ES2371784T3 - Indoles. - Google Patents

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ES2371784T3
ES2371784T3 ES07847500T ES07847500T ES2371784T3 ES 2371784 T3 ES2371784 T3 ES 2371784T3 ES 07847500 T ES07847500 T ES 07847500T ES 07847500 T ES07847500 T ES 07847500T ES 2371784 T3 ES2371784 T3 ES 2371784T3
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alkyl
hydrogen
alkoxy
halo
halogen
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ES07847500T
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Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

El compuesto de la fórmula (I) en la que X es C=O e Y es NR7, o X es CH2 e Y es O, o X es CH2 e Y es CH2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5-R6- es: -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, o -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp; R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R12, R12'', R13, R13'', y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi 35 C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; Rn, Ro y Rp con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Indoles
5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-il-carbonil-piperidina que actúan como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, de trastornos depresivos y de otras enfermedades.
10 En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
R3
R2
(I)
A: R9 R14 R14 R10 R13
R13'
R13' R13
Y
X
O R11 R12 R12' R12 R12'
R8
N NN (a) (b) (c)
en la que X es C=O e Y es NR7, o
15 X es CH2 e Y es O, o X es CH2 e Y es CH2; R1 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb;
20 R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
25 bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano; R3 es hidrógeno, 30 halógeno, o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6,
35 halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, u -O-alquenilo C2-10;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo
C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5–R6- es: –O-(CH2)n–C(O)–, -C(O)-(CH2)n-O-, u –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp;
R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R12, R12’, R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro;
Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o
Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre:
hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o
Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano; Rn, Ro y Rp con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., “Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats”, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo “plus-maze”, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., “Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice”, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats”, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995).
El receptor de la V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., “Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002).
Es, pues, un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos.
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El término “alquilo C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C1-6 es el alquilo C1-4, es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.
En la presente invención, el término “alquileno” indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada. En concreto, “alquileno C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2metilpropileno y similares. En la presente descripción, el término “alcoxi” o “alcoxi C1-6” denota un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo C1-6, ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, secbutoxi y similares. Un subgrupo preferido de alcoxi C1-6 y los grupos alcoxi todavía más preferidos son el metoxi y/o el etoxi.
En la presente descripción, el término “tioalquilo” y “tioalquilo C1-6” indican el grupo R’-S-, en el que R’ es alquilo C1-6 ya definido antes.
El término “hidroxialquilo C1-6” o “alquilo C1-6 sustituido por OH” significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxilo.
El término “ciano-alquilo C1-6” o “alquilo C1-6 sustituido por CN” significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo CN.
El término “halo” o “halógeno” indica flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I), prefiriéndose cloro y bromo.
El término “halo-alquilo C1-6” denota un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los halo-alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos halo-alquilo C1-6 preferidos son el difluor
o trifluor-metilo o -etilo.
El término “halo-alcoxi C1-6” significa un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados cabe mencionar al difluor- o trifluor-metoxi o etoxi.
El término “alquenilo C2-12” solo o en combinación, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un subgrupo preferido de alquenilo C212 es el alquenilo C2-6. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos son el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
El término “heteroarilo de 5 ó 6 eslabones” significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonilo, amino, (alquil C1-6)-amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son: halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro y ciano. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido y los que aquí se ejemplifican específicamente.
El término “heterocicloalquilo” significa un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 3 a 7 átomos como eslabones de dicho anillo, con preferencia de 4 a 6 átomos, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)-amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro y ciano. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican específicamente en esta descripción.
El término “heterociclo” de la expresión “Ra y Rb, Rc y Rd, Rg y Rh, Ri y Rj junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre” significa un heterocicloalquilo o un heteroarilo en el sentido recién definido, que puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado antes. Con preferencia, el “heterociclo” puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro y ciano. Los heterociclos preferidos son piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina.
El término “uno o más” sustituyentes significa con preferencia uno, dos o tres sustituyentes por anillo.
El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y similares. Con detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
R3
R2 R4
R5
5 (I)
A: R9 R14 R14 R10 R13
R13'
R13' R13
Y
X
R11 R12 R12' R12 R12'
O
R8
N NN (a) (b) (c)
en la que X es C=O e Y es NR7, o X es CH2 e Y es O, o
10 X es CH2 e Y es CH2,
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb;
R2 es hidrógeno,
15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
20 alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, o 25 alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6,
30 alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10;
R5 es hidrógeno, halógeno, 35 alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R6 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
-
(alquileno C1-6)-NRgRh,
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj,
-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
nitro,
halógeno,
ciano,
alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6,
halo-alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
fenilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo
C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5–R6- es:
–O-(CH2)n–C(O)–,
-
C(O)-(CH2)n-O-, o
–O-(CH2)n–O–, en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R8 es hidrógeno,
alcoxi C1-6,
CN,
OH,
COORn, o
C(O)NRoRp; R9, R10, y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo
alcoxi C1-6; R12, R12’, R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi
C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis esla bones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre:
hidrógeno,
alquilo C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis
eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y
azufre, o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano; Rn, Ro y Rp con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas formas de ejecución de la invención, Ra y Rb, Rc y Rd, Ri y Rj, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar una piperazina, 4-(alquil C1-6)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina o pirrolidina.
En ciertas formas de ejecución de la invención, Ra y Rb, Rc y Rd, Ri y Rj, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar una 4-metilpiperazina, o morfolina.
En ciertas formas de ejecución de la invención, en las que Rm es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el heteroarilo preferido se elige entre el grupo formado por la piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol.
En las formas de ejecución de la invención, en las que Rm es un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones, el heterocicloalquilo preferido se elige entre el grupo formado por la pirrolidina, oxetano, tetrahidropirano, piperidina, morfolina y piperazina.
Con preferencia, los compuestos de la fórmula (I) según la invención son aquellos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 no son todos hidrógeno al mismo tiempo.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R12 y R12’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, o nitro.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R1 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R2 es hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRcRd, en el que Rc y Rd con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)Re, o -S(O)2Re,
en los que Re se elige entre:
hidrógeno,
alquilo C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
-
(alquileno C1-6)-C(O)Rf, en el que Rf se elige entre:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6,
nitro, o ciano, o
fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro,
o ciano.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R3 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; con preferencia, R4 es hidrógeno o halógeno, con mayor preferencia, R4 es hidrógeno o cloro. En ciertas formas de ejecución, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; con preferencia, R5 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R6 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
-
(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6,
o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco
o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
-(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
Rf se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo
C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6,
o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco
o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que
Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o
-
(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
-
(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que
Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que
Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la invención, A es (a); X es C=O e Y es NR7; o X es CH2 e Y es O, o X es CH2 e Y es CH2, R1 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno,
halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o
5 halo-alcoxi C1-6;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
10 o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que
15 Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son:
20 hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o
Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y
25 oxígeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9, R10, y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo
alcoxi C1-6.
30 Con preferencia, en la forma de ejecución anterior, A es (a), X es C=O e Y es NR7, es decir un compuesto de la fórmula (I-a’):
R7
O N R9
O
R10
R3 R11
R2 R4
N
NO R1
R5 R6
(I-a’) en la que de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.
En cierta forma de ejecución, A es (a), X es CH2 e Y es O, es decir un compuesto de la fórmula (I-a’’): (I-a’’)
en la que de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente. En cierta forma de ejecución, A es (a), X es CH2 e Y es CH2, es decir un compuesto de la fórmula (I-a’’’):
R4
R5
5 (I-a’’’) en la que de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución de la invención, A es (b); es decir un compuesto de la fórmula (I-b)
R4
R5
10 (I-b) en la que de R1 a R14 tienen los significados definidos anteriormente.
Cierta forma de ejecución de la invención abarca al compuesto de la fórmula (I-b), en la que R1 es hidrógeno, 15 alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halo-alcoxi C1-6;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1
6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp;
R12 y R12’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, o nitro. Ciertas formas de ejecución de la invención abarcan a los compuestos de la fórmula (I-b), en la que:
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en la que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
-
(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
R8 es hidrógeno o alcoxi C1-6; R12, R12’, R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro.
En otra forma de ejecución de la invención, A es (c); es decir un compuesto de la fórmula (I-c)
R13
R14
R12
R13'
R12'
R3
R2 R4
N
NO R1 R5 R6
(I-c)
en la que de R1 a R14 tienen los significados definidos anteriormente. Cierta forma de ejecución de la invención abarca al compuesto de la fórmula (I-c), en la que
5 R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
10 R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o
15 halo-alcoxi C1-6; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, 20 alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y 25 oxígeno, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6,
30 -alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
35 R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o
40 C(O)NRoRp; R12, R12’ R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 o nitro.
Los compuestos preferidos de la invención son:
45 {5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, 7-[1-(5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona, (5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metoxi-4-fenil-piperidin-1-il)-metanona, (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona, 2-{5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida, {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo, {2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo,
5 {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, {5-cloro-2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, (5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona, o (3,7-dimetil-1H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona.
10 La invención abarca también los compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o
15 (Ic), dicha composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La composición farmacéutica puede contener también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20 La invención contempla además el uso de compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), para la fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
En cierta forma de ejecución, el compuesto de la invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste 25 en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
R3
R2
II
con una amina de la fórmula A-H, en la que A y de R1 a R6 tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución, los compuestos de la invención pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consta 30 del paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-1):
R3
R2
I-1
con un electrófilo de la fórmula R1-hal, obteniéndose un compuesto de la fórmula general (I) ya definida antes.
La síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) se describe con mayor detalle a continuación y en los ejem35 plos.
Esquema general A
R3 R3
R2
R2 R4
R4
OH
A A HOBt, EDC
+
R5
NO R1
N O H Et3N, CH2Cl2 R5 R1
R6 R6
II I
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por adición de amida entre un ácido indol 2-carboxílico (II) y un compuesto de la fórmula (A-H), en la que A tiene el significado definido anteriormente. Para efectuar la adición de
5 amida pueden utilizarse los reactivos habituales y aplicarse métodos ya conocidos de la técnica. Los ácidos indol-2carboxílicos (II) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando los procedimientos que se describen a continuación. Los compuestos de la fórmula (A-H) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con el procedimiento general I.
10 Esquema general B
R3 R3
R2
R2 R4
R4
A ANaH, DMF
R1
+
R5
NO R6 H R6 R1
N O hal R5
I-1 I-2
Los compuestos de la fórmula (I-2) (compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es diferente de H), pueden obtenerse
15 por alquilación del derivado de indol de la fórmula (I-1), con un electrófilo de la fórmula R1-hal (producto comercial, en el que hal es halógeno, con preferencia Cl o Br) aplicando procedimientos estándar. Los derivados (I-1) se obtienen aplicando la adición de amida del modo descrito en el esquema general A.
Esquema general C: preparación de los ácidos II
R3 R3
R2
R3
R2
R2
R4
R4
H
R4
OH
OEt
LiOH
O
+
O
NO
R5
R5
NO
NH
R5
H
H
OEt
NH2
IV V II-a
III
R3
R2
R3
R2
R3
R2
R4
OEt
R4
R4
OEt
OEt
NBS
NaCN
NO
R5
NO
R5
NO
R5
Boc
Boc
Boc
VI Br N VIII
VII
R3
R2 R3R2 R3 R2 R4 OH R4 R4OEt OH
1. TFA R5
NO
R5 NO R5NOH 2. LiOH HR' Boc R'N
N R"
N
R" II-b II-c IX
Los ácidos indol-2-carboxílicos sustituidos pueden obtenerse con arreglo al esquema general C. Los indoles V se
5 obtienen por una síntesis de indol de Fischer a partir de una aril-hidrazina III y un a-cetoéster IV. Por saponificación se obtiene el ácido de la fórmula II-a. Como alternativa, por protección con Boc del nitrógeno del indol nitrógeno se obtiene el compuesto VI. Por bromación selectiva del grupo metilo de la posición 7 del indol con NBS se obtiene el compuesto VII. Con la posterior sustitución nucleófila del compuesto intermedio 7-bromometil-indol VII con NaCN o una amina secundaria se obtienen los compuestos intermedios VIII y IX, respectivamente. Después de la
10 desprotección del N y la saponificación del resto éster se obtienen los correspondientes ácidos carboxílicos II-b y II
c.
Abreviaturas que se emplean: NBS = N-bromosuccinimida
15 Boc = tert-butoxicarbonilo.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad sobre la V1a, que se detecta del modo descrito a continuación.
20 Actividad sobre la V1a Material & método
Se clona el receptor V1a humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la
25 secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.
30 Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2
minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de 5 Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 μl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 μl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 μl de tampón 10 de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 μl de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 μl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva
15 empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Ejemplo
pki (hV1a) Ejemplo pki (hV1a)
1
7,89 8 7,065
2
8,185 9 7,71
5
7,39 10 7,34
6
7,3 11 7,265
7
7,855 12 7,015
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a (Ic) así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas
20 de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a (Ic) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de
25 tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, 30 los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
35 Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.
40 Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
45 La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
50 Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Ejemplo A
55 Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición:
mg/tableta sustancia activa 5 lactosa 45
5 almidón de maíz 15 celulosa microcristalina 34 estearato magnésico 1
peso de la tableta 100
10 Ejemplo B
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula sustancia activa 10
15 lactosa 155 almidón de maíz 30 talco 5
peso envasado en la cápsula 200
20 En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
25 Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg/sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285
total 1300
30 En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.
35 A continuación se ejemplifican las síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
EJEMPLOS
40 Procedimiento general I - formación de amidas A una solución agitada 0,1 M de un derivado de ácido indol-2-carboxílico del tipo (II) en CH2Cl2 se le añaden el EDC (1,3 eq.), HOBt (1,3 eq.), Et3N (1,3 eq.) y el derivado de amina (A-H, ya definido antes, 1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se
45 obtiene un compuesto de la fórmula (I).
Procedimiento general II - alquilación: A una solución agitada 0,1 M de un derivado de la fórmula general (I-1) en DMF se le añade el NaH (al 60% en aceite, 2,1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. y se le añade el reactivo electrófilo R1
50 hal (1,1 eq.). Se agita la mezcla a 60ºC durante 14 horas más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtienen los correspondientes derivados de la fórmula general (I-2).
Obtención de los ácidos II 55 ácido 1: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico
a) 2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
A una solución agitada de 0,55 g (2,85 mmoles) de la (4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina en ácido acético (5 ml) se le añaden 0,34 g (2,91 mmoles) de piruvato de etilo. Se agita la mezcla a 35ºC durante 2 horas, se vierte sobre una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 0,702 g (97%) del 2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
5 de etilo en forma de sólido ligeramente anaranjado.
b) 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo En un tubo sellado, a una solución de 0,70 g (2,75 mmoles) del 2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo se le añaden tolueno (10 ml) y Amberlyst 15 (1,60 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C durante una
10 noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/hexano 1/6), obteniéndose 0,22 g (34%) del 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 238,1 (M+H+).
c) 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
15 A una solución de 0,22 g (0,9 mmoles) del 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en CH2Cl2 (10 ml) se le añaden 0,21 g de dicarbonato de di-tert-butilo, 0,13 ml de Et3N y 23 mg de DMAP. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas, se vierte sobre una solución acuosa 1M de HCl y se extrae con CH2Cl2. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/hexano 1/9), obteniéndose 0,30 g (97%) del 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
20 d) 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo A una solución de 0,30 g (0,9 mmoles) del 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en CCl4 (10 ml) se le añaden 016 g de la N-bromosuccinimida (NBS) y 11 mg de peróxido de benzoílo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una hora y se enfría a t.amb. Se separa la succinimida por filtración y se elimina el
25 disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,35 g (95%) del 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tertbutilo y 2-etilo en forma de sólido ligeramente marrón. Este producto se emplea directamente para el paso siguiente (es inestable).
e) 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
30 A una solución de 1,00 g (2,4 mmoles) de 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en DMSO (10 ml) se le añaden a t.amb. 012 g de cianuro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una hora, se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/hexano 9/1) se obtienen 0,31 g (36%) del 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
35 en forma de aceite ligeramente amarillo.
f) 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una solución de 0,30 g (0,8 mmoles) del 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en CH2Cl2 (8 ml) se le añaden a t.amb. 2 ml de TFA. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una hora y se
40 concentra con vacío. Se recoge el material en bruto en EtOAc y se neutraliza con una solución acuosa de NaHCO3. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por HPLC preparativa (CH3CN al 30% en H2O) se obtienen 81 mg (35%) del 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco.
45 g) ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico A una solución de 81 mg (0,3 mmoles) del 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en THF/EtOH/H2O (5 ml) se le añaden a t.amb. 39 mg de LiOH.H2O. Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante tres horas y después se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 71 mg (98%) del ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico en forma de sólido blanco.
50 EM-ES m/e (%) = 232,9 (M-H+).
ácido 2: ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
Cl O
OH
H
N
O
a) 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
55 A una solución de 0,11 g (0,26 mmoles) de 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en THF (1 ml) se le añaden a t.amb. 40 μl de morfolina. Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante una hora y se concentra con vacío. Se disuelve el material en bruto en CH2Cl2 (1 m), se le añaden a t.amb. 0,2 ml de TFA y se continúa la agitación durante una noche. Por HPLC preparativa (CH3CN al 30% en H2O) se obtienen 53 mg (62%) del 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro.
b) ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
5 A una solución de 53 mg (0,16 mmoles) de 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en THF/ EtOH/H2O (2,5 ml) se le añaden a t.amb. 21 mg de LiOH.H2O. Se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante una hora y se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 12 mg (25%) del ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 293,1 (M-H+).
10 ácido 3: ácido 7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 100 mg (0,46 mmoles) de 7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (la obtención del cual se describe en Chem. Pharm. Bull. 44, 55, 1996) en THF/EtOH/H2O (5 ml) se le añaden a t.amb. 50 mg de LiOH.H2O.
15 Se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante una hora y se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se extrae el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose 80 mg (85%) del ácido 7-cianometil-1H-indol2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 199,6(M-H+).
ácido 4: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
N OH
H
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado por saponificación del 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (obtenido por la síntesis de indoles de Fischer descrita en Tetrahedron Lett. 44, 5665, 2003) aplicando el procedimiento descrito antes para la síntesis del ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (ácido 1, paso g)).
25 Ejemplos
Ejemplo 1 {5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo
H
O
Cl
30 Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 7-piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona (descrita en WO01/85725),
-
ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 435,1 (M+H+).
Ejemplo 2 7-[1-(5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona
O O
Cl
N NH O
N
O
Formación de amida según el procedimiento general I: 5 - amina: 7-piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona (descrita en WO01/85725),
-
ácido: ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 495,1 (M+H+).
Ejemplo 3 10 (5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metoxi-4-fenil-piperidin-1-il)-metanona
NH
Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-metoxi-4-fenil-piperidina (descrita en WO 2004/035549),
-
ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 369,4 (M+H+).
Ejemplo 4 (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-(3-cloro-fenil)-piperidina,
-
ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 373,3 (M+H+).
Ejemplo 5 (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
Formación de amida según el procedimiento general I: 5 - amina: 4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina (descrita en WO 2000/014067),
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 399,2 (M+H+).
Ejemplo 6 10 2-{5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
A una solución agitada de 40 mg (0,10 mmoles) de (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il]metanona en DMF (3 ml) se le añaden a t.amb. 5 mg (0,11 mmoles) de NaH (al 55% en aceite). Después de 20 minutos se añaden 12 mg (0.10 mmoles) de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida y se continúa la agitación durante una
15 noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y la purificación por HPLC preparativa (CH3CN al 30% en H2O) permite obtener 35 mg (72%) de 2-{5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 484,3 (M+H+).
20 Ejemplo 7 {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo
A una solución agitada de 40 mg (0,10 mmoles) de (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il]metanona en DMF (3 ml) se le añaden a t.amb. 5 mg (0,11 mmoles) de NaH (al 55 % en aceite). Pasados 20
minutos se le añaden 8 mg (0,10 mmoles) de cloro-acetonitrilo y se continúa la agitación durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y la purificación por HPLC preparativa (CH3CN al 30% en H2O) permite obtener 9 mg (18%) del {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 438,1 (M+H+).
Ejemplo 8 {2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo
N 10 Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina (descrita en WO2000/014067),
-
ácido: ácido 7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 404,4 (M+H+).
15 Ejemplo 9 {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo
Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina (descrita en WO2000/014067),
-
ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 438,1 (M+H+). Ejemplo 10 {5-cloro-2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo
25 Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-(2-metoxi-fenil)-piperidina,
-
ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 408,3 (M+H+).
30 Ejemplo 11 (5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
O
Cl N NH O
N
O
5 Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-(2-metoxi-fenil)-piperidina,
-
ácido: ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico. (EM-ES m/e (%) = 468,4 (M+H+).
10 Ejemplo 12 (3,7-dimetil-1H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona
Formación de amida según el procedimiento general I:
-
amina: 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina,
-
ácido: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico. EM-ES m/e (%) = 331,4 (M+H+).

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de la fórmula (I)
    R3
    R2
    (I)
    A: R9 R14 R14 R10 R13
    R13'
    R13' R13
    Y
    X
    R11 R12 R12' R12 R12'
    O
    R8
    N NN
    5 (a) (b) (c)
    en la que X es C=O e Y es NR7, o X es CH2 e Y es O, o X es CH2 e Y es CH2;
    10 R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-6,
    15 alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o 20 fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano;
    R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6;
    25 R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
    30 halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10;
    R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o
    35 alcoxi C1-6;
    o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo
    C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
    -
    (alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
    o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5–R6- es: –O-(CH2)n–C(O)–, -C(O)-(CH2)n-O-, o –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp;
    R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R12, R12’, R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro;
    Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
    o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
    Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre:
    hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
    Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
    C1-6, nitro, o ciano; Rn, Ro y Rp con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, con la condición de que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 no sean todos hidrógeno.
  3. 3.
    El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que R12 y R12’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, o nitro.
  4. 4.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6.
  5. 5.
    El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que
    R2 es hidrógeno,
    alquilo C1-6,
    alcoxi C1-6,
    -
    (alquileno C1-6)-NRcRd, en el que Rc y Rd con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)Re, o -S(O)2Re,
    en los que Re se elige entre:
    hidrógeno,
    alquilo C1-6, o
    fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
    halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
    Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)Rf, en el que Rf se elige entre:
    hidrógeno,
    alquilo C1-6,
    alcoxi C1-6, o
    fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
    halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro,
    o ciano.
  6. 6.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  7. 7.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R3 es hidrógeno.
  8. 8.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6,
    o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco
    o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
    -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6,
    -
    (alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
    o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
    -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
    nitro,
    halógeno,
    ciano,
    alcoxi C1-6,
    halo-alcoxi C1-6,
    halo-alquilo C1-6,
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)Rf,
    Rf se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
    fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
    -
    (alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano.
  9. 9. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6,
    o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco
    o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
    -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6,
    -
    (alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
    o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
    -
    (alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano.
  10. 10. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A es (a); X es C=O e Y es NR7; R1 es hidrógeno,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno,
    halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halo-alcoxi C1-6;
    R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
    o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que
    Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o
    Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9, R10, y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6.
  11. 11. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A es (b);
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6;
    R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno,
    halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halo-alcoxi C1-6;
    R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
    o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es
    el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, R6 es hidrógeno,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
    -
    (alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o
    Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp;
    R12 y R12’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, o nitro; R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, o nitro.
  12. 12. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A es (c); R1 es hidrógeno,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno,
    halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halo-alcoxi C1-6;
    R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
    o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4–R5- es –O-(CH2)n–O–, en el que n es
    el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, R6 es hidrógeno,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
    -
    (alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno,
    -
    (alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o
    Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno;
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6, CN, OH, COORn, o C(O)NRoRp;
    R12, R12’ R13, R13’, y R14 con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 o nitro.
  13. 13.
    El compuesto de la fórmula (I), que se elige entre: {5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, 7-[1-(5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona, (5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metoxi-4-fenil-piperidin-1-il)-metanona, (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona, (5-cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona, 2-{5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida, {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo, {2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, {5-cloro-2-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, {5-cloro-2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo, (5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona y (3,7-dimetil-1H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona.
  14. 14.
    Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
    R3
    R2 R4
    OH
    NO R1
    R5 R6
    II
    con una amina de la fórmula A-H, en la que A y de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  15. 15. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-1):
    R3
    R2 R4
    A
    NO
    R5
    R6 H
    I-1
    con un electrófilo de la fórmula R1-hal, obteniéndose un compuesto de la fórmula general (I), como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que R1 no sea hidrógeno.
  16. 16.
    Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo
    5 cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivocompulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
  19. 19. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabri
    cación de un medicamento. 10
  20. 20. Uso según la reivindicación 19, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivocompulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
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