ES2344131T3 - Derivados de espiro-piperidina como antagonistas del receptor v1a. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X e Y se eligen entre las combinaciones de: X es C=O, e Y es O, X es CH2, e Y es O, X es O, e Y es CH2, X es NR7, e Y es C=O, X es NR7, e Y es CH2, o X-Y es -C=C- o -CH2CH2-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5-R6- es -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, o -O-(CH2)n-O-, en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R8, R9, R10, y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alcoxi C1-6; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de espiro-piperidina
como antagonistas del receptor V1a.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
indol-2-il-carbonil-espiro-piperidina
que actúan como antagonistas del receptor V1a, a su obtención, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización
como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención
son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, de
trastornos depresivos y de otras enfermedades.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- \quad
- X es C=O, e Y es O,
- \quad
- X es CH_{2}, e Y es O,
- \quad
- X es O, e Y es CH_{2},
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- \quad
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano,
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno
o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos con el resto
benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno,
oxígeno y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}; y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por
métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares.
Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales
ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales
de partida son productos comerciales o compuestos que pueden
obtenerse por métodos similares a los que se describen a
continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en
el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la
técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) poseen
actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la
actividad del receptor V1a. De modo más especial, los compuestos
son antagonistas del receptor V1a.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos,
producido principalmente en el núcleo paraventricular del
hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos
pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El
receptor V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso
vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la
V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el
receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la
excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la
vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como
neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y
la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como
neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala
durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., "Forced swimming
triggers vasopressin release within the amygdala to modulate
stress-coping strategies in rats", Eur. J.
Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor
V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas
de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo,
que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad.
En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una
reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo
"plus-maze", en campo abierto y en la jaula de
luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col.,
"Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in
Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor
Knockout Mice", Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación
hacia valores bajos del receptor V1a aplicando una inyección de
oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además
una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R.
Gerstberger y col., "V1 vasopressin receptor antisense
oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social
discrimination abilities and anxiety-related
behavior in rats", Regul. Pept. 59(2),
229-39, 1995).
El receptor V1a media también los efectos
cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando
centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el
núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris,
"Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to
exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897,
198-211, 1999). En la periferia induce la
contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica
del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que
sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y
col. 2002. "Chronic vasopressin V(1a) but not V(2)
receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted
rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2),
135-41).
La US2001039286 describe derivados de
2-aril indol como antagonistas de taquiquinina, la
WO2007006688 derivados de
indol-3-carbonil-espiro-piperidina
como antagonistas del receptor V1a y Xiang M.A. y col. describen
espirobenzacepinas como antagonistas del recetor de vasopresina
(Xiiang M. A. y col.: "Sythesis and evaluation of
spirobenzazepines as potent vasopressin receptor antagonists"
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
LETTERS, OXFORD, GB, Vol. 14, no. 11, 7 de junio de 2004 (2004-06-07), páginas 2987-2989).
LETTERS, OXFORD, GB, Vol. 14, no. 11, 7 de junio de 2004 (2004-06-07), páginas 2987-2989).
Es, pues, un objeto de la presente invención el
proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor
V1a y en particular como antagonistas del receptor V1a. Tales
antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de
dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción
inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que
respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y
los trastornos depresivos.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, denota un
resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o
ramificada. El término "alquilo C_{1-6}"
denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal
o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y
similares. Un subgrupo preferido de alquilo
C_{1-6} es el alquilo C_{1-4},
es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.
En la presente invención, el término
"alquileno" indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de
cadena lineal o ramificada. En concreto, "alquileno
C_{1-6}" denota un resto hidrocarburo saturado
divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis
átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, n-propileno,
2-metilpropileno y similares.
En la presente descripción, el término
"alcoxi" o "alcoxi C_{1-6}" denota un
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo
C_{1-6}, ya definido antes. Los ejemplos de grupos
alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, tert-butoxi,
sec-butoxi y similares. Un subgrupo preferido de
alcoxi C_{1-6} y los grupos alcoxi todavía más
preferidos son el metoxi y/o el etoxi.
En la presente descripción, el término
"tioalquilo" y "tioalquilo C_{1-6}"
indican el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo
C_{1-6} ya definido antes.
El término "hidroxialquilo
C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6}
sustituido por OH" significa un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado
por un grupo hidroxilo.
El término "ciano-alquilo
C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6}
sustituido por CN" significa un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un
grupo CN.
El término "halógeno" o "halo" indica
flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "halo-alquilo
C_{1-6}" denota un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por
un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con
preferencia especial flúor. Los halo-alquilo
C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a: metilo,
etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo o n-hexilo
sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los
grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los
grupos halo-alquilo C_{1-6}
preferidos son el diflúor- o triflúor-metilo o
-etilo.
El término "halo-alcoxi
C_{1-6}" significa un grupo alcoxi
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado
por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con
preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados cabe
mencionar al diflúor- o triflúor-metoxi o
-etoxi.
El término "alquenilo
C_{2-12}" solo o en combinación, indica un
resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a
12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un
subgrupo preferido de alquenilo C_{2-12} es el
alquenilo C_{2-6}. Los ejemplos de grupos
alquenilo preferidos son el etenilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo (alilo),
buten-1-ilo,
buten-2-ilo,
buten-3-ilo,
penten-1-ilo,
penten-2-ilo,
penten-3-ilo,
penten-4-ilo,
hexen-1-ilo,
hexen-2-ilo,
hexen-3-ilo,
hexen-4-ilo y
hexen-5-ilo, así como los ilustrados
específicamente en los ejemplos que siguen.
El término "heteroarilo de 5 ó 6 eslabones"
significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que
contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre
N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6
eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia
entre el grupo formado por hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro,
haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil
C_{1-6})-amino, di(alquil
C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o
carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los
sustituyentes preferidos son: halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro y
ciano. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se
limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo
opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido,
pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente
sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido,
furanilo opcionalmente sustituido y los que aquí se ejemplifican
específicamente.
El término "heterocicloalquilo" significa
un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 3 a 7
átomos como eslabones de dicho anillo, con preferencia de 4 a 6
átomos, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El
heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones puede estar opcionalmente
sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada
sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro,
haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o
carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los
sustituyentes preferidos son halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro y ciano. Los ejemplos de restos
heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo
opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican
específicamente en esta descripción.
El término "heterociclo" de la expresión
"R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{g} y R^{h}, R^{i}
y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y azufre" significa un heterocicloalquilo o un heteroarilo en el
sentido recién definido, que puede estar opcionalmente sustituido
del modo indicado antes. Con preferencia, el "heterociclo"
puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres
sustituyentes elegidos entre halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro y ciano. Los heterociclos
preferidos son piperazina, N-metilpiperazina,
morfolina, piperidina y pirrolidina.
La frase "uno o más sustituyentes"
significa con preferencia uno, dos o tres sustituyentes por
anillo.
El término "sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido
nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico,
el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido
succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Con detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- \quad
- X es C=O, e Y es O,
- \quad
- X es CH_{2}, e Y es O,
- \quad
- X es O, e Y es CH_{2},
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- \quad
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano,
o
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
\global\parskip0.970000\baselineskip
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano,
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno
o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos con el resto
benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en el que R^{e} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}; y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, o R^{g}
y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una piperazina, 4-(alquil
C_{1-6})-piperazina,
4-metilpiperazina, morfolina, piperidina o
pirrolidina.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, o R^{g}
y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una 4-metilpiperazina o morfolina.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
en las que R^{m} es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el
heteroarilo preferido se elige entre el grupo formado por la
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol,
oxazol e isoxazol.
En las formas de ejecución de la invención, en
las que R^{m} es un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones, el
heterocicloalquilo preferido se elige entre el grupo formado por la
pirrolidina, oxetano, tetrahidropirano, piperidina, morfolina y
piperazina.
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en el que R^{e} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
- \quad
- R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}, en el que R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{3} es hidrógeno o halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{4} es hidrógeno; halógeno, con preferencia flúor, cloro o
bromo; alquilo C_{1-6}, con preferencia metilo;
alcoxi C_{1-6}, con preferencia metoxi u
-O-iso-propilo;
halo-alcoxi C_{1-6}, con
preferencia trifluormetoxi; u -O-alquenilo
C_{2-10}, con preferencia alilo.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{5} es hidrógeno; halógeno, con preferencia bromo; alquilo
C_{1-6}, con preferencia metilo; o alcoxi
C_{1-6}, con preferencia metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{4} y R^{5} están unidos con el resto benzo para formar un
anillo, en el que -R^{4}-R^{5}- es
-O-CH_{2}-O-.
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o en el que
R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por
nitrógeno, oxígeno y
azufre;
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}; en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y
azufre;
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \quad
- nitro;
- \quad
- halógeno;
- \quad
- ciano;
- \quad
- alcoxi C_{1-6};
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6};
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6};
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}; en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- alcoxi C_{1-6}; y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno
o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el
que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno y
oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con
preferencia hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, todos los restos
de R^{8} a R^{11} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{11} son con independencia hidrógeno o halógeno.
En ciertas formas de ejecución, R^{9} es flúor
y R^{8}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, R^{8}, R^{9}
y R^{11} son hidrógeno y R^{10} es bromo.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{11} son con independencia hidrógeno o metilo.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{10} son hidrógeno y R^{11} es metilo.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es C=O e Y es O, es decir, los compuestos de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es CH_{2}, e Y es O, es decir, los compuestos de la fórmula
(Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es O e Y es CH_{2}, es decir, los compuestos de la fórmula
(Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es NR^{7} e Y es C=O, es decir, los compuestos de la fórmula
(Id)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es NR^{7} e Y es CH_{2}, es decir, los compuestos de la
fórmula (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
-X-Y- es -CH=CH-, es decir, los compuestos de la
fórmula (If)
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
-X-Y- es -CH_{2} CH_{2}-, es decir, los
compuestos de la fórmula (Ig)
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
de R^{1} a R^{6} no son todos hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
de R^{1} a R^{11} no son todos hidrógeno.
La invención abarca además una forma de
ejecución que es el compuesto de la fórmula (I), en la que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- \quad
- X es C=O, e Y es O,
- \quad
- X es CH_{2}, e Y es O,
- \quad
- X es O, e Y es CH_{2},
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- \quad
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},
en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno
o alquilo
C_{1-6};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el
que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí
son
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en el que R^{e} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{c} y R^{d} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman una
isoindol-1,3-diona,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)R^{f},
en el que R^{f} se elige entre el grupo formado
por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}; y,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2,
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el
que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y
azufre;
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por
uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{5} y R^{6} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} o halo-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (I), en la que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- \quad
- X es C=O, e Y es O,
- \quad
- X es CH_{2}, e Y es O,
- \quad
- X es O, e Y es CH_{2},
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- \quad
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno y
oxígeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} o halo-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (Ia), en la que
- R^{1}
- es hidrógeno, o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},
en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno
o alquilo
C_{1-6};
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno;
- R^{6}
- es hidrógeno, o
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno o
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca también una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (Ib), en la que
- R^{1}
- es hidrógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno o alcoxi C_{1-6};
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno y
oxígeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son
hidrógeno en cada caso.
\newpage
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (Ic), en la que
- R^{1}
- es hidrógeno, o
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno, o
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son
hidrógeno en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (Id), en la que
- R^{1}
- es hidrógeno, o
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN;
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C_{1-6};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno, o
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN;
- R^{7}
- es hidrógeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, o
alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es un compuesto de la fórmula (Ie), en la que
de R^{1} a R^{3} y de R^{5} a R^{11} son
hidrógeno; y R^{4} es halógeno.
\newpage
Los compuestos preferidos de la invención
son:
compuestos preferidos de la fórmula Ia:
{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-7-il}acetonitrilo,
2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetila-
cetamida,
cetamida,
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,
y
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos preferidos de la fórmula Ib:
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acetonitrilo,
1'-({5-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1-[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N,N-dimetilmetanamina,
1'-{[5-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
2-[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,
1'-[(5-flúor-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-({5-cloro-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
y
1'-[(4-bromo-3-metoxi-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina].
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos preferidos de la fórmula Ic:
1'-[(3,7-dimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofurano-3,4'-piperidina],
y
1'-[(3,6,7-trimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofurano-3,4'-piperidina].
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto preferido de la fórmula Id:
{2-[(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-5-cloro-1H-indol-1-il}acetonitri-
lo.
lo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca también los compuestos de la
fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (Ig), para el uso
en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión,
fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos
depresivos.
La invención abarca también una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (Ia),
(Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (Ig), dicha composición farmacéutica
es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco
crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática,
síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo,
ansiedad y trastornos depresivos. La composición farmacéutica puede
contener también por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La invención contempla además el uso de
compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o
(Ig), para la fabricación de un medicamento que es útil contra la
dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción
inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y
trastornos depresivos.
\newpage
En cierta forma de ejecución, el compuesto de la
invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en
el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} y X e Y tienen los significados definidos
anteriormente.
En cierta forma de ejecución, el compuesto de la
invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en
el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula
(I-1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo electrófilo de la
fórmula R^{1}-hal, obteniéndose un compuesto de la
fórmula general (I) ya definida
antes.
La síntesis de los compuestos de la fórmula
general (I) se describirá con mayor detalle a continuación y en los
ejemplos.
Esquema general
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- X es C=O, e Y es O,
- X es CH_{2}, e Y es O,
- X es O, e Y es CH_{2},
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse mediante la formación de amida entre un ácido
indol-2-carboxílico (II) y un
compuesto de la fórmula (A-H), en la que A tiene el
significado definido antes. Para efectuar la adición de amida
pueden utilizarse los reactivos habituales y aplicarse métodos ya
conocidos de la técnica. Los ácidos
indol-2-carboxílicos (II) son
productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente
aplicando los procedimientos que se describen a continuación. Los
compuestos de la fórmula (A-H) son productos
comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos
comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con el
procedimiento general I.
\newpage
Esquema general
B
Los compuestos de la fórmula
(I-2) (compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} es diferente de H), pueden obtenerse por alquilación del
derivado de indol de la fórmula (I-1), con un
electrófilo de la fórmula R^{1}-hal (producto
comercial, en el que hal es halógeno, con preferencia Cl o Br)
aplicando procedimientos estándar. Los derivados
(I-1) se obtienen aplicando la adición de amida del
modo descrito en el esquema general A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general C: obtención de
los ácidos
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos
indol-2-carboxílicos sustituidos
pueden obtenerse con arreglo al esquema general C. Los indoles V se
obtienen por una síntesis de indol de Fischer a partir de una
aril-hidrazina III y un
\alpha-cetoéster IV. Por saponificación se
obtiene el ácido de la fórmula II-a. Como
alternativa, por protección con Boc del nitrógeno del indol
nitrógeno se obtiene el compuesto VI. Por bromación selectiva del
grupo metilo de la posición 7 del indol con NBS se obtiene el
compuesto VII. Con la posterior sustitución nucleófila del compuesto
intermedio 7-bromometil-indol VII
con NaCN o una amina secundaria se obtienen los compuestos
intermedios VIII y IX, respectivamente. Después de la desprotección
del N y la saponificación del resto éster se obtienen los
correspondientes ácidos carboxílicos II-b y
II-c.
Abreviaturas que se emplean:
- NBS = N-bromosuccinimida
- Boc = tert-butoxicarbonilo
- EDC = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
- HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
- DMF = N,N-dimetilformamida
- DMSO = sulfóxido de dimetilo
- DMAP = 4-dimetilaminopiridina
- TFA = ácido trifluoracético
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad sobre la V1a, que se detecta del modo descrito a
continuación.
Se clona el receptor V1a humano mediante
RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se
subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión
después de una secuenciación para confirmar la identidad de la
secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para
demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención
con el receptor V1a humano. Se preparan membranas celulares de
células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de
expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al
método siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml
de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM
HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo
de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el
Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo
durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de
ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante
a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga
el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000
rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis
+ 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante
1-2 min. Se determina la concentración de proteína
por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80ºC
hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan
60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una
parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris,
120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos
con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50
\mul de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50
\mul de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled
Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 \mul de
tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no
específica se añaden 100 \mul de vasopresina 8,4 mM fría y para el
compuesto a ensayar 100 \mul de una serie de diluciones de cada
compuesto en DMSO del 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente
durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el
recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan
las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan
los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el
100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva
empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el
valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a
(Ig) así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
utilizables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de
preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a
(Ig) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables
pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como
excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus
derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej.
para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las
grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones
inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la
glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son
p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas,
los polioles similíquidos y líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales
para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos
individuales de cada caso particular. En general, para el caso de
la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000
mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el
límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en
grados centígrados.
\newpage
Por el método habitual pueden fabricarse
tabletas de la siguiente composición:
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Se fabrican cápsulas de la composición
siguiente:
En primer lugar se mezclan en una mezcladora la
sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una
máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le
añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la
mezcla en cápsulas de gelatina dura.
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Se fabrican supositorios de la composición
siguiente: mg/sup.
En un reactor de vidrio o de acero se funde la
masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A
continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y
se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la
mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja
enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se
envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.
A continuación se ejemplifican las síntesis de
los compuestos de la fórmula (I).
A una solución agitada 0,1 M de un derivado de
ácido indol-2-carboxílico del tipo
(II) en CH_{2}Cl_{2} se le añaden el EDC (1,3 eq.), HOBt (1,3
eq.), Et_{3}N (1,3 eq.) y el derivado de amina
(A-H, ya definido antes, 1 eq.). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre
agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene un
compuesto de la fórmula (I).
A una solución agitada 0,1 M de un derivado de
la fórmula general (I-1) en DMF se le añade el NaH
(al 60% en aceite, 2,1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. y se le añade el reactivo electrófilo
R^{1}-hal (1,1 eq.). Se agita la mezcla a 60ºC
durante 14 horas más, después se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por purificación
mediante HPLC preparativa se obtienen los correspondientes derivados
de la fórmula general (I-2).
A una solución agitada de 0,55 g (2,85 mmoles)
de la
(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina
en ácido acético (5 ml) se le añaden 0,34 g (2,91 mmoles) de
piruvato de etilo. Se agita la mezcla a 35ºC durante 2 horas, se
vierte sobre una solución acuosa sat. de NaHCO_{3} y se extrae con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío, obteniéndose 0,702 g
(97%) del
2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo en forma de sólido ligeramente anaranjado.
En un tubo sellado, a una solución de 0,70 g
(2,75 mmoles) del
2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo se le añaden tolueno (10 ml) y Amberlyst 15 (1,60 g). Se
calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante una noche. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por
cromatografía flash (SiO2, EtOAc/hexano 1/6), obteniéndose 0,22 g
(34%) del
5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) =
238,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,22 g (0,9 mmoles) del
5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añaden 0,21 g de
dicarbonato de di-tert-butilo, 0,13
ml de Et_{3}N y 23 mg de DMAP. Se agita la mezcla reaccionante a
t.amb. durante 2 horas, se vierte sobre una solución acuosa 1M de
HCl y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía flash (SiO2,
EtOAc/hexano 1/9), obteniéndose 0,30 g (97%) del
5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
A una solución de 0,30 g (0,9 mmoles) del
5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en CCl_{4} (10 ml) se le añaden 016 g de
la N-bromosuccinimida (NBS) y 11 mg de peróxido de
benzoílo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una
hora y se enfría a t.amb. Se separa la succinimida por filtración y
se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,35 g
(95%) del
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de sólido ligeramente marrón. Este
producto se emplea directamente para el paso siguiente (es
inestable).
A una solución de 1,00 g (2,4 mmoles) de
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en DMSO (10 ml) se le añaden a t.amb. 012 g
de cianuro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante
una hora, se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc/hexano 9/1) se obtienen
0,31 g (36%) del
5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de aceite ligeramente amarillo.
A una solución de 0,30 g (0,8 mmoles) del
5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se le añaden a
t.amb. 2 ml de TFA. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb.
durante una hora y se concentra con vacío. Se recoge el material en
bruto en EtOAc y se neutraliza con una solución acuosa de
NaHCO_{3}. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 81 mg (35%) del
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco.
A una solución de 81 mg (0,3 mmoles) del
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en THF/EtOH/H_{2}O (5 ml) se le añaden a t.amb. 39 mg de
LiOH.H_{2}O. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante tres
horas y después se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se
extrae el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose
71 mg (98%) del ácido
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 232,9
(M-H^{+}).
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A una solución de 0,11 g (0,26 mmoles) de
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en THF (1 ml) se le añaden a t.amb. 40
\mul de morfolina. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante
una hora y se concentra con vacío. Se disuelve el material en bruto
en CH_{2}Cl_{2} (1 m), se le añaden a t.amb. 0,2 ml de TFA y se
continúa la agitación durante una noche. Por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 53 mg (62%) del
5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro.
A una solución de 53 mg (0,16 mmoles) de
5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en THF/ EtOH/H_{2}O (2,5 ml) se le añaden a t.amb. 21 mg
de LiOH.H_{2}O. Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante una
hora y se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae el
producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 12 mg
(25%) del ácido
5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 293,1
(M-H^{+}).
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A una solución de 0,125 g (0,30 mmoles) de
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en THF (1 ml) se le añaden a t.amb. 55 mg de
1-metil-piperazina. Se agita la
mezcla reaccionante a 40ºC durante una hora y se concentra con
vacío. Se disuelve el material en bruto en CH_{2}Cl_{2} (1 m),
se le añaden a t.amb. 0,2 ml de TFA y se continúa la agitación
durante una noche. Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en
H_{2}O) se obtienen 30 mg (29%) del
5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro.
A una solución de 30 mg (0,09 mmoles) de
5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en THF/EtOH/H_{2}O (2,5 ml) se le añaden a t.amb. 6 mg
de LiOH.H_{2}O. Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante
una hora y se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae
el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 10 mg
(36%) del ácido
5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 306,2
(M-H^{+}).
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A una solución de 0,200 g (0,48 mmoles) del
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo (ya descrito antes) en THF (3 ml) se le
añaden a t.amb. 0,17 ml de dimetil-amina (5,6 M en
EtOH). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una hora y
se concentra con vacío. Se disuelve el material en bruto en
CH_{2}Cl_{2} (1 m), se le añaden a t.amb. 0,2 ml de TFA y se
continúa la agitación durante una noche. Por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 67 mg (50%) del
5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e (%)
= 281,3 (M+H^{+}).
A una solución de 90 mg (0,32 mmoles) del
5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en THF/ EtOH/H_{2}O (5 ml) se le añaden a t.amb. 23 mg
de LiOH.H_{2}O. Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante
una hora y se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae
el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 34 mg
(42%) del ácido
5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 251,3
(M-H^{+}).
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Se obtiene el compuesto epigrafiado por
saponificación del
3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido por la síntesis de indoles de Fischer descrita
en Tetrahedron Lett. 44, 5665, 2003) aplicando el
procedimiento descrito antes para la síntesis del ácido
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico
(ácido 1, paso g)).
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A una solución de 1,0 eq. de
5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido con arreglo a Indian Journal of Chemistry,
sección B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry
28B(12), 1065-8, 1989) en una mezcla 9/1 de
THF/H_{2}O se le añade el LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se acidifica a pH = 2 y
se concentra parcialmente hasta que precipita el producto en bruto,
que se separa por filtración, se lava con Et_{2}O y se seca,
obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente
amarillo (84%).
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A una solución de 1,0 eq. del
1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en una mezcla 9/1 de THF/H_{2}O se le añade el
LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb.
durante 6 h, se acidifica a pH = 2 y se concentra parcialmente
hasta que precipita el producto en bruto, que se separa por
filtración, se lava con Et_{2}O y se seca, obteniéndose el
producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (70%).
EM-ES m/e (%) = 199,0
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita en WO 01/14376),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 399,1
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita en J. Org. Chem. 40, 1427, 1975),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 381,1
(M+H^{+}).
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A una solución agitada de 60 mg (0,15 mmoles) de
la
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona
en DMF (4 ml) se le añaden a t.amb. 7 mg (0,16 mmoles) de NaH (al
55% en aceite). Pasados 20 minutos se añaden 18 mg (0,015 mmoles)
de
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida
y se continúa la agitación durante una noche. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y la purificación por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) permite obtener 70 mg (96%) de la
2-{5-cloro-2-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida
en forma de sólido blanco.
EM-ES m/e (%) = 484,5
(M+H^{+}).
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A una solución agitada de 60 mg (0,15 mmoles) de
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona
en DMF (4 ml) se le añaden a t.amb. 7 mg (0,16 mmoles) de NaH (al
55% en aceite). Pasados 20 minutos se añaden 19 mg (0,015 mmoles)
de
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida
y se continúa la agitación durante una noche. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y la purificación por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) permite obtener 60 mg (82%) de la
2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida
en forma de sólido blanco.
EM-ES m/e (%) = 466,3
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita en J. Org. Chem. 40, 1427, 1975),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 420,1
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina]
- -
- ácido: ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 351,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina]
- -
- ácido: ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 363,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina]
- -
- ácido: ácido 4-bromo-3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (descrito en European Journal of Medicinal Chemistry 32(3), 253-261, 1997),
EM-ES m/e (%) = 441,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina]
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 365,0
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) =
406,2(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) =
466,3(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 479,3
(M+H^{+}).
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A una solución de 100 mg (0,25 mmoles) de
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acetonitrilo
en ácido acético (5 ml) se le añaden a t.amb. 3 ml de H_{2}O y 3
ml de H_{2}SO_{4} conc. Se calienta la mezcla reaccionante a
80ºC durante una hora y a 80ºC durante una noche. Se extrae el
producto con EtOAc y se concentran con vacío, obteniéndose 94 mg
(90%) del ácido
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acético
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 422,9
(M-H^{+}).
A una solución agitada de 30 mg (0,070 mmoles)
del ácido
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acético
en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden 31 mg (0,07 mmoles) de BOP
y 24 \mul de la base de Huenig. Pasados 30 minutos se añaden 6 mg
de N,N-dimetil-metanodiamina. Se
agita la mezcla durante una noche a t.amb., se vierte sobre agua y
se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1) se
obtienen 10 mg (28%) de la
2-[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 495,4
(M+H^{+}).
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A una solución agitada de 60 mg (0,14 mmoles)
del ácido
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acético
en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden 25 mg de HOBt, 35 mg de
EDC y 25 ml de Et_{3}N. Pasados 30 minutos se añaden 24 \mul de
1-metil-piperazina. Se agita la
mezcla a t.amb. durante una noche, se vierte sobre agua y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por cromatografía
flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1) se obtienen 10 mg (14%)
de la
1'-({5-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina]
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 508,1
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976),
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 424,2
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 415,5
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 409,4
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 377,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 361,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 409,4
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 391,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-aliloxi-1H-indol-2-carboxílico (descrito en US 2004157841),
EM-ES m/e (%) = 389,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 377,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 3,6,7-trimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 375,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 3,5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 361,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 3,5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 361,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 363,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 363,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 351,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 367,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 381,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: espiro[benzofurano-3(2H),4'-piperidina] (obtenida del modo descrito en WO 2006/092731)
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 406,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito a continuación)
- -
- ácido: ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 504,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 250 ml,
equipado con condensador de reflujo se mezclan el ácido fórmico
(10,0 g; 0,2 moles) y formaldehído del 37% (20 ml). Se añade el
clorhidrato del
1,5-dicloro-3-azapentano
(17,0 g; 0,1 moles) y se calienta la solución a 100ºC con agitación
magnética. Pasadas 3 h se sube la temperatura a 120ºC durante 20
min y finalmente se deja enfriar a temperatura ambiente, a
continuación se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el
compuesto 3 en forma de sólido blanco, en un rendimiento
cuantitativo. RMN-H^{1} (CD3OD, 400 MHz) \delta
= 3,0 (s, 3H); 3,45 (ancha s, 2H); 3,62 (ancha s, 2H); 4,07 (ancha
s, 4H).
Se enfría a -78ºC una solución del oxindol 4
(6,25 g, 47 mmoles) en THF (500 ml) y se le añade por goteo en
atmósfera de N2 una solución de hexametildisilazida sódica (43 g,
235 mmoles) en THF (300 ml). Se agita a -78ºC durante 45 min, se
añade el clorhidrato de la
N-metilbis(2-clorometil)amina
(9 g, 47 mmoles), en forma de sólido. Se agita la mezcla
reaccionante a -78ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 24
h. Se interrumpe la reacción con H2O (90 ml) y se extrae la mezcla
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos
con salmuera (25 ml), se seca y se elimina el disolvente con vacío.
Por cromatografía a través de gel de sílice (gradiente de MeOH del
5 al 50% en CH2Cl2) se obtienen 6 g (57%) del compuesto 5 en forma
de sólido. RMN-H^{1} (CD3OD, 400 MHz) \delta =
1,84 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,37 (m,
2H); 6,82 (d, 1H, J = 7,68 Hz); 6,94 (t, 1H, J = 7,58 Hz); 7,12 (t,
1H, J = 7,7 Hz); 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz); 9,27 (ancha s, 1H).
Se enfría a -50ºC una solución de
1,2-benzo-8-metil-3,8-diazaespiro[4,5]decan-4-ona
(6,3 g, 29,1 mmoles) en CH_{3}CN (100 ml) y MeOH (5 ml) y se le
añade lentamente con agitación la NBS (7,8 g, 44 mmoles). Se agita
la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3,5 h. Se elimina el disolvente
con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice (MeOH del 2 al 20% en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 6 g
de un sólido. Se disuelve el compuesto sólido en acetato de etilo
(600 ml), se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y
se seca (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación del disolvente con vacío
se obtienen 4,2 g (47%) del compuesto 6.
RMN-H^{1} (CD3OD, 400 MHz) \delta = 7,51 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,9 y 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H).
Se disuelve el
5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-metilo
6 (4,6 g, 15,6 mmoles) en cloroformo (700 ml) y se trata a
temperatura ambiente con CNBr (22 g, 209,5 mmoles). Se calienta la
mezcla a reflujo durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se
diluye con cloruro de metileno (300 ml) y se lava con una solución
acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 100 ml). Se seca la mezcla
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra, se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (MeOH del 0 al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose el compuesto 7 en forma de sólido:
3,9 g (82%). RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta = 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8 y 8,2 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,00 (m,
2H), 1,86 (m, 2H).
Se suspende el
5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ciano
7 (3,3 g, 10,8 mmoles) en etilenglicol (10 ml). Se trata la mezcla
con NaOH (1,8 g, 45 mmoles) y se calienta a 130ºC durante 15 min.
Se diluye con cloruro de metileno (500 ml) y se lava con una
solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 100 m). Se seca la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH al 30% en
CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto 2 en forma de sólido
blanco ligeramente cerámico: 1,8 g (60%), p.f. =
256-258ºC. RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta = 10,6 (ancha s,
1H, NH), 7,57 (d, J = 1,84Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (ancha s, 1H, NH), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m,
2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 2H); RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta = 180,93, 140,64,
137,98, 130,42, 126,75, 113,20, 111,45, 46,24, 40,92, 32,94.
Análisis elemental calculado del C_{12}H_{13}BrN_{2}O: C
51,26; H 4,66; N 9,9; hallado: C 50,87; H 4,91; N 9,67.
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 468,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 452,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 504,3
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 468,3
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 3,6,7-trimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 466,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 452,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 454,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 442,3
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 438,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 458,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 472,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito a continuación).
EM-ES m/e (%) = 463,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito antes)
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito anteriormente).
EM-ES m/e (%) = 497,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 4-metilespiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 394,4
(M+H^{+}).
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- \quad
- X es C=O, e Y es O,
- \quad
- X es CH_{2}, e Y es O,
- \quad
- X es O, e Y es CH_{2},
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es C=O,
- \quad
- X es NR^{7}, e Y es CH_{2}, o
- \quad
- X-Y es -C=C- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano,
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno
o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos con el resto
benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el
que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno,
oxígeno y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}; y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},
en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno
o alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la que
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el
que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en el que R^{e} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{c} y R^{d} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman una
isoindol-1,3-diona,
\newpage
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)R^{f},
en el que R^{f} se elige entre el grupo formado
por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, y
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
bencilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o ciano,
o
fenilo, opcionalmente sustituido
por halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{2} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
5. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R^{3} es
hidrógeno o halógeno.
6. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{i} y R^{j} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y
azufre;
-O-bencilo,
opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o
ciano;
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)R^{f},
en el que R^{f} se elige entre el grupo formado
por:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1-6}; y
\newpage
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno; halo-alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alcoxi
C_{1-6}; halo-alcoxi
C_{1-6}; nitro o
ciano;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
fenilo, opcionalmente sustituido
por uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano;
-(alquileno
C_{1-3})-R^{m}, en el que
R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un
heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6
eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por
uno o más halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro, o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el
que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el
que
- \quad
- R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
-(alquileno
C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí
son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
-(alquileno
C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el
que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6};
o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis
eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el
grupo formado por nitrógeno y oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es C=O e Y
es O.
9. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es CH_{2}
e Y es O.
10. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es O e Y
es CH_{2}.
11. El compuesto de la fórmula (I), que se elige
entre el grupo formado por:
{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-7-il}acetonitrilo,
2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetila-
cetamida,
cetamida,
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,
[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acetonitrilo,
1'-({5-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1-[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N,N-dimetilmetanamina,
1'-{[5-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
\newpage
2-[5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,
1'-[(5-flúor-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-({5-cloro-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-[(4-bromo-3-metoxi-1H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],
1'-[(3,7-dimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofurano-3,4'-piperidina],
1'-[(3,6,7-trimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofurano-3,4'-piperidina]
y
{2-[(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-5-cloro-1H-indol-1-il}aceto-
nitrilo.
nitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el
paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula (I), en la que de R^{1} a R^{6}, de R^{8} a R^{11},
X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
\newpage
13. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el
paso de la reacción de un compuesto de la fórmula
(I-1)
con un electrófilo de la fórmula
R^{1}-hal, para obtener un compuesto de la fórmula
general (I), en la que de R^{1} a R^{6}, de R^{8} a R^{11},
X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1 con
la condición de que R^{1} no sea
H.
14. Un compuesto fórmula (I) que puede
obtenerse por un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 y 13.
15. A compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso en la
prevención o en el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión,
fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
16. Una composición farmacéutica que contiene
un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión,
fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la
fabricación de un medicamento.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que
el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo
cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
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