ES2340640T3 - Inhibidores de canales de iones. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R5 y R6 son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C1-C10), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C1-C2), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C2), arilalquilo (C1-C3), ariloxialquilo (C1-C2), arilaminoalquilo (C1-C2), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C1-C2), heteroariloxialquilo (C1-C2) y heteroarilalquilo (C1-C2), en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxialcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C3-C8), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; con la condición de que R5 y R6 no sean ambos hidrógeno; o R5 y R6, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros en los que dicho anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), hidroxialcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C3-C8), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y haloalcoxi (C1-C4); y Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), amino, alquil (C1-C4)-amino y dialquil (C1-C4)-amino, y en los que el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales mono, di y multivalentes; por ejemplo, dentro de sus definiciones de la IUPAC significa "grupo alifático acíclico" o "alquilo".

Description

Inhibidores de canales de iones.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos como bloqueantes de los canales de sodio y al tratamiento de dolor mediante la inhibición de canales de sodio. Adicionalmente, esta invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles como bloqueantes de los canales de sodio.
Antecedentes de la invención
Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables que incluyen miocitos de músculo y neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son principalmente responsables de generar la rápida carrera ascendente del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y la propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por tanto, la función adecuada y apropiada de los canales de sodio es necesaria para la función normal de la neurona. Por consiguiente, se cree que la función anómala de los canales de sodio subyace una variedad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de iones) que incluye epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)) y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Véase la Tabla A, a continuación.
TABLA A
1
Actualmente hay al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Na_{v}x.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Na_{v}1.x (todos excepto SCN6A) y Na_{v}2.x (SCN6A). La subfamilia de Nav1.x puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).
Hay tres miembros del subgrupo de canales de sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Na_{v}1.5, H1) se expresa casi exclusivamente en tejido cardiaco y se ha mostrado que subyace una variedad de arritmias cardiacas y trastornos de la conducción (Liu H. y col., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)). Por consiguiente, se ha encontrado que los bloqueantes de Nav1.5 tienen utilidad clínica en el tratamiento de tales trastornos (Srivatsa U. y col., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)). El resto de canales de sodio resistentes a TTX, Nav1.8 (SCN10A, PN_{3}, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) se expresan en el sistema nervioso periférico y muestran expresión preferencial en neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no se han asociado con ningún trastorno clínico heredado. Sin embargo, la expresión anómala de Nav1.8 se ha encontrado en el SNC de pacientes con esclerosis múltiple humana (EM) y también en un modelo de roedor de EM (Black, JA. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000)). Los indicios de implicación en la nocicepción son tanto asociativos (expresión preferencial en neuronas nociceptivas) como directos (desactivación genética). Los ratones nulos de Nav1.8 presentaron comportamiento nociceptivo normal en respuesta a estimulación nociva aguda, pero tuvieron deficiencias significativas en dolor e hiperalgesia referidos (Laird JM. y col., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002)).
El subconjunto sensible a TTX de canales de sodio dependientes de voltaje se expresa en una gama más amplia de tejidos que los canales resistentes a TTX y se ha asociado con una variedad de trastornos humanos. El canal Na_{v}1.1 ilustra bien este modelo general ya que se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y se ha asociado con varios trastornos de convulsiones que incluyen epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, tipos 1 y 2 (EGCF+1, EGCF+2), epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) y otros (Claes, L. y col., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)). El canal Nav1.2 se expresa en gran parte, si no exclusivamente, en el sistema nervioso central y estudios cuantitativos indican que es el CSDV más abundante del SNC. Las mutaciones de Nav1.2 también están asociadas con trastornos de convulsiones (Berkovic, S. F. y col., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)) y ratones "desactivados" nulos de Nav1.2 presentan letalidad perinatal (Planells-Cases R y col., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)). La expresión del gen de Nav1.4 está ampliamente limitada al músculo esquelético y, por consiguiente, las mutaciones de este gen están asociadas con una variedad de trastornos del movimiento anormales (Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)). La mayoría de estos trastornos están relacionados con hiperactividad o "aumento de función" y se ha encontrado que responden al tratamiento con bloqueantes de los canales de sodio (Desaphy JF. y col., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)).
Ni los genes de CSDV SCN3A ni SCN8A se han ligado de manera concluyente a trastornos hereditarios en seres humanos. Las mutaciones de pérdida de función del gen SCN8A se conocen en ratones y dan fenotipos cada vez más debilitantes dependientes de la funcionalidad restante de los productos génicos (Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)). Las mutaciones nulas homocigóticas producen un fallo progresivo en las neuronas motoras que conduce a parálisis y muerte, mientras que los animales nulos heterocigóticos son asintomáticos. Los ratones med^{J} homocigóticos tiene una reducción de casi el 90% en la corriente funcional de Nav1.6 y presentan distonía y debilidad muscular, pero todavía es viable. Los indicios de que Nav1.6 es importante para la nocicepción son ampliamente asociativos ya que Nav1.6 se expresa a altos niveles en los ganglios de la raíz posterior y puede encontrarse en vías sensoriales medulares (Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)). Sin embargo, debería observarse que la expresión de Nav1.6 no se limita a neuronas sensoriales de la periferia. Al igual que el canal Nav1.6, la expresión del CSDV Nav1.3 también puede detectarse tanto en el sistema nervioso central como el periférico, aunque los niveles en el SNC adulto son generalmente mucho más altos que en el SNP. Durante el desarrollo y el periodo posnatal temprano, Nav1.3 se expresa en neuronas periféricas, pero esta expresión decae a medida que el animal madura (Shah BS, Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)). Tras la lesión neuronal, la expresión de Nav1.3 se regula por incremento, imitando más estrechamente los modelos de expresión del desarrollo (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Coincidente con la reaparición de la expresión de Nav1.3 es el surgimiento de una corriente de sodio rápidamente resensibilizadora en los axones dañados con un perfil biofísico similar a Nav1.3 (Leffler A. y col., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)). Se ha mostrado que el tratamiento de axones dañados con altos niveles de GDNF reduce la corriente de sodio rápidamente resensibilizadora e invierte comportamientos relacionados con el dolor térmico y mecánico en un modelo de rata de lesión nerviosa, supuestamente mediante regulación por disminución de la expresión de Nav1.3 (Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001)). También se ha mostrado que la regulación por disminución específica de Nav1.3 mediante tratamiento con oligonucleótidos invierte comportamientos relacionados con el dolor tras lesión de la médula espinal (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)).
El CSDV Na_{v}1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina y se expresa preferencialmente en neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de varias especies, que incluyen ser humano, rata y conejo y muestra ~90% de identidad de aminoácidos entre los genes de ser humano y rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).
Cada vez hay más pruebas que sugieren que Na_{v}1.7 puede desempeñar un papel clave en diversos estados del dolor, que incluyen dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en umbrales de dolor mecánico y térmico y reducción o abolición de respuestas a dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)). En seres humanos se ha mostrado que la proteína de Na_{v}1.7 se acumula en neuromas, particularmente en neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). Las mutaciones de Na_{v}1.7, tanto familiares como esporádicas, también se han ligado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por quemazón e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)). Congruente con esta observación es la notificación de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433).
Se ha notificado que los agentes bloqueantes de los canales de sodio son eficaces en el tratamiento de diversos estados de enfermedad y han encontrado uso particular como anestésicos locales y en el tratamiento de arritmias cardiacas. También se ha notificado que los agentes bloqueantes de los canales de sodio pueden ser útiles en el tratamiento de dolor, que incluye dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático; véase, por ejemplo, Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004). Las pruebas preclínicas muestran que los agentes bloqueantes de los canales de sodio pueden suprimir la activación neuronal en neuronas sensoriales periféricas y centrales y es mediante este mecanismo que pueden ser útiles para mitigar el dolor. En algunos casos, la activación anómala o ectópica puede originarse a partir de neuronas dañadas o sensibilizadas de otro modo. Por ejemplo, se ha mostrado que los canales de sodio pueden acumularse en nervios periféricos en sitios de lesión axonal y pueden actuar como generadores de activación ectópica (Devor y col. J. Neurosci., 132: 1976 (1993)). También se han mostrado cambios en la expresión de canales de sodio y la excitabilidad en modelos animales de dolor inflamatorio en los que el tratamiento con materiales proinflamatorios (CFA, carragenina) promovió comportamientos relacionados con el dolor y guardaron relación con el aumento de expresión de las subunidades de canales de sodio (Gould y col., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black y col., Pain, 108(3): 237-47 (2004)). Por tanto, las alteraciones en o el nivel de expresión o la distribución de canales de sodio pueden tener una gran influencia en la excitabilidad neuronal y en los comportamientos relacionados con el dolor.
Muchos pacientes con trastornos de dolor agudos o crónicos responden malamente a las actuales terapias del dolor y es común la resistencia o insensibilidad a opiáceos. Además, muchos de los tratamientos actualmente disponibles tienen efectos secundarios no deseados. Se ha notificado que no hay tratamiento para evitar el desarrollo de dolor neuropático o para controlar el dolor neuropático establecido. Mannion y col., Lancet, 353: 1959-1964 (1999).
Ohkawa y col. han descrito una clase de éteres cíclicos que son de utilidad como bloqueantes de los canales de sodio (patente de EE.UU. número 6.172.085).
En vista del número limitado de agentes actualmente disponibles y los bajos niveles de eficacia de los agentes disponibles, hay una necesidad urgente de compuestos que sean potentes inhibidores específicos de los canales de iones implicados en el dolor neuropático. La presente invención proporciona tales compuestos, procedimientos para usarlos y composiciones que incluyen los compuestos.
Resumen de la invención
Se ha descubierto ahora que diversas piridinilsulfonamidas y arilsulfonamidas sustituidas son potentes moduladores de canales de sodio. En la discusión que sigue, la invención se ilustra mediante referencia a la inhibición de canales de sodio que están localizados en el sistema nervioso periférico, y en particular aquellos compuestos que son inhibidores selectivos de canales de sodio TTX-s y son útiles para tratar el dolor mediante la inhibición del flujo de iones sodio a través de canales que incluyen una subunidad de canales de sodio TTX-s. Los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades en las que modular uno o más canales de sodio TTX-s proporciona alivio de la enfermedad. De particular interés es el uso de los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención para tratar dolor y trastornos del sistema nervioso central o periférico, preferentemente trastornos del sistema nervioso periférico. La presente invención es de utilidad para tratar dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático.
La presente invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediante la modulación del flujo de iones sodio a través de canales de sodio dependientes de voltaje. Más particularmente, la invención proporciona compuestos, composiciones y usos que son útiles para mejorar o aliviar afecciones susceptibles a tal modulación de los canales de iones como se describe más completamente más adelante y en las reivindicaciones.
Aspectos, ventajas y objetos adicionales de la presente invención serán evidentes tras la descripción detallada que sigue.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas
Las abreviaturas usadas en este documento tienen generalmente su significado convencional dentro de las ciencias químicas y biológicas. A menos que se proporcione de otro modo en este documento: CHO significa ovario de hámster chino; HEK significa riñón embriónico humano; EBSS significa disolución salina equilibrada de Earle; SDS significa dodecilsulfato de sodio; Et_{3}N significa trietilamina; CDI significa N,N'-carbonildiimidazol; WSCDI o EDCI HCl significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidratado; HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; TBTU significa tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HATU significa hexafluorofosfatometanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; base de Hünig significa N-etildiisopropilamina; Et_{3}N significa trietilamina; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; LiHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de litio; Boc significa terc-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; THF significa tetrahidrofurano; DMSO significa dimetilsulfóxido; DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida; AcOH significa ácido acético; MeOH significa metanol; TFA significa ácido trifluoroacético; HCl significa ácido clorhídrico; DABCO significa 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; CCF significa cromatografía en capa fina; y NaH significa hidruro de sodio.
Definiciones
El símbolo 3, tanto si se utiliza como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace, indica el punto en el que el resto mostrado está unido al resto de la molécula.
El símbolo 4, tanto si se utiliza como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace, indica el punto en el que el resto mostrado está unido al átomo de carbono de un resto carbonilo.
El símbolo 5, tanto si se utiliza como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace, indica el punto en el que el resto mostrado está unido al átomo de azufre en un resto sulfonamidilo.
El símbolo 6 indica el punto en el que el resto mostrado está unido al resto de la molécula, tal como para la conexión de los sustituyentes R y Z en las tablas.
"Compuesto de la invención" como se usa en este documento se refiere a los compuestos tratados en este documento, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos compuestos.
"Medio biológico" como se usa en este documento se refiere tanto a medios biológicos in vitro como in vivo. "Medios biológicos" in vitro a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cultivo celular o extractos del mismo, cultivo de tejido o extractos del mismo, homogeneizados o extractos de los mismos, material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. Las aplicaciones in vivo se realizan generalmente en mamíferos, preferentemente seres humanos.
"Dolor somático" como se describe anteriormente se refiere a una respuesta nerviosa normal a un estímulo nocivo tal como lesión o enfermedad, por ejemplo, traumatismo, quemadura, infección, inflamación o proceso de enfermedad tal como cáncer, e incluye tanto dolor cutáneo (por ejemplo derivado de la piel, músculo o articulaciones) como dolor visceral (por ejemplo derivado de los órganos).
"Inhibir" y "bloquear" se usan indistintamente en este documento para referirse al bloqueo parcial o completo de un canal de sodio dependiente de voltaje por un compuesto de la invención, que lleva a una disminución en el flujo de iones dentro o fuera de una célula en la que se encuentra un canal de sodio dependiente de voltaje.
Los compuestos de la invención y/o formula (I), que son moduladores de los canales de sodio, son potencialmente útiles en el tratamiento de una serie de trastornos. Un uso preferido es el tratamiento de dolor, particularmente dolor neuropático y/o dolor inflamatorio.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema funciona mediante un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son característicamente axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección topográficamente organizada a la médula espinal, la localización de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, fibras delta A (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después del complejo procesamiento en el asta dorsal, bien directamente, o mediante los núcleos de transmisión del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal y luego a la corteza, en la que se genera la sensación de dolor.
El dolor puede clasificarse generalmente como agudo o crónico. El dolor agudo empieza repentinamente y es de corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y frecuentemente es intenso y grave. Es el tipo de dolor que puede producirse después de lesiones específicas resultantes de cirugía, intervención odontológica, una distensión muscular o un esguince. El dolor agudo no da generalmente como resultado una respuesta psicológica persistente. A diferencia, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, que normalmente persiste durante más de tres meses y lleva a problemas psicológicos y emocionales significativos. Ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética), síndrome del túnel carpiano, lumbalgia, cefalea, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Si se produce una lesión sustancial a tejido corporal mediante una enfermedad o traumatismo, las características de la activación de nociceptores se altera y hay sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión, y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos llevan a una sensación de mayor dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que pueden permitir que tengan lugar mejor los procesos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad volviera al valor normal una vez que se hubiera curado la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más que el proceso de curación y frecuentemente es debido a lesión del sistema nervioso. Esta lesión lleva frecuentemente a anomalías en las fibras de los nervios sensoriales asociados con inadaptación y actividad anómala (Woolf & Saler, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando las molestias y la sensibilidad anómala figuran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar varios síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico puedan tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes según la patofisiología diferente, que incluye dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial para producir lesión. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de lesión y activan neuronas en la médula espinal en el nivel de su extremo. Entonces, esto se transmite por las vías medulares al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras delta A mielinadas se transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de dolor intenso y punzante, mientras que las fibras C no mielinadas transmitan a una velocidad más baja y transportan un dolor sordo. El dolor nociceptivo de moderado a grave es un rasgo destacado de dolor de traumatismo del sistema nervioso central, distensiones musculares/esguinces, ardores, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor tras cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico nefrítico, dolor por cáncer y lumbalgia. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo dolor óseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con tratamiento del cáncer (por ejemplo síndrome posquimioterapia, síndrome posquirúrgico crónico o síndrome posradiación). El dolor por cáncer también puede producirse en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. La lumbalgia puede ser debida a hernia o rotura de discos intervertebrales o anomalías en las articulaciones facetarias lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. La lumbalgia puede solucionarse naturalmente, pero en algunos pacientes, en los que dura más de 12 semanas, llega a ser una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o producido por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. La lesión nerviosa puede producirse por traumatismo y enfermedad y, por tanto, el término "dolor neuropático" engloba muchos trastornos con diversas etiologías. Éstos incluyen, pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, lumbalgia, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central posterior a accidente cerebrovascular y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y avitaminosis. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. Frecuentemente se presenta bien después de que se haya disipado la causa original, durando comúnmente años, disminuyendo significativamente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar ya que frecuentemente son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado de forma anómala, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de acontecimientos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas, dando como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de invalidez. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría más de 60 años, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la principal causa de invalidez en la tercera edad. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis de columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Varía desde episodios intermitentes de lumbalgia que se producen durante toda la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, las articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado con enfermedad inflamatoria del intestino (EII). El dolor visceral es dolor asociado con las vísceras, que engloban los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (TI) que comúnmente se encuentran que producen dolor incluyen trastorno funcional digestivo (TFD) y enfermedad inflamatoria del intestino (EII). Estos trastornos TI incluyen un amplia gama de estados de enfermedad que actualmente sólo se controlan moderadamente, que incluye, con respecto a TFD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (SII) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF), y, con respecto a EII, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, produciendo todos regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Debería observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, por tanto, pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo la lumbalgia y el dolor por cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
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dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, que incluye mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
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dolor de corazón y vascular, que incluye dolor producido por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredema e isquemia de músculos esqueléticos;
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cefalea, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en brotes, cefalea mezclada con cefalea de tipo tensión y cefalea asociado con trastornos vasculares; y
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dolor orofacial, que incluye dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
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Cuando se especifican grupos de sustituyentes por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, engloban por igual los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, se pretende preferentemente que -CH_{2}O- también se refiera a -OCH_{2}-.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales mono, di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C_{1}-C_{10} significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos que se indique de otro modo, también incluye preferentemente aquellos derivados de alquilo definidos en más detalle más adelante, tales como "heteroalquilo". Los grupos alquilo que se limitan a grupos de hidrocarburo se denominan "homoalquilo". Por tanto, el término "alquilo" como se usa en este documento incluye referencia a restos alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de sus significados de la IUPAC, siempre que cuando lo requiera el contexto cada uno pueden ser especies mono, di o polivalentes. Los grupos alquilo (interpretando el término en este documento como se define anteriormente para incluir, entre otros, alquenilo y alquinilo, además de alquilo) pueden estar sustituidos o sin sustituir, por ejemplo, con uno o más grupos denominados más adelante en este documento como "sustituyente de grupos alquilo". En una clase de realizaciones, cada caso del término "alquilo" significa en este documento "grupo alifático" dentro de su definición de la IUPAC.
Las definiciones de la IUPAC de "alquilo" y "alifático" son del siguiente modo:
"grupos alquilo": grupos univalentes derivados de alcanos mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, definiéndose el término "alcanos" como "hidrocarburos ramificados o sin ramificar acíclicos que tienen la fórmula general C_{n}H_{2n+2} y, por tanto, están constituidos en su totalidad por átomos de hidrógeno y átomos de carbono saturados";
"compuestos alifáticos": compuestos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo compuestos aromáticos.
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El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ilustra, pero no se limita, por -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, e incluye además aquellos grupos descritos más adelante como "heteroalquileno". Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención que aquellos grupos tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
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Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical de alquilo cíclico que está constituido por el número fijado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que está constituido por B, O, N, Si y S, en el que el heteroátomo puede estar opcionalmente oxidado y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El (Los) heteroátomo(s) pueden colocarse en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo o en un extremo de la cadena, por ejemplo, la posición por la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de grupos "heteroalquilo" incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2},-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3} y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Dos o más heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}. Similarmente, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroalquilo divalente sustituido o sin sustituir, como se ilustra, pero no se limita, por -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino y similares). Todavía más, para los grupos de enlace de alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de enlace no implica ninguna orientación del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)_{2}R'- representa -C(O)_{2}R'- y, preferentemente, -R'C(O)_{2}-.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C_{1}-C_{4})" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente poliinsaturado aromático que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos, siendo uno o más opcionalmente un cicloalquilo o heterocicloalquilo) que están condensados juntos o están enlazados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula mediante un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriormente anotados se seleccionan del grupo de "sustituyentes de grupos arilo" descrito más adelante.
Para abreviar, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye preferentemente tanto anillos homoarilo como heteroarilo como se definen anteriormente. Por tanto, el término "arilalquilo" incluye opcionalmente aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) que incluye aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos frecuentemente denominados en lo sucesivo alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) se denominan genéricamente en lo sucesivo "sustituyentes de grupos alquilo" y pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no se limitan a: R' -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -NR''''-C(NR'R''R''')-NR'''', -NR''''-C(NR'R'')-NR''', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}
NR'R'', -NR''SO_{2}R', -CN, -NO_{2} -N_{3,} -CH(Ph)_{2,} fluoro(C_{1}-C_{4})alcoxi, y fluoro (C_{1}-C_{4})alcoxi en un número que oscila de cero a (2m'+1), en la que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R'', R''', R'''' y R''''' cada uno preferentemente independientemente, se refieren a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o sin sustituir, o grupos arilalquilo. Si un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada grupo R', R'', R''', R'''' y R''''' cuando más de uno de estos grupos está presente. Si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R'' incluya, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" incluye grupos con átomos de carbono unidos a grupos distintos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y
similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se denominan genéricamente en lo sucesivo "sustituyentes de grupos arilo". Los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -NR''''-C(NR'R''R''')-NR'''', -NR''''-C(NR'R'')-NR''', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R', -CN, -NO_{2}, -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, fluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}) y fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en los que R', R'', R''', R'''' y R''''' se seleccionan preferentemente independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Si un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada grupo R', R'', R''', R'''' y R''''' cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CRR')_{q}-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, en la que A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -(CRR')_{s}-X-(CR''R''')_{d}-, en la que s y d son independientemente número enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
o -S(O)_{2}NR'-. Los sustituyentes R, R', R'' y R''' se seleccionan preferentemente independientemente de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El símbolo "R" es una abreviatura general que representa un grupo sustituyente que se selecciona de alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y grupos heterocíclicos sustituidos o sin sustituir.
El término "sal(es)" incluye sales de los compuestos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Si los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Si los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácidos pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, bien puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, además de las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, butírico, maleico, málico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Si el compuesto preparado mediante un procedimiento de la invención es un agente farmacológico, la sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se presentan anteriormente en este documento y generalmente se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK, editorial Helvetica Chimica Acta (2002).
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original en el modo convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto con los fines de la presente invención.
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Además de formas de sales, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármacos. Profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en una cavidad de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden restos de NO, NO_{2}, -ONO o -ONO_{2}. En este documento se acuerda que el término "profármaco" tenga un significado de forma que los profármacos no engloban el compuesto original del profármaco. Cuando se usa para describir un compuesto de la invención, el término "profármaco" también debe interpretarse que excluye otros compuestos de la invención.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que o: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferirle a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captación, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéteraminas.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "éster biohidrolizable" significa un éster de un compuesto que o: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferirle a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captación, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres alquilacilaminoalquílicos y ésteres de colina.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "amida biohidrolizable" significa una amida de un compuesto que o: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferirle a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captación, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de \alpha-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, además de en formas solvatadas, que incluye formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas sin solvatar y se engloban dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diaestereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se engloban dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, una composición que está "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente el 20% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 10% en peso, incluso más preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso, y lo más preferido menos de aproximadamente el 3% en peso del compuesto.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo-125 (^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, pretenden estar englobadas dentro del alcance de la presente invención.
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Descripción de las realizaciones I. Los compuestos
En un primer aspecto, la invención es un compuesto descrito en este documento. En una realización a modo de ejemplo, la invención es según una fórmula descrita en este documento. En una realización a modo de ejemplo, el compuesto tiene una fórmula según la fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir; con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno; con la condición adicional de que R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unan opcionalmente para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o sin sustituir; B es un miembro seleccionado de arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir; y Z es un heteroarilo de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
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En una realización a modo de ejemplo existe la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es uno de los siguientes: N-(5-metil-3-isoxazolil)-3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-benzamida; 3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzamida; N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida; 1-[3-[[[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-2-tiazolil]amino]sulfonil]benzoil]piperidina; N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida; y N-metil-4-[[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]sulfonil]-benzamida.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilalquilo sustituido o sin sustituir, (heteroaril)alquilo sustituido o sin sustituir, (heterocicloalquil)alquilo sustituido o sin sustituir y (cicloalquil)alquilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, (heterocicloalquil)oxi sustituido o sin sustituir y (cicloalquil)oxi sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, ariloxialquilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxialquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo sustituido o sin sustituir y cicloalquiloxialquilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, ariloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir, heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y cicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir, heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir y cicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilaminoalquilo sustituido o sin sustituir y heteroarilaminoalquilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilaminoalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir y heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, propilo, n-butilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) e hidroxiciclohexilo e hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es H, R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, propilo, n-butilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es H y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo, (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) e hidroxiciclohexilo e hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, propilo, n-butilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, propilo, n-butilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (halo)bencilo y (trihaloalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (halo)bencilo y (trihaloalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (fluoro)bencilo, clorobencilo y (trifluoroalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (trifluorometil)bencilo, (trifluoroetil)bencilo y (trifluoropropil)bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (4-halo)bencilo, (3-trihaloalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo y (4-trihaloalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (4-fluoro)bencilo, (3-trifluoroalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo y (4-trifluoroalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (4-fluoro)bencilo, (3-trifluorometil)bencilo y (4-trifluorometil)bencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es fenilpropilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es hidroxifenilpropilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es 3-hidroxi-3-fenilpropilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de 1-feniletilo sustituido o sin sustituir y 2-feniletilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de hidroxi-2-feniletilo, difeniletilo e (hidroxialquil (C_{1}-C_{4}))-2-feniletilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de 1,2-difeniletilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, (1S)-1-feniletilo, 2-oxo-1-metil-2-feniletilo y 2-hidroxi-1-metil-2-feniletilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado de (1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletilo y (1S)-1-feniletilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es 1-metil-2-oxo-2-feniletilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es 2-hidroxi-1-feniletilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es un miembro seleccionado de 1,2-difeniletilo, 2-hidroxi-2-feniletilo y (1S)-2-hidroxi-1-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado de (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo, (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es isopropilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es isopropilo y R^{6} es bencilo sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es (halo)bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es (4-halo)bencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es (4-fluoro)bencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, se unen para formar un anillo de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, tienen una estructura según la siguiente fórmula:
8
en la que la línea de puntos que rodea Q comprende los átomos necesarios para la formación de un anillo a tres anillos condensados que tienen de 4 a 9 átomos en cada anillo. El símbolo w es un número entero seleccionado de 0 al número de átomos necesario para la formación de Q. Cada R^{13} es un miembro independientemente seleccionado de H, ciano, hidroxilo, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir, alcoxi (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. Cada R^{13} es un miembro independientemente seleccionado de H, ciano, hidroxilo, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir, alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y alcoxi (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, cada R^{13} es un miembro independientemente seleccionado de H, ciano, hidroxilo, halofenilo, (alquil)fenilo, dialquilfenilo, (alcoxi)fenilo, halobencilo, hidroxilo, pirazolilo, fenoxi, (alquil)fenoxi, (halo)fenoxi, (halo)(alquil)fenoxi, metilo, ciano(halo)fenoxi, (halo)alquilfenilo, (alcoxi)bencilo, bencilo, (halo)(alcoxi)bencilo, (alcoxi)fenoxi, isoindolilo sustituido o sin sustituir, 1,3-dihidroisoindolilo, benciloxi, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, pirimidinilo sustituido o sin sustituir, (alquil)piridimidinilo, (pirimidinil sustituido o sin sustituir)alquilo, piridinilo sustituido o sin sustituir, (piridinil sustituido o sin sustituir)alquilo, benzoílo sustituido o sin sustituir, (cicloalquil sustituido o sin sustituir)metoxi y oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, cada R^{13} es un miembro seleccionado de 2-clorofenilo, 3-fluorobencilo, fenilo, metilo, fenoximetilo, hidroxi, fluorobencilo, 3-metilfenoxi, 3-metilfenilo, 1H-pirazolilo, ciano(fluoro)fenoxi, fluoro(metil)fenilo, clorofenilo, 2-metoxibencilo, bencilo, 2-metilfenoxi, 3-fluoro-4-metoxibencilo, 2-clorofenoxi, 3-metoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenoxi, 2-metilfenoxi, 4-metoxibencilo, 4-metilfenilo, 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-benciloxi, 2-metilpirimidin-4-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorobencilo, 4-fluorofenilo, fenoximetilo, 6-metilpiridinilo, 2-feniletilo, 3-metilfenilo, 2-ciclopropilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorobencilo, 3-clorofenoxi, 4-clorofenilo, pirimidinilmetilo, 3-metoxibencilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-metilpiridin-3-iloxi, piridin-2-ilmetilo, 4,6-dimetilpiridin-2-ilo, 2-clorofenoxi, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-metilfenoxi, 4-metilfenilo, benzoílo, 3-metoxipropoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3-metoxibencilo, 4-fluorofenoxi, 3-cianofenoxi, 3-fenoximetilo, ciclopropilmetoxi, 4-metoxibencilo, pirimidin-5-ilmetilo, 3-metoxifenilo, oxo, 3-metilbencilo, fenoxi, 3-cianofenoxi, 3-clorobencilo, hidroximetilo, 4-metoxifenilo y 2-fluorofenilo.
En una realización a modo de ejemplo, Q es un miembro seleccionado de (4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)ilo, (4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)ilo, (5-cloro)3,4-dihidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, (5-cloro)-1,3dihidro-2H-isoindolilo, (4-cloro)-1,3dihidro-2H-isoindolilo y
(3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-feniloctahidro-1H-3,6-metanoindolilo.
En una realización a modo de ejemplo, dichos R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, es un miembro seleccionado de tiomorfolinilo sustituido o sin sustituir, piperidinilo sustituido o sin sustituir, morfolinilo sustituido o sin sustituir, pirrolidinilo sustituido o sin sustituir, oxazepanilo sustituido o sin sustituir, oxazinanilo sustituido o sin sustituir, azepanilo sustituido o sin sustituir y piperazinilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, dichos R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, es un miembro seleccionado de 1,4-oxazepanilo sustituido o sin sustituir y 1,3-oxazinanilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, dichos R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, es un miembro seleccionado de tiomorfolinilo sin sustituir, (2-clorofenil)tiomorfolinilo, (3-fluorobencil)piperidinilo, (3-fenil)morfolinilo, metil(fenoximetil)pirrolidinilo), hidroxi(fluorobencil)1,4-oxazepanilo, (3-metilfenoxi)piperidinilo, metil(3-metilfenil)morfolinilo, (1H-pirazolil)etilo, (fenil)pirrolidinilo, (ciano(fluoro)fenoxi)piperidinilo, (fluoro(metil)fenil)piperidinilo, metil(clorofenil)piperidinilo, (2-metoxibencil)piperidinilo, (2-bencil)pirrolidinilo, (2-metilfenoxi)pirrolidinilo, (3-fluoro-4-metoxibencil)-1,4-oxazepanilo, (2-clorofenoxi)pirrolidinilo, (3-metoxifenil)piperidinilo, (2,5-dimetilfenil)pirrolidinilo, (4-metoxifenoxi)piperidinilo, (2-metilfenoxi)pirrolidinilo, fenilpirrolidinilo, (4-metoxibencil)pirrolidinilo, (4-metilfenil)piperidinilo, (1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metilmorfolinilo, (3-benciloxi)piperidinilo, (2-metilpirimidin-4-il)pirrolidinilo, 2-bencil-1,3-oxazinanilo, (2-clorofenil)pirrolidinilo, (5-fluoropiridin-2-il)metil-1,4-oxazepanilo, (3-metoxifenil)piperidinilo, (3-fluorofenil)(hidroxi)piperidinilo, (3-fluorofenil)piperidinilo, (4-fluorobencil)piperidinilo, (4-fluorofenil)tiomorfolinilo, (fenoximetil)piperidinilo, (6-metilpiridinil)metil-1,4-oxazepanilo, (2-feniletil)pirrolidinilo, (3-metilfenil)pirrolidinilo, (2-ciclopropil)morfolinilo, (2-metoxifenil)morfolinilo, (2-fluorobencil)pirrolindinilo, (3-clorofenoxi)metilmorfolinilo, (4-clorofenil)(hidroxi)piperidinilo, (pirimidinilmetil)piperidinilo, (2-piridin-2-il)piperidinilo, (2-fenil)piperidinilo, (3-metoxibencil)pirrolidinilo, (6-metilpiridin-2-il)metilpiperidinilo, [(2-metilpiridin-3-il)oxi]metilmorfolinilo, (piridin-2-ilmetil)piperidinilo, [(4,6-dimetilpiridin-2-il)metil]azepanilo, (2-clorofenoxi)pirrolidinilo, (4-metilpiridin-2-il)metilpirroldinilo, (4-metilfenoxi)piperidinilo, hidroxi(4-metilfenil)piperidinilo, benzoilpiperidinilo, (2-metoxifenil)pirrolidinilo, (piridin-2-il)azepanilo, (bencil)hidroxi-1,4-oxazepanilo, (bencil)1,4-oxazepanilo, (3-metoxipropoxi)piperidinilo, (piridin-2-il)piperidinilo, (3,5-difluorofenoxi)metilmorfolinilo, (3-metoxibencil)piperidinilo, (4-fluorofenoxi)metilpiperidinilo, (3-cianofenoxi)piperidinilo, (2-cloro-4-fluorofenoxi)metilmorfolinilo, (3-fenoximetil)piperidinilo, 2-fenilazepanilo, (ciclopropilmetoxi)metilpirrolidinilo, (4-metoxibencil)piperidinilo, (3,5 difluorofenoxi)metilpiperidinilo, (pirimidin-5-ilmetil)piperidinilo, (3-metoxifenil)pirrolidinilo, (2-metoxifenil)azepanilo, (oxo)(3-metilbencil)piperazinilo, 3-fenoxipiperidinilo, (3-cianofenoxi)metilpiperidinilo, (3-clorobencil)pirrolidinilo, (hidroximetil)(4-metoxifenil)pirrolidinilo, (2-fluorofenil)pirrolidinilo, (3-bencil)pirrolidinilo y (piridin-2-il)pirrolidinilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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9 
\newpage
en la que
v
es un número entero seleccionado de 0 a 3;
w
es un número entero seleccionado de 0 a 2;
X
es un miembro seleccionado de O y N;
cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y trifluorometiltio;
R^{10a}
es un miembro seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y bencilo sustituido o sin sustituir;
R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio, pirazolilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir;
con
la condición de que R^{7} y R^{7a} se unan opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
con
la condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unan opcionalmente con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
con
la condición adicional de que R^{9} y R^{9a} se unan opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
con
la condición adicional de que R^{7} y R^{8} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
con
la condición adicional de que R^{8} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
con
la condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
con
la condición adicional de que R^{7} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
con
la condición adicional de que R^{8} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
con
la condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
con la condición adicional de que cuando v sea 2 ó 3, cada R^{10} se una opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. En una realización a modo de ejemplo, R^{10} es pirazolilo sustituido o sin sustituir.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, hidroxi, 2-hidroxietilo, metilo, (S)-metilo, (R)-metilo, ciclopropilo, isoxazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, (alquil C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir)-isoxazol-5-ilo, metilisoxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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10
R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un carbonilo. R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo sustituido o sin sustituir y ciclopentilo sustituido o sin sustituir, y en las que C* tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{8} y R^{8a} se unen con C** para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo sustituido o sin sustituir y en las que C** tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar ciclopropilo sustituido o sin sustituir y tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir. R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, 2-hidroxietilo, metilo, (S)-metilo, (R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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11
en las que R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno H. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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12
en las que R^{7} y R^{7a} se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo e hidroxi.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
13
en las que R^{7} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C* está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{8} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C** está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo sustituido o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir y ciclopentilo sustituido o sin sustituir y en las que C* y C** están cada uno independientemente en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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en las que R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es metilo.
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En una realización a modo de ejemplo, v es 1 y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir, ciclopropilo, pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, v es 1 y R^{10} es un miembro seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi, pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo y clorobencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
15
En una realización a modo de ejemplo, v es 1. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
16
y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir, ciclopropilo, t-butilo, pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
17 
\newpage
y R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
18
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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y R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor, R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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y R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de
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y R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de (4-trifluorometil)bencilo, (3-trifluorometil)bencilo, (2-trifluorometil)bencilo, (4-trifluorometoxi)bencilo, (3-trifluorometoxi)bencilo, (2-trifluorometoxi)bencilo, (4-fluoro)bencilo, (4-cloro) bencilo, (3-fluoro)bencilo, (3-cloro)bencilo, (2-fluoro)bencilo, (2-cloro)bencilo, (4-metil)bencilo, (3-metil)bencilo, (2-metil)bencilo, (4-t-butil)bencilo, (4-fenil)bencilo, (3-fenil)bencilo, (2-fenil)bencilo, (ciclopropil)bencilo, (4-fenoxi)bencilo, (3-fenoxi)bencilo, (3-[1H-pirazol-1-il])bencilo, (4-[1H-pirazol-1-il])bencilo, (3-difluorometoxi)bencilo, (2-difluorometoxi)bencilo, (2-etoxi)bencilo, (2-trifluorometiltio)bencilo, (2-metoxi)bencilo, (3-metoxi)bencilo, (4-metoxi)bencilo, (4-ciano)bencilo, (3-ciano)bencilo y (4-isopropoxi)bencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
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22 
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en la que v es 2. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
23
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
24
y cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir, ciclopropilo, t-butilo, pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de
25
y cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir, ciclopropilo, t-butilo, pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
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26 
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en la que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
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27 
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en la que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de
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28 
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en la que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
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29 
\newpage
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor, R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es
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30
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de ciclopropilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor, R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
31
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
32
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de ciclopropilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, feniloxi sustituido o sin sustituir y trifluorometiltio. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es
33
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
34
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es
35
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es
36
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de metilo y metoxi y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es
37
en la que R^{10}* es un miembro seleccionado de metilo y metoxi y R^{10} es un miembro seleccionado de cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2,3-diclorobencilo, 2,3-dimetilbencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-trifluorometil-4-clorobencilo, 4-trifluorometil-2-fluorobencilo, 4-trifluorometoxi-2-metoxibencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-metil-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-metilbencilo, 2-metil-5-fluorobencilo, 2-metil-5-clorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2-fluoro-5-trifluorometilbencilo, 2-trifluorometil-5-fluorobencilo, 2-cloro-6-fluoro bencilo, 2,6-difluorobencilo, 2-fluoro-6-trifluorometilbencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-fluoro-3-cianobencilo, 4-metil-3-clorobencilo, 3-cloro-4-metilbencilo, 3-cloro-4-metoxibencilo, 3-trifluorometil-4-metoxibencilo, 4-trifluorometoxi-3-fluorobencilo, 4-fluoro-3-cianobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de 2,3-diclorobencilo, 2,3-dimetilbencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-trifluorometil-4-clorobencilo, 4-trifluorometil-2-fluorobencilo, 4-trifluorometoxi-2-metoxibencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-metil-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-metilbencilo, 2-metil-5-fluorobencilo, 2-metil-5-clorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2-fluoro-5-trifluorometilbencilo, 2-trifluorometil-5-fluorobencilo, 2-cloro-6-fluoro bencilo, 2,6-difluorobencilo, 2-fluoro-6-trifluorometilbencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-fluoro-3-cianobencilo, 4-metil-3-clorobencilo, 3-cloro-4-metilbencilo, 3-cloro-4-metoxibencilo, 3-trifluorometil-4-metoxibencilo, 4-trifluorometoxi-3-fluorobencilo, 4-fluoro-3-cianobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-cloro-4-trifluorometilbencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 1-(4-trifluorometilbencil)etilo, 2,5-diclorobencilo y 2-fluorometoxi-2-metil-propilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
38
en la que v es 3. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
39
en la que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
40
y
41 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
42
y
43 
\newpage
en las que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de
44
y
45
en las que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo y 2,3,6-trifluorobencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de 2,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo y 2,3,6-trifluorobencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
46
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(halofenoxi)etilo, 2-(halofenoxi)propilo, 2-(fenoxi)etilo, 2-(fenoxi)propilo, 2-(alquil (C_{1}-C_{4})fenoxi)etilo, 2-(alquil (C_{1}-C_{4})fenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(fluorofenoxi)etilo, 2-(clorofenoxi)etilo, 2-(fluorofenoxi)propilo, 2-(clorofenoxi)propilo, 2-(fenoxi)etilo, 2-(fenoxi)propilo, 2-(etilfenoxi)etilo, 2-(etilfenoxi)propilo, 2-(metilfeno-
xi)etilo, 2-(metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(2-fluorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(3-fluorofenoxi)etilo, 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(3-fluorofenoxi)propilo, 2-(3-clorofenoxi)propilo, 2-(4-fluorofenoxi)etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-(4-clorofenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)propilo, 2-(3-metilfenoxi)etilo, 2-(3-metilfenoxi)propilo, 2-(2-metilfenoxi)etilo, 2-(2-metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-fenoxipropilo, 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-fenoxietilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo y 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
47
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es 2-[(halofenil)amino]etilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-[(clorofenil)amino]etilo y 2-[(fluorofenil)amino]etilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-[(4-halofenil)amino]etilo, 2-[(3-halofenil)amino]etilo y 2-[(2-halofenil)amino]etilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es 2-[(4-clorofenil)amino]etilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
48
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin sustituir)etilo y 2-metil-2-halofenoxipropilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(4-trifluorofenil)etilo y 2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
49
en las que R^{10a} es un miembro seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{10a} es un miembro seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo y halobencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{10a} es un miembro seleccionado de metilo, fenilo y 4-clorobencilo. En una realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir y bencilo sustituido o sin sustituir y R^{10a} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo sustituido o sin sustituir y bencilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}) y halobencilo y R^{10a} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo y halobencilo. En una realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro seleccionado de metilo y clorobencilo y R^{10a} es un miembro seleccionado de metilo, fenilo y clorobencilo. En una realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro seleccionado de metilo y 4-clorobencilo y R^{10a} es un miembro seleccionado de metilo, fenilo y 4-clorobencilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
50
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
51
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
52 
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
53
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es piridin-2-ilo sustituido o sin sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de alquil (C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo y dialquil (C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 4-alquil (C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo, 3-alquil (C_{1}-C_{4})-5-alquil (C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo y 3-alquil (C_{1}-C_{4})-6-alquil (C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 4-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo y 3-etil-6-metilpiridin-2-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es piridin-3-ilo sustituido o sin sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de piridin-3-ilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)piridin-3-ilo y dialquil (C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 5,6-dimetilpiridin-3-ilo y 6-metoxipiridin-3-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 6-halopiridin-3-ilmetilo y (6-halometil)piridin-3-ilmetilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 6-cloropiridin-3-ilmetilo y 6-(trifluorometil)piridin-3-ilmetilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 1,7-naftilpiridina, isoquinolinilo y 6,7-dihidrociclopentapiridinilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
54 
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En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 1,7-naftilpiridina, isoquinolinilo y 6,7-dihidrociclopentapiridinilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es piridin-3-ilo sustituido o sin sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de piridin-3-ilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)piridin-3-ilo y dialquil (C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 5,6-dimetilpiridin-3-ilo y 6-metoxipiridin-3-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de arilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir y heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de arilo de 6 miembros, haloarilo de 6 miembros, cianoarilo de 6 miembros, (alquil C_{1}-C_{4})arilo de 6 miembros, (haloalquil C_{1}-C_{4})arilo de 6 miembros, (alcoxi C_{1}-C_{4})arilo de 6 miembros, (haloalcoxi C_{1}-C_{4})arilo de 6 miembros. En otra realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de heteroarilo de 6 miembros, haloheteroarilo de 6 miembros, cianoheteroarilo de 6 miembros, (alquil C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6 miembros, (haloalquil C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6 miembros, (alcoxi C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6 miembros, (haloalcoxi C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6 miembros.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de
55
en la que 56 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo. El símbolo 57 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. El índice d es un número entero de 0 a 2. R^{15} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
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En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
58 
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En otra realización a modo de ejemplo, B es
59 
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En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
60 
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En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
61 
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
62 
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en las que R^{15} es un miembro seleccionado de flúor, cloro y ciano. En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
63 
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En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
64 
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En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
65 
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En una realización a modo de ejemplo, B es
66 
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En una realización a modo de ejemplo, B es
67 
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En una realización a modo de ejemplo, B es
68
En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de tiazolilo sustituido o sin sustituir, tiadiazolilo sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir, tetrazolilo sustituido o sin sustituir, triazolilo sustituido o sin sustituir y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es tiazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es tiadiazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir, tiazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, tiazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, tiadiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir, tiadiazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, pirazol-3-ilo sustituido o sin sustituir, pirazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, pirazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-3-ilo sustituido o sin sustituir, tetrazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, triazol-3-ilo sustituido o sin sustituir y triazol-4-ilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazolilo sustituido o sin sustituir, 1,2,4-tiadiazolilo sustituido o sin sustituir, 1,3,4-tiadiazolilo sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir, 2H-tetrazolilo sustituido o sin sustituir, 2H-1,2,3-triazolilo sustituido o sin sustituir, 2H-1,2,4-triazolilo sustituido o sin sustituir y 1H-pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir, 1,3-tiazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, 1,3-tiazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, 1H-pirazol-3-ilo sustituido o sin sustituir, 1H-pirazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, 1H-pirazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, isoxazol-3-ilo sustituido o sin sustituir, 2H-tetrazol-5-ilo sustituido o sin sustituir, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo sustituido o sin sustituir y -2H-1,2,3 triazol-4-ilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (halo) 1,3-tiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1H-pirazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir)-2H-1,2,3 triazol-4-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (halo)1,3-tiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir) 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir) 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)1H-pirazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-2H-1,2,3 triazol-4-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, (4-metil)1,3-tiazol-2-ilo, (5-metil)1,3-tiazol-2-ilo, 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 4-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es 1,3-tiazol-2-ilo. En una realización a modo de ejemplo, Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo). En una realización a modo de ejemplo, Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
y Z es un miembro seleccionado de tiazolilo sustituido o sin sustituir, tiadiazolilo sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir, tetrazolilo sustituido o sin sustituir, triazolilo sustituido o sin sustituir y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
70
y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (halo)1,3-tiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1H-pirazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-isoxazol-3-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo, (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir)-2H-1,2,3 triazol-4-ilo. En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo. En otra realización a modo de ejemplo, B es
72
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo; y B es un miembro seleccionado de
73
en las que 74 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 75 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin sustituir)etilo y 2-metil-2-halofenoxipropilo; y B es un miembro seleccionado de
76
en las que 77 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 78 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(4-trifluorofenil)etilo, 2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-cloro-4-trifluorometilbencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 1-(4-trifluorometilbencil)etilo, 2,5-diclorobencilo y 2-fluorometoxi-2-metil-propilo; y B es un miembro seleccionado de
79
en las que 80 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 81 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo; y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin sustituir)etilo y 2-metil-2-halofenoxipropilo; y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(4-trifluorofenil)etilo, 2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-cloro-4-trifluorometilbencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 1-(4-trifluorometilbencil)etilo, 2,5-diclorobencilo y 2-fluorometoxi-2-metil-propilo; y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que 83 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo; 84 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo; B es un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que 86 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo; 87 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin sustituir)etilo y 2-metil-2-halofenoxipropilo; B es un miembro seleccionado de
88
en las que 89 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo; 90 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(4-trifluorofenil)etilo, 2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-cloro-4-trifluorometilbencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, (1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 1-(4-trifluorometilbencil)etilo, 2,5-diclorobencilo y 2-fluorometoxi-2-metil-propilo; y Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; B es un miembro seleccionado de
91
en las que 92 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo; 93 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
94
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
95
Z es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
96
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo); R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
97
Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
98
y
Z es (1,3-tiazol-4-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
99
Z es (1,3-tiazol-4-ilo); R^{5} es H; y R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, Z es (1,3-tiazol-4-ilo), R^{5} es H y R^{6} es 4-trifluorometilbencilo. En una realización a modo de ejemplo, B es
100
R^{5} es H, R^{6} es 4-trifluorometilbencilo. En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
101
Z es (1,3-tiazol-4-ilo), R^{5} es H, R^{6} es 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
102
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; y R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
103
Z es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
104
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo); R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es
105
Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
106
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
107
Z es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo y 4-trifluorometilbencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
108
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo); R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es
109
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
110
Z es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
111
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo); R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
112
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3,4-diclorobencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
113
Z es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
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114
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo); R^{5} es H; R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
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115
y
Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
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116
Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
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En una realización a modo de ejemplo, B es
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117
Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto de fórmula (I):
118
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma. En esta invención, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{3}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}). Cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. Existe la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno. R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros. El anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros. Cada B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
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En una realización a modo de ejemplo, una realización descrita en este documento tiene la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es uno de los siguientes compuestos: N-(5-metil-3-isoxazolil)-3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-benzamida; 3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzamida; N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida; 1-[3-[[[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-2-tiazolil]amino]sulfonil]benzoil]piperidina; N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida; y N-metil-4-[[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]sulfonil]-benzamida.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es alquilo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}). Este R^{5} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como oxo, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) o fenilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo o hidroxialquil (C_{1}-C_{4})-ciclohexilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es metilo etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo o (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos es o bien H o bien no es H.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es heteroarilo, arilalquilo (C_{1}-C_{3}), heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) o heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}). Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes tales como halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es:
119
en las que el índice v es un número entero seleccionado de 0 a 3. El índice w es un número entero seleccionado de 0 a 2. X es un miembro seleccionado de O y N. Cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometiltio, fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo en el que cada grupo fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno. R^{10a} es un miembro seleccionado de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo y fenetilo, en el que cada grupo fenilo, bencilo o fenetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno. R^{7},R^{7a} , R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio o pirazolilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con alquilo (C_{1}-C_{4}). Esta realización tiene la condición de que R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unen opcionalmente con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{9} y R^{9a} se unen opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{7} y R^{8} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{8} y R^{9} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{7} y R^{10} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{8} y R^{10} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de que cuando v sea 2 ó 3, cada R^{10} se une opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
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En otra realización a modo de ejemplo, R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a}, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, se seleccionan cada uno independientemente de H, hidroxi, halógeno, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo o ciclopropilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{7} es H y R^{7a} es hidroxi, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo o ciclopropilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
120
en las que R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un carbonilo. Alternativamente, R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y ciclopentilo. En esta realización, C* puede tener una configuración R o S. R^{8} y R^{8a} se unen opcionalmente con C** para formar ciclopropilo y en el que C** tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y tetrahidrofurano. R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio y pirazolilo.
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es un miembro seleccionado de
121
en las que R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es un miembro seleccionado de
122
en las que cada R^{7} y R^{7a} son miembros independientemente seleccionados de H, metilo e hidroxi.
\newpage
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
123
en las que R^{7} es hidroxi, metilo, etilo o hidroximetilo y C* está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{8} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C** está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo, tetrahidrofurano y ciclopentilo y en los que C* y C** están cada uno independientemente en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S.
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
124
en la que R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es metilo.
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi, pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo o clorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
125
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, v es 1.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro o flúor.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
126
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro o flúor.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, v es 2.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
\newpage
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
127
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo o 3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es H.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
128
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B tiene una fórmula que es
129
en la que 130 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo. 131 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. El índice d es un número entero de 0 a 2. R^{15} es halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
132
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
133
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{15} es flúor, cloro o ciano.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
134
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es un miembro seleccionado de
135
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxicarbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiadiazol-2-ilo, tiadiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-3-ilo o triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, 2H-tetrazolilo, 2H-1,2,3 triazolilo, 2H-1,2,4-triazolilo y 1H-pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y -2H-1,2,3 triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, (4-metil)1,3-tiazol-2-ilo, (5-metil)1,3-tiazol-2-ilo, 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo o 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 4-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es H. R^{6} es 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo o 3-trifluorometil-4-fluorobencilo. B es
136
o
137
en las que 138 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 139 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es H y R^{6} es 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo o 3-trifluorometil-4-fluorobencilo. Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
140
o
141
en las que 142 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 143 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es H. R^{6} es 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo o 3-trifluorometil-4-fluorobencilo. B es
144
o
145
en las que 146 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo, y 147 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
148
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo o 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
149
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo o 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo o 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
150
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo o 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3,4-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo o 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
151
y
Z es 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo o 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometilbencilo o 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
152
y Z es 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo o 3,4-diclorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
153
y
Z es 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo o 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo o 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto de fórmula (I):
154
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la que: R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un sistema de anillo condensado que comprende más de un anillo que es un miembro seleccionado de tetrahidroindenooxazinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroisoindolilo y octahidrometanoindolilo. Este sistema de anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo. B es arilo o heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, son miembros seleccionados de (4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 5-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo y (3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-feniloctahidro-1H-3,6-metanoindol-1-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto de fórmula (I):
155
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} es H. R^{6} forma un sistema de anillo condensado que es naftpiridinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidroindenilo, 6,7-dihidrociclopenta[b]piridinilo o 2,3-dihidro-1-benzofuranilmetilo. B es arilo o heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi (C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino o dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es 1,7-naftpiridin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo o 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
\newpage
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En otra realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto de fórmula (I):
156
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar morfolinilo que está sustituido con dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}), en los que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o arilo. B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi (C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino o dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
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En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) es 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, haloalquilo (C_{1}-C_{4}) es monohaloalquilo (C_{1}-C_{4}), dihaloalquilo (C_{1}-C_{4}) o trihaloalquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) es monohaloalcoxi (C_{1}-C_{4}), dihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}) o trihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
En otra realización a modo de ejemplo, en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}). Cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
En otra realización a modo de ejemplo, cualquiera de los compuestos en los párrafos previos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, puede usarse como medicamento.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención es una formulación farmacéutica que incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención es el uso de un compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador de los canales de sodio. Enfermedades o afecciones a modo de ejemplo que van a tratarse incluyen dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, un compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos se usa en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención es el uso de un compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento de mejora o alivio de una afección en un sujeto. Esta afección es dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y/o taquiarritmia. Este procedimiento incluye administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos en una cantidad suficiente para mejorar o aliviar la afección.
En una realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto descrito en este documento. En una realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto descrito en los ejemplos.
Se entiende que el compuesto de la invención puede tener una estructura como se describe en la fórmula I en la que cualquier Z descrito en este documento se combina independientemente y opcionalmente con cualquier B y R^{5} y R^{6} descrito en este documento.
Por tanto, dentro del alcance de la presente invención están compuestos de la invención que son especies poli o multivalentes que incluyen, por ejemplo, especies tales como dímeros, trímeros, tetrámeros y homólogos superiores de los compuestos de la invención o análogos reactivos de los mismos. Las especies poli y multivalentes pueden montarse a partir de una única especie o más de una especie de la invención. Por ejemplo, un constructo dimérico puede ser "homodimérico" o "heterodimérico". Además, los constructos poli y multivalentes en los que un compuesto de la invención o un análogo reactivo del mismo puede unirse a una estructura oligomérica o polimérica (por ejemplo, polilisina, dextrano, hidroxietilalmidón y similares) están dentro del alcance de la presente invención. La estructura es preferentemente polifuncional (es decir, que tiene una matriz de sitios reactivos para unirse a los compuestos de la invención). Ade-
más, la estructura puede derivatizarse con una única especie de la invención o más de una especie de la invención.
Además, la presente invención incluye compuestos dentro de un motivo descrito en este documento que se funcionalizan para dar compuestos que tienen solubilidad en agua que mejora respecto a compuestos análogos que no están similarmente funcionalizados. Por tanto, cualquiera de los sustituyentes expuestos en este documento puede reemplazarse por radicales análogos que tienen solubilidad en agua mejorada. Por ejemplo, está dentro del alcance de la invención, por ejemplo, reemplazar un grupo hidroxilo por un diol, o una amina por una amina cuaternaria, hidroxiamina o resto similar más soluble en agua. En una realización preferida, la solubilidad en agua adicional se imparte mediante sustitución en un sitio no esencial para la actividad frente al canal de iones de los compuestos expuestos en este documento con un resto que mejora la solubilidad en agua de los compuestos originales. En la técnica se conocen procedimientos para mejorar la solubilidad en agua de los compuestos orgánicos. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, funcionalizar un núcleo orgánico con un resto permanentemente cargado, por ejemplo, amonio cuaternario, o un grupo que está cargado a un pH fisiológicamente relevante, por ejemplo ácido carboxílico, amina. Otros procedimientos incluyen añadir al núcleo orgánico grupos que contienen hidroxilo o amina, por ejemplo alcoholes, polioles, poliéteres y similares. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, polilisina, polietilenimina, poli(etilenglicol) y poli(propilenglicol). En la técnica se conocen químicas y estrategias de funcionalización adecuadas para estos compuestos. Véase, por ejemplo, Dunn, R. L. y col., Eds. Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991.
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II. Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando materiales de partida fácilmente disponibles o productos intermedios conocidos. Los esquemas de síntesis expuestos a continuación proporcionan rutas de síntesis a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la invención.
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II.a. Procedimiento general para sintetizar compuestos que contienen sulfamida
Una ruta general para compuestos que contienen sulfamida de la invención puede sintetizarse como se muestra en el Esquema A.
Esquema A
157 
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Véase, (1) Gutierrez y col., Tetrahedron Letters, 46(20), 3595-3597 (2005).
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Una ruta alternativa para sulfonamidas de la invención se proporciona en el Esquema B.
Esquema B
158
a) 2-aminotiazol (1,1 eq), piridina; b) 4-(trifluorometil)bencilamina (5,0 equiv), hexacarbonilmolibdeno (0,5 equiv), acetato de paladio (II) (0,05 equiv) y carbonato sódico (3,0 equiv), se calentó agua a 110ºC mediante radiación microondas. Wu y col., Organometallics 25, 1434 (2006)
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Otra ruta para compuestos de la invención se expone en el Esquema C:
Esquema C
159
a) i. HBTU (1,0 equiv) DMF anhidra, 0ºC; ii. N,N-diisopropiletilamina (3,0 equiv); iii. 4-(trifluorometil)bencil-amina (1,2 equiv); b) i. acetonitrilo, -5ºC, HCl conc.; ii. nitrito de sodio (1,1 equiv), H_{2}O, 0ºC; iii. disolución a 0ºC de dióxido de azufre (g) en AcOH, cloruro de cobre (II) dihidratado (1,0 equiv); c) CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 2-amino-1,3,4-tiadiazol (1,1 equiv) en 1,0 ml de piridina anhidra.
Esquema D
160
(a) i. DMF a 0ºC, HBTU (1,0 equiv); ii. N,N-diisopropiletilamina (3,0 equiv); iii. -(trifluorometil)bencilamina (1,2 equiv); b) etanol anhidro, tiourea (1,04 equiv.), reflujo; ii. se inactivó hasta temperatura ambiente y se añadió una tiourea adicional (1 equiv.), reflujo; iii. Se concentró a vacío, agua, carbonato sódico (0,80 equiv); iv. hidróxido sódico (3,2 equiv, 6 ml de H_{2}O); c) cloruro de metileno, agua, HCl al 37%, se añadió gota a gota disolución acuosa de hipoclorito sódico al 10% (7,9 equiv) durante 15 min; d) como una disolución en cloruro de metileno se añade a una disolución a 0ºC de 2-aminotiazol (1,1 equiv) en piridina anhidra.
Otra ruta para compuestos de la invención se expone en el Esquema E.
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Esquema E
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161
Véase, (1) Gutierrez y col., Tetrahedron Letters, 46(20), 3595-3597 (2005).
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Las rutas de a continuación, que incluyen aquellas mencionadas en los ejemplos y preparaciones, ilustran procedimientos para sintetizar los compuestos de la invención y/o la fórmula (I). El experto apreciará que los compuestos de la invención, y productos intermedios de los mismos, podrían prepararse mediante procedimientos distintos de aquellos específicamente descritos en este documento, por ejemplo mediante adaptación de los procedimientos descritos o mediante modificación de procedimientos conocidos en la técnica. Ejemplos de guías adecuadas para la síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son: "Comprehensive Organic Transformations" de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry" de J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" de S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" de S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" de RK Mackie y DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); "Protecting Groups" de PJ, Kocienski, editorial Georg Thieme (1994); y cualquier versión actualizada de dichos trabajos estándar.
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162 
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En los procedimientos de síntesis generales de a continuación, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes R^{5}, R^{6}, B y Z son como se definen con referencia a los compuestos de la fórmula (I) anterior.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) o (III) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 1.
Esquema 1
163
PG = un grupo protector de nitrógeno adecuado, preferentemente 2,4-dimetoxibencilo
R = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl o OR'' en el que R'' = alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
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Si R es H, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) según la etapa de reacción (i), un acoplamiento de amida entre R^{5}R^{6}NH y el cloruro de ácido formado a partir de los compuestos de fórmula (II) en presencia de base orgánica en exceso tal como trietilamina, piridina, 2,6-lutidina o base de Hünig, en un disolvente adecuado, a temperaturas de -78ºC hasta temperatura ambiente. El cloruro de ácido puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente adecuado tal como cloruro de oxalilo-DMF catalítica o cloruro de tionilo. Condiciones normales comprenden cloruro de oxalilo-DMF catalítica en DCM a 0ºC.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en DCM a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVII), como se muestra en el Esquema 4 ilustrado más adelante.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (III) según la etapa de reacción (ii), desplazamiento de un grupo saliente con H_{2}NZ en condiciones básicas de reacción, por ejemplo, piridina, Et_{3}N, DABCO o base de Hünig, opcionalmente en presencia de un codisolvente tal como DCM, a temperaturas de 0 a 60ºC. Condiciones normales comprenden reacción en piridina a temperatura ambiente durante 16 horas.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (III) según la etapa de reacción (iii), desplazamiento de un grupo saliente con PG(H)NZ, en la que PG es un grupo protector de N adecuado. Pueden usarse cualquier grupo protector de nitrógeno adecuado (como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3ª edición T.W. Greene y P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Grupos protectores de nitrógeno (PG) comunes adecuados para uso incluyen terc-butoxicarbonilo (t-Boc) (que puede eliminarse fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como TFA o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como DCM o 1,4-dioxano) y bencilo (que puede eliminarse fácilmente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, o mediante tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo). La etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de una base fuerte, por ejemplo LiHMDS o NaH en un disolvente adecuado tal como THF. Condiciones normales comprenden LiHMDS en THF a temperaturas de -78 a 0ºC. Normalmente PG es 2,4-dimetoxibencilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) según la etapa de reacción (iv), desprotección del grupo protector de N (PG). Por ejemplo, si PG es un grupo bencilo, puede eliminarse fácilmente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado o mediante tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo. Si PG = 2,4-dimetoxibencilo, condiciones de desprotección normales comprenden HCl en un disolvente apropiado tal como dioxano, éter, agua o TFA en DCM a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) o (VIII) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 2.
Esquema 2
164
PG = un grupo protector de nitrógeno adecuado, preferentemente 2,4-dimetoxibencilo
R = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl o OR'' en la que R'' = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilalquilo (C_{1}-C_{2})
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Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) según la etapa de reacción (iii) como se describe previamente. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) según la etapa de reacción (iv) como se describe previamente. Si R no es H, los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) según la etapa de reacción (ii) como se describe previamente. Si R es H, los compuestos de fórmula (V) = compuestos de fórmula (VII). Si R no es H, los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) según la etapa de reacción (v), hidrólisis del éster usando procedimientos convencionales, normalmente en condiciones básicas acuosas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio en un disolvente inerte tal como MeOH, EtOH, etilenglicol, THF, DME y 1,4-dioxano. Condiciones preferidas comprenden hidróxido sódico o de litio acuoso en dioxano o MeOH a temperatura ambiente. Si R es H, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) según la etapa de reacción (iv) como se describe previamente. Si R es H, los compuestos de fórmula (VI) = compuestos de fórmula (VIII). Si R no es H, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI) según la etapa de reacción (v) como se describe previamente. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VII) según la etapa de reacción (iv) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VII) según la etapa de reacción (i), como se describe previamente, o mediante la etapa de reacción (vi) un acoplamiento de amida con R^{5}R^{6}NH mediante activación del ácido carboxílico mediante un agente adecuado tal como HBTU, WSCDI o DCC, opcionalmente en presencia de un catalizador por ejemplo HOBT o HOAT, y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo N-metilmorfolina, Et_{3}N o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como DMF, THF, DMSO, DMA, a 10-40ºC durante 0,5-48 horas. Condiciones normales comprenden activación mediante TBTU en DCM o DMF en presencia de Et_{3}N a temperatura ambiente durante 0,5-16 horas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VIII) según las etapas de reacción (i) o (vi), como se describe previamente. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) según la etapa de reacción (iv), como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIV) o (XIII) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 3.
Esquema 3
165
LG y LG' son independientemente un grupo saliente adecuado, por ejemplo F, Cl, Br o OR'' en la que R'' = alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
R = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
G = un grupo que puede realizar una interconversión de grupo funcional en un ácido por ejemplo CH_{3}, CN
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Los compuestos de fórmula (II) en los que B = fenilo, 2-clorofenilo o 3-clorofenilo están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (X) están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) según la etapa de reacción (vii), desplazamiento de un grupo saliente con un nucleófilo de azufre, por ejemplo bencilmercaptano, en condiciones básicas de reacción, por ejemplo en presencia de carbonato de potasio, carbonato de cesio o Et_{3}N, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMSO, DMF. Condiciones normales comprenden bencilmercaptano en presencia de carbonato de cesio en DMSO a 70-80ºC durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) según la etapa de reacción (viii) mediante interconversión de un grupo funcional para dar un ácido. Si G es CH_{3} se lleva a cabo una reacción de oxidación usando un agente de oxidación apropiado, por ejemplo nitrato cérico de amonio o cloruro de cromilo. Condiciones normales comprenden permanganato potásico en exceso en presencia de KOH acuoso en exceso a 90ºC durante 3-4 horas. Si G es CN se lleva a cabo una reacción de hidrólisis usando procedimientos convencionales, en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico y peróxido de hidrógeno o ácido sulfúrico. Condiciones normales comprenden someter a reflujo en HCl concentrado o en NaOH. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XII) pueden estar comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII) según la etapa de reacción (vii) o a partir de los compuestos de fórmula (XI) según la etapa de reacción (viii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII), preferentemente si R = H, según la etapa de reacción (x), desplazamiento de LG' con una fuente de amoniaco, frecuentemente a temperaturas y presión elevadas. Condiciones normales comprenden amoniaco en MeOH a 180ºC en un autoclave durante 3-4 horas.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse por un experto a partir de materiales de partida alternativos, por ejemplo reducción del compuesto nitro correspondiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIV) según la etapa de reacción (xi), una diazotización usando una fuente apropiada de ácido nitroso, por ejemplo H_{2}SO_{4}/HNO_{3}, seguido por desplazamiento del producto intermedio sal de diazonio con dióxido de azufre en presencia de un catalizador de cobre y fuente de cloruro. Condiciones normales comprenden nitrito de sodio en HCl seguido por dióxido de azufre en presencia de cloruro de cobre (I) en AcOH.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en DCM a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIII) según la etapa de reacción (ix), una oxidación al cloruro de sulfonilo usando un agente apropiado tal como AcOH/cloro o lejía ac./HCl. Condiciones normales comprenden lejía ac./HCl a 0ºC.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en DCM a temperatura ambiente.
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Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVII) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 4.
Esquema 4
166
LG' = un grupo saliente adecuado, por ejemplo F, Cl, Br o OR'' en la que R'' = alquilo
R = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
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Los compuestos de fórmula (XII) están comercialmente disponibles o se preparan como se describe para la etapa (viii) del Esquema 3.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII) según la etapa de reacción (ii) o (iii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVI) según la etapa de reacción (vii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse según la etapa de reacción (ix), una oxidación al cloruro de sulfonilo usando un agente apropiado tal como AcOH/cloro o lejía acuosa/HCl. Condiciones normales comprenden lejía acuosa/HCl a 0ºC. Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en DCM a temperatura ambiente.
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Esquema 5
167
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl o OR'' en la que R'' = H, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilalquilo (C_{1}-C_{2})
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de la fórmula (XVIII) según el procedimiento mostrado en el Esquema 5.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) usando las condiciones de etapa (ii) como se describe previamente.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIX) según la etapa de reacción (xii), una reacción de formación de amida de inserción de carbonilo catalizada por metal usando acetato de paladio, hexacarbonilmolibdeno, carbonato sódico, un disolvente tal como agua o dioxano y radiación microondas (Wu y col., Organometallics 25, 1434 (2006)).
El experto apreciará que muchos de los productos intermedios anteriormente mencionados podrían prepararse mediante procedimientos distintos a aquellos específicamente descritos en este documento, por ejemplo mediante orden alterno de las etapas de reacción. Por ejemplo, podría accederse a los compuestos de fórmula (VIII) a partir de los compuestos de fórmula (X), mediante conversión en un cloruro de sulfonilo y posteriormente en sulfonamida antes de la interconversión del grupo funcional en un ácido usando las etapas químicas ya descritas.
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III. Ensayos para bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje sensibles a TTX
La actividad de los canales de sodio puede evaluarse usando una variedad de ensayos in vitro, que incluyen pero no se limitan a, medir el flujo de iones, medir el potencial transmembrana y/o medir la corriente iónica. La medición de flujos iónicos puede llevarse a cabo midiendo cambios en la concentración de las especies permeantes o siguiendo el movimiento de pequeñas cantidades de un trazador radiactivo apropiadamente permeante. El potencial transmembrana puede evaluarse con colorantes fluorescentes sensibles al voltaje o, con más sensibilidad, con procedimientos electrofisiológicos.
La determinación de la eficacia de compuestos como bloqueantes ex vivo de canales de sodio puede evaluarse mediante la inhibición de la propagación del potencial de acción del compuesto en preparaciones nerviosas aisladas (Kourtney y Stricharz, LOCAL ANESTHETICS, Springer-Verlag, Nueva York, 1987). Varios modelos experimentales en rata son apropiados para evaluar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención. Por ejemplo, el modelo de dolor neuropático producido por la estrecha ligadura de nervios raquídeos, descrito por Kim y col., Pain, 50: 355-363 (1992), puede usarse para determinar experimentalmente el efecto de los compuestos de la invención en un modelo de dolor in vivo. La sensibilidad mecánica también puede evaluarse usando un procedimiento descrito por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994). Aquellos expertos en la materia conocen otros ensayos de
utilidad.
Los moduladores de canales de sodio sensibles a TTX pueden probarse usando canales recombinantes biológicamente activos, o canales de sodio sensibles a TTX de procedencia natural, o usando células nativas, como neuronas que expresan una corriente de sodio sensible a TTX. Los canales de sodio sensibles a TTX pueden aislarse, coexpresarse o expresarse en una célula, o expresarse en una membrana derivada de una célula. En tales ensayos, los canales de sodio sensibles a TTX se expresan generalmente solos para formar un canal de sodio homomérico o pueden coexpresarse con una segunda subunidad (por ejemplo, una subunidad beta auxiliar) de manera que se forme un canal de sodio heteromérico. Los canales de sodio sensibles a TTX se expresan establemente en células HEK-293, un ejemplo de un sistema de expresión en mamífero eficaz.
La modulación puede probarse usando uno de los ensayos in vitro o in vivo descritos anteriormente. Las muestras o ensayos que se tratan con un potencial inhibidor de canales de sodio se comparan con muestras de control sin el compuesto de prueba para examinar el grado de modulación. A las muestras de control (sin tratar con inhibidores) se les asigna un valor relativo de actividad del canal de sodio de 100. La inhibición de canales de sodio sensibles a TTX se consigue cuando el valor de actividad del canal de sodio respecto al control es inferior al 70%, preferentemente inferior al 40% y todavía más preferentemente inferior al 30%. Los compuestos que disminuyen el flujo de iones producirán una disminución detectable en la densidad de corriente de iones, disminuyendo la probabilidad de que se abra un canal de sodio sensible a TTX, disminuyendo la conductancia a través del canal, disminuyendo el número de canales o disminuyendo la expresión de canales.
Los cambios en el flujo de iones pueden evaluarse determinando cambios en la polarización (es decir, potencial eléctrico) de la célula o membrana que expresa el canal de sodio. Un medio preferido para determinar cambios en la polarización celular es midiendo cambios en la corriente o el voltaje con las técnicas de pinzamiento de voltaje y pinzamiento zonal de membrana usando el modo "unido a célula", el modo "parche escindido dentro-fuera", el modo "parche escindido fuera-fuera", el modo "parche perforado", el modo "célula completa" u otro medio para controlar o medir cambios del potencial transmembrana (véase, por ejemplo, Ackerman y col., New Engl. J. Med., 336: 1575-1595 (1997)). Las corrientes de células completas se determinan convenientemente usando la metodología estándar (véase, por ejemplo, Hamill y col., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981). Otros ensayos conocidos incluyen: ensayos de flujo con radiotrazadores y ensayos de fluorescencia usando colorantes sensibles al voltaje (véase, por ejemplo, Vestergarrd-Bogind y col., J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel y col., J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193 (1991); Holevinsky y col., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994)). Los ensayos para compuestos que pueden inhibir o aumentar el flujo de sodio a través de las proteínas de los canales pueden realizarse aplicando los compuestos a un baño de disolución en contacto con y que comprende células que tienen un canal de la presente invención (véase, por ejemplo, Blatz y col., Nature 323: 718-720 (1986); Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)). Generalmente, los compuestos que van a probarse están presentes en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 mM, preferentemente de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 30 \muM. En una realización a modo de ejemplo, los compuestos que van a probarse están presentes en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 3 \muM.
Los efectos de los compuestos de prueba respecto a la función de los canales pueden medirse mediante cambios en las corrientes eléctricas o flujo iónico o mediante las consecuencias de cambios en corrientes y flujo. Los cambios en corriente eléctrica o flujo iónico se miden o aumentando o disminuyendo el flujo de iones tales como iones sodio o guanidinio (véase la patente de los EE.UU. número 5.688.830). Los cationes pueden medirse en una variedad de modos estándar. Pueden medirse directamente mediante cambios en la concentración de los iones o indirectamente mediante potencial de membrana o usando iones radiactivos. Las consecuencias del compuesto de prueba en el flujo de iones pueden ser bastante variadas. Por consiguiente, puede usarse cualquier cambio fisiológico adecuado para evaluar la influencia de un compuesto de prueba en los canales de esta invención. Los efectos de un compuesto de prueba pueden medirse mediante un ensayo de unión a toxina. Si las consecuencias funcionales se determinan usando células intactas o animales, puede medirse una variedad de efectos tales como liberación de transmisores, liberación de hormonas, cambios en la transcripción de marcadores genéticos tanto conocidos como sin caracterizar, cambios en el metabolismo celular tales como crecimiento celular o cambios de pH, y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como Ca^{2+} o nucleótidos cíclicos.
El cribado químico de alto rendimiento (HTS) es de utilidad para identificar candidatos prometedores a compuestos de la invención. Fisiológicamente, los canales de sodio se abren y se cierran en una escala de tiempo de milisegundos. Para superar el corto tiempo en el que los canales se abren, el ensayo de HTS puede realizarse en presencia de un agente que modifica la apertura del canal, (por ejemplo, piretroides, toxinas alfa de escorpión, toxinas beta de escorpión, batracotoxina, etc.). Estos agentes modifican la apertura de los canales de sodio y mantienen abierto el poro durante periodos de tiempo más largos. Además, aunque los canales de sodio son principalmente selectivos para sodio, se pueden permear otras especies iónicas en el canal.
La especificidad y el efecto de los agentes bloqueantes de canales de sodio sensibles a TTX de la invención también puede ensayarse frente a bloqueantes no específicos de canales de sodio, tales como tetracaína, mexilitina y flecainida.
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IV. Composiciones farmacéuticas de inhibidores CSDV
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención descrito en este documento. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una fórmula descrita en este documento. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la fórmula I.
En una realización a modo de ejemplo, un compuesto de la invención descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. En una realización a modo de ejemplo, un compuesto según una fórmula descrita en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. En una realización a modo de ejemplo, un compuesto según la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención descrito en este documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según una fórmula descrita en este documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según la fórmula I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso del compuesto de la invención descrito en este documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicada un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso del compuesto según una fórmula descrita en este documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicada un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso del compuesto según la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicada un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un compuesto de la invención descrito en este documento para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un compuesto según una fórmula descrita en este documento para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso de un compuesto según una fórmula descrita en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
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Formulación de los compuestos (composiciones)
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales, parenterales y tópicas. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, subduralmente, epiduralmente o intraperitonealmente. Por tanto, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y o un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.
En polvo, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente del 5% o del 10% al 70% de compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos está rodeado por un vehículo que, por tanto, está en asociación con él. Similarmente están incluidos sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas para chupar pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración por vía oral.
Para preparar supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en su interior, como mediante agitación. Entonces, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidifica.
Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, disoluciones acuosas o disoluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en disolución en disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromas, estabilizadores y espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión muy conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración por vía oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y similares.
La preparación farmacéutica está preferentemente en forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Por tanto, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
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La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 10000 mg, más normalmente de 1,0 mg a 1000 mg, lo más normal de 10 mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición también puede contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
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V. Procedimientos para inhibir el flujo de iones en CSDV
En un tercer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para modular la actividad de un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto o un medio biológico. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un compuesto según una fórmula descrita en este documento suficiente para modular dicha actividad. En una realización a modo de ejemplo, el procedimiento comprende administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un compuesto descrito en este documento suficiente para modular dicha actividad. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un compuesto según una fórmula descrita en este documento suficiente para modular dicha actividad. En una realización a modo de ejemplo, el procedimiento comprende administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un compuesto según la fórmula I suficiente para modular dicha actividad. Los procedimientos para detectar y amplificar la modulación de un canal de sodio son generalmente conocidos en la técnica. En este documento se expone un procedimiento representativo.
En una realización a modo de ejemplo, la presente invención proporciona procedimientos para disminuir el flujo de iones a través de canales de sodio dependientes de voltaje en una célula, que comprenden poner en contacto una célula que contiene los canales de iones diana con una cantidad inhibidora de canales de sodio de un compuesto descrito en este documento.
En una realización a modo de ejemplo, el canal de sodio dependiente de voltaje que se inhibe sustancialmente es NaV1.3.
Los procedimientos proporcionados en este aspecto de la invención son útiles para el diagnóstico de afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición del flujo de iones a través de canales de sodio dependientes de voltaje, o para determinar si un paciente responderá a agentes terapéuticos que actúan inhibiendo los canales de sodio.
La inhibición de la actividad de NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 o NaV1.9 en un medio biológico es útil para una variedad de fines que son conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de canales de iones sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de canales de iones sodio.
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VI. Procedimientos para tratar afecciones mediadas por CSDV
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto. La afección puede ser un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, el procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento y/o según una fórmula descrita en este documento (por ejemplo, formula I) suficiente para mejorar o aliviar la afección. En una realización preferida, los compuestos proporcionados en este documento se usan para tratar un trastorno o afección inhibiendo un canal de iones de la familia de CSDV. En otra realización preferida, los compuestos proporcionados en este documento se usan para tratar un trastorno o afección inhibiendo NaV1.1 o NaV1.3.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de la invención descrito en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de una fórmula descrita en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula I suficiente para mejorar o aliviar dicha afección.
En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de la invención descrito en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de una fórmula descrita en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula I suficiente para mejorar o aliviar dicha afección.
En una realización a modo de ejemplo, la afección es dolor, y el dolor puede ser un miembro seleccionado de dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Aspectos a modo de ejemplo de este procedimiento se describen en más detalle en este documento.
Los compuestos de la invención se prefieren particularmente para uso en el tratamiento, prevención o mejora de dolor. El procedimiento incluye administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento y/o según una fórmula descrita en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención son de utilidad particular en el tratamiento de dolor, que incluye tanto dolor inflamatorio como neuropático. Formas de dolor a modo de ejemplo tratadas mediante un compuesto de la invención incluyen, dolor postoperatorio, dolor osteoartrítico, dolor asociado con cáncer metastásico, neuropatía secundaria a inflamación metastásica, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, adiposis dolorosa, quemazón, neuralgia postherpética y herpética aguda, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpático refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, quemazón, dolor tras accidente cerebrovascular, lesiones talámicas, radiculopatía y otras formas de síndromes de dolor neurálgico, neuropático e idiopático.
El dolor idiopático es dolor de origen desconocido, por ejemplo, dolor del miembro fantasma. El dolor neuropático se produce generalmente por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor de traumatismo nervioso periférico, infección por el virus herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembro y vasculitis. El dolor neuropático también se produce por lesión nerviosa de alcoholismo crónico, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o avitaminosis.
En el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos utilizados en el procedimiento de la invención se administran en la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg al día. Es más normal un intervalo de dosis diario de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que va a tratarse y el compuesto que va a emplearse. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que en dichas circunstancias se alcanza el efecto óptimo. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día, si se desea.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada. En los ejemplos de a continuación, a menos que se indique lo contrario, las temperaturas se dan en grados Celsius ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o ambiental (normalmente un intervalo de aproximadamente 18-25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida (normalmente, 4,5-30 mm Hg 600-4000 Pa) con una temperatura del baño de hasta 60ºC; el transcurso de las reacciones se siguió normalmente por CCF y los tiempos de reacción sólo se proporcionan para ilustración; los puntos de fusión están sin corregir. También se usan las siguientes abreviaturas convencionales: pf (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min (minutos), EM-CL (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida) y h (horas), PS (poliestireno), DIE (diisopropiletilamina). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) ^{1}H concordaron en todos los casos con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se dan en partes por millón campo bajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (EM) se registraron usando o ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI). Se han usado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: CDCl_{3}, deuterocloroformo; d_{6}-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD_{3}OD, deuterometanol; D_{2}O agua deuterada; THF, tetrahidrofurano. EM-CL indica espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida (R_{t} = tiempo de retención). Se usan seis procedimientos, que se muestran a continuación:
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Sistema 1: ejecución de 6 min de EM-CL
Ejecución básica
A: hidróxido de amonio al 0,1% en agua
B: hidróxido de amonio al 0,1% en acetonitrilo
Columna: Fortis de fase C18 de 50 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 95-5% de A durante 3 min, 1 min pausa, 1 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 50ºC
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Sistema 2: ejecución de 2 minutos
Ejecución ácida
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo
Columna: Fortis Pace de fase C18 de 20 x 2,1 mm con 3 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 70-2% de A durante 1,8 min, 0,2 min pausa, 1,8 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 75ºC
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Sistema 3: (espectrometría de masas)
ESCi: EM
Disolvente amoniaco 20 mM, ejecución de 1 minuto
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Sistema 4: ejecución de 6 min
Ejecución ácida
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo
Columna: Phenomenex Luna de fase C18 de 50 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 95-5% de A durante 3 min, 1 min pausa, 1 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 50ºC
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Sistema 5: ejecución de 5 min
Ejecución ácida
A TFA al 0,0375% en agua
B TFA al 0,01875% en acetonitrilo
Columna Ymc ODS-AQ 50 mm x 2 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 90-10% de A durante 4,7 min, 1 min pausa, 0,8 ml/min
Temperatura: 50ºC
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Sistema 6: ejecución de 5 min
Ejecución ácida
A TFA al 0,0375% en agua
B TFA al 0,01875% en acetonitrilo
Columna Ymc ODS-AQ de 50 mm x 2 mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 99-0% de A durante 4,7 min, 1 min pausa, 0,8 ml/min
Temperatura: 50ºC
Modelo de espectrómetro de masas: Agilent 1956A
Modo de ionización: API-ES
Polaridad: positiva
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Ciertos compuestos de los ejemplos y preparaciones se purificaron usando cromatografía líquida de alta resolución preparativa automatizada (HPLC). Las muestras se presentaron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y los resultados de un análisis previo, la purificación se realizó bajo varias condiciones, que se enumeran a continuación:
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169
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Ejemplo 1 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
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Procedimiento A
Una disolución de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (193 mg, 1,1 mmol, 2,1 eq) en piridina (5 ml) se calentó a 50ºC durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 196 mg, 0,52 mmol, 1 eq) en partes. La mezcla de reacción se calentó durante otros 30 minutos. La disolución se añadió gota a gota a una disolución de HCl 2 M y el precipitado resultante se sonicó durante 1 hora antes de recogerse mediante filtración. El material bruto se purificó mediante cromatografía usando un cartucho de sílice de Isco eluyendo con acetato de etilo, luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título.
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Procedimiento B
Se añadió cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 400 mg, 1 mmol, 1 eq) en partes a una disolución de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (543 mg, 3,18 mmol, 3 eq) en piridina (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se añadió gota a gota a una disolución con agitación HCl 6 N y el precipitado resultante se sonicó, luego se recogió mediante filtración. El material se purificó mediante cromatografía usando un cartucho de sílice de Isco eluyendo con 90:10 de DCM:MeOH, luego se purificó adicionalmente mediante trituración con éter dietílico y acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido rosa (55 mg, 0,115 mmol, 11%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 9,3 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,51 min. EM m/z 477 [MH]+.
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Procedimiento C
Se combinaron 4-(trifluorometil)bencilamina (24 mg, 0,138 mmol, 1,1 eq), Et_{3}N (31 mg, 0,313 mmol, 2,5 eq), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 48 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq) y ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 4, 40 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron HCl 4 M (4 ml) y DCM (1 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de filtrarse a través de un cartucho de separación de fases. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 2 4-{[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
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Procedimiento D
A una disolución enfriada en hielo de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (14 mg, 0,145 mmol, 1,1 eq) en piridina (1 ml) se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 50 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en DCM (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, luego se acidificó hasta pH 3 con una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico. La fase orgánica se recogió mediante filtración a través de un cartucho de separación de fases y el disolvente se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,45 min. EM m/z 439 [MH]+.
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Ejemplo 3 4-{[(3-Metilisoxazol-5-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
173
Procedimiento E
A una disolución de 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg, 0,159 mmol, 1 eq) en piridina (0,5 ml) con agitación a 40ºC se añadió una disolución de cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 60 mg, 0,16 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas. La mezcla se añadió a una disolución con agitación de HCl 6 M, se extrajo en acetato de etilo, se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,89. EM m/z 440 [MH]+.
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Ejemplo 4 N-[4-(Trifluorometil)bencil]-4-({[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}sulfonil)benzamida
174
Procedimiento F
Una disolución de 2-amino-4-(trifluorometil)tiazol (280 mg, 1,665 mmol, 2,5 eq) en piridina (5 ml) se calentó a 65ºC durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de 4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 250 mg, 0,662 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se calentó durante 30 minutos, luego se añadió lentamente a una disolución 2 M de HCl. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,37-2,43 min. EM m/z 510 [MH]+.
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Ejemplo 5 N-[4-(Trifluorometil)bencil]-4-({[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}sulfonil)benzamida
175
Procedimiento G
A una disolución de 5-amino-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol (168 mg, 0,995 mmol, 5 eq) y 4-dimetilaminopiridina (26,8 mg, 0,219 mmol, 1,1 eq) en piridina (1 ml) se añadió cloruro de 4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 75 mg, 0,2 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió HCl 2 N y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo. Se formó un precipitado que se recogió mediante filtración. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 4,58 min. EM m/z 511 [MH]+.
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Ejemplo 6 4-{[(3-Metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
176
Procedimiento H
Se disolvió 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (153 mg, 1,3 mmol, 2,5 eq) en dioxano (3 ml), se añadió una disolución de hidróxido sódico (53 mg, 1,32 mmol, 2,5 eq) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 200 mg, 0,529 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se añadió gota a gota a HCl 2 M (10 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg, 0,142 mmol, 26%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,15 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 9,25 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,51 min. EM m/z 456 [M-H]-.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
177
se prepararon mediante el procedimiento D, E, F, G o H como se describe para los Ejemplos 2, 3, 4, 5 y 6 anteriores. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
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TABLA 1
178
179
180
181
182
183
184
185 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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186 
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se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas:
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A una disolución 0,15 M de cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 1, 0,75 mmol, 1 eq) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió una amina (0,1 mmol, 1,3 eq) y diisopropiletilamina (0,75 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 30ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
TABLA 2
187 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
188
se prepararon mediante el Procedimiento C como se describe para el Ejemplo 1 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
189
190
191
192
193
194
195
Los siguientes ejemplos de fórmula general
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196 
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se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas.
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Se combinaron ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99, 50 mg, 0,12 mmol, 1 eq), amina (0,13 mmol, 1,1 eq), Et_{3}N (40 mg, 0,288 mmol, 2,5 eq) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 44 mg, 0,138 mmol, 1,2 eq) en dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante de 1 a 18 horas. Se añadió HCl 4 M (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió DCM (0,5 ml) y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se pasó a través de un cartucho de separación de fases y la fase orgánica se evaporó a vacío. Se añadió TFA (0,8 ml) al residuo y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa.
Las aminas usadas para la formación del enlace de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos para aquellos expertos en la materia.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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210 
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se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas:
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A una disolución 0,2 M de una amina (0,120 mmol, 1,2 eq) en dimetilformamida:Et_{3}N (95:5) (0,6 ml) se añadió una disolución de ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99, 0,1 mmol, 1 eq) en dimetilformamida:Et_{3}N (95:5) (0,5 ml) y HBTU (0,120 mmol, 1,2 eq) en dimetilformamida (0,6 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (1,5 ml), la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM, se añadió HCl 2 M (0,8 ml) y la mezcla se sonicó durante 10 minutos antes de eliminarse la fase acuosa. Este procedimiento se repitió dos veces antes de evaporar la fase orgánica restante a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
Las aminas usadas para la formación del enlace de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos para aquellos expertos en la materia.
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TABLA 5
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215
216
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221
222
223 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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224 
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se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas.
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A una disolución 1 M de ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99, 1 ml, 0,1 mmol, 1 eq) en dimetilformamida se añadió una amina (0,1 mmol, 1 eq), Et_{3}N (0,03 ml, 0,2 mmol, 2 eq) y HATU (38 mg, 0,1 mmol, 1 eq), la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 30ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en DCM:TFA (1:3) (1 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 30ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
Las aminas usadas para la formación del enlace de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos para aquellos expertos en la materia.
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TABLA 6
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236
237
238
239
240 
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Ejemplo 284 3-Cloro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]benzamida 
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241 
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Procedimiento I
A una disolución enfriada de 3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (Preparación 7, 100 mg, 0,21 mmol, 1 eq) y Et_{3}N (44 \mul, 0,32 mmol, 1,5 eq) en THF (6 ml) se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (106 mg, 0,55 mmol, 1,3 eq) y 1-hidroxibenzotriazol (58 mg, 0,43 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos antes de la adición de 4-(trifluorometoxi)bencilamina (36 \mul, 0,23 mmol, 1,1 eq) y luego se agitó durante otras 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml), luego se pasó a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se concentró y el residuo se volvió a disolver en HCl 4,5 M en 1,4-dioxano (5 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,27 min. EM m/z 491,99 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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242 
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se prepararon mediante el procedimiento I como se describe para el ejemplo 284 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
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TABLA 7
243
244
Ejemplo 295 N-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-fluoro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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245 
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Procedimiento J
Se combinaron ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico (Preparación 10, 75 mg, 0,166 mmol, 1 eq), Et_{3}N (36 mg, 0,36 mmol, 2,2 eq), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 66 mg, 0,206 mmol, 1,24 eq) y 4-cloro-3-fluorobencilamina (48 mg, 0,301 mmol, 1,81 eq) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM:TFA (2 ml: 2 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se recogió el DCM, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se trituró con DCM, luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,14-3,18 min. EM m/z 443 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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246 
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se prepararon mediante el procedimiento J como se describe para el ejemplo 295 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
247
248
249
250
Ejemplo 307 N-(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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251 
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El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 99 y 1-fenil-3-metil-5-aminopirazol según el procedimiento J, descrito para el Ejemplo 295. Se usó N,N-diisopropiletilamina como base y DMF se usó como el disolvente. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetona y el sólido restante se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 1,83 min. EM m/z 440 [MH]+.
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Ejemplo 308 N-[1-(4-Clorobencil)-1H-pirazol-3-il]-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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252 
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El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 99 y 1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-amina según el procedimiento J, descrito para el Ejemplo 295. Se usó N,N-diisopropiletilamina como base y DMF se usó como el disolvente. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetona y el sólido restante se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,05 min.
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Ejemplo 309 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluoro-N-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]benzamida 
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253 
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Procedimiento K
Se combinaron ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico (Preparación 25, 200 mg, 0,627 mmol, 1 eq), 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina (157 mg, 0,752 mmol, 1,2 eq), Et_{3}N (190 mg, 1,88 mmol, 3 eq) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 262 mg, 0,815 mmol, 1,3 eq) en dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo de HCl 2 M en DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH (95:5) para dar el compuesto del título (72 mg, 0,136 mmol, 22%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5 (s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 9,3 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 3,22 min. EM m/z 527 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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254 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el procedimiento K descrito para el Ejemplo 309 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
255
256 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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257 
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se prepararon a partir de ácido 3-fluoro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 27) mediante el procedimiento K descrito para el Ejemplo 309 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 10
258
259 
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Ejemplo 321 N-[3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida
260
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 29) y 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de reacción se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 2,31 min. EM m/z 477 [MH]+.
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Ejemplo 322 4-[(1,2,4-Tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida
261
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 29) y 1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de reacción se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 2,36 min. EM m/z 457 [MH]+.
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Ejemplo 323 N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida
262
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 29) y 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de reacción se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 3,44 min. EM m/z 461 [MH]+.
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Ejemplo 324 N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)bencil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida
263
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 30) y 5-amino-1,2,4-tiadiazol en un rendimiento del 16% según el procedimiento H descrito para el Ejemplo 6.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,30 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,75 min. EM m/z 476-478 [M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 2-Fluoro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
264
Procedimiento L
A una disolución de ácido 2-fluoro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 15, 50 mg, 0,165 mmol, 1 eq) y Et_{3}N (0,035 ml, 0,248 mmol, 1,5 eq) en THF (0,5 ml) a 0ºC se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI HCl, 41 mg, 0,215 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó hasta 0ºC, se añadieron 4-trifluorometilbencilamina (0,031 ml, 0,215 mmol, 1,3 eq) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 33,5 mg, 0,248 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo de HCl 1 M en DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,39 min. EM m/z 460 [MH]+.
Los siguientes ejemplos de fórmula general
265
se prepararon mediante el procedimiento L como se describe para el Ejemplo 325 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 11
266
267 
\newpage
Ejemplo 337 2-Cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]benzamida 
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268 
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Procedimiento M
Se combinaron ácido 2-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 37, 78 mg, 0,221 mmol, 1 eq), Et_{3}N (58 mg, 0,57 mmol, 2,6 eq), 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina (55 mg, 0,263 mmol, 1,119 eq) en dimetilformamida (3 ml), se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 93 mg, 0,29 mmol, 1,31 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-100% de DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5). El compuesto obtenido se trituró adicionalmente en DCM y se filtró para dar el compuesto del título (50,1 mg, 0,092 mmol, 42%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,50 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,20 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 3,28 min. EM m/z 544-545 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general:
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269 
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se prepararon mediante el procedimiento M como se describe para el Ejemplo 337 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 12
270
Ejemplo 340 N-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]piridin-2-carboxamida 
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271 
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Procedimiento N
Se combinaron ácido 5-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico (Preparación 17, 75 mg, 0,173 mmol, 1 eq), 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina (44 mg, 0,228 mmol, 1,32 eq) y Et_{3}N (36 mg, 0,36 mmol, 2,1 eq) en dimetilformamida (3 ml), se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 68 mg, 0,212 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en TFA (2 ml) y DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el material se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,25-3,29 min. EM m/z 461 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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272 
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se prepararon mediante el procedimiento N como se describe para el Ejemplo 340 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 13
273 
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Ejemplo 344 5-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]piridin-2-carboxamida
274
Procedimiento O
Se combinaron ácido 5-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico (Preparación 18, 29 mg, 0,092 mmol, 1 eq), Et_{3}N (47 mg, 0,47 mmol, 5,1 eq), 4-(trifluorometil)bencilamina (35 mg, 0,2 mmol, 2,17 eq) en dimetilformamida (3 ml)), se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 40 mg, 0,125 mmol, 1,36 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,43-3,49 min. EM m/z 476 [MH]+.
Los siguientes ejemplos de fórmula general
275
se prepararon mediante el procedimiento O como se describe para el Ejemplo 344 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 14
276
Ejemplo 347 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-ciano-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
277
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(trifluorometil)bencilamina y ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoico de la Preparación 22, según el procedimiento O descrito para el Ejemplo 344. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
R_{t} de EM-CL = 2,47-2,52 min. EM m/z 498 [MH]+.
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Ejemplo 348 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-ciano-N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]benzamida
278
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina y ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoico de la Preparación 22, según el procedimiento O descrito para el Ejemplo 344. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
R_{t} de EM-CL = 2,46-2,51 min. EM m/z 518 [MH]+.
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Ejemplo 349 3-[(1,3-Tiazol-2-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
279
A una disolución de ácido 3-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 23, 90 mg, 0,207 mmol, 1 eq), THF (2 ml) se añadió Et_{3}N (0,04 ml, 0,311 mmol, 1,5 eq), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl.HCl, 52 mg, 0,27 mmol, 1,3 eq) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 28 mg, 0,207 mmol, 1 eq) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición de 4-(trifluorometil)bencilamina (0,032 ml, 0,228 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extrajo de agua en DCM, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dioxano. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,15 min. EM m/z 442 [MH]+.
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Ejemplo 350 3-[(1,3,4-Tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
280
A una disolución de ácido 3-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico (100 mg, 0,350,mmol, 1 eq) en THF (1 ml) se añadió Et_{3}N (0,19 ml, 1,4 mmol, 4 eq), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI HCl,87 mg, 0,455 mmol, 1,3 eq), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 61 mg, 0,455 mmol, 1,3 eq) y 4-(trifluorometil)bencilamina (0,075 ml, 0,525 mmol, 1,5 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 30-40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo de HCl 2 M en acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio sat, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,24 min. EM m/z 443 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
281
se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas:
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A una disolución de ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoico (Preparación 33, 75 mg, 0,213 mmol, 1 eq) en THF (0,75 ml) se añadió Et_{3}N (0,09 ml, 0,64 mmol, 3 eq), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI HCl, 53 mg, 0,278 mmol, 1,3 eq), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 43 mg, 0,320 mmol, 1,5 eq) y una amina (0,278 mmol, 1,3 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo de HCl 2 M en DCM y el disolvente se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
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TABLA 15
282
283 
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284 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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285 
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se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas:
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A una disolución de ácido 3-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 35, 200 mg, 0,57,mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió Et_{3}N (0,116 ml, 0,85 mmol, 1,5 eq), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI HCl, 141 mg, 0,62 mmol, 1,1 eq), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 77 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) y una amina (0,62 mmol, 1,1 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo de HCl 2 M en DCM y el disolvente se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
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TABLA 16
286
287
288 
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Ejemplo 374 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida 
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289 
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El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-cloro-4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbo-
nil)bencenosulfonilo (Preparación 38) y 5-amino-1,2,4-tiadiazol siguiendo el procedimiento H descrito para el Ejemplo 6. La mezcla de reacción se añadió a HCl 2 M, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 3,14 min. EM m/z 510-512 [MH]+.
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Ejemplo 375 2-Cloro-N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida 
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290 
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Procedimiento P
Se combinaron ácido 2-cloro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico (Preparación 42, 63,4 mg, 0,198 mmol, 1 eq), Et_{3}N (50 mg, 0,5 mmol, 3 eq), 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina (55 mg, 0,285 mmol, 1,33 eq) en dimetilformamida (3 ml), se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio (TBTU, 83 mg, 0,258 mmol, 1,30 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-100% de DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5). El compuesto obtenido se trituró adicionalmente en DCM y se filtró para dar un sólido blanco (30 mg, 0,061 mmol, 31%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 9,25 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,92 min. EM m/z 495-497 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general:
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291 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el procedimiento P como se describe para el Ejemplo 375 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
TABLA 17
292
293 
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Ejemplo 379 N-[3-(4-Clorobencil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
294 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Q
Se disolvieron ácido 4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)(2,4-dimetoxi-bencil)sulfonil]-3-fluorobenzoico (Preparación 25, 0,0500 g, 0,000103 mol), 5-(4-cloro-bencil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,0239 g, 0,000108 mol) y Et_{3}N (43 ul, 0,00031 mol) en cloruro de metileno (2 ml, 0,03 mol). Se añadió HBTU (0,0477 g, 0,000108 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se purificó por cromatografía (12 g de columna de gel de sílice, elución en gradiente de hexano a acetato de etilo) y las fracciones de producto se combinaron y se evaporó para dar un residuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se añadió TFA (0,25 ml). La reacción se dejó agitar durante 3 horas. La reacción se concentró sobre Celite y se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de columna de gel de sílice, elución en gradiente de hexanos a 10% de MeOH en acetato de etilo). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para dar producto como un sólido blanco (19 mg, 33%)
R_{t} de EM-CL = 1,67. EM m/z 540 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
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295 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el procedimiento Q como se describe para el Ejemplo 379 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 18 
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 382 N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-3-fluoro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de cloruro de 4-[({[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonilo (Preparación 93, 205 mg, 0,510 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml, 19 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de 1,2,4-tiadiazol-5-amina (155 mg, 1,53 mmol) e hidróxido sódico (61,1 mg, 1,53 mmol) en 1,4-dioxano (1,6 ml, 2,0E1 mmol) y agua (0,32 ml, 18 mmol). Después de agitar 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N. La mezcla se repartió con cloruro de metileno. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron sobre Celite. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2}, cloroformo a 20% de MeOH en cloroformo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el producto como un polvo blanco (37 mg, 15%).
R_{t} de EM-CL = 1,64. EM m/z 467 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 383 3-Fluoro-N-[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de 2-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]amino}carbonil)bencenosulfonilo (Preparación 95, 242 mg, 0,599 mmol) en partes a una disolución de 1,2,4-tiadiazol-5-amina (182 mg, 1,80 mmol) e hidróxido sódico (71,9 mg, 1,80 mmol) en 1,4-dioxano (1,9 ml, 24 mmol) y agua (0,37 ml, 21 mmol). Después de agitar 30 min a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con HCl 2 N. La mezcla se repartió con cloruro de metileno. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron sobre Celite. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2}, cloroformo hasta el 20% MeOH en cloroformo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el producto como un polvo blanco (48 mg, 16%).
R_{t} de EM-CL = 1,54. EM m/z 469 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 384 4-({(2S)-2-[(3-Clorofenoxi)metil]pirrolidin-1-il}carbonil)-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
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Una mezcla de 4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 98, 150 mg, 0,41 mmol), clorhidrato de (2S)-2-(3-cloro-fenoximetil)-pirrolidina (Preparación 90, 430 mg, 2,0 mmol), hexacarbonilmolibdeno (50 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmol) y carbonato sódico (130 mg, 1,2 mmol) en agua (0,82 ml, 45 mmol) se calentó 20 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en 1,2 ml de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA).
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM m/z 478 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 385 N-{2-[(4-Clorofenil)amino]etil}-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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300 
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Una mezcla de 4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 98, 0,2 g, 0,5 mmol), N-(2)-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propano-1,2-diamina (0,55 g, 2,5 mmol), hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (6 mg, 0,02 mmol) y carbonato sódico (200 mg, 2 mmol) en agua (1,5 ml, 83 mmol) se calentó 30 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno/MeOH y se añadió MP-Carbonato (2,73 mmol/g de carga; 0,9 g, 2,50 mmol). Después de agitar 1 h, el análisis de EM/CL indicó la captura completa del compuesto diana. La resina se lavó con cloruro de metileno, luego se agitó en 8:1 de cloruro de metileno/AcOH. El análisis de EM/CL indicó que el compuesto diana se había liberado de la resina (no se cuantificó). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se liofilizó en agua/acetonitrilo. El sólido resultante se trituró con cloruro de metileno y éter. El sólido resultante se purificó mediante HPLC (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA).
R_{t} de EM-CL = 1,41 min. EM m/z 437 [M+H]^{+}
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Ejemplo 386 4-[(1,3-Tiazo-2-ilamino)sulfonil]-N-(2-tienilmetil)benzamida 
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301 
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Se calentó 4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida (Preparación 98, 200 mg, 0,5 mmol), tiofen-2-metanamina (280 ul, 2,7 mmol), hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,3 mmol), acetato de paladio (II) (6 mg, 0,03 mmol) y carbonato sódico (170 mg, 1,6 mmol) en agua (1,1 ml, 61 mmol) 30 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno/MeOH y se añadió MP-Carbonato (2,73 mmol/g de carga; 1,0 g, 2,73 mmol). Después de agitar 1 h, el análisis de EM/CL indicó la captura completa del compuesto diana. La resina se lavó con cloruro de metileno, luego se agitó en 8:1 de cloruro de metileno/AcOH. El análisis de EM/CL indicó que el compuesto diana se había liberado de la resina (no se cuantificó). El material se purificó adicionalmente en Isco (12 g de SiO_{2}, acetato de etilo a 4:1 acetato de etilo-MeOH).
R_{t} de EM-CL = 1,26 min. EM m/z 380 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 387 N-(4-terc-Butilbencil)-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99, 1,30E3 mg, 0,00300 mol), HBTU (1400,8 mg, 0,0031671 mol) y Et_{3}N (1,07 ml, 0,00766 mol) en cloruro de metileno (10 ml, 0,2 mol). Se añadió 4-terc-butilbencilamina (424,1 mg, 0,002598 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado (ac) seguido por HCl 0,5 N. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, luego se trató con carbón activado y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo aceitoso. El residuo se trituró con DCM y el sólido se recogió mediante filtración. El análisis de EM-CL del sólido reveló que se había producido la escisión del grupo de protección dimetoxibencilo. Se guardó el sólido gris. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna, con eluyente en gradiente de cloroformo a 10% de MeOH en cloroformo. Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para dar un residuo aceitoso. El residuo se trituró con cloruro de metileno y se recogió un sólido beige. Los productos sólidos de las etapas 4 y 5 se combinaron y se disolvieron en NaOH 1 N (ac). La disolución se lavó 3X con éter dietílico. La fase acuosa básica se trató con carbón activado y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado amarillo pálido se acidificó lentamente hasta pH 2-3 con HCl 6 N (ac). El precipitado resultante se recogió mediante filtración. El secado a vacío dio 511 mg de producto como un polvo blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM m/z 430 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 388 N-(3,4-Diclorobencil)-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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303 
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Se mezclaron ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99, 1,30E3 mg, 0,00300 mol), HBTU (1400,8 mg, 0,0031671 mol) y Et_{3}N (1,07 ml, 0,00766 mol) en cloruro de metileno (10 ml, 0,2 mol). Se añadió 3,4-diclorobencilamina (457,3 mg, 0,002598 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado (ac). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40 g de columna de gel de sílice, elución en gradiente de hexanos a 50% de acetato de etilo-hexanos). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para dar 1,13 g del producto intermedio de benzamida protegido. El residuo se disolvió en DCM y se añadió gota a gota TFA hasta que el papel de pH húmedo viró a ácido cuando se mantuvo encima de la reacción. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se aclaró con DCM, luego éter etílico. El sólido se disolvió en NaOH 0,5 N (5 ml) y se filtró. El filtrado se lavó 2X con éter etílico, luego se trató con carbón activado y se filtró a través de Celite. El filtrado amarillo pálido se acidificó hasta pH 2 con HCl 6 N. El precipitado blanco se recogió mediante filtración y se aclaró con agua, luego éter etílico. El secado a vacío dio 446 mg de producto como un polvo blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,49 min. EM m/z 442 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 389 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-(3,3-dimetilbutil)-3-fluorobenzamida 
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304 
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Se mezclaron ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico (Preparación 25, 55,0 mg, 0,113 mmol) y Et_{3}N (40,2 \mul, 0,288 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml, 8 mmol). Se añadió 3,3-dimetilbutilamina (16,7 \mul, 0,124 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el producto como un aceite amarillo. El producto intermedio se recogió en cloruro de metileno (5,0 ml, 78 mmol) y se añadió TFA (500 \mul, 6 mmol). Después de agitar 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se concentró sobre Celite. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2}, cloroformo hasta el 20% de MeOH en cloroformo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron sobre Celite y se volvieron a purificar mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2}, hexanos a 10% de MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el producto como un sólido blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,59 min. EM m/z 420 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 390 4-[(1H-1,2,4-Triazol-3-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida 
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305 
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Procedimiento R
4-(1H-1,2,4-Triazol-3-ilsulfamoil)-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida. Una disolución/suspensión de cloruro de 4-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-bencenosulfonilo (200 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml, 16 mmol) se añadió en partes a una disolución a 0ºC de 3-amino-1,2,4-triazol (48,9 mg, 0,581 mmol) en piridina (1,0 ml, 12 mmol). Después de completarse la adición, el baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se calentó hasta ta. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se repartió con HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se diluyeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cargó sobre Celite y se purificó en Isco (12 g de cartucho, cloroformo hasta 12% de MeOH en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 60%).
R_{t} de EM-CL = 1,46 min. EM m/z 426 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
306
se prepararon mediante el procedimiento R como se describe para el Ejemplo 390 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
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TABLA 19
307 
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Ejemplo 392 N-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida 
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309 
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Procedimiento S
Se mezcló ácido 4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-benzoico (Preparación 99, 3,00 g, 6,90 mmol) con N,N-dimetilformamida (9 ml, 100 mmol) y se agitó en un baño de hielo. Se añadió HATU (2,783 g, 7,319 mmol) a la reacción. Mientras que se enfriaba en un baño de hielo se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,61 ml, 20,7 mmol) a la reacción en partes, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La disolución se aclaró después de la adición de DIEA. Se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina (1,60 g, 8,28 mmol) gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La adición era exotérmica. La reacción se inactivó con agua (30 ml, 2000 mmol). La reacción se extrajo tres veces con éter (30 ml, 300 mmol). La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (80 g de columna de Isco). La columna se eluyó con un gradiente de hexanos a 1-1 de acetato de etilo-hexanos. Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El producto se usó como tal en la siguiente etapa.
Se disolvió 4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-N-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-benzamida (4,21 g, 0,00677 mol) en cloruro de metileno (40 ml, 0,6 mol) y se añadió TFA (1,06 ml, 0,0138 mol). Después de agitar durante 2 horas la reacción se diluyó con éter etílico (80 ml) y el sólido se recogió mediante filtración. Los sólidos de la etapa 2 se suspendieron en agua (10 ml, 0,6 mol) y se añadió 1,0 M de hidróxido sódico en agua (1,0E1 ml). Se añadió EtOH (20 ml) para ayudar a solubilizar la muestra. El filtrado combinado se trató con carbón activado y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se usaron 50 ml de NaOH 0,5 N para aclarar la almohadilla de Celite. La disolución amarilla se acidificó hasta pH 2-3 con HCl 6 N (ac). El precipitado se dejó agitar durante 1 hora, luego se recogió mediante filtración. El sólido se aclaró con agua, luego con éter (2X). El secado a vacío dio 1,30 g de polvo blanco (41%).
R_{t}= 1,47 min. EM m/z 460 [M+H]^{+}.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
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310 
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se prepararon mediante el procedimiento S como se describe para el Ejemplo 392 anterior. A menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como se describen para el procedimiento al que se refieren.
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TABLA 20
311 
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Los siguientes ejemplos de fórmula general:
312
se prepararon mediante el siguiente procedimiento usando las aminas indicadas.
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Una disolución de ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico (Preparación 99), (1 eq) en DMF (10 ml) se inactivó mediante un baño de agua con hielo, se añadió HATU (1,2 g, 1,06 eq). Se añadió DIEA (1,6 ml, 3 eq) a la reacción gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La disolución se aclaró después de la adición de DIEA, luego se agitó durante 20 min a 10ºC. La amina (1,2 eq) se añadió gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (20 ml X 3) y salmuera (20 ml), luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice para proporcionar la bencilamida. La bencilamida así formada (1 eq) se disolvió en DCM (13 ml) y TFA (0,29 ml, 2 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para eliminar el grupo protector dimetoxibencilo. El sólido se recogió mediante filtración. El filtrado se evaporó, el material residual se trituró con DCM (5 ml) y el sólido se recogió mediante filtración y luego se purificó mediante CCF preparativa. El sólido de la CCF preparativa se extrajo con THF (2 x 100 ml). El THF se concentró para proporcionar un sólido blanco, se lavó con DCM, éter de petróleo y se secó para obtener el producto final.
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TABLA 21
313
314
315 
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Ejemplo 417 6-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida
316
Se añadió TFA (750 \mul, 9,7 mmol) a una disolución de 6-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida (Preparación 88, 1,15 g, 1,94 mmol) en cloruro de metileno (12 ml, 180 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter. Se añadió trietilamina hasta que fue básico para neutralizar el TFA residual. Se añadió Celite y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó en Isco (120 g de cartucho de SiO_{2}, cloroformo hasta el 12% de MeOH en cloroformo). Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se trató con acetonitrilo, generando un precipitado blanco. El volumen se redujo a vacío y los sólidos se recogieron mediante filtración, lavando con acetonitrilo. El producto blanquecino se secó a vacío (428 mg, 47%).
R_{t} de EM-CL = 1,51 min. EM m/z 443 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 418 N-(3,3-Dimetilbutil)-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzamida
317
Una mezcla de 4-yodo-N-1,3-tiazol-2-il-bencenosulfonamida (Preparación 98, 0,2 g, 0,5 mmol), 3,3-dimetilbutilamina (0,25 g, 2,5 mmol), hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (6 mg, 0,02 mmol) y carbonato sódico (200 mg, 2 mmol) en agua (1,5 ml, 83 mmol) se calentó 30 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol y se añadió MP-Carbonato (2,73 mmol/g de carga; 0,9 g, 2,500 mmol). Después de agitar 1 h, el análisis de EM/CL indicó la captura completa del compuesto diana. La resina se lavó con cloruro de metileno, luego se agitó en 8:1 de cloruro de metileno/ácido acético. El análisis de EM/CL indicó que el compuesto diana se había liberado de la resina (no se cuantificó). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se liofilizó en agua/acetonitrilo. El sólido resultante se trituró con cloruro de metileno y éter. El sólido resultante se purificó en Gilson (Semi-prep: columna Phenomenex 100 x 21,2 mm 10 micrómetros C18. 20 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 20%).
R_{t} de EM-CL = 1,41 min. EM m/z 368 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 419
El ejemplo 418 proporciona procedimientos para probar la eficacia de los compuestos de la invención.
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419.a. Construcción y mantenimiento de la línea celular
Se transfectaron células de riñón de embrión humano (HEK) con un constructo de hSCN3A usando el reactivo lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas estándar. Las células que expresan establemente los constructos hSCN3A se identificaron por su resistencia a G-418 (400 \mug/ml). Se buscaron clones para la expresión usando la técnica de pinzamiento de voltaje de célula completa.
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419.b. Cultivo celular
Las células HEK establemente transfectadas con hSCN3A se mantuvieron en medio DMEM complementado con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor y 400 \mug/ml de sulfato de G418 en un incubador a 37ºC con una atmósfera humidificada de 10% de CO_{2}. Para HTS, las células se recogieron de matraces mediante tripsinización y se volvieron a sembrar en una placa multipocillo apropiada (normalmente 96 ó 384 pocillos/placa) de forma que la confluencia se conseguiría en el plazo de 24 horas desde el sembrado. Para los estudios electrofisiológicos las células se eliminaron del matraz de cultivo mediante una breve tripsinización y se volvieron a sembrar a baja densidad en cubreobjetos de vidrio. Las células se usaron normalmente para experimentos electrofisiológicos en el plazo de 24 a 72 h después de sembrarse.
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419.c. Registro electrofisiológico
Los cubreobjetos que contenían células HEK que expresan hSCN3A se colocaron en un baño en la platina de un microscopio invertido y se perfundieron (aproximadamente 1 ml/min) condisolución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138 mM, CaCl_{2} 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 10 mM y HEPES 10 mM,pH 7,4, con NaOH. Las pipetas se llenaron con una disolución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM, CsCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM,EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 a 7,4, y tuvieron una resistencia de 1 a 2 megaohmnios. La osmolaridad de las disoluciones extracelulares e intracelulares fue de 300 mmol/kg y 295 mmol/kg, respectivamente. Todos los registros se hicieron a temperatura ambiente (22-24ºC) usando amplificadores AXOPATCH 200B y el software PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame, CA) o hardware PatchXpress 7000 y software asociado (Axon Instruments, Burlingame, CA).
\newpage
Las corrientes de hSCN3A en células de HEK se midieron usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal de membrana (Hamill y col., 1981). La resistencia en serie sin compensar fue normalmente de 2 a 5 megaohmnios y rutinariamente se alcanzó >85% de compensación de resistencia en serie (50% para PatchXpress). Como resultado, los errores de voltaje fueron despreciables y no se aplicó corrección. Los registros de las corrientes se adquirieron a de 20 a 50 KHz y se filtraron a de 5 a 10 KHz.
Las células de HEK establemente transfectadas con hSCN3A se examinaron bajo la óptica de contraste de Hoffman y se colocaron delante de una matriz de tuberías de flujo que emitían o disoluciones de control o disoluciones extracelulares que contenían el compuesto. Todos compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido para preparar disoluciones madre 10 mM, que luego se diluyeron en disolución extracelular para conseguir las concentraciones finales deseadas. Se encontró que la concentración final de dimetilsulfóxido (<0,3% de dimetilsulfóxido) no tenía efecto significativo en las corrientes de sodio de hSCN3A.
La dependencia del voltaje de la inactivación se determinó aplicando una serie de prepulsos despolarizantes (8 s de duración en incrementos de 10 mV) a partir de un potencial de mantenimiento negativo. Entonces, el voltaje se redujo inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de sodio. Las corrientes provocadas a 0 mV se representaron como una función del potencial de prepulsos para permitir la estimación del punto medio de inactivación del voltaje (V_{1/2}). Entonces, las células se pinzaron a voltaje al V_{1/2} empíricamente determinado.
Los compuestos se probaron para su capacidad para inhibir canales de sodio de hSCN3A activando el canal con una etapa de voltaje de 20 ms a 0 mV tras un prepulso de acondicionamiento de 8 segundos al V_{1/2} empíricamente determinado (tabla B). El efecto del compuesto (% de inhibición) se determinó mediante diferencia en la amplitud de corriente antes y después de aplicar los compuestos de prueba. Para facilitar la comparación, los valores de "CI-50 estimados" (CIE-50) se calcularon a partir de los datos de electrofisiología de un único punto mediante la siguiente ecuación, (concentración probada, uM) X (100-% de inhibición/% de inhibición). Los valores de inhibición <20% y >80% se excluyeron del cálculo.
En algunos casos, los ensayos electrofisiológicos se realizaron con el hardware PatchXpress 7000 y software asociado (Molecular Devices Corp) (tabla B). Todos los tampones y disoluciones de ensayo fueron idénticos a los usados en los experimentos de pinzamiento de voltaje de célula completa convencionales descritos anteriormente. Las células de hSCN3A se hicieron crecer como antes al 50%-80% de confluencia y se recogieron mediante tripsinización. Las células tripsinadas se lavaron y se volvieron a suspender en tampón extracelular a una concentración de 1x10^{6} células/ml. La utilidad integrada para la manipulación de líquidos de PatchXpress se usó para dispensar las células y aplicar los compuestos de prueba. La determinación del punto medio de voltaje de inactivación fue como se describe para registros convencionales de células completas. Entonces, las células se pinzaron a voltaje al V_{1/2} empíricamente determinado y la corriente se activó mediante una etapa de voltaje de 20 ms a 0 mV.
Los ensayos electrofisiológicos también se realizaron usando la plataforma electrofisiológica automatizada Ionworks Quattro (Molecular Devices Corp) (tabla C). Las disoluciones intracelulares y extracelulares fueron como se describen anteriormente con los siguientes cambios, se añadieron 100 \mug/ml de amfotericina a la disolución intracelular para perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células. Las células de hSCN_{3}A se hicieron crecer y se recogieron como para PatchXpress y las células se volvieron a suspender en disolución extracelular a una concentración de 3-4x10^{6} células/ml. La utilidad integrada para la manipulación de líquidos de Ionworks Quattro se usó para dispensar las células y aplicar los compuestos de prueba. Entonces se aplicó un protocolo de voltaje que comprendía una etapa de voltaje para inactivar completamente los canales de sodio, seguido por un breve periodo de recuperación hiperpolarizada para permitir la recuperación parcial de la inactivación de los canales de sodio sin bloquear, seguido por una etapa de voltaje despolarizado de prueba para evaluar la magnitud de inhibición por el compuesto de prueba. El efecto del compuesto se determinó basándose en la diferencia de amplitud de la corriente entre los barridos antes de la adición de compuesto y después de la adición de compuesto.
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419.d. Ensayos de cribado químico de alto rendimiento
Las células confluentes en placas multipocillo se incubaron con un ion radiactivo permeante (^{22}Na, ^{14}C-guanidinio, etc.) durante 4-16 horas para permitir la captación del radiotrazador. Los iones radiactivos en exceso se eliminaron lavando con tampón previamente calentado de la siguiente composición: NaCl 138 mM,CaCl_{2} 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 10 mM y HEPES 10 mM,pH 7,4, con NaOH. El eflujo se inició mediante la adición de tampón que contenía cualquier activador químico necesario (por ejemplo, veratridina 100 \muM, 10-20 \mug/ml de veneno de escorpión de Lqh, etc.). Con la iniciación del eflujo se añadieron simultáneamente diversas concentraciones de compuestos de prueba o bloqueantes de referencia de los canales de sodio. El eflujo se dejó avanzar durante un periodo de tiempo definido, normalmente 30-90 minutos, a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 10% humidificada. El eflujo estimulado se determinó recogiendo la disolución extracelular y transfiriéndola a una placa multipocillo para el recuento por centelleo. La radiactividad intracelular residual también se determinó mediante recuento por centelleo tras la lisis de las células en la placa de ensayo. La inhibición del eflujo se determinó comparando el eflujo en presencia de compuestos de prueba con el eflujo en células de control sin tratar.
\newpage
Ejemplo 420
A continuación se proporcionan los datos biológicos. Los procedimientos para obtener estos datos se describen en este documento (véase el ejemplo 419).
TABLA B
318
319
320
321
322
323
324
325
326 
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TABLA C
327
328
329
330
331 
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Ejemplo 421
El documento WO2005/013 trata de compuestos que se plantea que son inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje. Los compuestos ilustrados en el documento WO2005/013914 poseen el siguiente resto tipo de anilina:
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332 
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Tales compuestos se matabolizan in vivo mediante escisión del enlace de amida, produciendo así un análogo de sulfatiazol que contiene anilina. El sulfatiazol es un agente previamente prescrito para tratar infecciones, estando retirado del mercado excepto en forma tópica. Además, se ha notificado que los análogos de sulfatiazol producen reacciones alérgicas o tóxicas (Cribb y col. Drug Metabolism and Disposition, 19, 900-906).
La escisión in vivo de las amidas en los compuestos I, II y III representados más adelante (compuestos 186, 441 y un compuesto relacionado del documento WO2005/013914) se probó en ratas y se encontró que se escindían rápidamente in vivo para formar el metabolito sulfatiazol en el plazo de 15 minutos desde la dosificación. El bioanálisis del plasma de ratas a las que se administró por vía oral 10 mg/kg de peso corporal con compuestos I, II y III demostró que la formación de sulfatiazol podría detectarse en el plazo de 15 minutos desde la dosificación y alcanzaba niveles del 1-69% (0,032-0,84 \muM) del original en ese tiempo.
A diferencia, el ejemplo 100, ejemplo 186 y ejemplo 418 correspondientes de la presente invención no se metabolizan para formar el sulfatiazol que contiene anilina.
333 
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Bioanálisis
El bioanálisis de muestras de plasma de ratas con administración con detección con CL/EM/EM de sulfatiazol como se mide frente a un patrón interno. La extracción se realizó en línea con un sistema de cromatografía de flujo turbulento (HTLC). La transferencia desde HTLC a HPLC analítica es automática. El espectrómetro de masas operó en modo de ionización API con un interfaz de electropulverización entre la HPLC analítica y el espectrómetro de masas. Se usó detección por control de reacción múltiple (mrm) para cada analito en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo.
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A. Instrumentación y materiales bioanalíticos 1. Equipo
Espectrómetro de masas Micromass Quattro Micromass Quattro Ultima
Nº de serie VB151
Inyector automático CTC Analytics Leap Technologies HTS-PAL
Nº de serie 110566
Sistema de HTLC TurboFlow 2300 de Cohesive Technologies
Nº de serie FO286 23144
Bomba binaria Agilent 1100
Nº de serie DE91604604
Bomba cuaternaria Agilent 1100
Nº de serie DE91607755
Centrífuga IEC Centra - CL3R
Nº de serie 37550836
Balanza analítica Mettler AT261
Nº de serie 1119231691
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2. Materiales
Se usaron reactivos de calidad para HPLC tales como:
Agua (filtración de agua Picosystem de Hydro Services)
Metanol (Fisher Ultima)
Formiato de amonio (Sigma), y
Ácido fórmico (Sigma)
Plasma de rata
Sulfatiazol
Patrón interno
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B. Condiciones de los instrumentos
Espectrómetro de masas:
Ión positivo, detección por mrm a
m/z 256 a m/z 108 para ICA-000024
m/z 342 a m/z 218 para ICA-18756 (patrón interno)
Tiempo de muestreo de 100 ms
Para cada compuesto se optimizaron el voltaje del cono, el voltaje del capilar y la energía de colisión
Temperatura de la fuente: 125ºC, temperatura de desolvatación: 325ºC
Gas del cono a 73 l/h y gas de desolvatación a 740 l/h
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C. Condiciones de la cromatografía 1. Fases móviles
A: 98% de agua:2% de metanol con
formiato de amonio 4 mM, ácido fórmico al 0,1%
B: 98% de metanol:2% de agua con
4 formiato de amonio 4 mM, ácido fórmico al 0,1 %
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2. Bomba cuaternaria de flujo turbulento de HTLC Columna: Cohesive Cyclone Turbo-Flow
Programación:
334 
\newpage
3. Bomba binaria analítica Columna: Phenomenex Synergi Hydro-RP 4u 50 mm X 2,1 mm
Programa:
336 
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4. Volumen de inyección
20 \mul
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D. Preparación de patrones y muestras
Los patrones y las muestras de plasma se prepararon para inyección según el procedimiento de operación estándar, análisis de plasma por HTLC mediante CL/EM/EM.
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Preparaciones
Preparación 1a
Cloruro de 4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
337
Se añadió sal de monopotasio del ácido 4-sulfobenzoico (25 g, 104 mmol, 1 eq) a cloruro de tionilo (72 ml, 1000 mmol, 9,6 eq), se añadió gota a gota dimetilformamida (1,8 ml, 23,2 mmol, 0,2 eq) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo (77ºC) durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío, destilando azeotrópicamente con tolueno (2x125 ml) para dar un sólido amarillo. El material se suspendió en DCM (100 ml) y se inactivó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de 4-(trifluorometilbencilamina) (13,5 ml, 94,7 mmol, 0,9 eq) y Et_{3}N (17 ml, 122 mmol, 1,17 eq) en DCM (40 ml) durante 1,5 horas y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se lavó con agua (2x100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El sólido beige resultante se suspendió con éter t-butilmetílico caliente, se inactivó en la nevera, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (24,4 g, 64,7 mmol 62%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5 (s, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (m, 2H), 9,15 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,63 min. EM m/z 378 [MH]+.
\newpage
Preparación 1b
Se disolvió 4-amino-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida (1,0 g, 3,4 mmol) en acetonitrilo (30 ml, 500 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se inactivó hasta -5ºC en un baño de acetona. Se añadió lentamente HCl concentrado (3 ml, 90 mmol). Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (0,26 g, 3,7 mmol) en agua (1 ml, 70 mmol). La mezcla de reacción se volvió naranja durante el transcurso de la adición. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a ~0ºC durante 35 min. Se añadió una disolución a 0ºC de dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 30 ml) seguida por cloruro de cobre (II) dihidratado (0,58 g, 3,4 mmol). No fue evidente el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con hexanos para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (1,00 g, 70%).
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Preparación 2 4-(Clorosulfonil)benzoato de metilo 
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338 
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Se suspendió ácido 4-clorosulfonilbenzoico (15 g, 68 mmol, 1 eq) en cloruro de tionilo (60 ml) y DCM (60 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y al residuo se añadió MeOH enfriado con hielo (120 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo antes de la adición de agua enfriada con hielo (100 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15,3 g, 0,065 mmol, 96%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
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Preparación 3 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo 
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339 
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Se añadió 4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Preparación 2, 8,0 g, 34 mmol, 1 eq) en partes a una disolución de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (23,3 g, 136 mmol, 4 eq) en piridina (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se añadió a una disolución con agitación de HCl 6 M (300 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón oscuro (3,35 g, 0,01 mmol, 30%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,9 (s, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,36 min (ELSD). EM m/z 334 [MH]+.
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Preparación 4 Ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico 
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340
A una disolución de 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (Preparación 3, 3,2 g, 9,6 mmol, 1 eq) en dioxano (20 ml) se añadió una disolución 2 M de hidróxido de litio (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se lavó con acetato de etilo y entonces se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3,0 g, 9,0 mmol, 98%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
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Preparación 5 3-Cloro-4-(clorosulfonil)benzoato de metilo 
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341
A una suspensión de 4-amino-3-clorobenzoato de metilo (33 g, 146 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de HCl concentrado y agua (140 ml) enfriándose en un baño de hielo/MeOH se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (11,1 g, 160 mmol, 1,1 eq) en agua caliente (20 ml), asegurándose que la temperatura de reacción se mantuviera por debajo de 5ºC. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se lavaron con agua. El filtrado resultante se añadió en partes a una mezcla de dióxido de azufre (47 g, 729 mmol, 5 eq) y cloruro de cobre (I) (catalítico) en AcOH, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se extrajo en DCM (600 ml), se lavó con agua (600 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-15% de acetato de etilo:hexano, luego se trituró con hexano para dar el compuesto del título (19,6 g, 73,6 mmol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
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Preparación 6a N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina 
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342
Se combinaron 2,4-dimetoxibenzaldehído (25 g, 150 mmol, 1 eq), 2-aminotiazol (15,1 g, 150 mmol, 1 eq) y piperidina (150 mg, 1,76 mmol, 0,012 eq) en dicloroetano (500 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 18 horas. Los tamices se eliminaron mediante filtración y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (300 ml). Se añadió borohidruro de sodio (25 g, 662 mmol, 4,4 eq) en partes y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivó, se inactivó con agua y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y las disoluciones orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 2 M. La disolución ácida se basificó con carbonato de potasio, se volvió a extraer en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 9:1 de DCM:MeOH para dar el compuesto del título (24 g, 96 mmol, 64%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (t, 1H).
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Preparación 6b N-(2,4-Dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
También se preparó según Gutierrez y col. Tetrahedron Letters, 46(20), 3595-3597 (2005).
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Preparación 7 3-Cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo y ácido 3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico 
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343 
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A una disolución enfriada en hielo de N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 6, 8,4 g, 33,4 mmol, 1 eq) en THF (80 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (2,0 g, 50,2 mmol, 1,5 eq) en partes. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de la adición de 3-cloro-4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Preparación 5, 9 g, 33,4 mmol, 1 eq), luego se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y el THF se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml) y DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3,7 (s, 9H), 5,3 (s, 2H), 6,3 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 2,70 min. EM m/z 482 [MH]+.
Durante el tratamiento final se formó un precipitado en la fase acuosa. Éste se recogió mediante filtración y se encontró que era ácido 3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOD): 3,7 (s, H), 5,2 (s, 2H), 6,3 (m,2H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).
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Preparación 8 Ácido 4-(benciltio)-3-fluorobenzoico 
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344
Se combinaron ácido 3,4-difluorobenzoico (964 mg, 6,1 mmol, 1 eq), carbonato de cesio (3,97 g, 12,1 mmol, 2 eq) y bencilmercaptano (763 mg, 6,14 mmol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (10 ml), luego se extrajo en agua (10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M, se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,53 g, 5,83 mmol, 95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,2 (s, 2H), 7,3 (m, 6H), 7,75 (m, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,55 min. EM m/z 261 [M-H].
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Preparación 9 Ácido 4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico 
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345
A una disolución de ácido 4-(benciltio)-3-fluorobenzoico (Preparación 8, 1,53 g, 5,8 mmol, 1 eq) en DCM (50 ml) y HCl 4 N (50 ml) a 0ºC se añadió gota a gota hipoclorito sódico (24 ml, 47 mmol, 8 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separaron, se extrajeron con DCM (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco (725 mg, 3,05 mmol, 52%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (m, 3H). R_{t} de EM-CL = 1,47 min. EM m/z 237 [M-H].
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Preparación 10a Ácido 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico 
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346
Se suspendió N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 6, 2,34 g, 9,35 mmol, 0,95 eq) en THF (20 ml) y se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota sal de litio de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en THF, 19,5 ml, 20 mmol, 2,0 eq) manteniéndose la temperatura por debajo de 30ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de ácido 4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico (Preparación 9, 2,35 g, 9,85 mmol, 1 eq) en THF (15 ml) manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 30ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (10 ml), se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se suspendió en éter t-butilmetílico y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sólido resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido beige (744 mg, 1,64 mmol, 17%).
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM m/z 452 [MH]+.
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Preparación 10b
Se recogió éster etílico del ácido 4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-3-fluorobenzoico (496 mg, 1,03 mmol) en THF (2,3 ml, 29 mmol) y agua (1,2 ml, 64 mmol). Se añadió hidróxido de litio (25 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 18 h, la mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (4x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto que se usó sin más purificación (308 mg, 63%).
EM m/z 451 [M-H]^{-}
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Preparación 11 Ácido 4-amino-2-fluorobenzoico
347
Una mezcla de 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (25 g, 0,183 mmol) e hidróxido potásico (125 g, 2,23 mol) en agua (350 ml) y alcohol metilado industrial (50 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con agua y se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó hasta pH 5,5 con HCl concentrado y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido beige (23,94 g, 0,154 mol 84%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 5,2 (sa, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 7,4 (m, 1H). EM m/z 156,02 [MH]+.
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Preparación 12 Clorhidrato de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo
348
Se disolvió ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (Preparación 11, 23,9 g, 0,154 mol) en MeOH (500 ml), se burbujeó gas de HCl a través de la disolución hasta que se alcanzó el punto de ebullición de la disolución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido beige (33,2 g, 0162 mol, 105%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,7 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,5 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,63 min. EM m/z 169,99 [MH]+.
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Preparación 13 4-(Clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo 
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349
A una suspensión de clorhidrato de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 12, 33,2 g, 0,154 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de HCl concentrado y agua (70 ml:70 ml) enfriándose en un baño de hielo se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (11,71 g, 0,169 mol, 1,1 eq) en agua caliente (20 ml) manteniéndose la temperatura por debajo de 50ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos, luego filtró a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lavó con agua. El filtrado se añadió en partes a una disolución de dióxido de azufre (49,4 g, 0,771 mol, 5 eq) y cloruro de cobre (I) (100 mg) en AcOH (120 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (3x150 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 10% de acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título como un aceite rojo (19,68 g, 0,078 mol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,19 (m, 1H). EM m/z 251 [M-H].
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Preparación 14 4-{[(2,4-Dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo 
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350
A una disolución enfriada en hielo de N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 6, 9,0 g, 35,9 mmol, 1 eq) en THF (80 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (2,15 g, 53,9 mmol, 1,5 eq) en partes. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de 4-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 13, 9,06 g, 35,9 mmol, 1 eq), luego se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y el THF se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua (200 ml), se extrajo en DCM (3x200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido naranja (17,1 g, 36,7 mmol).
R_{t} de EM-CL = 2,72 min. EM m/z 467 [MH]+.
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Preparación 15 Ácido 2-fluoro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico 
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351
Una mezcla de 4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 14, 10 g, 21 mmol, 1 eq) e hidróxido sódico 4,3 g, 0,107 mol, 5 eq) en THF:MeOH:agua (25 ml:2 ml:75 ml) se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 2,0 con HCl 2 M y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 90:10:1 de DCM:MeOH:amoniaco para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (706 mg, 2,33 mmol, 11%).
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOD): 6,7 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H). EM m/z 303 [MH]+.
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Preparación 16 5-(Clorosulfonil)piridin-2-carboxilato de metilo
352
Se disolvieron ácido 6-metilpiridin-3-sulfónico (2,78 g, 16,1 mmol, 1 eq) e hidróxido potásico (2,3 g, 41 mmol, 2,55 eq) en agua (10 ml), se añadió permanganato potásico (16 g, 101 mmol, 6,31 eq) en partes durante 3 horas y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El material se disolvió en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo, se añadió dimetilformamida (1 ml) gota a gota durante 1 hora y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante otras 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se destiló de manera azeotrópica con DCM (10 ml). El material se volvió a disolver en DCM (30 ml), se añadió MeOH (15 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml) en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1 g, 4,27 mmol, 26%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,05 (s, 3H), 8,4 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,21 min. EM m/z 235 [MH]+.
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Preparación 17 Ácido 5-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico
353
Se suspendió N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 6, 961 mg, 3,84 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) y se agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota sal de litio de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en THF, 4,2 ml, 4,2 mmol, 1,1 eq) manteniéndose la temperatura por debajo de -70ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 5-(clorosulfonil)piridin-2-carboxilato de metilo (Preparación 16, 1 g, 3,8 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) manteniéndose la temperatura de reacción por debajo -72ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se extrajo en acetato de etilo (5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se disolvió en dioxano (5 ml), se añadió una disolución de hidróxido sódico (311 mg, 7,77 mmol, 2 eq) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El MeOH se evaporó y la disolución acuosa restante se lavó con acetato de etilo (10 ml). Se añadió salmuera (10 ml) a la fase acuosa y la disolución se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se formó un precipitado en la fase orgánica que se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (415 mg, 0,95 mmol, 25%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,8 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,40 min. EM m/z 435 [M-H]-.
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Preparación 18 Ácido 5-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico
354
Se disolvió clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (2,63 g, 15,4 mmol, 3,96 eq) en piridina (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de 5-(clorosulfonil)piridin-2-carboxilato de metilo (Preparación 16, 915 mg, 3,8 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se añadió gota a gota lentamente a HCl 6 M (20 ml), se extrajo en acetato de etilo (*15 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en dioxano (5 ml), se añadió una disolución de hidróxido sódico (300 mg, 7,5 mmol, 1,9 eq) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa restante se diluyó con salmuera (10 ml), se acidificó hasta pH 1, se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido naranja (90 mg, 0,28 mmol, 7%).
R_{t} de EM-CL = 1,16 min. EM m/z 319 [MH]+.
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Preparación 19 2-Ciano-4-fluorobenzoato de metilo
355
Se combinaron 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 25 mmol, 1 eq), Et_{3}N (5,08 g, 50,2 mmol, 2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaladio (II), complejo con DCM (1;1) (2,05 g, 2,5 mmol, 0,1 eq) en MeOH (50 ml), y se calentó a 60ºC a 100 psi (690 KPa) de monóxido de carbono durante 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de arbocel y el filtrado se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con heptano:acetato de etilo (70:30) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (796 mg, 4,44 mmol, 18%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
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Preparación 20 4-(Clorosulfonil)-2-cianobenzoato de metilo
356
Se combinaron 2-ciano-4-fluorobenzoato de metilo (Preparación 19, 790 mg, 4,4 mmol, 1 eq), carbonato de potasio (934 mg, 6,7 mmol, 1,5 eq) y fenilmetanotiol (560 mg, 4,5 mmol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo de agua (10 ml) en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material se disolvió en DCM (30 ml) y HCl 4 M (23 ml), se añadió gota a gota hipoclorito sódico (18 ml, 35,3 mmol, 7,9 eq) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 45 minutos. La mezcla de reacción se extrajo en DCM (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se trituró con éter t-butilmetílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (580 mg, 2,23 mmol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,1 (s, 3H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 2H).
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Preparación 21 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoato de metilo 
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357
A una disolución de clorhidrato de 5-cloro-1,3-tiazol-2-amina (1,15 g, 6,7 mmol, 3 eq) en piridina (7,5 ml) se añadió 4-(clorosulfonil)-2-cianobenzoato de metilo (Preparación 20, 580 mg, 2,2 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió lentamente a HCl 6 M (40 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se trituró con MeOH para dar el compuesto del título como un sólido marrón (138 mg, 0,38 mmol, 17%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,9 (s, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (m, 3H). R_{t} de EM-CL = 1,39 min. EM m/z 357[M-H]-.
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Preparación 22 Ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoico 
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358
Se disolvió 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoato de metilo (Preparación 21, 124 mg, 0,348 mmol, 1 eq) en dioxano (2,5 ml): agua (2,5 ml), se añadió hidróxido de litio (200 mg, 5 mmol, 14 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), se lavó con acetato de etilo (10 ml), se acidificó con HCl 2 M (10 ml), se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (95 mg, 0,27 mmol, 79%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,4 min. EM m/z 343-345[M-H]-.
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Preparación 23 Ácido 3-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico 
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359
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 239 mg, 5,99 mmol, 1,5 eq) en partes a una disolución de N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 6, 1 g, 3,995 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 40 minutos antes de la adición de 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (937, 3,995 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a 0ºC y 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml) y el THF se evaporó a vacío. El residuo se extrajo de agua (10 ml) en acetato de etilo (3x5 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío para dar 3-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo.
R_{t} de EM-CL = 2,62 min. EM m/z 449 [MH]+.
Se formó un precipitado cristalino en la fase acuosa que se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título. Este material se incorporó bruto a la siguiente etapa.
EM m/z 435 [MH]+.
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Preparación 24 4-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
360
Se combinaron 2,4-dimetoxibenzaldehído (5 g, 30 mmol, 1 eq), clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (5,15 g, 30 mmol, 1 eq), Et_{3}N (3,04 g, 30 mmol, 1 eq) y piperidina (31 mg, 0,361 mmol, 0,012 eq) en DCM (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 18 horas. Los tamices se eliminaron mediante filtración y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio (5,01 g, 132 mmol, 4,4 eq) en partes y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se inactivó, se inactivó con agua y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo se extrajo de agua en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se trituró con isopropanol para dar el compuesto del título como un sólido color crema.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,46 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,95 (t, 1H). EM m/z 283 [M-H]-.
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Preparación 25 Ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-(2,4-dimetoxi-bencil)-sulfonil}-3-fluorobenzoico
361
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 30% a partir de 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 24) y ácido 4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico (Preparación 9) según el procedimiento descrito en la Preparación 10.
R_{t} de EM-CL = 2,52 min. EM m/z 337 [MH]+.
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Preparación 26 N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina
362
Se combinaron 2,4-dimetoxibenzaldehído (4,1 g, 24 mmol, 1 eq), 2-amino-1,2,4-tiadiazol (2,5 g, 24,7 mmol, 1 eq), Et_{3}N (3,04 g, 30 mmol, 1 eq) y piperidina (25 mg, 0,297 mmol, 0,012 eq) en DCM (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó hasta temperatura ambiente y se añadió isopropóxido de clorotitanio (disolución 1 M en hexano, 29,7 ml, 29,7 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los tamices se eliminaron mediante filtración y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio (3,7 g, 99 mmol, 4,0 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (100 ml) y el precipitado de titanio resultante se eliminó mediante filtración a través de Celite. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 15-60% de acetato de etilo:heptano para dar el compuesto del título (1,1 g, 4,38 mmol, 17%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,75 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,65 (m, 1H).
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Preparación 27 Ácido 3-fluoro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
363
Se disolvió N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (Preparación 26, 500 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) y se inactivó a -78ºC. Se añadió gota a gota sal de litio de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en THF, 4,2 ml, 4,19 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de ácido 4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico (Preparación 9, 500 mg, 2,1 mmol, 1 eq) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se pasó a través de un cartucho de SCX para eliminar la amina restante. El material se volvió a disolver en HCl 4 M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (100 mg, 0,33 mmol, 16%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,2 min. EM m/z 304[MH]+.
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Preparación 28 4-[(Pentafluorofenoxi)sulfonil]benzoato de metilo
364
A una disolución de 4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Preparación 2, 606 mg, 2,1 mmol, 1 eq) en DCM (35 ml) se añadió pentafluorofenol (412 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq) y Et_{3}N (540 mg, 5,4 mmol, 2,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el material de partida. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (690 mg, 1,8 mmol, 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,71 min. EM m/z 383[MH]+.
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Preparación 29 Ácido 4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico 
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365 
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A una disolución de 5-amino-1,2,4-tiadiazol (58 mg, 0,574 mmol, 1,1 eq) en THF (5 ml) se añadió sal de litio de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en THF, 1,15 ml, 1,2 mmol, 2,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 5 minutos. Se añadió 4-[(pentafluorofenoxi)sulfonil]benzoato de metilo (Preparación 28, 196 mg, 0,513 mmol, 1 eq) y se controló la reacción. Con la desaparición de los materiales de partida la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadió una disolución de hidróxido sódico (100 mg, 2,5 mmol, 4,3 eq) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml), la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (64 mg, 0,22 mmol, 43%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,9 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,15 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,12 min. EM m/z 285 [MH]+.
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Preparación 30 Cloruro de 4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo 
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366 
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El compuesto del título se preparó a partir de la sal de monopotasio del ácido 4-sulfobenzoico y 3-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina en un rendimiento del 45% según el procedimiento descrito en la Preparación 1. La disolución de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 3 horas.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,70 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,15 (d, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,72 min. EM m/z 411-413 [MH]+.
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Preparación 31 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)(2,4-dimetoxibencil)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo
367
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 13) y 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 24) en un rendimiento del 41% según el procedimiento descrito en la Preparación 10. Se usaron 1,2 eq de LiHMDS. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano:acetato de etilo (8:2 a 7:3).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 2,96 min. EM m/z 500,98 [MH]+.
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Preparación 32 4-{[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo
368
Se disolvió 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)(2,4-dimetoxibencil)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 31, 7,2 g, 14 mmol) en dioxano (15 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con MeOH caliente (100 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,6 g, 10,2 mmol, 71%).
R_{t} de EM-CL = 1,82 min. EM m/z 350,97[MH]+.
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Preparación 33 Ácido 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoico
369
Se suspendió 4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato de metilo (Preparación 32, 3,6 g, 10,26 mmol, 1 eq) en hidróxido sódico 2,5 M (16,5 ml, 41 mmol, 4 eq) y dioxano (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml). El sólido restante se eliminó mediante filtración y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (2,74 g, 8,1 mmol, 79%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,81 min. EM m/z 337 [MH]+.
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Preparación 34 3-Cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
370
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (Preparación 24) y 3-cloro-4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Preparación 5) en un rendimiento del 30% según el procedimiento descrito en la Preparación 10. Se usaron 1,2 eq de LiHMDS. El tratamiento final acuoso se llevó a cabo usando éter dietílico y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-25% de acetato de etilo:hexano.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,6 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 3,07 min. EM m/z 516,96[MH]+.
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Preparación 35 Ácido 3-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
371
Se suspendió 3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (Preparación 34, 3,2 g, 6,2 mmol, 1 eq) en hidróxido sódico 2,5 M (7,4 ml, 18,6 mmol, 3 eq) y MeOH (40 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,2 g, 9,1 mmol, >100%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,5 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H).
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Preparación 36 2-Cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
372
A una disolución de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (2,62 g, 15,3 mmol, 3 eq) en piridina (10 ml) se añadió 4-(clorosulfonil)-2-clorobenzoato de metilo (2,28 g, 5,1 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se añadió a HCl 6 M (40 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El material bruto se trituró con éter t-butilmetílico para dar el compuesto del título (410 mg, 1,1 mmol, 22%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,85 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,90 (d, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,45 min. EM m/z 365-370 [MH]+.
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Preparación 37 Ácido 2-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
373
A una disolución de 2-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (Preparación 36, 410 mg, 1,1 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió una disolución de hidróxido sódico (93 mg, 2,32 mmol) en agua (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se añadió a HCl concentrado (10 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (239 mg, 0,68 mol, 62%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,35 min. EM m/z 352-356 [MH]+.
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Preparación 38 Cloruro de 3-cloro-4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo 
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374
A una disolución de cloruro de 2-cloro-4-(clorosulfonil)benzoílo (J. Org. Chem, 56,16, 1991, 4974) (300 mg, 0,877 mmol, 1 eq) en DCM (3 ml) se añadió 3-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina (175 mg, 0,835 mmol, 0,95 eq) y Et_{3}N (33 mg, 0,32 mmol, 0,37 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (154 mg, 0,34 mmol, 39%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,7 (s, 2H), 6,6 (sa, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,70 min. EM m/z 445-449 [MH]+.
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Preparación 39 4-(Benciltio)-2-clorobenzoato de metilo
375
Se combinaron 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (1,92 g, 10,2 mmol, 1 eq), carbonato de cesio (3,74 g, 11,5 mmol, 13 eq) y bencilmercaptano (1,3 g, 10,5 mmol, 1,03 eq) en dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (10 ml), luego se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite rosa (2,82 g, 9,63 mmol, 95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,95 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H) 7,25-7,40 (m, 6 H), 7,75 (d, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,78 min. EM m/z 261 [M-H].
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Preparación 40 Ácido 4-(benciltio)-2-clorobenzoico
376
Se suspendió 4-(benciltio)-2-clorobenzoato de metilo (Preparación 39, 2,82 g, 9,63 mmol, 1 eq) en dioxano, se añadió una disolución de hidróxido sódico (550 mg, 13,9 mmol, 1,4 eq) en agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Apareció un sólido blanco. Se añadió MeOH y la mezcla se filtró y se lavó con MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,1 g, 7,53 mmol, 78%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,20 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 6 H). EM m/z 277-279 [M-H].
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Preparación 41 Ácido 4-(clorosulfonil)-3-clorobenzoico 
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377
A una disolución de ácido 4-(benciltio)-3-fluorobenzoico (Preparación 40, 2,4 g, 8,7 mmol, 1 eq) en DCM (100 ml) y HCl 4 N (100 ml) a 0ºC se añadió hipoclorito sódico (47 ml, 91 mmol, 10,4 eq) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Las fases se separaron, se extrajeron con DCM (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-100% de heptano:acetato de etilo. El compuesto obtenido era un sólido blanco (1,3 g, 5,10 mmol, 59%).
R_{t} de EM-CL = 1,18 min. EM m/z 253-257 [M-H]-.
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Preparación 42 Ácido 2-cloro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
378
Se disolvió 1,2,4-tiadiazol-5-amina (770 mg, 7,61 mmol, 1,5 eq) en dioxano (10 ml), se añadió una disolución de hidróxido sódico (550 mg, 14 mmol, 2,7 eq) en agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ácido 4-(clorosulfonil)-3-clorobenzoico (Preparación 41, 1,3 g, 5,1 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se añadió gota a gota a HCl 2 M (10 ml) y se concentró a vacío hasta la aparición de un sólido. El precipitado resultante se desechó y el filtrado se filtró de nuevo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (243,3 mg, 0,763 mmol, 15%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 2,63 min. EM m/z 320-322 [M-H]-.
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Preparación 43 6-Metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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379 
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Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (26 g, 0,65 mol, 2,17 eq) en una parte en flujo de argón a 5ºC a una disolución de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno (35 ml, 0,3 mol, 1 eq) en dimetilformamida (500 ml). Luego se añadió una disolución de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (48,3 g, 0,3 mol, 1 eq) en THF (500 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se neutralizó con AcOH glacial (4,5 ml) y se evaporó a vacío con aspirador de agua a 45-55ºC usando un condensador de reflujo de 15 cm. El residuo se vertió con agua (300 ml) y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (200 ml), hexano (100 ml) y cloroformo (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml) y salmuera. La fase acuosa combinada se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y hexano (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml) y salmuera. Los extractos se filtraron secuencialmente a través de gel de sílice (25 g) y sulfato de sodio (50 ml) eluyendo con cloroformo (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se destiló a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (pe 76-79ºC a 0,7 mm Hg 93,31 Pa) (35,8 g, 0,177 mol, 56%).
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Preparación 44 6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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380 
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Se añadió ácido m-cloroperoxobenzoico al 70-75% (145 g, 0,59 mol, 1,18 eq) en partes a una disolución con agitación del compuesto 6-metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 43, 107 g, 0,5 mol, 1 eq) en DCM (1,0 l), lo que produjo calentamiento de la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El precipitado separado se lavó en un filtro con la mezcla DCM/hexano y el filtrado combinado se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se secó a vacío para dar el compuesto del título (117 g, 0,51 mol, 102%).
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Preparación 45 6-(2-Fluorobencil)-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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381
Se añadió butil-litio/hexano 1,6 M (150 ml, 0,24 mol, 1,09 eq) a una disolución de 2-fluorobromobenceno (26 ml, 0,24 mol, 1,09 eq) en THF (200 ml) en una corriente de argón a -90ºC. La mezcla de reacción se inactivó hasta -80ºC, y se añadió gota a gota una disolución del compuesto 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 44, 50 ml, 0,22 mol, 1 eq) en THF. Entonces, la mezcla se inactivó hasta -100ºC y se añadió una disolución de dietileterato de trifluoruro de boro (30,4 g, 0,24 mol, 1,09 eq) en THF (300 ml) a esta temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC durante 5 h y se añadió una disolución de hidrogenosulfato de sodio 5 M (50 ml). La fase orgánica se separó y se evaporó y el residuo se distribuyó entre agua y éter. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (200 ml). A la mezcla se añadió etilendiamina (30 ml), que se llevó a ebullición, se inactivó, se evaporó y se coevaporó con dioxano. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, tetracloruro de carbono \rightarrow cloroformo \rightarrow cloroformo/MeOH 19:1), se evaporó, y se secó para dar el compuesto del título (38 g, 0,12 mol, 55%).
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Preparación 46 Clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-1,4-oxazepan-6-ol 
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382
Se disolvió 6-(2-fluorobencil)-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 45, 38 g, 0,12 mol, 1 eq) en dioxano (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (60,4 ml, 0,24 mol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 24 h, se evaporó y se coevaporó con éter. El precipitado formado se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (29,8 g, 0,11 mol, 95%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,75 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,8 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 2,34 min. EM m/z 226 [MH]+.
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Preparación 47 1-(3-Clorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etanol 
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383
A una disolución de 3,5-dimetilisoxazol (104 g, 1,07 mol, 1 eq) en THF (1 l) enfriada hasta -78ºC bajo nitrógeno se añadió gota a gota una disolución de diisopropilamiduro de litio (etilbenceno 1,8 M en THF) (630 ml, 1,134 mol, 1,06 eq). Después de 1 h se añadió gota a gota una disolución de 3-clorobenzaldehído (100 g, 0,711 mol, 0,66 eq) en THF (300 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se inactivó hasta 0ºC y se inactivó mediante disolución saturada de cloruro de amonio (130 ml). La fase orgánica se concentró hasta sequedad. Se añadió agua (1 l) al residuo, se extrajo con acetato de etilo (2x1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (700 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en hexano) sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como aceite marrón viscoso (120 g, 0,507 mol, 48%).
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Preparación 48 [2-Azido-2-(3-cloro-fenil)-etil]-3-metil-isoxazol
384
A una disolución de 1-(3-clorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etanol (Preparación 47, 120 g, 0,507 mol, 1 eq) en tolueno (400 ml) bajo nitrógeno se añadieron gota a gota difenilfosforilazida (137 ml, 0,633 mol, 1,25 eq) y diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano (92 ml, 0,615 mol, 1,21 eq) simultáneamente a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se lavó con 5% de acetato de etilo en hexano. El extracto orgánico recogido se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en hexano) sobre gel de sílice. El compuesto del título se obtuvo como un líquido viscoso (188 g, 0,437 mol, 86%).
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Preparación 49 1-(3-Cloro-fenil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-etilamina 
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385
Se añadió trifenilfosfina (137 g, 0,522 mol, 1,19 eq) a una disolución de 5-(2-azido-2-(3-clorofenil)etil)-3-metilisoxazol (Preparación 48, 115 g, 0,437 mol, 1 eq) en THF (1 l) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de lo que se añadió agua (45 ml) y se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, el aceite bruto así obtenido se disolvió en 1 l de acetato de etilo y se inactivó hasta 0ºC. Se extrajo con HCl 6 M (3 x 500 ml). La fase acuosa se saturó mediante cloruro sódico y se basificó con hidróxido sódico 6 M hasta pH-10 (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 l). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un líquido, que solidifica con la refrigeración. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (30 g, 0,127 mol, 29%).
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Preparación 50 2-(3,5-Difluoro-fenil)-propan-2-ol
386
Una disolución de 1-(3,5-difluoro-fenil)-etanona (156 g, 1 mol, 1 eq) en THF (500 ml) se añadió gota a gota bajo argón a la disolución comercialmente disponible de bromuro de metilmagnesio (143 g, 1,2 mol, 1,2 eq) en THF a tal velocidad que se mantuvo un reflujo suave. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en cloruro de amonio saturado acuoso frío en hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el compuesto del título se purificó mediante destilación a presión reducida (145 g, 0,84 mol, 84%).
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Preparación 51 1-(1-Azido-1-metiletil)-3,5-difluorobenceno 
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387 
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Se añadió azida de hidrógeno (2 M en tolueno, 1,5 mol) a la disolución de 2-(3,5-difluoro-fenil)-propan-2-ol (Preparación 50, 145 g, 0,84 mol, 1 eq) en cloroformo (1 l) y el contenido del matraz se inactivó hasta -5ºC. La mezcla de TFA (2,5 mol, 2,98 eq) con cloroformo (1:1) se añadió gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -5ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 20 h. La reacción se vertió en hidróxido sódico 2 M y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin más purificación (171 g, 0,87 mol, 100%).
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Preparación 52 Clorhidrato de 1-(3,5-difluorofenil)propan-1-amina 
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388 
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Se añadió gota a gota 1-(1-azido-1-metiletil)-3,5-difluorobenceno (Preparación 51, 171 g, 0,87 mol, 1 eq) diluido con éter dietílico durante dos horas a la suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,05 mol, 1,21 eq) en éter dietílico seco (1,7 l) previamente enfriado hasta 0ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0-10ºC durante una hora y se inactivó cuidadosamente con adición gota a gota de cloruro de hidrógeno acuoso 2 M hasta que se obtuvo pH = 2. La fase acuosa se separó, se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó a pH>12 y se filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar algunos subproductos insolubles. Celite se lavó varias veces con acetato de etilo caliente. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y la sal de clorhidrato precipitó mediante la adición de cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno (como disolución 3 M en acetato de etilo). Se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (104 g, 0,5 mol, 57%).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 1,60 (s, 6H), 6,85 (m, 1H), 7,0 (m, 2H).
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Preparación 53 3-Bromo-4-fluorobenzoato de etilo
389
A una disolución del compuesto ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (430 g, 1,97 mol, 1 eq) en EtOH (2,3 l) se añadió gota a gota cloruro de tionilo (287 ml, 3,94 mol, 2 eq) a 10ºC. Entonces, la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, salmuera (300 ml) y agua (200 ml), luego se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (440 g, 1,78 mol, 90,3%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
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Preparación 54 4-Fluoro-3-vinilbenzoato de etilo
390
Una mezcla del compuesto 3-bromo-4-fluorobenzoato de etilo (Preparación 53, 81 g, 328,8 mmol, 1 eq) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (7 g, 9,9 mmol, 0,03 eq) en dioxano (600 ml) se cargó con nitrógeno. Se añadió viniltributil-estaño (115 g, 361,6 mmol, 1,10 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en éter (2 l) y agua (1 l). Luego se añadió fluoruro de potasio (100 g, 1,7 mol, 5,17 eq) a la mezcla y precipitó gran parte del sólido. La mezcla se filtró y el filtrado se separó. La fase acuosa se extrajo con éter (200 ml\times2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (55,8 g, 286 mmol, 87%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
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Preparación 55 3-Ciclopropil-4-fluorobenzoato de etilo
391
A una mezcla de 4-fluoro-3-vinilbenzoato de etilo (Preparación 54, 48 g, 0,25 mol, 1 eq) y acetato de paladio (II) (2,5 g, 10 mmol, 0,4 eq) en éter (300 ml) se añadió diazometano en éter (1,5 mol, 6,0 eq). Entonces, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con una disolución de AcOH (75 ml) en agua (100 ml). La mezcla se filtró y al filtrado se añadió disolución saturada de carbonato sódico hasta pH = 10. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y agua (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como líquido marrón (51 g, 0,248 mol, 99,1%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,7 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
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Preparación 56 Ácido 3-ciclopropil-4-fluorobenzoico 
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392 
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A una disolución del compuesto 4-fluoro-3-vinilbenzoato de etilo (Preparación 54, 87 g, 0,42 mol, 1 eq) en THF (470 ml) y agua (400 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (35,1 g, 0,84 mol, 2,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante la noche. El THF se eliminó a vacío, luego se añadió gota a gota disolución de cloruro de hidrógeno 6 N hasta pH = 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3\times600 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (60,8 g, 0,34 mol, 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,7 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).
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Preparación 57 3-Ciclopropil-4-fluoro-benzamida 
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393 
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A una disolución del compuesto ácido 3-ciclopropil-4-fluorobenzoico (Preparación 56, 74 g, 0,41 mol, 1 eq) en THF (800 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (88 g, 0,53 mol, 1,29 eq) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se convirtió en una disolución marrón. Se añadió amoniaco/THF (1 l) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. THF se eliminó a vacío y el residuo se recogió con agua (300 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (100 ml) y éter (200 ml). El sólido se disolvió en DCM (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 g, 0,368 mol, 89,7%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 0,75 (m, 2H), 1,0 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
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Preparación 58 1-(3-Ciclopropil-4-fluorofenil)metanamina
394
A una disolución de 3-ciclopropil-4-fluoro-benzamida (Preparación 57, 66 g, 0,37 mol, 1,0 eq) en THF (500 ml) se añadió en partes hidruro de litio y aluminio (42 g, 1,1 mol, 3,0 eq) a 10ºC. Entonces, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a 10ºC y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con THF (3\times700 ml) y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:100 \rightarrow 1:40) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (42,27 g, 0,257 mol, 69,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,65 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,95 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 5,73 min. EM m/z 166 [MH]+.
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Preparación 59 (3R*,4S*)-4-(4-Fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ol
395
Se añadió BuLi 1,6 M/hexano (399 ml, 0,64 mol, 1,10 eq) a una disolución de 1-bromo-4-fluorobenceno (70 ml, 0,64 mol, 1,10 eq) en THF absoluto (400 ml) en una corriente de argón a -90ºC durante 1 h. La mezcla se agitó a -90ºC durante 30 min, se inactivó hasta -100ºC y se añadió 3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano (50 g, 0,58 mol, 1 eq). La mezcla se agitó a -100ºC durante 15 min y se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (81 ml, 0,64 mol, 1,10 eq) a la misma temperatura durante 1 h de manera que la temperatura no fue superior a -80ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC durante 3 h y se diluyó con hexano (300 ml) y agua (300 ml). Se añadió hidróxido sódico 10 N (50 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con la disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La mezcla se sometió a cromatografía sobre sílice (1 l, tetracloruro de carbono \rightarrow 725, 50, 75, 100% de cloroformo) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (42 g, 0,23 mol, 39,7%).
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Preparación 60 Metanosulfonato de (3R*,4S*)-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ilo
396
Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (21,4 ml, 0,28 mol, 1,2 eq) a una mezcla del compuesto (3S*,4S*)-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ol (Preparación 59, 42 g, 0,23 mol, 1 eq) y Et_{3}N (79,6 ml, 0,55 mol, 2,0 eq) en DCM (250 ml) con agitación en un baño de hielo durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con agua (500 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se sometió a cromatografía sobre sílice (1 l, tetracloruro de carbono \rightarrow 25, 50, 75, 100% de cloroformo \rightarrow MeOH) para dar el compuesto del título (40 g, 0,15 mol, 67%).
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Preparación 61 (3S*,4R*)-3-Azido-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofurano 
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397 
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Se añadió azida de sodio (30 g, 0,46 mol, 3,0 eq) con agitación vigorosa a una mezcla del compuesto metanosulfonato de (3S*,4S*)-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ilo (Preparación 60, 40 g, 0,15 mol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (200 ml). La mezcla se agitó en un baño de agua a 80ºC durante 4 h, se inactivó, se diluyó con agua (700 ml) y se extrajo con éter (3\times300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (300 ml) y la disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en rotavapor en ausencia de vacío a una temperatura del baño de 70ºC. El residuo se evaporó a vacío con aspirador de agua a una temperatura del baño de 70ºC para dar el compuesto del título (29,6 g, 0,14 mol, 94%).
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Preparación 62 (3S*,4R*)-4-(4-Fluorofenil)tetrahidrofurano-3-amina 
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398 
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Se añadió trifenilfosfina (45 g, 0,17 mol, 1,20 eq) en partes a una disolución del compuesto (3S*,4R*)-3-azido-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofurano (Preparación 61, 29,6 g, 0,14 mol, 1 eq) en THF (200 ml) en un baño de agua con agitación durante 1 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió amoniaco 880 (50 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h y se inactivó. Luego se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (13 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con tetracloruro de carbono (3\times200 ml). Entonces, la fase acuosa se alcalinizó con la disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo (3\times200 ml). La fase orgánica combinada se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (17,82 g, 0,1 mol, 69%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,55 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). R_{t} de EM-CL = 6,80 min. EM m/z 122 [MH]+.
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Preparación 63 5-Oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo
399
A una disolución de éster dimetílico del ácido 2-metilensuccínico (158 g, 1 mol, 1 eq) en MeOH (150-160 ml) se añadió gota a gota amoniaco líquido anhidro (17 g, 1 mol, 1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5-2 h, manteniendo la salida del matraz conectada a una pequeña trampa de mercurio (1-2 cm Hg) y se dejó reposar durante la noche. La mayor parte del MeOH se evaporó en un baño de agua y luego el MeOH residual se evaporó a vacío hasta que la mezcla se transformó en una masa semisólida. Esta masa se destiló a vacío. El compuesto de partida se destiló (pe 60-70ºC a 1 mm Hg 133,3 Pa) seguido por destilación del compuesto del título (pe 140-150ºC a ~1 mm Hg 133,3 Pa) como líquido incoloro, que cristalizó muy rápido (72 g, 0,5 mol, 50%).
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Preparación 64 Pirrolidin-3-ilmetanol
400
Se añadió hidruro de litio y aluminio (24 g, 0,63 mol, 2 eq) lentamente en partes con enfriamiento a THF (225 ml). A la suspensión obtenida se añadió gota a gota con agitación vigorosa y ligero calentamiento durante un periodo de 1-1,5 h una disolución de 5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (Preparación 63, 45 g, 0,315 mol, 1 eq) en THF (110 ml) manteniendo el disolvente hirviendo a fuego lento. Después de completarse la adición, la mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 4,5-5 h y se dejó reposar durante la noche. Entonces se añadió agua (23 ml) gota a gota con agitación y enfriamiento para inactivar la reacción. La mezcla se filtró en un embudo Buchner. La fase gris de aluminatos se lavó con mezcla de THF/isopropanol (1:1) (3-4\times70-80 ml). El filtrado y los extractos se combinaron y los disolventes se evaporaron a vacío. Se destiló a vacío un residuo aceitoso amarillento (la temperatura del baño no era superior a 100ºC) para dar el compuesto del título como un líquido viscoso incoloro (pe 80-83ºC a ~1 mm Hg 133,3 Pa) (16 g, 0,16 mol, 50%).
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Preparación 65 3-(Hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
401
A una disolución en ebullición de pirrolidin-3-ilmetanol (Preparación 64, 52,4 g, 0,518 mol, 1 eq) en THF (200 ml) se añadió gota a gota con agitación una disolución de carbonato de di-terc-butilo (114,2 g, 0,523 mol, 1,01 eq) en THF (100-10 ml) durante 1,5 h. Después de que cesara el desprendimiento de dióxido de carbono, la mezcla se sometió a reflujo durante 2,5-3 h y se inactivó para dar una disolución amarillenta. Los disolventes se eliminaron en un rotavapor de esta disolución. El residuo aceitoso viscoso amarillento se secó a vacío hasta peso constante para dar el compuesto del título (104 g, 0,518 mol, 100%).
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Preparación 66 3-[(Ciclopropilmetoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo 
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402
A una disolución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 65, 46,6 g, 0,232 mol, 1 eq) en dimetilformamida anhidra (250 ml) se añadió en partes con agitación y bajo una atmósfera de argón una dispersión en aceite de hidruro de sodio (11,2 g, 0,28 mol, 1,2 eq) en aceite. La mezcla se agitó durante 45 min y luego se añadió (clorometil)ciclopropano (26 ml, 0,28 mol, 1,2 eq) en THF anhidro (30 ml). La mezcla se agitó durante 12 h y luego se trató con agua (100 ml) y se extrajo con éter (3\times200 ml). Las fracciones de éter se lavaron con agua (2\times100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (cloroformo/acetato de etilo 10:1) sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (50 g, 0,195 mol, 84%).
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Preparación 67 3-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina 
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403
Se disolvió 3-[(ciclopropilmetoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 66, 50 g, 0,2 mol, 1 eq) en isopropanol (200 ml) y se trató con disolución de cloruro de hidrógeno concentrado (28 ml, 0,3 mol, 1,5 eq). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter (2\times100 ml). La fracción acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio hasta pH 12-13 y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto del título (20 g, 0,129 mol, 65%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 0,14 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 8,32 (s, NH). EM m/z 156 [MH]+.
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Preparación 68 3-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 
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404
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (595,14 g, 2,73 mol, 1,05 eq) lentamente a una disolución de piperidin-3-ilmetanol (300,0 g, 2,60 mol, 1 eq), hidróxido sódico (124,8 g, 3,12 mol, 1,2 eq), DCM (1,5 l) y agua (800 ml) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 10ºC con un baño de agua con hielo. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró y se añadió bisulfato de sodio hasta que la disolución fue ácida (pH 3). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (600 ml) y salmuera (600 ml). La disolución se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo como un aceite incoloro. El 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo bruto se disolvió en DCM (1,5 l), se añadió Et_{3}N (315,71 g, 3,12 mol, 1,2 eq) y el recipiente de reacción se lavó con nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó hasta por debajo de 0ºC en un baño de nieve carbónica/alcohol isopropílico y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (357,4 g, 3,12 mol, 1,2 eq). Después de completarse la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua (500 ml) y bicarbonato sódico saturado (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite amarillo se añadió a hexano (2,5 l) y se agitó durante 3 h. El precipitado se filtró y se lavó con hexano (700 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (609,11 g, 2,08 mol, 80%).
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Preparación 69 3-(Yodometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
405
Se disolvió 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de t-butilo (Preparación 68, 609,22 g, 2,08 mol, 1 eq) en acetona (3 l) y la mezcla de reacción se lavó con nitrógeno. Se añadió yoduro de sodio (619,84 g, 4,16 mol, 2 eq) y la reacción se agitó a reflujo (58ºC) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó hasta temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se volvió a disolver en éter dietílico (1,5 l) y esta disolución se lavó con agua (500 ml), bicarbonato sódico saturado (400 ml), tiosulfato de sodio al 5% (400 ml) y salmuera (400 ml). La disolución se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (616 g, 1,89 mol, 91%).
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Preparación 70 3-(Pirimidin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
406
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con varilla de agitación magnética, termómetro, entrada de gas nitrógeno y embudo de adición se cargó con polvo de Zn (66 g, 1,01 mol, 3 eq). El matraz se evacuó y se llenó tres veces con nitrógeno. En la tercera evacuación, el matraz se calentó rigurosamente con un secador y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se cargaron THF anhidro (120 ml) y 1,2-dibromoetano (19,7 g, 104,8 mmol, 0,3 eq) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65ºC durante 10 min. La reacción se inactivó hasta temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (2,6 g, 23,7 mmol, 0,07 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió una disolución de 3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 69, 110 g, 338,2 mmol, 1 eq) en THF (60 ml y 20 ml para lavar el matraz) mediante un embudo de adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min (NOTA: reacción exotérmica rápida que, si fuera necesario, puede controlarse por medio de un baño de hielo/agua). Entonces se añadió una disolución de 2-cloropirimidina (32,5 g, 284 mmol, 0,84 eq) en THF (80 ml + 20 ml para lavar el matraz) seguida por bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (9,3 g, 10 mmol, 0,03 eq) y tri-o-tolilfosfina (4,1 g, 13,5 mmol, 0,04 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 2 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1,2 l) y se filtró a través de Celite. La torta de Celite se lavó meticulosamente con acetato de etilo hasta que el filtrado ya no absorbía ultravioleta, los filtrados orgánicos se combinaron y se lavaron con una disolución al 10% de cloruro de amonio (2x250 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo marrón que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage). Las fracciones eluidas con acetato de etilo:hexanos (40:60 v/v) se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (27,3 g, 98,4 mmol, 34,6%).
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Preparación 71 2-(Piperidin-3-ilmetil)pirimidina
407
A una disolución de 3-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 70, 27,3 g, 98,4 mmol, 1 eq) en éter dietílico (160 ml) y DCM (50 ml) se añadió gota a gota una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (246 ml, 492 mmol, 5 eq) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 30ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se decantó y se añadió éter dietílico (300 ml) nuevo. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico (3x100 ml), luego se disolvió en agua (150 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (2x150 ml), se basificó con lentejas de hidróxido sódico hasta pH 13-14 y se extrajo con DCM (5x200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (15 g, 84,6 mmol, 86%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,07 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,71 (d, 2H). EM m/z 178 [MH]+.
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Preparación 72 5-(Piperidin-3-ilmetil)pirimidina 
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408 
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Se preparó en un modo análogo a 2-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina usando 5-bromopirimidina con 3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,21 (m, 1H), 1,50-1,87 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,08-3,25 (m, 2H), 8,71 (s, 2H), 9,01 (s, 1H). EM m/z 178 [MH]+.
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Preparación 73 Éster metílico del ácido 5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico 
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409 
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A una disolución enfriada (-3ºC) de diisopropilamiduro de litio (0,9 M en metilciclohexano, 607 ml, 546 mmol, 1,05 eq) se añadió una disolución de ciclohex-2-enona (52,6 g, 53 ml, 520 mmol, 1,0 eq) en éter dietílico (650 ml) durante 90 min. Durante la adición, la temperatura se mantuvo por debajo de -3ºC. La mezcla se agitó durante 25 minutos adicionales antes de añadir gota a gota una disolución de acrilato de metilo (46,8 ml, 520 mmol, 1,0 eq) en éter dietílico (450 ml) durante 60 minutos. La temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 0ºC durante la noche. La mezcla se vertió en disolución saturada de cloruro de amonio (1,0 M) y se agitó durante 10 min. El polímero pegajoso se eliminó mediante filtración (P3). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter terc-butilmetílico (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El compuesto del título se aisló mediante destilación (0,001 mbar (0,0001 KPa) a 120-130ºC) y se aisló como un aceite ligeramente amarillo (39,8 g, 220 mmol, 42%).
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Preparación 74 Ácido 5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico 
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410 
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Se recogió éster metílico del ácido 5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico (Preparación 73, 390 g, 2,14 mol, 1,0 eq) en una mezcla de THF:MeOH:agua (2:2:1,2,0 l). Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de litio monohidratado (198 g, 4,71 mol, 2,2 eq) en agua (1,0 l) mientras que aparecía una disolución verde oscura. La temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC mediante enfriamiento con un baño de agua. La mezcla de reacción se lavó con DCM (2x500 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua (300 ml). Las fases acuosas combinadas se llevaron a pH ~1 con disolución de HCl concentrado y posteriormente se extrajeron con DCM (4x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida y se destiló con tolueno (2x). Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido parduzco (314 g, 1,87 mol, 87%).
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Preparación 75 Éster terc-butílico del ácido (5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-carbámico 
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411 
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Se recogió ácido 5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico (Preparación 74, 314 g, 1,87 mol, 1,0 eq) en terc-butanol (1,8 l) y se inactivó hasta 17ºC. Se añadió gota a gota Et_{3}N (289 ml, 2,06 mol, 1,1 eq) mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 21ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos adicionales antes de añadirse gota a gota difenilfosforilazida (405 ml, 1,87 mol, 1,0 eq) durante 45 minutos mientras que se desprendía el gas nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC con un baño de agua durante la noche y se desprendió más nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5½ horas después de lo cual la mezcla se concentró hasta ~1,5 l a 55ºC. El residuo se dividió entre agua (2,0 l) y éter terc-butilmetílico (1,0 l). La fase acuosa se extrajo con éter terc-butilmetílico (4x500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), disolución de hidróxido sódico 1 M (500 ml) y agua (500 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a 40ºC para dar un sólido de color tostado (279 g, 1,17 mol, 63%).
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Preparación 76 Sal del ácido trifluoroacético de 5-amino-biciclo[2.2.2]octan-2-ona 
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412
Se recogió éster terc-butílico del ácido (5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-carbámico (Preparación 75, 279 g, 1,17 mol, 1,0 eq) en DCM (450 ml). Se añadió gota a gota TFA (416 ml, 5,60 mol, 4,8 eq). Con la adición, la reacción se calienta a reflujo mientras que se desprende mucho gas. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora, después de lo cual se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en DCM (50 ml) y luego se añadió éter terc-butilmetílico (1,3 l) que dio como resultado una suspensión marrón. Los sólidos se recogieron mediante filtración (P3) y se lavaron con éter terc-butilmetílico. Éste último se secó a vacío (40ºC) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (272 g, 1,07 mol, 92%).
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Preparación 77 Sal del ácido trifluoroacético de 5-fenil-4-aza-triciclo[4.3.10^{3,7}]decan-10-ona 
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413
Una matraz de 3 l de tres bocas, equipado con un soxhlet bien aislado (300 ml) relleno de tamices moleculares (3\ring{A}), se cargó con sal del ácido trifluoroacético de 5-amino-biciclo[2.2.2]octan-2-ona (Preparación 76, 85,0 g, 336 mmol, 1,0 eq), benzaldehído (37,5 ml, 369 mmol, 1,1 eq) y DCM (1,25 l). La suspensión se calentó a reflujo. La mezcla de reacción transparente se concentró para dar un sólido color tostado. Éste último se suspendió en una mezcla de éter dietílico (600 ml) y EtOH (50 ml). Los sólidos se recogieron mediante filtración (P3) y se lavaron meticulosamente con acetato de etilo y éter dietílico. La torta de filtración se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (104 g, 305 mmol, 91%, pureza del 97,3% (HPLC)).
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Preparación 78 6-Metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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414
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (26 g, 0,65 mol, 2,17 eq) en una parte en una corriente de argón a 5ºC a una disolución de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (35 ml, 0,3 mol, 1 eq) en dimetilformamida (500 ml). Luego se añadió una disolución de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (48,3 g, 0,3 mol, 1 eq) en THF (500 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se neutralizó con AcOH glacial (4,5 ml) y se evaporó a vacío con aspirador de agua a 45-55ºC usando un condensador de reflujo de 15 cm. El residuo se vertió con agua (300 ml) y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (200 ml), hexano (100 ml) y cloroformo (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml) y salmuera. La fase acuosa combinada se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y hexano (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml) y salmuera. Los extractos se filtraron secuencialmente a través de gel de sílice (25 g) y sulfato de sodio (50 ml), eluyendo con cloroformo (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se destiló a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (pe 76-79ºC a 0,7 mm Hg 93,31 Pa) (35,8 g, 0,168 mol, 53%).
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Preparación 79 6-(Hidroximetil)-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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415
Se añadió borano 1 M en THF (450 ml, 0,45 mol, 0,9 eq) con agitación y enfriamiento en un baño de hielo a una disolución de 6-metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 79, 107 g, 0,5 mol, 1 eq) agitada en una corriente de argón en THF (300 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 h. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó hasta 0-10ºC y se trató a esta temperatura secuencialmente con hidróxido sódico 3 N (170 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (66 ml). La mezcla homogénea obtenida se agitó durante la noche, luego se trató con hexano (45 ml) y se secó sobre carbonato de potasio. La fase orgánica se decantó del precipitado, que se lavó con DCM. Las fases orgánicas se evaporaron a vacío y el residuo se purificó rápidamente (debido a la inestabilidad del producto sobre gel de sílice) mediante cromatografía (tetracloruro de carbono/cloroformo/isopropanol 100:0:0 \rightarrow 0:100:0 \rightarrow 0:90:10) sobre gel de sílice (1,2 kg; 63-100 \mum) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro en (85 g, 0,368 mol, 72%).
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Preparación 80 6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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416
Se añadió ácido m-clorobencenocarboperoxoico al 70-75% (145 g, 0,59 mol, 1,2 eq) en partes a una disolución con agitación de 6-(hidroximetil)-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 79, 107 g, 0,5 mol, 1 eq) en DCM (1,0 l), lo que produjo calentamiento de la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El precipitado separado se lavó en un filtro con la mezcla DCM/hexano y el filtrado combinado se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se secó a vacío para dar el compuesto del título (117 g, 0,51 mol, 96%).
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Preparación 81 6-Bencil-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo 
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417
Se añadió disolución 1,6 M de butil-litio en hexano (150 ml, 0,24 mol, 1,1 eq) a una disolución de bromobenceno (25,3 ml, 0,24 mol, 1,1 eq) en THF (200 ml) a -60ºC en una corriente de argón. La mezcla de reacción se inactivó hasta -80ºC y se añadió una disolución de 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 80, 50 g, 0,22 mol, 1 eq) en THF. Entonces, la mezcla se inactivó hasta -100ºC y se añadió una disolución de eterato (30,4 g, 0,24 mol, 1,1 eq) a esta temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC durante 5 h y se añadió disolución de hidrogenosulfato de sodio 5 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se evaporó y el residuo se distribuyó entre agua y éter. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó, se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (200 ml). A la mezcla se añadió etilendiamina (30 ml), que se calentó hasta ebullición, se inactivó, se evaporó y se coevaporó con dioxano. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (1 l; tetracloruro de carbono-cloroformo, luego MeOH 5%), se evaporó y se secó para dar el compuesto del título (37,15 g, 0,12 mol, 55%).
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Preparación 82 Clorhidrato de 6-bencil-1,4-oxazepan-6-ol
418
Se disolvió 6-bencil-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 81, 37,15 g, 0,12 mol, 1 eq) en dioxano (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (60,4 ml, 0,24 mol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 24 h, se evaporó y se coevaporó con éter. El precipitado formado se lavó con éter y se secó para dar compuesto del título (27,3 g, 0,11 mol, 93%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,75(s, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,16-3,36 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,92, (m, 1H), 5,57 (s ancho, 1H), 7,26 (m, 5H). EM m/z 208 [MH]+.
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Preparación 83 6-[(6-Metilpiridin-2-il)metil]-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo
419
Se añadió 9-borobiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M en THF (415 ml, 0,21 mol, 1,1 eq) con agitación en una corriente de argón a temperatura ambiente a 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 80, 40 g, 0,19 mol, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de esto se añadieron a la mezcla el catalizador tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 g, 0,003 mol, 0,02 eq) y 2-bromo-6-metilpiridina (36 g, 0,21 mol, 1,1 eq) y esta última se agitó durante 15 min. Entonces se añadió disolución de carbonato de potasio 3 M (125 ml, 0,38 mol, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se inactivó, se diluyó con hexano (300 ml) y DCM (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2\times100 ml) y con la disolución saturada de cloruro sódico. La fase acuosa combinada se extrajo con la mezcla de acetato de etilo/hexano (3:1) (2\times200 ml). Las fases orgánicas se filtraron secuencialmente a través de sílice (25 g; 63-100 \mum) y sulfato de sodio (50 g) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (tetracloruro de carbono/cloroformo/isopropanol 100:0:0 \rightarrow 90:10:0 \rightarrow 70:30:0 \rightarrow 50:50:0 \rightarrow 30:70:0 \rightarrow 0:100:0 \rightarrow 0:99:1 \rightarrow 0:98:2 \rightarrow 0:97:3 \rightarrow 0:95:5 \rightarrow 0:93:7 \rightarrow 0:92:8 \rightarrow 0:90:10) sobre sílice (500 g; 63-100 \mum). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite claro (42,5 g, 0,14 mol, 74%).
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Preparación 84 Diclorhidrato de 6-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,4-oxazepan 
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420 
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Se disolvió 6-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,4-oxazepan-4-carboxilato de terc-butilo (Preparación 83, 42,5 g, 0,14 mol, 1 eq) en isopropanol (250 ml), se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (38 ml, 0,42 mol, 3 eq) con agitación y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se coevaporó dos veces con isopropanol. El producto se cristalizó en isopropanol y los cristales se lavaron con la mezcla éter dietílico/isopropanol (3:1) y éter y finalmente se secaron a vacío para dar el compuesto del título como cristales blancos (32,3 g, 0,12 mol, 82%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,72-2,85 (m, 4H), 2,98-3,29 (m, 6H), 3,53 (m, 1H), 3,87 (m, 3H), 8,32 (m, 1H), 9,40 (m, 1H), 9,66 (m, 1H). EM m/z 207 [MH]+.
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Preparación 85 6-Cloro-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida 
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421 
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A una mezcla de ácido 6-cloronicotínico (2,0 g, 13 mmol) y HBTU (4,8 g, 13 mmol) en DMF (20 ml, 200 mmol) a 0ºC se añadieron N,N-diisopropiletilamina (6,6 ml, 38 mmol) y 4-(trifluorometil)bencilamina (2,2 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de 120 g, cloroformo hasta el 12% de MeOH en cloroformo). El producto no se secó rigurosamente, procediendo a la siguiente reacción. Conversión supuesta del 100%.
EM m/z 315 [M+H]^{+}.
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Preparación 86 6-Mercapto-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida 
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422 
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Se añadió 6-cloro-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida (Preparación 85, 4,0 g, 13 mmol) a una disolución caliente de tiourea (1,01 g, 13,2 mmol) en EtOH (20 ml, 300 mmol). La mezcla se calentó 1 h a reflujo. EM/CL indicó principalmente SM. Se añadió 1 equivalente adicional de tiourea y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, EM/CL muestra la conversión al producto intermedio junto con una pequeña cantidad de producto. La mezcla de reacción se concentró a vacío. A la 6-carbamimidoilsulfanil-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida intermedia; clorhidrato en agua (32 ml, 1800 mmol), se añadió carbonato sódico (1,07 g, 10,1 mmol). Después de agitar durante 15 minutos se añadió hidróxido sódico (1,61 g, 40,3 mmol) en agua (2,0E1 ml, 1100 mmol). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se acidificó lentamente con HCl 6 N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante (3,58 g, 86%).
EM m/z 313 [M+H]^{+}.
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Preparación 87 Cloruro de 5-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)piridin-1-sulfonilo 
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423 
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Se añadió 6-mercapto-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida (Preparación 86, 2,0 g, 6,4 mmol) a HCl al 37% enfriado hasta 0ºC (37:63, cloruro de hidrógeno:agua, 8,1 ml) y agua (2 ml, 100 mmol). Se burbujeó gas cloro (400 g, 6000 mmol) en la disolución durante 1 h a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con hielo. El cloruro de sulfonilo se filtró, lavando con agua para proporcionar un sólido blanco. El producto se secó durante la noche a vacío para proporcionar un polvo blanco (1,65 g, 68%).
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Preparación 88 6-{[(2,4-Dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida 
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424 
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Se disolvió (2,4-dimetoxi-bencil)-1,3-tiazol-2-il-amina (Preparación 6, 1,31 g, 5,25 mmol) en THF (20 ml, 200 mmol) y se inactivó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF (11 ml) a la reacción. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta ta. Después de 30 min se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-piridin-2-sulfonilo (1,65 g, 4,78 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h, luego se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado adicional. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La disolución resultante se trató con carbón activado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se purificó en Isco (120 g de cartucho de SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el producto como un aceite viscoso (1,19 g, 39%).
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Preparación 89 (2S)-2-[(3-Clorofenoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
425
Una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,4 ml, 7,1 mmol) en THF (3,5 ml, 44 mmol) se añadió lentamente a una disolución a 0ºC de BOC-PRO-OL (1,0 g, 5,0 mmol), 3-clorofenol (0,68 g, 5,2 mmol) y trifenilfosfina (1,5 g, 5,8 mmol) en THF (17 ml, 210 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de 120 g, hexanos a acetato de etilo).
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Preparación 90 Clorhidrato de (2S)-2-[(3-clorofenoxi)metil]pirrolidina
426
Se agitó (2S)-2-[(3-clorofenoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Preparación 89, 1,50 g, 4,81 mmol) con 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío (el análisis por CCF mostró sólo el material inicial en 3:1 de hexanos-acetato de etilo).
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Preparación 91 2-(4-Fluorofenoxi)-2-metilpropan-1-amina
427
En un matraz de fondo redondo de una única boca y de 1 l se añadió ácido 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico (5,10 g, 0,0257 mol), cloruro de metileno (66,0 ml, 1,03 mol), cloruro de oxalilo (3,27 ml, 0,0386 mol) y N,N-dimetilformamida (20 \mul, 0,0003 mol). La reacción se agitó hasta que se detuvo el burbujeo. Los volátiles se eliminaron y entonces el producto bruto se disolvió en DCM y se añadieron 15 ml de amoniaco 7 N en MeOH. Los volátiles se eliminaron y entonces el producto bruto se disolvió en DCM y se añadieron 15 ml de amoniaco 7 N en MeOH. El complejo de borano-sulfuro de dimetilo (5,7 ml, 0,064 mol) se añadió a la amida en THF (50 ml, 0,6 mol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 65ºC durante la noche. Se añadió MeOH cuidadosamente. Se añadió HCl 1 N y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La reacción se concentró a vacío. El sólido se disolvió en agua y se lavó con DCM. La fase ac. se basificó con NaOH 1 N. La reacción se extrajo con DCM. La reacción se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
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Preparación 92 4-Amino-N-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}-3-fluorobenzamida
428
A una mezcla de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (180,0 mg, 1,160 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU, 0,44 g, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 20 mmol) a 0ºC se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,5 mmol) y C-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-metilamina; clorhidrato (303,7 mg, 1,392 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta ta. La mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de 120 g, cloroformo a 12% de metanol en cloroformo).
EM m/z 319 [M+H]^{+}.
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Preparación 93 Cloruro de 4-[({[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonilo
429
Se inactivó 4-amino-N-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}-3-fluorobenzamida (Preparación 92, 338 mg, 1,06
mmol) en 6 M de HCl en agua (2 ml) a -5ºC. Se añadió nitrito de sodio (80,5 mg, 1,17 mmol) en agua (0,4 ml, 20 mmol) lentamente. Después de 20 minutos se añadieron dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 3 ml) y cloruro de cobre(II) dihidratado (0,18 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción. Se produjo desprendimiento vigoroso de gas. Después de 2 horas, la reacción se vertió sobre hielo y agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar un polvo de color tostado.
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Preparación 94 4-Amino-3-fluoro-N-[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]benzamida
430
A una mezcla de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (200,0 mg, 1,289 mmol) y HBTU (490 mg, 1,3 mmol) en DMF (2 ml, 20 mmol) a 0ºC se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,9 mmol) y 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropan-1-amina (Preparación 91, 280 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de 120 g, cloroformo a 12% de MeOH en cloroformo).
EM m/z 321 [M+H]^{+}.
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Preparación 95 Cloruro de 2-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]amino}carbonil)bencenosulfonilo 
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431
Se inactivó 4-amino-3-fluoro-N-[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]benzamida (Preparación 94, 441 mg, 1,24 mmol) en 6 M de HCl en agua (2 ml) a -5ºC. Se añadió nitrito de sodio (94,0 mg, 1,36 mmol) en agua (0,5 ml, 30 mmol) lentamente. Después de 20 minutos se añadieron dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 3 ml) y cloruro de cobre(II) dihidratado (0,21 g, 1,2 mmol) a la mezcla de reacción. Se produjo desprendimiento vigoroso de gas. Después de 2 horas, la reacción se vertió sobre hielo y agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y se secó para proporcionar un sólido marrón oscuro.
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Preparación 96 4-(4-Clorofenil)-3-oxobutanonitrilo 
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432
Se añadió 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (300 ml) a una disolución a -78ºC de ácido cianoacético (28,3 g, 333 mmol) en THF anhidro (600 ml, 7000 mmol). Después de 1 h se añadió una disolución de ácido 4-clorofenilacético (20 g, 100 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (21,7 g, 134 mmol) en THF anhidro (200 ml, 2000 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta ta. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (1 l, 60000 mmol). La mezcla se ajustó a pH 4 con AcOH glacial. El desprendimiento de gas fue evidente durante la adición del AcOH. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el THF (en partes de 1 l). El producto cristalizó en las partes acuosas. El sólido se recogió mediante filtración, lavando con agua. Se secó a vacío para proporcionar el producto como un sólido esponjoso amarillo anaranjado claro (15,89 g, 60%).
EM m/z 192 [M-H]^{-}.
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Preparación 97 3-(4-Clorobencil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina 
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433
Una disolución de 4-(4-clorofenil)-3-oxo-butironitrilo (Preparación 96, 2,2 g, 11 mmol) y N-metilhidrazina (1,94 ml, 36,5 mmol) en EtOH (40 ml, 800 mmol) se calentó a 100ºC en un vial de 40 ml (la reacción se dividió en 2 lotes iguales). Después de 20 h, la mezcla de reacción se inactivó hasta ta y se concentró a vacío. El residuo se purificó en Isco (40 g de SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,83 g, 69%).
EM m/z 222 [M+H]^{+}.
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Preparación 98 4-Yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida
434
Se añadió cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1,8 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv) en partes a una disolución a 0ºC de 2-aminotiazol (654 mg, 6,53 mmol, 1,1 equiv) en 4,91 ml de piridina anhidra. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 d, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trató con MeOH y éter para precipitar el producto. El sólido se recogió mediante filtración, lavando con éter, para proporcionar el producto como un sólido marrón claro (1,18 g, 49%).
EM m/z 367 [M+H]^{+}.
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Preparación 99 Ácido 4-{[(1,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-1-il)amino]sulfonil}benzoico
435
Se disolvió N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina (3,83 g, 0,0153 mol; Icagen) en THF (70 ml, 0,8 mol) y se inactivó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF (33 ml) a la reacción. Después de 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (3,07 g, 0,0139 mol) en THF (30 ml, 0,4 mol) a la reacción. La reacción se agitó durante la noche, luego se inactivó con HCl 0,5 N y se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2X con HCl 0,5 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con carbón activado y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó para dar un residuo y se trituró con acetato de etilo. El sólido se recogió mediante filtración. El secado a vacío proporcionó el producto como un sólido de color tostado (2,55 g, 40%).
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Preparación 100 4-Amino-N-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida
436
A una mezcla de ácido p-aminobenzoico (5,0 g, 36 mmol) y HBTU (14 g, 36 mmol) en DMF (50 ml, 600 mmol) a 0ºC se añadieron N,N-diisopropiletilamina (19 ml, 110 mmol) y 4-(trifluorometil)bencilamina (6,2 ml, 44 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío (8,2 g, 70%).
EM m/z 295 [M+H]^{+}.
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Preparación 101 4-(Clorosulfonil)-3-fluorobenzoato de etilo 
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437 
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Se disolvió éster etílico del ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (490 mg, 2,7 mmol) en acetonitrilo (20 ml, 400 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se inactivó hasta -5ºC en un baño de acetona. Se añadió lentamente HCl al 37% (37:63, HCl:agua, 2 ml). Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (203 mg, 2,94 mmol) en agua (1 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se volvió naranja durante el transcurso de la adición. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a ~0ºC durante 35 min. Se añadió una disolución a 0ºC de dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 20 ml) seguida por cloruro de cobre (II) dihidratado (460 mg, 2,7 mmol). No fue evidente el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El concentrado contuvo un gran exceso de AcOH. El residuo se diluyó con acetonitrilo y agua, se congeló y se liofilizó para proporcionar un polvo malva (559 mg, 74%).
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Preparación 102 4-{[(2,4-Dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoato de etilo 
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438 
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Se disolvió (2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-amina (576 mg, 2,30 mmol) en THF (7 ml, 80 mmol) y se inactivó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF (2,5 ml) a la reacción. Después de 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido 4-clorosulfonil-3-fluorobenzoico (559 mg, 2,10 mmol) en THF (5 ml, 60 mmol) a la reacción. La reacción se agitó durante la noche, luego se inactivó con 20 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (80 g de cartucho de SiO_{2}, 60 ml/min, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el producto como un aceite naranja (496 mg, 44%).
EM m/z 295 [M+H]^{+}.
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Preparación 103 
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439 
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3-[(1,3,4-Tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo
A una disolución de 2-aminotiadiazol (15,08 g, 149,1 mmol, 5 eq) en piridina (70 ml) calentando a 50ºC se añadió 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (7,0 g, 29,8 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se extrajo de ácido clorhídrico 2 M en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (4,68 g, 15,7 mmol, 52%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,85 (s, 3H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). EM m/z 300 [MH]^{+}.
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Preparación 104 
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440 
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Ácido 3-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico
Una disolución de 3-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo (Preparación 103, 1,0 g, 3,35 mmol, 1 eq) en hidróxido sódico 2,5 M (5 ml, 13,4 mmol, 4 eq) y dioxano (1 ml) se calentó a 50ºC durante 4 horas. El disolvente orgánico se evaporó a vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0,5 g, 1,75 mmol, 52%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

Claims (78)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    441
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
    R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{3}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}),
    en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
    en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
    con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno;
    o R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros
    en los que dicho anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
    en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
    B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
    Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino,
    y en los que el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales mono, di y multivalentes; por ejemplo, dentro de sus definiciones de la IUPAC significa "grupo alifático acíclico" o "alquilo".
    \vskip1.000000\baselineskip
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
    en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) y fenilo.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e hidroxialquil (C_{1}-C_{4})-ciclohexilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
  5. 5. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del misma, en el que R^{6} es H.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} no es H.
  7. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de heteroarilo, arilalquilo (C_{1}-C_{3}), heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2})
    en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
    en el que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
    \vskip1.000000\baselineskip
  8. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    \vskip1.000000\baselineskip
    442 
    \newpage
    en las que v es un número entero seleccionado de 0 a 3;
    w es un número entero seleccionado de 0 a 2;
    X es un miembro seleccionado de O y N;
    cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometiltio, fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo en el que cada grupo fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno;
    R^{10a} es un miembro seleccionado de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo y fenetilo, en el que cada grupo fenilo, bencilo o fenetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno;
    R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio o pirazolilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con alquilo (C_{1}-C_{4});
    con la condición de que R^{7} y R^{7a} se unan opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
    con la condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unan opcionalmente con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
    con la condición adicional de que R^{9} y R^{9a} se unan opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
    con la condición adicional de que R^{7} y R^{8} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
    con la condición adicional de que R^{8} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
    con la condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
    con la condición adicional de que R^{7} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
    con la condición adicional de que R^{8} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
    con la condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
    con la condición adicional de que cuando v sea 2 ó 3, cada R^{10} se una opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
    \vskip1.000000\baselineskip
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, hidroxi, halógeno, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7} es H y R^{7} es un miembro seleccionado de hidroxi, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.
    \newpage
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    443
    en las que
    R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un carbonilo; o R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y ciclopentilo, y en los que C* tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S; o
    R^{8} y R^{8a} se unen opcionalmente con C** para formar ciclopropilo y en los que C** tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
    R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y tetrahidrofurano; o
    R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio y pirazolilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    444
    en los que R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno H.
    \vskip1.000000\baselineskip
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    445
    en los que cada R^{7} y R^{7a} son miembros independientemente seleccionados de H, metilo e hidroxi.
    \vskip1.000000\baselineskip
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    446
    en las que
    R^{7} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C* está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
    R^{8} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C** está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
    R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo, tetrahidrofurano y ciclopentilo y en los que C* y C** están cada uno independientemente en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S.
    \vskip1.000000\baselineskip
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
    447
    en el que R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es metilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
    448
  17. 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi, pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo y clorobencilo.
  18. 18. El compuesto según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
  19. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 1.
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    449 
    \newpage
  21. 21. El compuesto según la reivindicación 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
  22. 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 2.
  23. 23. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
  24. 24. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
    450
  25. 25. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
  26. 26. El compuesto según la reivindicación 25, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es H.
  27. 27. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
    451
  28. 28. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de
    452
    en las que
    453 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
    454 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
    d es un número entero de 0 a 2;
    R^{15} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
    \newpage
  29. 29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
    455
  30. 30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
    456
  31. 31. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28-30, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{15} es un miembro seleccionado de flúor, cloro y ciano.
  32. 32. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
    457
  33. 33. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
    458 
    \newpage
  34. 34. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
  35. 35. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
  36. 36. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiadiazol-2-ilo, tiadiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-3-ilo y triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
  37. 37. El compuesto según la reivindicación 35, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, 2H-tetrazolilo, 2H-1,2,3 triazolilo, 2H-1,2,4-triazolilo y 1H-pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
  38. 38. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y -2H-1,2,3 triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
  39. 39. El compuesto según la reivindicación 38, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, (4-metil)1,3-tiazol-2-ilo, (5-metil)1,3-tiazol-2-ilo, 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
  40. 40. El compuesto según la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 4-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
  41. 41. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
  42. 42. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-cloro-(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
  43. 43. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{5} es H;
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
    \newpage
    B es un miembro seleccionado de
    459
    460 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
    461 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida, y opcionalmente en el que Z es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42.
    \vskip1.000000\baselineskip
  44. 44. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{5} es H;
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-Fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  45. 45. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
    462
    463 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
    464 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C1-C4) (1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  46. 46. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{5} es H;
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
    B es un miembro seleccionado de
    465
    466 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
    467 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  47. 47. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
    468
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
    \global\parskip0.900000\baselineskip
  48. 48. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  49. 49. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometilbencilo;
    cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo y
    cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 4-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  50. 50. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
    469
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  51. 51. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  52. 52. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo y 3-trifluorometilbencilo,
    cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y
    cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  53. 53. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
    470
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  54. 54. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  55. 55. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo y 4-trifluorometilbencilo;
    cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  56. 56. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
    471
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  57. 57. El compuesto según la reivindicación 56, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  58. 58. El compuesto según la reivindicación 56, en el que
    cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo; y
    cuando Z es (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
    \newpage
  59. 59. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
    472
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  60. 60. El compuesto según la reivindicación 59, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3,4-diclorobencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  61. 61. El compuesto según la reivindicación 59, en el que
    cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo y
    cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  62. 62. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
    473
    y
    Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  63. 63. El compuesto según la reivindicación 62, en el que
    R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  64. 64. El compuesto según la reivindicación 62, en el que
    cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo; y
    cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  65. 65. Un compuesto de fórmula (I):
    474
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R^{5} y R^{6}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un sistema de anillo condensado que comprende más de un anillo que es un miembro seleccionado de tetrahidroindenooxazinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroisoindolilo e octahidrometanoindolilo
    en el que dicho sistema de anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
    B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
    Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
    \vskip1.000000\baselineskip
  66. 66. El compuesto según la reivindicación 65, en el que R^{5} y R^{6}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, son miembros seleccionados de (4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 5-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo y (3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-fenilactahidro-1H-3,6-metanoindol-1-ilo.
  67. 67. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R^{5} es H;
    R^{6} forma un sistema de anillo condensado que es un miembro seleccionado de naftpiridinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidroindenilo, 6,7-dihidrociclopenta[b]piridinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilmetilo;
    B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
    Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
    \vskip1.000000\baselineskip
  68. 68. El compuesto según la reivindicación 67, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de 1,7-naftpiridin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo y 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
  69. 69. Un compuesto de fórmula (I):
    475
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar morfolinilo que está sustituido con dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4})
    en los que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
    B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
    Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
    \vskip1.000000\baselineskip
  70. 70. El compuesto según la reivindicación 69, en el que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) es 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetilo.
  71. 71. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalquilo (C_{1}-C_{4}) es un miembro seleccionado de monohaloalquilo (C_{1}-C_{4}), dihaloalquilo (C_{1}-C_{4}) y trihaloalquilo (C_{1}-C_{4}).
  72. 72. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) es un miembro seleccionado de monohaloalcoxi (C_{1}-C_{4}), dihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}) y trihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
  73. 73. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}),
    en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  74. 74. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  75. 75. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  76. 76. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
  77. 77. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
  78. 78. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
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