ES2333498B1 - Metodo y compuesto para el tratamiento de enfermedades o dolencias articulares o para el tratamiento de la piel con fines esteticos u otros, y el metodo de preparacion del compuesto. - Google Patents
Metodo y compuesto para el tratamiento de enfermedades o dolencias articulares o para el tratamiento de la piel con fines esteticos u otros, y el metodo de preparacion del compuesto. Download PDFInfo
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Abstract
Método y compuesto para el tratamiento de
enfermedades o dolencias articulares o para el tratamiento de la
piel con fines estéticos u otros, y el método de preparación del
compuesto.
Método para el tratamiento de dolencias o
enfermedades articulares o para el tratamiento de la piel, que
comprende la infiltración o la aplicación de un compuesto que
comprende al menos una sustancia derivada de sangre, la cual es
preferentemente un plasma sanguíneo en general, y en particular un
plasma rico en plaquetas (PRP), prefiriéndose entre los compuestos
PRP un plasma rico en factores de crecimiento (PRGF), y/o un
sobrenadante de cualquiera de los plasmas anteriores. El método
según la invención permite aliviar e incluso regenerar las zonas
tratadas de forma notable. Opcionalmente, la sustancia derivada de
sangre podrá mezclarse con ácido hialurónico (HA) y/o un compuesto
derivado de HA, consiguiéndose efectos aún más beneficiosos.
Description
Método y compuesto para el tratamiento de
enfermedades o dolencias articulares o para el tratamiento de la
piel con fines estéticos u otros, y el método de preparación del
compuesto.
La invención se refiere a un método de
tratamiento de enfermedades o dolencias articulares (en particular
para el tratamiento de la artrosis) y a un método para el
tratamiento de la piel con fines estéticos u otros, así como a un
compuesto utilizable en ambos métodos y al método de preparación de
dicho compuesto.
Durante los últimos años, el campo de la
Medicina Regenerativa ha experimentado un importante avance como
consecuencia de la búsqueda de nuevos tratamientos que reduzcan o
solucionen el deterioro que sufren los tejidos de los pacientes por
desgaste, envejecimiento o enfermedad. Una parte muy importante de
este avance ha sido el desarrollo de un tipo de preparaciones o
compuestos conocidos como compuestos "autólogos", o compuestos
derivados del propio paciente (por ejemplo de la sangre del propio
paciente). El desarrollo de los compuestos autólogos se ha visto
impulsado debido a que se están buscando soluciones médicas que
utilicen los propios recursos del paciente, esperando reducir
rechazos. Posteriormente, en la práctica se ha observado que la
utilización de compuestos autólogos en lugar de compuestos
realizados a partir de sustancias genéricas (no obtenidas del
propio paciente) también consigue mejorar y acelerar la reparación
tisular, debido a que aportan un conjunto de moléculas bioactivas
que participan en y aceleran los procesos de reparación natural.
Los compuestos autólogos se caracterizan por ser biocompatibles, es
decir, el organismo los reconoce como propios. Además, los
compuestos autólogos son biodegradables y durante su degradación
"in vivo" liberan subproductos o metabolitos naturales
que no interfieren con los mecanismos de reparación sino que incluso
los favorecen, al contrario de lo que ocurre con los compuestos
sintéticos cuya degradación origina productos ajenos a la
naturaleza del organismo que pueden dar lugar a reacciones
inflamatorias que dificultan o incluso inhiben los procesos de
regeneración. Los compuestos autólogos son también biomiméticos, es
decir, su interacción con los tejidos receptores mimetiza
mecanismos fisiológicos de reparación. Otra característica peculiar
de los productos autólogos es su complejidad molecular: son
compuestos multimoleculares cuyas diversas moléculas van incidiendo
en distintas etapas de la reparación. Conseguir este efecto con
productos sintéticos, es decir, conseguir diseñar e implementar la
síntesis de una mezcla molecular de estas características, demostrar
su eficacia y bioseguridad cumpliendo la legislación sanitaria y
trasladar esta síntesis al ámbito clínico resultaría un proceso muy
costoso (de hecho los tratamientos convencionales disponibles se
basan en una única sustancia).
Dentro de los compuestos autólogos utilizados en
Medicina Regenerativa se conocen los compuestos PRP, que son unos
compuestos obtenidos de la sangre del paciente. Los compuestos PRP
están constituidos por plasma enriquecido en plaquetas (las siglas
PRP corresponden a "Platelet-Rich Plasma") y
son utilizados en Medicina Regenerativa principalmente por una
cualidad que presentan: la liberación local (desde el interior de
las plaquetas) de moléculas reparativas, también conocidas como
factores de reparación tisular. Entre las moléculas reparativas se
encuentran unas señales celulares muy conocidas y denominadas
genéricamente como "factores de crecimiento". Los factores de
crecimiento, entre los cuales se incluyen PDGF,
TGF-beta, IGF-I, HGF, VEGF, EGF y
bFGF, controlan el destino del tejido lesionado actuando
coordinadamente en las células de dicho tejido a través de
receptores específicos situados en la membrana celular. La
interacción de los factores de crecimiento con las células
determina crucialmente la actividad celular. Estos factores de
crecimiento activan o no la mitosis, modifican la angiogénesis, la
síntesis de matriz extracelular y la remodelación del tejido, que
son procesos comprendidos en la regeneración del tejido
lesionado.
Generalmente, los compuestos PRP se obtienen a
partir de un método de preparación que comprende cuatro pasos
fundamentales: la extracción de sangre del paciente, la separación
de la sangre en diferentes partes, la extracción de una parte rica
en plaquetas (PRP) de entre las diferentes partes, y la coagulación
(también conocida como activación) de dicho PRP para conseguir la
liberación de moléculas reparativas. Al final, se obtiene un
compuesto PRP con una determinada consistencia (grado de
coagulación) y actividad biológica. Estos pasos conocidos en el
estado de la técnica presentan múltiples variantes que permiten
obtener, en función de su configuración y ejecución concreta, muy
diferentes composiciones cualitativas y cuantitativas de compuestos
PRP. Por ejemplo, algunos compuestos PRP conocidos son plasmas
enriquecidos en plaquetas y leucocitos mientras que otros compuestos
PRP conocidos son plasmas enriquecidos en plaquetas pero libres de
leucocitos. La ausencia de leucocitos permite conseguir una serie de
efectos ventajosos. Principalmente, permite aumentar la
reproducibilidad de la preparación de estos compuestos y proveer a
estos compuestos de unas características biológicas diferentes y
favorables. Por ejemplo, entre dichas características biológicas
favorables se encuentra la ausencia de los leucocitos llamados
"neutrófilos", que representan el 60-70% de los
leucocitos totales y que se consideran perjudiciales para un tejido
en reparación por ser una fuente de radicales libres (los cuales
destruyen indiscriminadamente las células locales) y una fuente de
un tipo de enzimas conocidas como
\hbox{ metaloproteinasas (concretamente
MMP-8 y MMP-9, las cuales destruyen
los componentes de matriz extracelular).}
Dentro de los compuestos PRP utilizados en
Medicina Regenerativa se conocen los compuestos PRGF, que son unos
compuestos PRP caracterizados por contener un número moderado de
plaquetas, por no contener leucocitos y por que su activación, para
producir la liberación de las moléculas reparativas, se desencadena
mediante la adición de cloruro de calcio. El cloruro de calcio
conduce a la formación de un polímero natural denominado
"fibrina". La ausencia de leucocitos, además de proveer los
efectos anteriormente mencionados, aumenta la estabilidad de la
fibrina, es decir retrasa su degradación. Esto es debido a que la
fibrina está libre del efecto de las elastasas, que son unas
enzimas hidrolíticas que destruyen la matriz de fibrina (acelerando
la degradación de dicha matriz) y que se generan como consecuencia
de la activación de un leucocito conocido como granulocito.
El estado de la técnica recoge distintas
variantes de los compuestos conocidos como PRGF, de su
procedimiento de fabricación, y de procedimientos de aplicación en
distintas situaciones médicas y en la tecnología de cultivos
celulares ex vivo. Muy principalmente, se conocen las
patentes US6569204, ES2180438B2 y ES2221770B2, en las cuales se
describen procedimientos de preparación de un compuesto PRGF y su
utilización para la regeneración de tejido óseo durante la
colocación de implantes dentales u otro tipo de prótesis, como
colirio, e incluso como medio de cultivo de células ex vivo.
La utilización de los compuestos PRGF en estas aplicaciones, ahora
convencionales, ha demostrado ser enormemente beneficiosa.
La invención pretende ampliar el campo de
aplicaciones y métodos de utilización de compuestos ricos en
factores de crecimiento (compuestos PRGF) en particular, y de
compuestos ricos en plaquetas (PRP) y compuestos derivados de
sangre en general, a otras aplicaciones distintas de las
aplicaciones convencionales mencionadas.
Es objeto de la invención un método para el
tratamiento de dolencias o enfermedades articulares, que comprende
la infiltración en la articulación de un compuesto que comprende al
menos una sustancia derivada de sangre, la cual tiene unas
propiedades biológicas capaces de modificar la condición biológica
y no sólo la condición mecánica de la articulación. Dicha sustancia
derivada de sangre es preferentemente un plasma sanguíneo y/o un
sobrenadante de plasma sanguíneo. El plasma sanguíneo es
preferentemente un plasma rico en plaquetas (PRP), y dentro de los
PRP, preferentemente un plasma rico en factores de crecimiento
(PRGF).
El método de la invención permite tratar desde
dolores articulares leves hasta enfermedades como la condropatía o
la artrosis.
Es también objeto de la invención un método para
el tratamiento de la piel, con fines estéticos u otros, que
comprende la aplicación tópica o la infiltración bajo la piel de un
compuesto que comprende a menos una sustancia derivada de sangre.
Al igual que en el caso anterior, dicha sustancia derivada de
sangre es preferentemente un plasma sanguíneo y/o un sobrenadante de
plasma sanguíneo. El plasma sanguíneo es preferentemente un plasma
rico en plaquetas (PRP), y dentro de los PRP, preferentemente un
plasma rico en factores de crecimiento (PRGF).
Es también objeto de la invención un compuesto
que comprende al menos una sustancia derivada de sangre, y ácido
hialurónico (HA) y/o al menos un compuesto derivado de HA. Dicho
compuesto presenta unas propiedades especialmente ventajosas para
las aplicaciones anteriormente citadas ya que complementa las
propiedades de la propia sustancia derivada de sangre con las
propiedades del HA. Además, consigue efectos novedosos por la
propia combinación de ambos componentes.
Por último, es objeto de la invención el método
de preparación del compuesto anterior.
Es objeto de la invención un método para el
tratamiento de una articulación afectada por una dolencia o una
enfermedad, que comprende la infiltración en la articulación de un
compuesto que comprende al menos una sustancia derivada de sangre.
Podrán tratarse según este método según la invención desde dolores
leves hasta enfermedades como la condropatía o la artrosis.
La artrosis, como es conocido, es una enfermedad
articular con alta incidencia y prevalencia en la población. La
padece un 10% de la población por encima de 50 años y no tiene
cura. Tiene gran repercusión en la calidad de vida, es degenerativa
y se agrava con el paso del tiempo. El impacto social y económico
es muy grande tanto en pérdidas de horas laborales como en gastos
sanitarios. Actualmente, se utilizan tratamientos paliativos,
dirigidos a tratar los síntomas, principalmente el dolor. Con este
fin se administran analgésicos y antiinflamatorios (AINES). Sin
embargo estos tratamientos no detienen ni modifican el curso de la
enfermedad que evoluciona hasta el deterioro grave de la
articulación. La indicación en este caso extremo es la colocación de
una prótesis mediante cirugía. Alternativamente, también se conocen
tratamientos que consisten en la aplicación de factores de
crecimiento como el IGF-I o el bFGF de forma
individual (US6645945, US2004017695). Sin embargo su utilización no
ha llegado al ámbito clínico todavía por varias dificultades
concurrentes: es necesario un largo y costoso proceso para
implementar su síntesis y purificación en el laboratorio, para
acreditar su bioseguridad y su eficacia in vivo, y para
cumplir los requisitos legales sanitarios para medicamentos
sintéticos. En cuanto a una demostración de eficacia, la
heterogeneidad de los pacientes y la complejidad de las enfermedades
articulares hacen que la administración de un único factor que
interviene en un único mecanismo pueda resultar insuficiente para
modificar un proceso patológico complejo en el que están implicados
múltiples procesos.
Mediante el tratamiento según la invención, el
cual utiliza una sustancia con propiedades biológicas, capaz de
liberar moléculas reparativas que actúan en el cartílago articular,
se espera conseguir nuevos efectos terapéuticos muy importantes,
incluida cierta capacidad de devolver las condiciones fisiológicas
a la articulación.
Según la invención, la sustancia derivada de
sangre puede ser infiltrada no sólo en cualquier momento, para
aliviar dolores o lesiones articulares de menor o mayor gravedad,
sino en otras situaciones. Por ejemplo, puede infiltrarse una
sustancia derivada de sangre en una articulación como paso
posterior a una extracción de líquido sinovial patológico de dicha
articulación, en situaciones de derrame, inflamación y dolor
articular. De este modo, se sustituye el líquido sinovial
patológico por una sustancia que proporciona un ambiente biológico
intraarticular más saludable. La sustancia derivada de sangre va a
actuar sobre las células de la membrana sinovial, los sinoviocitos
(responsables de la producción del líquido sinovial que baña por
completo la articulación), estimulando la producción de ácido
hialurónico y otras moléculas, actuando con antiinflamatorio y
disminuyendo el dolor. También puede infiltrarse una sustancia
derivada de sangre tras realizar una cirugía artroscópica sobre la
articulación, para promover la actividad metabólica de los
condrocitos, inhibir las enzimas que degradan la articulación y
estimular la producción de ácido hialurónico. La sustancia derivada
de sangre restituye el perfil molecular y el ambiente biológico
articular, lo cual es muy interesante dado que la articulación
queda desprovista de factores biológicos como consecuencia del
lavado articular que se efectúa durante la artroscopia.
Es también objeto de la invención un método para
el tratamiento de la piel, que comprende la aplicación tópica o la
infiltración mediante inyección dermal, subdermal o intramuscular
de un compuesto que comprende al menos una sustancia derivada de
sangre.
La sustancia derivada de sangre puede ser
autóloga (proveniente del mismo paciente sobre el cual se va a
aplicar el tratamiento con el compuesto final) u homóloga (no
proveniente del mismo paciente, pero sí de su misma especie). En
caso de que la sustancia derivada de de sangre sea autóloga,
presentará la ventaja de poder ser preparado en el mismo tiempo de
su utilización (sin que sea necesario ningún sistema de
conservación), lo cual abarata el tratamiento y además es
totalmente biocompatible (no provoca reacciones inmunológicas). En
cambio, el uso de sustancias homólogas puede ser interesante para
el tratamiento de pacientes con enfermedades sistémicas complejas
que pueden afectar a las concentraciones de GFs en sangre
(genérico) y en cualquiera de las preparaciones derivadas, y que no
podrían beneficiarse de las ventajas de este tipo de tratamientos.
En estos casos, se podría solventar la situación utilizando una
sustancia derivada de la sangre de una persona sana con propiedades
reparativas demostradas.
Preferentemente, el compuesto derivado de sangre
es un plasma en general, del tipo que sea, fabricado de la forma
que convenga para obtenerse una composición adecuada para la
aplicación o caso clínico concreto. Es decir, se utilizará un
plasma con un contenido concreto de plaquetas, leucocitos y otros
componentes que dependerá del método de fabricación u obtención del
plasma. El plasma presenta además la cualidad de que las moléculas
reparativas (factores de crecimiento, etc.) se liberan en un orden y
en una velocidad que viene determinada por la necesidad natural del
tejido y la zona de tratamiento. Es decir, la liberación de las
sustancias regeneradoras se produce de forma controlada (en
contraposición con otros modos de realización de la invención, como
se verá más adelante). Con ello, la regeneración conseguida es más
lenta pero más completa.
Preferentemente, el compuesto derivado de sangre
es un plasma rico en plaquetas (PRP). Las plaquetas son
fundamentales en la reparación tisular, ya que contienen en su
interior distintas estructuras o moléculas reparativas con
sustancias bioactivas que juegan un papel crucial en la reparación.
Entre dichas moléculas reparativas se encuentran los mencionados
"factores de crecimiento" (PDGF, TGF-beta,
IGF-I, HGF, VEGF, EGF, bFGF, etc.), capaces de
activar o no la mitosis y capaces de modificar la angiogénesis, la
síntesis de matriz extracelular y la remodelación del
tejido.
tejido.
De un modo especialmente ventajoso, de entre
todos los plasmas ricos en plaquetas (PRPs) conocidos la invención
utiliza plasma rico en factores de crecimiento (PRGF), ya que este
tipo de compuesto PRP presenta una serie de ventajas sobre otros
compuestos PRP ya enumeradas en la introducción del presente
documento. Además, presenta otras ventajas relacionadas con la
aplicación articular, como por ejemplo que contiene moléculas que
bloquean o neutralizan la actividad destructiva de unas enzimas
llamadas metaloproteinasas (MMPs) responsables de la destrucción
del cartílago articular. El PRGF contiene por ejemplo TIMPs y
alfa-macroglobulina por lo tanto su aplicación
puede detener la destrucción del cartílago. En segundo lugar, PRGF
contiene factores como IGF-I y
TGF-beta1 que son anabólicos (es decir estimulan la
síntesis de matriz) para el cartílago. Por lo tanto el tratamiento
con PRGF induciría la síntesis de nueva matriz extracelular.
El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF)
puede estar preparado según el método de la patente US6569204 o
según otro método apropiado.
Alternativamente o complementariamente, como
sustancia derivada de sangre la invención puede utilizar un
sobrenadante proveniente de la coagulación de un plasma sanguíneo.
En este caso, a diferencia del modo de realización en el cual se
utiliza plasma sanguíneo, las moléculas reparativas (factores de
crecimiento, etc.) se encuentran ya liberadas y disponibles para
actuar, con lo que el efecto del sobrenadante en el tejido o zona de
tratamiento es más rápido. Al mismo tiempo, el sobrenadante es
líquido por lo que al ser aplicado en la zona de tratamiento
resulta más disperso y difícil de confinar en dicha zona, en
comparación con el modo de realización en el cual se utiliza plasma
sanguíneo.
De forma especialmente ventajosa, el
sobrenadante sanguíneo será un sobrenadante obtenido de la
coagulación de un plasma rico en plaquetas (PRP). Este sobrenadante
presentará las ventajas relacionadas con las propiedades de los
compuestos PRP, ya explicadas.
Y como caso particular del anterior,
preferentemente se utilizará un sobrenadante proveniente de la
coagulación de un plasma rico en factores de crecimiento (PRGF). En
este último caso, el sobrenadante podrá obtenerse mediante el
procedimiento de la patente ES2221770, por ejemplo. Este
sobrenadante presentará las ventajas relacionadas con las
propiedades de los compuestos PRGF, ya explicadas.
La invención también contempla una combinación
plasma y sobrenadante, del tipo que sean. Dado que los plasmas
tienen una consistencia relativamente viscosa y el sobrenadante
tiene una consistencia líquida, se podrá variar las cantidades de
uno u otro para conseguir una mezcla de una consistencia deseada
según las necesidades de la aplicación en la cual vaya a ser
utilizado.
Es objeto de la invención un compuesto que
comprende al menos una sustancia derivada de sangre, autóloga u
homóloga, y ácido hialurónico (HA) y/o al menos un compuesto
derivado de HA. El ácido hialurónico (AH) es una sustancia
utilizada en ortopedia, traumatología, medicina estética,
otorrinolaringología y oftalmología, entre otras áreas de la
medicina. El aspecto más relevante del HA es su carácter
higroscópico, es decir, su apetencia por el agua, según la cual las
moléculas de HA inmovilizan las moléculas de agua en el interior de
los tejidos. Dicho carácter higroscópico es responsable del volumen
de la sustancia intercelular y de la hidratación tisular de todos
los tejidos. Durante su degradación, el HA no experimenta
variaciones de volumen (es isovolémico). Debido a estas cualidades,
el HA se utiliza con objetivos fundamentalmente mecánicos, ya que
puede proporcionar relleno, controlar la humedad y aumentar el
espacio tisular. También se puede utilizar como protección de zonas
delicadas durante la cirugía, y puede sustituir o suplementar
fluidos biológicos proporcionando lubricación (véanse por ejemplo
los documentos US20050182022 o US6645945). Sin embargo, el HA no
tiene actividad biológica conocida, es decir, no interacciona de
forma biológica con el tejido en el cual es aplicado. Por ello, es
especialmente ventajoso el combinar, según la invención, las
propiedades mecánicas, estructurales y lubricantes del ácido
hialurónico (AH) con las propiedades biológicas de las sustancias
derivadas de sangre. En cuanto a su obtención, el HA se puede
purificar de determinados tejidos animales o humanos (es
especialmente abundante en la piel y en el líquido sinovial), o bien
obtener mediante un proceso de fermentación bacteriana y posterior
purificación en el laboratorio. En cuanto a su naturaleza química,
se trata de un polisacárido "universal" ya que es idéntico en
todas las especies animales y ocupa el espacio intercelular en
todos los tejidos; es un polímero formado la repetición de
N-acetil glucosamina y ácido glucorónico.
Como se ha mencionado, puede utilizarse HA puro
o un compuesto derivado de HA. El compuesto derivado de HA puede
presentar múltiples variantes, en función de una serie de factores.
Un factor es el peso molecular del ácido hialurónico (AH). Otro
factor es el origen del ácido hialurónico (AH), que puede ser
animal (cresta de gallo, aleta de tiburón, etc.) o de otras fuentes
biológicas (cordón umbilical, ojos, etc.), proveniente de una
fermentación bacteriana, proveniente de tecnologías recombinantes,
etc. Un factor adicional es el hecho de si el ácido hialurónico
está o no modificado química o químico-físicamente
mediante la creación de enlaces entrecruzados. También lo es la
variedad de compuestos derivados de HA que pueda contener: sales
(sódica, potásica, de calcio, magnesio, amonio etc.), ésteres,
hemiésteres, ésteres parciales (derivados de alginatos, sales de
metales pesados), derivados sulfatados o
N-sulfatados, derivados amida, o con cualquier
residuo o grupo de sustitución OH^{-}, O^{-} etc. Por último,
otro factor es la forma geométrica del HA, que podrá ser de
gránulos, esferas, polvo, fibras, esponjas, etc.
El compuesto definido por la invención puede ser
utilizado de forma especialmente ventajosa en el tratamiento de
dolencias o enfermedades articulares y en el tratamiento de la
piel, por diversos motivos:
- -
- Por supuesto, se aprovechan las propiedades de cada componente: las propias cualidades biológicas y regeneradoras de la sustancia derivada de sangre, ya explicadas; las propias cualidades del HA (elasticidad, viscosidad, aporte de lubricación, capacidad de absorción de golpes). Además, aparecen unos efectos ventajosos como resultado de combinar en un compuesto el HA con una sustancia derivada de sangre. Por ejemplo, se consigue un compuesto de mayor estabilidad (menor degradación) que la sustancia derivada de sangre por sí sola.
- -
- Se consigue un efecto temporal más largo de presencia de HA en la articulación, ya que al HA inicial (aportado por el compuesto y de tipo exógeno), el cual por sus propias características tiende a desaparecer con cierta rapidez, se suma un HA endógeno generado por las células del tejido como consecuencia de la acción del derivado de sangre. En otras palabras, se crea una especie de círculo de realimentación según el cual el HA favorece la acción del derivado de sangre, y éste último contribuye a que no desaparezca el primero.
- -
- Se consigue un mayor control espacial de la liberación y acción de los factores de crecimiento, es decir, se consigue un mejor confinamiento de los factores de crecimiento en la zona de tratamiento (en comparación con la aplicación de la sustancia derivada de sangre sin HA). Esto es debido al carácter isovolémico e higroscópico del HA, que le permite retener las moléculas reparativas hidrosolubles de la sustancia derivada de sangre en dicha zona. De este modo, el HA permite confinar la actividad biológica de la sustancia derivada de sangre durante un tiempo suficiente en la zona donde se encuentran los tejidos "diana", sobre los que se quiere actuar. Este efecto es ventajoso y novedoso con respecto a aplicar sustancias derivadas de sangre sin HA. Por ejemplo, en caso de que se aplique PRGF sin HA, la red de fibrina comprendida en el PRGF mantiene las moléculas reparativas confinadas durante un tiempo muy corto, porque la fibrina se va retrayendo y va liberando el sobrenadante líquido que contiene las moléculas reparativas, y puede ocurrir que dicho sobrenadante líquido se expanda, difunda o fugue hacia otras zonas. Entonces, se perdería el control de la zona diana y las moléculas reparativas podrían terminar ejerciendo su efecto en zonas donde no son necesarias. Lógicamente, esta dispersión de las moléculas reparativas del PRGF aplicado sin HA ocurrirá en mayor o menor medida dependiendo de las características de la zona de tratamiento, la propia consistencia del PRGF u otros factores.
- -
- Se consigue también un mayor control temporal de la liberación y acción de los factores de crecimiento, es decir, se consigue una liberación más lenta de las moléculas reparativas en la zona de tratamiento (en comparación con la aplicación de la sustancia derivada de sangre sin HA). En consecuencia, se modifica la biodisponibilidad de las moléculas reparativas. La permanencia de dichas moléculas reparativas en la articulación es más prolongada y se maximiza el tiempo de exposición del tejido al tratamiento.
El compuesto según la invención presenta unas
ventajas adicionales en el tratamiento de enfermedades articulares
en comparación con la aplicación exclusiva de una sustancia
derivada de la sangre, por ejemplo PRGF. Por un lado, el HA y/o
compuesto derivado de HA aporta un efecto lubricante que es muy
importante para una articulación deteriorada. Adicionalmente, el
compuesto según la invención cumple los requisitos de agente ideal
condroprotector y restaurador de la homeostasis de la articulación.
Además, mediante la inclusión de HA, se prolonga el tiempo de
contacto del compuesto con el cartílago y en consecuencia aumentan
las probabilidades de penetración y neutralización de
metaloproteinasas. Como se ha mencionado, el PRGF presenta una serie
de características que hacen interesante su aplicación
intraarticular, con el fin de conseguir detener la destrucción del
cartílago. Sin embargo, un compuesto PRGF aplicado en el cartílago
no cumple los requisitos de agente ideal condroprotector y
restaurador de la homeostasis de la articulación. El PRGF se
disocia en un líquido sobrenadante que contiene factores de
crecimiento a una velocidad mayor que la velocidad de penetración
de las moléculas en la dura matriz del cartílago articular. Por ello
es interesante este efecto de prolongación de tiempo de contacto
conseguido mediante el HA.
El compuesto según la invención también presenta
ventajas específicas para ser aplicado en la piel (por infiltración
o por aplicación tópica), tanto en medicina estética como en otros
campos. Dichas ventajas se originan en que el compuesto realiza
varias funciones simultáneamente. En primer lugar, sirve de
material de relleno de las arrugas (gracias al HA). En segundo
lugar, el compuesto ejerce una función de regulación de la
hidratación, actuando como lubricante (gracias al grado líquido que
contenga). En tercer lugar, la sustancia derivada de sangre
estimula la síntesis local de HA y colágeno por parte de los
fibroblastos dermales para provocar un efecto rejuvenecedor más
estable a lo largo del tiempo. En cuarto lugar, el compuesto es
biocompatible no inmunógeno (por ser derivado de sangre). En quinto
lugar, es biodegradable. Por último, la viscosidad del compuesto
puede variarse en función de su composición exacta y así adaptarse
en función de los diámetros de la aguja de inyección más apropiada
en cada aplicación. Por ejemplo, una aplicación en medicina
estética utilizando la técnica conocida como mesoterapia requiere
muchos pinchazos que deberán ser muy poco agresivos, por lo que la
viscosidad del compuesto deberá ser tal que permita el paso del
compuesto por una aguja muy fina (30G). La viscosidad en este caso
deberá estar en el rango, principalmente entre 2000 ml/g y 20000
ml/g.
La aplicación en la piel del compuesto que
comprende HA y una sustancia derivada de sangre puede dar mejores
resultados que la aplicación de únicamente una sustancia derivada
de sangre, también reivindicada por la presente invención. A modo
de ejemplo, supóngase que se quiere tratar un envejecimiento
facial. Si se infiltran dosis repetidas de un PRGF en forma de
mesoterapia, el PRGF actuará como relleno durante un tiempo muy
reducido (pocos días) pero a cambio iniciará procesos celulares como
la síntesis de HA y de colágeno, los cuales aportarán cambios más
estables proporcionando tersura, estabilidad e hidratación a la
piel a largo plazo. Es decir, el PRGF actuaría como un "suflé"
desapareciendo su volumen al poco tiempo, por lo que el aspecto
mejorado del paciente no duraría mucho. En cambio, la mezcla de
PRGF + HA proporcionaría un efecto de relleno gracias al HA, a la
vez que se activaría la actividad celular y se desencadenarían
cambios más estables gracias a la bioactividad del PRGF.
Para la fabricación del compuesto según la
invención, podrá utilizarse como sustancia derivada de sangre un
plasma sanguíneo, el cual preferentemente será un plasma rico en
plaquetas (PRP), y dentro de éste, un plasma rico en factores de
crecimiento (PRGF). Las propiedades ventajosas de cada uno ya han
sido explicadas. También es posible que la sustancia derivada de
sangre contenga o sea un sobrenadante de plasma sanguíneo, en
particular de un plasma rico en plaquetas (PRP), y preferentemente
de un plasma rico en factores de crecimiento (PRGF). La utilización
de sobrenadante como medio de disolución del compuesto de ácido
hialurónico (AH) permite obtener un compuesto según la invención
que, además de presentar propiedades biológicas (debido a que el
sobrenadante proviene de un plasma con propiedades biológicas),
tenga una consistencia líquida o cuasi-líquida
debido a que el sobrenadante es un compuesto líquido.
En función de las proporciones de sustancia
derivada de sangre y de HA y/o compuesto derivado de HA
comprendidas en el compuesto según la invención, éste puede
presentar una consistencia final líquida (en caso de que se
utilice. cualitativamente mucha cantidad de un compuesto líquido,
por ejemplo HA en solución salina y/o sobrenadante), de gel (es
decir, medianamente viscosa, reduciendo la cantidad de componentes
líquidos), de membrana (es decir, más viscosa y capaz de formar una
membrana o película), y así sucesivamente hasta una consistencia
sólida. La consistencia final del compuesto según la invención
depende de la utilización que vaya a hacerse del mismo. Por
ejemplo, en caso de estar destinado al tratamiento de enfermedades
articulares podrá presentar una consistencia
líquido-viscosa para poder ser inyectado y al mismo
tiempo coagularse inmediatamente después de entrar en la
articulación. En cambio, en caso de estar destinado al tratamiento
de la piel, en caso de que la aplicación sea por ejemplo tópica
será preferible una consistencia líquida o de gel.
Un ejemplo de compuesto según la invención está
realizado a partir de un sobrenadante líquido que contiene entre
otros PDGF (27.96 ng/ml (SD:12.13), TGF-b1 (55.27
ng/ml (16.23)), IGF-I (88.62 ng/ml (SD: 38.36)),
EGF (456 pg/ml (SD:210)), VEGF (421 pg/ml (SD:399)),
TIMP-1 (400 ng/ml (SD:230)), HGF (606 pg/ml
(SD:269)) y que forma un coloide con el HA. Dicho coloide se mezcla
con una determinada cantidad de plasma rico en factores de
crecimiento (PRGF), en una proporción en volumen a la que se hará
referencia como "S/PRGF". El compuesto tiene distintas opciones
de configuración, como puede observarse en la tabla siguiente,
donde se describe la composición del nuevo compuesto multimolecular
dotado de un mecanismo de acción múltiple, dirigido a varias
dianas
celulares:
celulares:
\vskip1.000000\baselineskip
Es también objeto de la invención un método de
preparación del compuesto descrito. Dicho método de preparación
comprende los pasos de:
- -
- disponer de al menos una sustancia derivada de sangre, autóloga u homóloga;
- -
- mezclar dicha sustancia derivada de sangre con HA y/o al menos un compuesto derivado de HA, generalmente añadiendo la sustancia derivada de sangre mediante una jeringa, pipeta u otro instrumento al HA y/o al menos un compuesto derivado de HA en condiciones de flujo laminar u otras condiciones similares que garanticen la esterilidad de la preparación;
- -
- opcionalmente, activar dicha mezcla mediante cloruro de calcio.
La sustancia derivada de sangre es
preferentemente un plasma sanguíneo, y de modo especialmente
ventajoso un plasma rico en plaquetas (PRP) y a su vez un plasma
rico en factores de crecimiento (PRGF). También podrá ser un
sobrenadante de plasma sanguíneo, de plasma rico en plaquetas (PRP)
o de plasma rico en factores de crecimiento (PRGF). Para disponer de
cualquiera de ellos, podrá llevarse a cabo cualquier método
convencional del tipo de los explicados en la introducción del
presente documento, u otros.
En caso de que la sustancia derivada de sangre
sea una sustancia sin activar (por ejemplo un plasma sanguíneo, un
PRP o un PRGF) se añadirá cloruro de calcio para activar la
sustancia, es decir, para producir la liberación de las moléculas
reparativas. En cambio, si la sustancia derivada de sangre es una
sustancia ya activada (por ejemplo, cualquiera de los sobrenadantes
mencionados) no será imprescindible añadir cloruro de calcio.
En un modo de realización del método de
preparación del compuesto, el HA y/o compuesto derivado de HA es
liofilizado. La mezcla de la sustancia derivada de sangre con HA
y/o al menos un compuesto derivado de HA se realiza añadiendo la
sustancia derivada de sangre a un tubo que contiene el HA y/o al
menos un compuesto derivado de HA liofilizado y calentando dicho
tubo a entre 25 y 42ºC para disolver el HA y/o al menos un
compuesto derivado de HA en la sustancia derivada de sangre.
En otro modo de realización del método de
preparación del compuesto, el HA y/o al menos un compuesto derivado
de HA está disponible inicialmente en una disolución. La mezcla de
la sustancia derivada de sangre con el HA y/o al menos un compuesto
derivado de HA se realiza disolviendo el HA y/o al menos compuesto
derivado de HA en una disolución salina estéril a entre 25 y 42ºC,
y a continuación mezclando la disolución suavemente con el
PRP.
PRP.
\newpage
El cloruro de calcio se aplica preferentemente
en una concentración de entre 6-120 mM. Este rango
garantiza la activación plaquetaria, la formación de fibrina y la
coagulación.
El método descrito puede comprender un paso
adicional: esperar a la coagulación del compuesto, tras activar la
mezcla mediante cloruro de calcio. Esto puede ser conveniente si
desde el principio del tratamiento se desea un compuesto con una
consistencia menos líquida.
Claims (17)
1. Compuesto para la regeneración de tejidos,
caracterizado por que comprende:
- -
- al menos una sustancia derivada de sangre,
- -
- ácido hialurónico (HA) y/o al menos un compuesto derivado de HA.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde la
sustancia derivada de sangre es autóloga.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde la
sustancia derivada de sangre es homóloga.
4. Compuesto según la reivindicación 1, donde la
sustancia derivada de sangre es plasma sanguíneo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde la
sustancia derivada de sangre es un plasma rico en plaquetas
(PRP).
6. Compuesto según la reivindicación 5, donde la
sustancia derivada de sangre es un plasma rico en factores de
crecimiento (PRGF).
7. Compuesto según la reivindicación 1, donde la
sustancia derivada de sangre es sobrenadante de plasma
sanguíneo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, donde la
sustancia derivada de sangre es un sobrenadante de plasma rico en
plaquetas (PRP).
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde la
sustancia derivada de sangre es un sobrenadante de plasma rico en
factores de crecimiento (PRGF).
10. Método de preparación de un compuesto para
la regeneración de tejidos, caracterizado por que comprende
los pasos de:
- -
- disponer al menos una sustancia derivada de sangre,
- -
- mezclar dicha sustancia derivada de sangre con ácido hialurónico (HA) y/o al menos un compuesto derivado de HA.
11. Método según la reivindicación 10, donde la
sustancia derivada de sangre es autóloga.
12. Método según la reivindicación 10, donde la
sustancia derivada de sangre es homóloga.
13. Método según la reivindicación 10, que se
caracteriza por que el HA y/o compuesto derivado de HA es
liofilizado, y la mezcla de la sustancia derivada de sangre con HA
y/o al menos un compuesto derivado de HA se realiza añadiendo la
sustancia derivada de sangre a un tubo que contiene el HA y/o al
menos un compuesto derivado de HA liofilizado y calentando dicho
tubo a entre 25 y 42ºC para disolver el HA y/o al menos un
compuesto derivado de HA en la sustancia derivada de sangre.
14. Método según la reivindicación 10, que se
caracteriza por que el HA y/o al menos un compuesto derivado
de HA está en una disolución, y la mezcla de la sustancia derivada
de sangre con el HA y/o al menos un compuesto derivado de HA se
realiza disolviendo el HA y/o al menos compuesto derivado de HA en
una disolución salina estéril a entre 25 y 42ºC, y a continuación
mezclando la disolución suavemente con el PRP.
15. Método según la reivindicación 10, que se
caracteriza por que el cloruro de calcio se aplica en una
concentración de entre 6-120 mM.
16. Método según la reivindicación 10, que
comprende el paso adicional de activar dicha mezcla mediante
cloruro de calcio.
17. Método según la reivindicación 16, que se
caracteriza por que comprende el paso adicional de esperar a
la coagulación del compuesto, tras activar la mezcla mediante
cloruro de calcio.
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