JP2022539467A - 組成物、キットおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその塩あるいはエステルを含む非経口投与用組成物に関し、前記血漿は、脂質および/またはリン脂質を含む。本発明はまた、組成物の1つ以上のアリコートを含むキットに関するものであり、前記組成物は、脂質および/またはリン脂質を含む哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体および任意に1つ以上の医薬品有効成分を含み、前記キットは、更に、カルシウム源、好ましくは塩化カルシウム溶液の1つ以上のアリコートを含む。本発明はまた、筋骨格系疾患の治療に使用するための本発明の組成物およびキットに関する。【選択図】なし
Description
本発明は、非経口投与用組成物および組成物を含むキットに関する。本発明はまた、筋骨格系疾患の治療に使用するための組成物およびキットに関する。本発明は、医学および獣医学の技術分野に関する。
筋骨格障害は、骨、筋肉、靭帯、腱、軟骨および関節に影響を与え得る一般的な障害の大きなグループである。筋骨格障害は頻繁に発生し、非特異的症状を含む。痛みは筋骨格障害に関連する最も一般的な症状であり、進行した炎症によって引き起こされる可能性がある。多くの場合、非ステロイド系の抗炎症薬が炎症や痛みを治療するために使用される。痛みに加えて、患部のこわばり、圧痛、脱力感および腫大または変形等の他の症状は、筋骨格障害の症状である。本質的に、筋骨格系疾患は、診断および/または治療が困難である。
様々な治療法により、病気に苦しんでいる対象の全体的な生活の質をある程度改善できる。症状は、非ステロイド系の抗炎症薬、局所鎮痛療法、または関節内コルチコステロイド注射を提供することによって管理される。場合によっては、手術が適用される。しかしながら、治療の結果は不利である場合も多い。
再生医療と組み合わせているか否かにかかわらず、血漿療法は筋骨格障害を治療するための最近のアプローチである。これらの血漿療法は、医薬的に許容される製剤で提供することができる。
特許文献1は、溶媒/界面活性剤処理された血漿およびヒアルロン酸を含む医薬製剤を開示している。
特許文献2は、関節の治療のための方法を開示しており、前記方法は関節への化合物の浸透を含み、前記化合物は少なくとも1つの血液由来物質を含む。
特許文献3は、グリコサミノグリカン、徐放剤、および1つ以上の医薬品有効成分を含むゲル形成製剤を開示している。
特許文献4は、成長因子が豊富なPRPおよび血漿等の血液由来物質の関節への浸透に基づく、関節疾患または痛みを治療するための方法を説明している。
特許文献5は、酸素活性化血漿を含む、関節内注射用の組成物を記載している。プロテオグリカンの類似体(ペントサンポリ硫酸)が使用される。特許文献5は、更に、ホスファチジルコリン等のリン脂質の存在について言及している。
特許文献6は、骨および軟骨の疾患を予防するための医薬組成物について記載している。組成物は、脂肪由来の幹細胞、PRP、HAおよび塩化カルシウムを含む。
特許文献7は、最後に、HAおよびカルシウムを含む(脂質を含まない)溶媒処理血漿の組成物について記載している。
上述した文献に開示されているゲル形成組成物は、投与時にゲルコンシステンシーを示すか、または達成する。しかしながら、最適な粘弾性特性、改善された安定性、より優れたゼリー化、細胞支持特性、および生体適合性を有する、局所投与用に構成された更なるおよび/または改善された医薬製剤のニーズが残っている。
本発明の目的は、局所投与用に構成された、改良された医薬製剤を提供することである。
本発明およびその実施形態は、上述した不利な点のうちの1つ以上に対する解決策を提供するのに役立つ。この目的のために、本発明は、請求項1に記載の組成物に関する。組成物の好ましい実施形態は、請求項2~13のいずれかに示されている。
第2の態様では、本発明は、請求項14に記載のキットに関する。キットの好ましい実施形態は、請求項15に示されている。
第3の態様では、本発明は、請求項16に記載の使用のための本発明の組成物およびキットに関する。この使用の好ましい実施形態は、請求項17~20に示されている。
定義
別段の定義がない限り、技術用語および科学用語を含む、本発明を開示する際に使用される全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。更なるガイダンスによって、本発明の教示をより良く理解するために用語の定義が含まれている。
別段の定義がない限り、技術用語および科学用語を含む、本発明を開示する際に使用される全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。更なるガイダンスによって、本発明の教示をより良く理解するために用語の定義が含まれている。
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
本明細書で使用される「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、単数形および複数形の両方の指示対象を指す。例えば、「a compartment」は、1つ以上のコンパートメントを指す。
本明細書で使用される場合、パラメータ、量、持続時間等の測定可能な値を指す「約」は、指定された値の+/-20%以下、好ましくは+/-10%以下、より好ましくは+/-5%以下、更により好ましくは+/-1%以下、更により好ましくは+/-0.1%以下の変動を包含することを意味しており、これまでのところ、そのような変動は、開示された発明において実施するのに好適である。しかしながら、修飾子「約」が参照する値自体も具体的に開示されていることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「含む(comprise)」、「含む(comprising)」、および「含む(comprises)」は、「含む(include)」、「含む(including)」、「含む(includes)」または「含む(contain)」、「含む(containing)」と同義であり、続くもの、例えば構成要素の存在を指定する包括的または自由形式の用語であり、当技術分野で公知の、またはそこに開示されている、追加の、記載されていない構成要素、特徴、要素、部材、ステップの存在を除外または排除しない。
更に、明細書および特許請求の範囲における第1、第2、第3等の用語は、特に明記しない限り、類似の要素を区別するために使用され、必ずしも連続的または時系列の順序を説明するために使用されるわけではない。そのように使用される用語は、適切な状況下で交換可能であり、本明細書に記載の本発明の実施形態は、本明細書に記載または図示されている以外の順序で動作することができることを理解されたい。
エンドポイントによる数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれる全ての数値および分数、並びに列挙されたエンドポイントが含まれる。
本明細書および本明細書全体を通して使用される「重量%」という表現は、別段の定義がない限り、製剤の総重量に基づくそれぞれの成分の相対重量を指す。
メンバーのグループのうちの1つ以上のメンバーのように、「1つ以上」という用語は、それ自体が明確であるが、更なる例示によって、この用語は、特に、前記メンバーのうちのいずれか1つ、または前記メンバーのうちの任意の2つ以上、例えば、前記メンバーのうちの任意の3以上、4以上、5以上、6以上または7以上等から、全ての前記メンバーまでに対する言及を包含する。
「血漿」という用語は、全血のサンプルから得られ、抗凝固剤、例えば、CPDA-1(クエン酸塩、リン酸塩、デキストロース、および/またはアデノシンを含む)ヘパリン、クエン酸塩、シュウ酸塩またはEDTAと提供または接触される断片として理解されるべきである。血液サンプルの細胞成分、即ち、白血球および赤血球は、適切な技術、例えば、遠心分離法またはアフェレーシスによって、液体成分、即ち、血漿から分離される。その後、血漿は、例えばウイルスを排除するために、任意に溶媒/界面活性剤処理されてもよい。溶媒/界面活性剤処理により、細胞および/または細胞破片、例えば脂質膜、脂質および/またはリン脂質を除去することができる。これは通常、溶媒/界面活性剤処理された血漿(S/D血漿)と呼ばれる。溶媒/界面活性剤処理を受けていない血漿は、未処理血漿または天然血漿と称することができる。本発明の一実施形態では、血漿は未処理血漿である。理論に拘束されることを望まないが、前記血漿は、細胞、脂質および/またはリン脂質を含むことが理解されている。結果として、前記血漿は、天然血漿と類似のまたは同じ組成特性を有する。本発明の「血漿」は、哺乳動物由来であることが好ましい。
「新鮮凍結血漿」という用語は、血漿の定義において言及したように、調製後-18℃以下で12時間以内に凍結された血漿として理解されるべきである。
「アフェレーシスされた血漿」という用語は、血漿交換療法によって得られる血漿として理解されるべきであり、これは、ドナーから血液を収集し、血漿を全血液から分離して、ドナーに残りの液体を直接的に戻す装置(即ち、アフェレーシス)を通過させる医療技術である。アフェレーシスを受けた血漿は、CPDA1、ACD、ヘパリン、クエン酸塩、シュウ酸塩またはEDTA等の抗凝固剤に接触させる。
「遠心分離された血漿」という用語は、全ての血液から血漿を分離することができる、抗凝固剤と接触した全ての血液の遠心分離によって得られた血漿として理解されるべきである。遠心分離を受けた血漿は、CPDA1、ACD、ヘパリン、クエン酸塩、シュウ酸塩またはEDTA等の抗凝固剤と接触させることができる。
「ヒアルロン酸(hyaluronic acid)」という用語は、「ヒアルロン酸(hyaluronate)」と交換可能に使用することができる。「ヒアルロン酸」という用語は、交互β-1,4およびβ-1,3グリコシド結合を介して結合した、D-グルクロン酸およびN-アセチル-D-グルコサミンから構成される二糖の陰イオン性非硫酸化ポリマーを指す。ヒアルロン酸誘導体には、ヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸の塩、またはヒアルロン酸と脂肪族、複素環式または脂環式系列のアルコールとのエステル、または硫酸化形態のヒアルロン酸またはヒアルロン酸を含む薬剤の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され、動物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは温血動物、更により好ましくは哺乳動物を指す。好ましい患者は、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコの患者である。
「治療を必要とする対象」という用語は、所与の状態、特に骨疾患または関節疾患等の筋骨格系疾患の治療から利益を得るであろう対象を含む。付加的または代替的に、前記疾患は、腱および/または靭帯に影響を及ぼし得る。そのような対象には、前記状態と診断された対象、前記状態を発症する傾向がある対象、および/または前記状態を予防すべき対象が含まれ得るが、これらに限定されない。
「治療」という用語は、既に発症した疾患または状態の治療処置、並びに予防的投与または予防的措置の両方を含み、その目的は、病気や状態の進行の可能性を防止する等、望ましくない苦痛の発生の可能性を防止または低減することである。有益なまたは望ましい臨床結果には、1つ以上の症状または1つ以上の生物学的マーカーの緩和、疾患の程度の減少、病状の安定化、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善または緩和等が含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」という用語はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することも意味し得る。
本明細書で使用される場合、「徐放性」という用語は、先行技術において公知の組成物等の参照組成物からの前記化合物の放出と比較して、延長した、長期の、または増加した期間にわたる組成物からの化合物の放出を広く指す。本明細書で使用される場合、徐放性とは、組成物の1つ以上の成分、即ち哺乳動物血漿、または1つ以上の追加の医薬品有効成分の長期放出を指す。例えば、従来技術から、膝関節における高分子量ヒアルロン酸の半減期は約10~15時間であることが知られている。従って、本明細書で使用される場合、徐放性は、本組成物からのヒアルロン酸の持続放出、例えば、2日、3日、4日、5日、6日等の1日以上の間の放出、または、1.5週間、2週間、3週間等の1週間以上の間の放出、または1か月以上の放出等を指す。従って、これらの用語は、持続放出、遅延放出、または制御放出も具体的に包含する可能性があり得る。
「医薬化合物」という用語は、広義には、有効量で提供された場合に、所望の治療的および/または予防的結果を達成する化合物、物質または成分を指す。典型的には、医薬品有効成分は、生細胞または生物と相互作用および/または生細胞または生物を調節することによって、そのような結果を達成することができる。「医薬化合物」という用語はまた、標記化合物または物質の任意の薬理学的に活性な塩、エステル、N-オキシドまたはプロドラッグを包含する。
本明細書で使用される場合、「局所投与」という用語は、体内の標的部位内またはその付近での非経口投与を指す。
本明細書に引用されている全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、本明細書で具体的に言及されている全ての参考文献の教示が、参照により組み込まれる。
別段の定義がない限り、技術用語および科学用語を含む、本発明を開示する際に使用される全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。更なるガイダンスによって、本明細書で使用される用語の定義が、本発明の教示をより良く理解するために含まれている。本明細書で使用される用語または定義は、本発明の理解を助けるためにのみ提供されるものである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体の様々な箇所における「一実施形態において」または「実施形態において」というフレーズの出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らないが、そうである場合もある。更に、特定の特徴、構造または特性は、1つ以上の実施形態において、本開示から当業者にとって明白であるように、任意の適切な方法で組み合わせることができる。更に、本明細書に記載のいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれる一部の特徴を含むが他の特徴は含まないが、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内にあることを意味しており、当業者によって理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲では、請求項に記載の実施形態のいずれかを任意の組み合わせで使用することができる。
本発明は、哺乳動物由来の血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体を含む、非経口投与用組成物に関する。組成物は安全かつ有効であり、哺乳動物における生理学的および病理学的応答または効果を改善する。更に、組成物は、組成物が投与される哺乳動物対象から独立しており、組成物の全体的な生体適合性および入手の容易性を強調している。本発明は、特に、前記組成物に対する血漿脂質および/またはリン脂質に関する。本発明は、更に、キット並びに組成物およびキットの使用に関する。
第1の態様において、本発明は、哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体を含む非経口投与用組成物を提供し、前記血漿は、脂質および/またはリン脂質を含む。
本発明の組成物は、カルシウムの存在下で凝血促進活性を示す、血漿脂質および/またはリン脂質の存在に起因する、良好なゼリー化特性を有する。一実施形態では、組成物は同種異系間で使用することができ、従って、得られた組成物が投与される哺乳動物対象から独立することができ、組成物の全体的な生体適合性を強調している。副作用は観察されなかったか、またはほとんど観察されなかった故に、組成物は対象によって十分に許容されることが見出された。
組成物の一実施形態において、前記組成物は、約50~99重量%の血漿、より好ましくは約60~99重量%、より好ましくは約70~99重量%、より好ましくは約80~99重量%、より好ましくは約90~99重量%、より好ましくは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、99重量%の血漿を含む。
一実施形態では、組成物の主成分は、哺乳動物由来の血漿である。
本発明の好ましい実施形態において、前記血漿は哺乳動物由来であり、より好ましくは、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコの血液に由来する。
好ましくは、血漿は、哺乳動物血漿を含む組成物が哺乳動物対象への投与に特に適するように、哺乳動物血漿であることができる。好ましくは、血漿は同種異系である。同種異系の血漿の収集プロセスは、抗凝固剤の使用、分離および処理技術、遠心力、並びに温度および時間に関して十分に確立され、高度に標準化されており、非常に予測可能な量の細胞および固形成分が得られる。好ましくは、血漿は、同種異系のウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコの血漿である。
一実施形態では、前記哺乳動物血漿は、好ましくは、遠心分離血漿またはアフェレーシス血漿を含む。哺乳動物血漿は、新鮮凍結血漿であることができる。好ましくは、本発明の哺乳動物血漿は、アフェレーシスされた新鮮凍結血漿である。
一実施形態では、前記血漿は、非溶媒/界面活性剤処理された血漿である。
哺乳動物由来の血漿には、ビニール袋またはガラス瓶に入れられたウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコ等の哺乳動物源からの単一または複数のドナーから収集され、上記の手段によって血球から分離された血漿が含まれる。採取後、哺乳動物由来の血漿は、-18℃以下、好ましくは-18℃未満で保存される。
血漿は、脂質および/またはリン脂質を含み、これには、1つ以上のスフィンゴ脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、ジアシルグリセリド、レシチン、リポソーム、軽度の血漿脂質、およびそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
脂質および/またはリン脂質を組成物に外部から添加することができるが、一実施形態では、前記血漿が脂質の供給源となる。
血漿脂質および/またはリン脂質の濃度および特性を決定するために、様々な分析方法が利用可能である。クロマトグラフィーは、脂質を分離および分析するための分析手順である。薄層クロマトグラフィー(TLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、および高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、血漿脂質および/またはリン脂質の評価にしばしば使用される。また、分光法は、質量分析法や核磁気共鳴(NMR)分光法のように、血漿中の血漿脂質および/またはリン脂質を評価するための既知の技術である。酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)もまた、血漿中の血漿脂質および/またはリン脂質を評価する手法である。
血漿脂質および/またはリン脂質は、好ましくは、HPLC技術を使用することによって定量化される。本発明の血漿中の脂質および/またはリン脂質の量に制限を設定することで、血漿の質の高い再現性を可能にする。
組成物の一実施形態において、血漿は、脂質および/またはリン脂質を含み、脂質および/またはリン脂質の前記総濃度は、0.2~7mg/mLである。
好ましくは、血漿中の脂質および/またはリン脂質の総濃度は、0.4~6mg/mL、より好ましくは、0.5~5mg/mLである。
血漿中の脂質および/またはリン脂質の前記総濃度は、カルシウム源の存在下で最適なゼリー化を可能にする。より低い濃度ではゼリー化が不十分となり得るが、より高い濃度では予防的または治療的処置での使用にはもはや安全ではなくなる。
更なる実施形態において、前記血漿は、軽度の血漿脂質を含む。
本発明の好ましい実施形態において、前記軽度の血漿脂質は、パルミトイルエタノールアミド(PEA)、ステアロイルエタノールアミド(SEA)、アラキドノイルエタノールアミド(AEA)の群から選択される。
血漿中のこのレベルの(リン)脂質の存在が凝固活性を提供することが見出された。一実施形態では、哺乳動物血漿中の軽度の血漿脂質の総濃度は、5~50nmol/Lであり、より好ましくは、6~30nmol/Lである。
本発明のより好ましい実施形態において、前記組成物は、PEA、SEAおよびAEAを含み、各脂質は、0.2~14nmol/Lの濃度で存在する。更なる実施形態において、各軽度の血漿脂質は、0.5~12nmol/L、より好ましくは0.8~8.5nmol/Lの濃度で存在する。脂質および/またはリン脂質は、血液凝固因子との複合体形成を促進し、血液凝固カスケードをトリガーする。本発明のアフェレーシスされた血漿は、軽度の血漿脂質を含む。理論に拘束されることを望まないが、前記脂質は、血漿中で凝血促進活性を有し、ゲル形成組成物の少なくとも部分的に改善されたゼリー化を可能にすることが理解される。
非経口投与用組成物がカルシウムと接触すると、組成物は周囲の細胞および/または組織に生来の環境を提供し、特に良好なゲル形成能力を示し得る。例えば、カルシウム源と混合され、関節軟骨欠損に注入されると、本組成物は、ゼリー化を可能にし、関節炎の関節のような患部の生理学的およびレオロジー的状態を回復させる。更に、これらの粘弾性特性により、有益な生物学的物質および/またはヒアルロン酸を含むことができる組成物、即ち血漿の成分の局所的送達および/または持続放出を確実に行うことができる。
血漿のゼリー化活性は、凝固パラメータ、好ましくはPTTおよびaPTT、および/または凝固因子、好ましい第VIII因子およびフィブリノーゲンを評価することによって測定することができる。
一実施形態では、使用される血漿は、75%を超える抗血友病因子(第VIII因子)活性を有する。第VIII因子活性を定量化するためのアッセイは当技術分野で知られており、血餅ベースのアッセイ、発色性アッセイ、またはELISA等のイムノアッセイを含み得る。一実施形態では、前記抗血友病因子(第VIII因子)活性は、Stago(Cupaiolo R、Govaerts D、Blauwaert M、Cauchie P。新しいStago(登録商標)自動止血アナライザーの性能評価:The STA R Max(登録商標)2。Int J Lab Hematol。2019;41(6):731-737。doi:10.1111/ijlh.13100)による、STart(登録商標)半自動ベンチトップアナライザーまたは自動STA R Max(登録商標)2等の粘度ベースの検出システムを使用する血餅検出法によって測定される。要するに、前記方法は、血餅検出のために試験される血漿の粘度の増加を使用する。粘度の変化は、特別に設計されたキュベット内の振動する鋼球の振幅を監視することによって測定される。鋼球の動きは、2つの作動コイルによって媒介され、自然な振動を誘発し維持するために交互に機能する。開始試薬が追加されると、検出およびクロノメーターが即座にかつ同時に開始する。ボールが左右に振動すると、動きの振幅が測定される。クロノメーターはサンプルの凝固を計測する。振幅は、凝固プロセス全体を通して監視される。血餅が存在しない間、振幅は一定のままである。血餅が発達するにつれて、粘度が増加し、振幅が減少する。凝固時間を決定するためにアルゴリズムが使用される。
一実施形態では、使用される血漿は、0.25~3g/Lのフィブリノーゲン(第I因子)濃度を有する。一実施形態では、使用される血漿は、12~65秒の範囲の活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)活性および/または5~17秒の範囲の部分トロンボプラスチン時間(PTT)活性を有する。(a)PTTを測定するのに適した方法は、上記のStagoのSTart(登録商標)半自動ベンチトップアナライザー等の粘度ベースの検出システムを使用した血餅検出方法によるものである。更に好ましい実施形態では、前記血漿は、全ての上記の特徴に準拠している。第VIII因子、フィブリノーゲン濃度、aPTT活性、およびPTT活性を定量化するためのアッセイは、当業者に公知である。
フィブリノーゲンは、血漿中の可溶性血漿糖タンパク質として循環する。フィブリノーゲンはフィブリンの形成に関与し、ブリッジを形成し、結合を介して血小板を活性化することによって血液凝固を促進する。
好ましくは、本発明の哺乳動物血漿は、0.25~3g/L、より好ましくは0.3~2.5g/L、より好ましくは0.4~2.1g/Lのフィブリノーゲンの総濃度を有する。従来技術の文献は脱線維血漿を好むが、本発明は、0.25g/Lの最小濃度のフィブリノーゲンを有する哺乳動物血漿を必要とする。
本発明の哺乳動物血漿の総タンパク質濃度は、好ましくは10~100g/L、好ましくは15~85g/L、より好ましくは20~80g/Lである。この濃度を超えるタンパク質レベルは、対象に投与された際に目詰まりの問題を引き起こす可能性があると考えられている。
より好ましい実施形態において、前記血漿は、200mil/L未満の白血球(WBC)の濃度、好ましくは3~145mil/L、より好ましくは5~85mil/L、望ましくは10~50mil/LのWBCの濃度を有する。
哺乳動物由来の血漿は、組成物のゼリー化を妨げない量の白血球を含む。
特に好ましい実施形態では、前記血漿は、50,000mil/L未満の血小板(BP)の濃度、好ましくは1,000~35,000mil/LのBPの濃度、より好ましくは2,000~20,000mil/LのBPの濃度を有する。
血小板(Blood platelets)は、血小板(thrombocytes)とも呼ばれ、血液凝固プロセスに役立つ。更に、血小板には、成長因子として知られる何百ものタンパク質が含まれている。これらの血小板由来の成長因子は、再生医療、特に骨、軟骨、腱または靭帯の欠陥の修復を刺激するため、または損傷した骨、軟骨、腱または靭帯を置き換えるために有用である。血小板濃度は血液全体におけるよりも低くなっている。従来技術の他の文献では、創傷治癒を増強するために多血小板血漿の使用が好まれるが、血小板の濃度は特に低い。血小板の前記濃度は、ゼリー化プロセスを改善する。
組成物の第2の成分は、1つ以上のグリコサミノグリカンである。特定の実施形態において、グリコサミノグリカンは、ヒアルロン酸およびその誘導体、プロテオグリカンおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、キトサンおよびその誘導体、キチンおよびその誘導体、または前述の混合物からなる群から選択され得る。
好ましい実施形態において、前記グリコサミノグリカンは、ヒアルロン酸またはその誘導体である。ヒアルロン酸は、まず、皮膚、腱、筋肉および軟骨等の多くの組織の細胞の機械的支持として、生物学的な生体において重要な役割を果たしており、従って細胞外マトリックスの主成分である。しかしながら、ヒアルロン酸は、組織の水和、潤滑、細胞移動、細胞機能および分化等、生物学的プロセスにおいて他の機能も果たす。
本組成物において、ヒアルロン酸の存在は、組織の水和、プロテオグリカンの組織化、細胞の分化、細胞の増殖および血管新生等の生物学的プロセスを支援する。ヒアルロン酸誘導体は、前記グリコサミノグリカンの全ての特性を維持し、様々な形態で処理でき、かつ誘導体の種類および割合に応じて変化する溶解性および分解時間を有するという利点がある。ヒアルロン酸の誘導体は、ヒアルロン酸の塩、ヒアルロン酸と脂肪族、複素環式または脂環式系列のアルコールとのエステル、または硫酸化形態のヒアルロン酸であり得る。限定されないが、適切な誘導体は、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸の塩であり得る。
ヒアルロン酸またはその誘導体は、好ましくは、1,800kDa未満の分子量を有する。特に好ましくは、700~1,600kDa、より好ましくは700~1,000kDaの分子量を有するヒアルロン酸またはその誘導体であり得る。
好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体は高分子量を有する。ヒアルロン酸または誘導体の高分子量は、700~1,000kDaの分子量として理解されよう。例えば、このような高分子量のヒアルロン酸を注入することは、変形性関節症に冒された関節の機械的完全性を回復するのに効果的である。特に好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体は、狭いサイズ分布を有するようにする。上述した範囲の分子量が、ヒアルロン酸受容体に対する適切な親和性およびヒアルロン酸生合成のより良い刺激を確実にすることが観察された。望ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体は、高分子量および狭いサイズ分布を有するようにする。更に、700~1,000kDaの分子量を有するヒアルロン酸またはその誘導体は、治療が必要な組織に移植または注入されると、周囲の細胞の細胞生存率を改善する。
本発明の組成物は、優れた粘弾性特性を有し、ヒアルロン酸の狭いサイズ分布および高分子量により、満足のいく足場安定性を提示する。これらの特性は、特に関節内の生体内で発生する圧力における大きな変動を吸収するためのヒアルロン酸またはその誘導体の必要性を考慮すると、興味深いものである。
好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体は、分枝していない直鎖ヒアルロン酸である。
ヒアルロン酸は自然に発生し、生体に移植または注入された場合でさえも、種または臓器特異性を有しない。ヒアルロン酸は、優れた生体適合性を示す。従って、ヒアルロン酸は動物由来またはバイオ発酵起源であることができる。当技術分野で周知のヒアルロン酸の供給源は、鶏冠である。好ましくは、ヒアルロン酸はバイオ発酵起源のものとする。
限定するわけではないが、組成物は、約0.10~200mg/mL、好ましくは約1~100mg/mL、より好ましくは約2~50mg/mL、より好ましくは約4~20mg/mLの濃度のヒアルロン酸またはその誘導体を含むことができる。
一実施形態では、ヒアルロン酸またはその誘導体は、滅菌されることが好ましい。ヒアルロン酸は、蒸気滅菌またはフィルタ滅菌が可能である。蒸気滅菌はヒアルロン酸繊維の分子量分布範囲に影響を与え得る故、ヒアルロン酸はフィルタ滅菌されることが好ましい。ヒアルロン酸は、好ましくは、濾過によって可溶化および滅菌する。
好ましくは、哺乳動物血漿は、滅菌フィルタを通して濾過される。
哺乳動物血漿およびヒアルロン酸のフィルタ滅菌は、血漿およびヒアルロン酸の安定性および活性に有益な影響を及ぼす。
哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体を含む本発明の組成物は、好ましくは凍結乾燥される。哺乳動物由来の血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体を混合することで、血漿とヒアルロン酸との混合物が得られる。混合物が作製され、凍結乾燥されると、凍結乾燥製品が得られる。以下の用語「凍結乾燥製品」および「凍結乾燥混合物」は、本明細書で交換可能に使用される。
好ましい実施形態において、血漿およびヒアルロン酸混合物は、凍結乾燥前に希釈される。好ましくは、前記混合物は、少なくとも4回、好ましくは少なくとも3回、より好ましくは少なくとも2回、望ましくは2回可溶化される。前記可溶化は、組成物中の血漿とヒアルロン酸との混合物の品質を改善する。
前記混合物の凍結乾燥は、貯蔵寿命を延長する。前記混合物の凍結乾燥は、凍結乾燥された安定した製品を数ヶ月にわたり提供する。凍結乾燥製品は、注入用に簡単に保管、出荷、および再構成することができる。凍結乾燥製品は、15~25℃の温度で安定する。室温で安定した凍結乾燥製品を有することは、医師にとって有益である。製品は、製品の品質、安全性、および活性をほぼ低下させることなく、簡単に輸送または取り扱うことができる。特別な冷却容器は必要ない。
特定の実施形態では、組成物は、哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体に加えて、1つ以上の医薬化合物を含み得る。他の実施形態では、血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体は、組成物の唯一の成分であり得る。従って、そのような実施形態では、組成物は、血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体からなるか、または本質的にそれらからなり得る。
医薬化合物の性質に応じて、前記化合物は、組成物の調製において異なるタイミングで添加されてもよい。一実施形態では、前記医薬化合物は、血漿とヒアルロン酸との混合物と混合される。一実施形態では、前記医薬化合物は、前記混合物を凍結乾燥する前に、血漿とヒアルロン酸との混合物と混合される。一実施形態では、前記医薬化合物は、凍結乾燥血漿とヒアルロン酸との混合物と混合される。好ましい実施形態において、前記医薬化合物は、カルシウム源の添加の前に、凍結乾燥されているか否かにかかわらず、血漿とヒアルロン酸との混合物と混合される。
特定の実施形態において、組成物は、有利には、1つ以上の医薬化合物を更に含み得る。本発明の利用可能性は、任意の医薬化合物または医薬化合物のクラスに限定されない。医薬化合物は、それ自体が薬理学的に活性であり得るか、または体内の化学的または酵素的プロセスによって薬理学的に活性な種に変換され得、即ち、医薬化合物は、プロドラッグであり得る。本ゲル形成組成物は、安定性の低い医薬化合物に特に有用である可能性がある。安定性の低い医薬化合物の例示的な非限定的な例には、成長因子、ペプチド様有効成分、抗体およびワクチン、低分子干渉RNA(siRNA)、DNA、ホルモン等のようなペプチドおよびタンパク質が含まれる。
更に、2つ以上の医薬化合物の組み合わせまたは用量の組み合わせが、薬物成分として含まれ得る。この場合、各化合物の放出は、例えば、第1の化合物が即時放出形態として提示され、第2の化合物が制御放出として提示される、2つの化合物の組み合わせの場合におけるように、同一または異なる場合がある。同様に、迅速かつ持続的な効果を提供するために、同じ化合物について、即時放出と制御放出形態との組み合わせを得ることもできる。
本発明の一実施形態において、前記ゲル形成組成物は、更に、1つ以上の医薬化合物を含み、前記化合物は、医薬品有効成分、抗生物質製剤、細胞組成物、有機小分子、タンパク質、またはペプチドからなる群から選択される。
一実施形態では、前記医薬品有効成分は、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはクロニジンまたはその誘導体、好ましくはクロニジンである。
特定の実施形態において、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストは、2,6-ジメチルクロニジン、4-アジドクロニジン、4-カルボキシクロニジン-メチル3,5-ジクロロチロシン、4-ヒドロキシクロニジン、4-ヨードクロニジン、アリニジン、アプラクロニジン、クロールエチルクロニジン、クロニジン4-イソチオシアネート、クロニジン4-メチルイソチオシアネート、クロニジン受容体、クロニジン置換物質、ヒドロキシフェナセチルアミノクロニジン、N,N´-ジメチルクロニジン、p-アミノクロニジン、およびチアメニジンを含むクロニジンおよびその誘導体;イミダゾリン、インプロミジン、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミジン、レバミゾール、ロサルタン、ロフェキシジン、ミコナゾール、ナファゾリン、ニリダゾール、ニトロイミダゾール、オンダンセトロン、オキシメタゾリン、フェントラミン、テトラミソール、チアマゾール、チザニジン、トラゾリン、トリメタファンを含むイミダゾリジン;4-(3-ブトキシ-4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン、ウロカニン酸、アミノイミダゾールカルボキサミド、アンタゾリン、ビオチン、ビス(4-メチル-1-ホモピペラジニルチオカルボニル)ジスルフィド、カルビマゾール、シメチジン、クロトリマゾール、クレアチニン、ダカルバジン、デクスメデトミジン、エコナゾール、エノキシモン、エチミゾール、エトミダート、ファドロゾール、フルスピリレン、イダゾキサン、ミバゼロルを含むイミダゾール;アグマチン、ベタニジン、ビグアニド、シメチジン、クレアチン、ガベキサート、グアネチジン、硫酸グアネチジン、グアクロフィン、グアネファシン、グアニジン、グアノキサベンズ、インプロミジン、ヨード-3ベンジルグアニジン、メチルグアニジン、ミトグアゾン、ニトロソグアニジン、ピナシジル、ロベニジン、スルファグアニジン、ザナミビルを含むグアニジン;アルファ-メチルレフェリン、アゼペキソール、5-ブロモ-6-(2イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、ホルモテロールフマル酸、インドラミン、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンdiHCI、ニセルゴリン、リルメニジン、N-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、およびキシラジンからなる群から選択することができる。
クロニジンは、中枢作用性のアルファ-2アドレナリン受容体アゴニストである。クロニジンは、一般的に降圧剤として使用される。クロニジンはまた、一般に2,6-ジクロロ-N-2-イミダゾリジニルデンベンゼナミン(C9H9Cl2N3)とも呼ばれる。クロニジンを更に含む本発明の組成物は、持続的な薬物放出を可能にする。本発明の組成物は、治療有効量のクロニジンを含む。組成物中のクロニジンの濃度は、好ましくは0.01~0.5mg/mL、より好ましくは0.03~0.3mg/mL、より好ましくは0.05~0.2mg/mLである。前記低濃度のクロニジンまたはその誘導体は、投与された組織において有効である。この組成物は、患者の疾患特有の生活の質を更に改善する。
好ましい実施形態では、前記細胞組成物は、1つ以上の抗生物質製剤を含む。本発明の文脈において、抗生物質製剤は、細菌および他の微生物の増殖を阻害するか、または破壊する能力を有する物質である。より好ましい実施形態では、抗生物質製剤は、ベータラクタム抗生物質、アミノグリコシド、アンサ型抗生物質、アントラキノン、抗生物質アゾール、抗生物質糖ペプチド、マクロライド、抗生物質ヌクレオシド、抗生物質ペプチド、抗生物質ポリエン、抗生物質ポリエーテル、キノロン、抗生物質ステロイド、スルホンアミド、テトラサイクリン、ジカルボン酸、抗生物質金属、酸化剤、フリーラジカルおよび/または活性酸素を放出する物質、カチオン性抗菌剤、第四級アンモニウム化合物、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドおよびそれらの類似体およびポリマー、並びに天然に存在する抗生物質化合物からなるクラスから選択される。好ましくは、抗生物質製剤はアミノグリコシド、好ましくはゲンタマイシンである。
別の実施形態において、前記組成物は、細胞組成物で更に補足され得、前記細胞組成物は、間葉系幹細胞、骨前駆細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞および/または軟骨細胞から選択され得る。
間葉系幹細胞(MSC)は、骨形成または軟骨形成の分化を起こすことができる。他の細胞は既に骨芽細胞または軟骨芽細胞の系統に向けてコミットされている。これらの細胞組成物は、筋骨格系疾患、特に骨または関節疾患の治療を改善する。好ましくは、本発明の細胞組成物の細胞は、動物細胞、好ましくは温血動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞であり得る。哺乳動物細胞は、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコ由来であることが好ましい。
細胞組成は、いくつかの生理学的欠陥の代替的療法になる。限定するわけではないが、組成物は、約0.05×106~5×109、好ましくは約0.5×106~1×109、より好ましくは約4×106~250×106の範囲の細胞量を含み得る。
本発明の組成物は、そのような細胞組成物の送達を可能にする。本発明の組成物は、注入されると物理的な周囲環境から細胞を保護する、改良された組成物である。組成物は、細胞に適した支持的な環境を保証する。組成物の粘弾性特性は、細胞を安定化し、損傷した特定部位での細胞の統合および増殖を可能にする。更に、本発明の組成物は、組成物中の細胞凝集体の形成が妨害されるように細胞を安定化し、損傷部位内に十分な量の単一細胞の投与を可能にすることによって、組織再生、特に筋骨格組織再生を改善する。
一実施形態では、前記細胞組成物は、前記細胞の破壊を防ぐために、血漿とグリコサミノグリカンとの混合物の凍結乾燥後に添加される。
本発明の別の更なる実施形態において、前記有機小分子は、骨伝導特性を有する足場またはマトリックス成分、好ましくはリン酸三カルシウム粒子(TCP)である。
骨伝導性マトリックスは、更に、例えばクロニジンのような、本発明の組成物中の医薬化合物の持続放出を可能にし、骨修復を促進する。マトリックスは、上述したように、細胞の流入を可能にして、骨形成および骨折部位の修復を促進する。リン酸三カルシウム粒子は、骨の内部成長のための足場またはマトリックスを提供するのに効果的なミネラル材料である。好ましくは、TCPは、約5~200μm、より典型的には約10~100μm、望ましくは約20~60μmの平均粒子直径を有する。TCPの粒子サイズを測定する方法は当技術分野で公知であり、沈降法、分析遠心分離、および様々な種類の分光法を含み得る。一実施形態では、前記TCP粒子サイズは、レーザー回折によって測定される。組成物中のTCPの濃度は、好ましくは10~200mg/mL、より好ましくは30~150mg/mL、より好ましくは50~100mg/mLである。本発明の骨伝導性マトリックスは、任意の形状を有することができ、展性および凝集性を有し、標的組織部位またはその付近に注入することができる。
本発明の組成物は、タンパク質または(ポリ)ペプチドを更に含み得る。本発明の組成物における投与に適した生物学的に活性なタンパク質、ペプチドおよびポリペプチドには、成長ホルモン、成長因子、並びに他の生物学的に活性なフラグメントおよびそれらの誘導体が含まれる。好ましいタンパク質には、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコの成長ホルモンが含まれ、天然、合成、組換えまたは生合成起源のものを包含することを意味する。更に、生物学的に活性なタンパク質、ペプチドおよびポリペプチド、並びに酸性塩、誘導体および複合体、並びに抗水和剤に関連する金属または金属化合物は、本発明の組成物への組み込みに適している。
本組成物は、本明細書で特に指定される医薬化合物に加えて、1つ以上の医薬賦形剤を含み得る。適切な賦形剤は、剤型および前記化合物の同一性に依存し、当業者によって選択され得る。医薬賦形剤は、血漿、ヒアルロン酸、または医薬化合物の活性を妨げてはならない。
一実施形態では、組成物は、更に、全血または全血の分画成分を含み得る。本組成物への全血、または好ましくは前記全血の分画成分の添加は、少なくとも部分的に再生特性を改善することを可能にし得る。全血または前記全血の分画成分を含む組成物は、特に骨、軟骨、腱または靭帯の欠陥の修復を刺激するために、または損傷した骨、軟骨、腱または靭帯を置換するために、再生医療において有用な血小板由来成長因子を有利に含む。例えば、全血は、製剤を投与される対象に関連して、同種異系または自家である可能性がある。
一実施形態では、組成物は血清を欠いているか、またはほぼ欠いている。
別の実施形態では、組成物は、更に、骨形成性、骨誘導性、および/または骨伝導性を有する1つ以上の物質を含み得る。好ましい実施形態では、そのような物質は、線維芽細胞増殖因子(FGF)、好ましくはFGF-2、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFB)、好ましくはTGFB-1、血小板由来成長因子(PDGF)、インターロイキン-8(IL-8)、骨形成タンパク質(BMP)、例えば、BMP-2、BMP-4、BMP-6およびBMP-7のうちの任意の1つ以上、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrp)、および幹細胞因子(SCF)を含むかまたはそれらからなる群から選択され得る。従って、特定の実施形態において、医薬活性タンパク質またはペプチドは、好ましくは、FGF、TGFB、PDGF、IL-8、BMP、PTH、PTHrp、およびSCFからなる群から選択される成長因子であることができ、より好ましくは、FGF-2、TGFB-1、PDGF、IL-8、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、PTH、PTHrp、およびSCFからなる群から選択される成長因子であることができる。
本発明において先述したように、哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体、並びに任意にアルファ-2アドレナリン受容体等の1つ以上の医薬化合物を含む組成物は、最適量の水溶液を添加することによって容易に再編成することができる形態にある。クロニジンを補充した前記血漿とヒアルロン酸との混合物は、好ましくは、水溶液に2回可溶化され、1つのマスターバッチで凍結乾燥される。好ましくは、前記マスターバッチは、小さな容器に入れて発送される。可溶化およびその後の凍結乾燥により、水溶液に容易かつ迅速に再懸濁される曝気生成物が得られることが見出された。再懸濁は15分以内、10分以内にさえ進むほど速い可能性がある。
好ましくは、本発明の組成物は非経口投与に適しており、従って、最終的には水性形態で投与されるであろう。
別の実施形態において、前記凍結乾燥混合物は、カルシウム源等のゼリー化助剤で補充され得る。
前記カルシウム源は、適切な量の薬学的に許容されるカルシウム塩、好ましくは可溶性カルシウム塩から選択され得る。そのようなCa2+塩は、無機酸または有機酸で形成され得る。そのような塩の例には、塩化カルシウム(CaCl2)、グリセロリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、およびそれらの混合物が含まれる。特に好ましいのは、塩化カルシウムであり、これは有利に良好な溶解性を示し、注射可能な溶液中で十分に許容される。
一実施形態では、前記カルシウム源はカルシウム溶液である。好ましくは、カルシウム溶液は、カルシウム源、好ましくは塩化カルシウムを、例えば塩化水素溶液等の酸性溶液に添加することによって調製される。好ましくは、組成物中の酸性溶液の最終的なpHは、1~4、より好ましくは1.3~2.1、より好ましくは1.5~2.5である。
前記酸性溶液は、好ましくは、薬学的に許容される酸である。薬学的に許容される酸には、(i)塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、(ii)有機モノ-、ジ-、またはトリ-カルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモイン酸、ペクチン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等)または(iii)スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸、カンファースルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等)を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態では、前記カルシウム源は、塩化カルシウム溶液である。本発明の特に好ましい実施形態において、前記塩化カルシウム溶液は、好ましくはpHが1~4の酸性pHを有する。前記塩化カルシウム溶液は、好ましくは、投与前に混合物を溶解するために凍結乾燥混合物と混合される。前記塩化カルシウム溶液は、高い凝集特性を有するゲルの形成を可能にし、損傷部位でのゲル形成組成物の最適な統合を可能にする。一旦混合されると、組成物のpHは生理学的であり、好ましくは5~8のpH、より好ましくは6~7.8のpHを有する。
第2の態様では、本発明はキットに関し、キットは組成物の1つ以上のアリコートを含み、前記組成物は、哺乳動物由来の血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体、並びに、任意に医薬品有効成分、細胞組成物、有機小分子、タンパク質、またはペプチドからなる群から選択される1つ以上の医薬化合物を含む。前記血漿は、脂質および/またはリン脂質を含み、前記組成物は凍結乾燥形態であり、前記キットは更に、カルシウム源の1つ以上のアリコート、好ましくは塩化カルシウム溶液を含む。
本発明によるキットは、組成物の調製を単純化する。この単純化により、汚染や濃縮を誤る可能性が低下する。更に、このキットにより、医師または獣医は、制御されたゼリー化が行われる組成物を調製することができるようになる。
キットには、血漿、ヒアルロン酸、カルシウム、細胞等の生体液に適したアリコートまたはその他の容器が含まれる。本発明の非経口投与用組成物を取得するための構成要素は、当業者に配布するのに便利なパッケージで提供される。キットは、更に、治療を必要とする対象に組成物を投与するための手段を含む。
好ましくは、前記血漿は、脂質および/またはリン脂質を含む。より好ましくは、前記血漿は、軽度の血漿脂質を含む。前記軽度の血漿脂質は、好ましくは、パルミトイルエタノールアミド(PEA)、ステアロイルエタノールアミド(SEA)、アラキドノイルエタノールアミド(AEA)の群から選択される。
キットは、組成物中の塩化カルシウムの総濃度が0.2~1.4mg/Lになるように、塩化カルシウムの1つ以上のアリコートを提供する。好ましくは、カルシウム源を添加した後の組成物中の最終カルシウム濃度は、0.4~1.2mg/L、より好ましくは0.6~1.0mg/mL、より好ましくは0.65~0.95mg/mL、より好ましくは0.7~0.9mg/mL、より好ましくは、0.75~0.85mg/mLである。
好ましい実施形態では、十分な量の組成物が十分な量の前記カルシウム源に溶解されることによって溶液が得られ、前記溶液が対象に投与され、前記投与は好ましくは非経口的である。
溶液は、非経口的に許容される水溶液の形態であり、パイロジェンを含まず、適切なpH、等張性および安定性を有する。
本発明の組成物は、非経口注射等の非経口投与のための徐放性組成物を得るために、薬学的および薬理学的に許容される液体に分散される。好ましくは、組成物は、骨内、骨周囲、関節内、関節周囲投与、または腱内、腱周囲、靭帯内、または靭帯周囲投与用に構成される。
これらの投与方法は、例えば、関節、靭帯、腱または腱シート等の損傷部位に大きく依存する。組成物の供給部位は、典型的には、組織損傷の部位またはその付近である。組織損傷の部位は、当業者に周知の、画像検査を含む確立された方法によって決定される。
特定の実施形態では、組成物は、骨内または骨周囲投与用に構成される。骨内投与または供給は、一般に、治療が直接的または間接的に骨(小柱または皮質)に供給される方法を指す。骨周囲投与または供給は、一般に、治療が骨の周囲(特に骨折/損傷部位の周囲)に供給される方法を指す。別の特定の実施形態では、組成物は、関節内または関節周囲投与用に構成される。関節内投与または供給は、一般に、治療が接合関節の滑液嚢に直接的または間接的に供給される方法を指す。関節周囲投与または供給は、一般に、治療が接合関節の滑液嚢および/または軟骨下骨の周囲に供給される治療を指す。更なる実施形態において、組成物は、腱内または腱周囲投与のために構成される。別の更なる実施形態では、組成物は、靭帯内または靭帯周囲投与用に構成される。当業者は、これらの注入技術に関連する適応症および合併症に精通している。
組成物は、制御された方法で物質を放出し、投与の頻度を減らす生物学的に活性な物質の剤形を提供する。限定するわけではないが、例えば、投与される血漿およびヒアルロン酸の典型的な用量は、1回の注入あたり約0.1~2mLの範囲であり得る。本発明のキットは、予防的有効量および/または治療的有効量を提供することができる。
資格のある医師は、患者のサイズを考慮して、注入の用量および総量を決定することができる。用量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。
本発明の第3の態様は、筋骨格疾患、好ましくは骨疾患または関節疾患の治療に使用するためのキットに関する。
本発明における筋骨格疾患の治療には、治療的および/または予防的手段が含まれる。筋骨格系の障害には、関節、軟骨、靭帯、腱、腱鞘、または異なる結合組織の組み合わせの障害が含まれ得る。
本発明における筋骨格系の病状に、(変形性)関節炎、腱炎、線維筋痛症、骨折が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害または怪我は、多くの場合、多因子性であり得、老化、外傷、機械的力、構造、ホルモンおよび遺伝的要因が様々な程度に寄与している。
本発明の組成物およびキットは、前記筋骨格系疾患の治療を必要とする対象において使用されることが好ましい。
更に、本発明のキットまたは溶液の使用は、筋骨格系疾患と診断された対象の症状を軽減することができる。
一実施形態では、本発明は、変形性関節症の治療に使用するための組成物またはキットに関する。変形性関節症は、軟骨の劣化によって引き起こされる関節の炎症を徐々に悪化させる。健康な関節では、軟骨がクッションとして機能することで、関節が可動域全体にわたってスムーズに動くことが可能となる。変形性関節症の場合、この軟骨クッションが、年齢、怪我、繰り返し応力、病気または遺伝的素因等の要因により壊れ始める。この保護クッションが失われると、痛み、炎症、可動域の減少、骨棘の発生が起こり得る。診断は、通常、兆候および症状に基づいており、他の問題をサポートまたは除外するために使用される医用画像および他の検査を用いる。
一実施形態では、本発明は、前十字靭帯(CCL)断裂の予防に使用するための組成物またはキットに関する。前十字靭帯は、膝関節の内側、後脚の中央関節で最も重要な安定部の1つである。前十字靭帯の断裂は、後肢の跛行、痛み、およびその後の膝関節炎の最も一般的な理由の1つである。CCL断裂に関連する臨床症状は異なるが、この状態は常に後肢の機能障害および痛みを引き起こす。外傷はCCL断裂の少数を占めるが、靭帯の進行性の変性は、遺伝的、立体構造的、環境的、免疫介在性、および炎症性として広く分類され得る様々な要因に起因している。CCLの完全な断裂の診断は、歩行観察、身体検査所見、およびX線撮影(X線)の組み合わせを使用して簡単に実行できる。対照的に、部分的なCCL断裂は、診断がより難しい場合があり得る。動物等の対象における前十字靭帯の部分的断裂を治療および/または予防するための本組成物またはキットの使用は、靭帯変性の兆候を大幅に低減し、完全な前十字靭帯断裂を防止するのを支援し、片側CCL断裂の対象における対側性疾患の発生を低減する。
一実施形態では、本発明は、棘上筋腱障害およびアキレス腱断裂等の腱障害の治療に使用するための組成物またはキットに関する。腱障害は、痛み、腫大、および機能障害を引き起こす腱障害の一種である。棘上筋腱障害は、棘上筋の腱内およびその周辺の断裂、石灰化腱障害、腱症および/または損傷を説明するために使用される用語であり、前肢の跛行の原因である。棘上筋は、肩関節の重要な受動的安定部であり、肩の伸展および手足の前進に関与している。棘上筋の腱の損傷は、炎症を引き起こす。腱の繊維が断裂して炎症が起こると、腱のミネラル化および石灰化が引き起こされ、これが痛みや跛行の原因になる。アキレス腱の主な機能は、後肢の前方への進行であり、飛節の受動的なサポートに貢献している。アキレス腱損傷の病因は、通常、外傷性である。外傷に応じて、病変の重症度は大きく異なり、伸展、小さなまたは部分的な裂傷、または完全な破裂に繋がる。
本発明の治療は、非経口投与のために、単一の治療的に有効な用量の投与、または複数の治療的に有効な用量の溶液の投与を含み得る。
一実施形態では、本発明による組成物は、関節内または局所的に、単一または複数の治療的に有効な用量で投与される。用量は、標的関節および対象の体重に適合される。
特に腱障害の場合、本発明による組成物は、単一または複数の治療的に有効な用量で、関節周囲、腱周囲または腱内に投与される。用量は、標的部位および対象の体重に適合させる。
また、筋骨格系疾患、好ましくは骨疾患または関節疾患、より好ましくは骨関節炎の治療、CLL断裂または棘上筋腱障害およびアキレス腱断裂等の腱障害の予防のための薬剤を製造するために、上述した組成物の使用が意図されている。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって更に説明される。実施例は、本発明を更に説明し、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、また本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
次に、本発明を、以下の実施例を参照して更に例示する。本発明は、与えられた実施例に決して限定されるものではない。
非溶媒/界面活性剤処理イヌ(C)血漿および溶媒/界面活性剤処理イヌ(S/D)血漿の組成特性
CおよびS/D血漿の組成を確認すると、S/D血漿は、溶媒/界面活性剤処理により、C血漿と比較して、細胞、脂質が著しく存在しないことを示している。脂質は特定の凝固活性を示し、これが組成物のゼリー化を改善する。PTT、aPTTおよび第VIII因子の活性は、血餅ベースの検出システム、より具体的にはStagoのSTart(登録商標)半自動ベンチトップアナライザーを使用して測定される。
S/D処理血漿と非S/D処理血漿との比較例
脂質を含む血漿(非S/D処理血漿)を含む組成物と、脂質を含まない血漿(S/D処理血漿)を含む組成物とのゼリー化を比較する比較実験を行った。組成物はどちらも、10mg/mLのヒアルロン酸ナトリウムおよび0.10mg/mLのクロニジンを含む。表2は、S/D処理血漿または非S/D処理血漿を含む組成物でテストされた様々なカルシウム濃度の概要を示している。
脂質を含む血漿(非S/D処理血漿)を含む組成物と、脂質を含まない血漿(S/D処理血漿)を含む組成物とのゼリー化を比較する比較実験を行った。組成物はどちらも、10mg/mLのヒアルロン酸ナトリウムおよび0.10mg/mLのクロニジンを含む。表2は、S/D処理血漿または非S/D処理血漿を含む組成物でテストされた様々なカルシウム濃度の概要を示している。
表2に示されるように、カルシウムが単独で、S/D処理されていない血漿を有する組成物のゼリー化を引き起こしている。前記ゼリー化はまた、生理学的流体および/または細胞の存在下でも起こり得る。
S/D処理された血漿を有する組成物は、組成物のゼリー化を開始するために他の追加の成分を必要とし、これは、組成物内の生物学的物質を妨害する可能性がある。更に、これらの追加の成分は、これらが免疫系に外来性である可能性がある故に、免疫応答を誘発する可能性がある。
より低いカルシウム濃度は、組成物の制御されたゼリー化をもたらし、医療従事者に、組成物の活性、安全性および有効性を維持する非経口投与のための組成物を調製するための適切な時間枠を与える。
変形性関節症を患うグレートデーンのケーススタディ
犬は、過度のランニングや運動、怪我および/または遺伝的素因に起因して関節炎に苦しむことがよくある。このケーススタディでは、股関節の変形性関節症に苦しんでいる5匹の雄のグレートデーンが、本発明のゲル形成組成物で治療された。全ての犬が4歳を超えており、股関節のこわばりと股関節構造の変質を示していた。更に、柔軟性の低下が評価され、かつ水分補給の欠如および関節の炎症に起因して激しい痛みが続いていた。更に、CTおよびX線撮影では軟骨の欠陥が認められた。股関節の治療に、本発明によるキットを使用した。本発明のキットで提供される可溶化塩化カルシウムの用量を、イヌ血漿とヒアルロン酸との混合物の用量と混合した。損傷した股関節に総量1mLを局所投与した。全ての犬への注入後、注入した関節を毎日検査した。犬を綿密に監視した。起こり得る副作用または過敏反応、局所的な火照り、発汗、激しい呼吸または発熱を観察することに特に注意を払った。製品投与後最初の24時間に局所的な腫大を示した1匹のグレートデーンを除いて、副作用は認められなかった。リハビリテーション中の犬の更なる評価においては、損傷した関節の改善された機能性および持続可能性が示された。
犬は、過度のランニングや運動、怪我および/または遺伝的素因に起因して関節炎に苦しむことがよくある。このケーススタディでは、股関節の変形性関節症に苦しんでいる5匹の雄のグレートデーンが、本発明のゲル形成組成物で治療された。全ての犬が4歳を超えており、股関節のこわばりと股関節構造の変質を示していた。更に、柔軟性の低下が評価され、かつ水分補給の欠如および関節の炎症に起因して激しい痛みが続いていた。更に、CTおよびX線撮影では軟骨の欠陥が認められた。股関節の治療に、本発明によるキットを使用した。本発明のキットで提供される可溶化塩化カルシウムの用量を、イヌ血漿とヒアルロン酸との混合物の用量と混合した。損傷した股関節に総量1mLを局所投与した。全ての犬への注入後、注入した関節を毎日検査した。犬を綿密に監視した。起こり得る副作用または過敏反応、局所的な火照り、発汗、激しい呼吸または発熱を観察することに特に注意を払った。製品投与後最初の24時間に局所的な腫大を示した1匹のグレートデーンを除いて、副作用は認められなかった。リハビリテーション中の犬の更なる評価においては、損傷した関節の改善された機能性および持続可能性が示された。
様々な最終製品組成物
哺乳動物由来の血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体、並びに任意に、上記の実施形態のいずれかによる1つ以上の医薬有効成分を含む組成物が、非経口投与に適している。限定するわけではないが、本発明の組成物を列挙する。
組成物I:
-99.5% イヌの血漿
-9mg/mL ヒアルロン酸
-60mg/mL TCP
-0.15mg/mL クロニジン
-0.7mg/mL 塩化カルシウム
-26.04mg/mL クエン酸
組成物II:
-99% ウマの血漿
-2mg/mL ヒアルロン酸
-0.6mg/mL 塩化カルシウム
-0.55mg/mL HCl
組成物III:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.10mg/mL クロニジン
-0.8mg/mL CaCl2
-0.55mg/mL HCl
組成物IV:
-98% ネコの血漿
-15mg/mL ヒアルロン酸
-1.2mg/mL 塩化カルシウム
-0.55mg/mL HCl
組成物V:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.8mg/mL CaCl2
-0.88mg/mL アスコルビン酸
組成物VI:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.10mg/mL クロニジンHCl
-イヌの自家全血で希釈
哺乳動物由来の血漿およびヒアルロン酸またはその誘導体、並びに任意に、上記の実施形態のいずれかによる1つ以上の医薬有効成分を含む組成物が、非経口投与に適している。限定するわけではないが、本発明の組成物を列挙する。
組成物I:
-99.5% イヌの血漿
-9mg/mL ヒアルロン酸
-60mg/mL TCP
-0.15mg/mL クロニジン
-0.7mg/mL 塩化カルシウム
-26.04mg/mL クエン酸
組成物II:
-99% ウマの血漿
-2mg/mL ヒアルロン酸
-0.6mg/mL 塩化カルシウム
-0.55mg/mL HCl
組成物III:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.10mg/mL クロニジン
-0.8mg/mL CaCl2
-0.55mg/mL HCl
組成物IV:
-98% ネコの血漿
-15mg/mL ヒアルロン酸
-1.2mg/mL 塩化カルシウム
-0.55mg/mL HCl
組成物V:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.8mg/mL CaCl2
-0.88mg/mL アスコルビン酸
組成物VI:
-99% イヌの血漿
-10mg/mL ヒアルロン酸ナトリウム
-0.10mg/mL クロニジンHCl
-イヌの自家全血で希釈
若い成犬のビーグル犬の誘発性変形性関節症モデルにおける、本発明による組成物の単一の関節内投与の有効性評価:3ヶ月の追跡調査
この研究では、16匹の若い成犬のビーグル犬を対象に、右手の前十字靭帯を完全に切除して、膝関節に変形性関節症を誘発させた。手術の15日後、研究動物を次の表に従って実験グループにランダムに割り当てた。
この研究では、16匹の若い成犬のビーグル犬を対象に、右手の前十字靭帯を完全に切除して、膝関節に変形性関節症を誘発させた。手術の15日後、研究動物を次の表に従って実験グループにランダムに割り当てた。
治療は、対照溶液または組成物Aの関節内投与により、手術の2週間後に投与された。
この実施例では、組成物Aは、本発明による凍結乾燥組成物であり、これは、10mg/mLのヒアルロン酸、イヌ血漿の溶液中の100μg/mLのクロニジンHCl、0.8mg/mLのCaCl2および15mM HClを含む、2.5mLの再懸濁溶液に再懸濁する。
各動物に投与された治療量は、研究動物の体重に基づいて計算され、1~1.5mLで構成した。
この試験の有効性のエンドポイントは、(i)歩行ウォークアウェイシステムを使用した跛行の評価、および(ii)X線画像を使用した変形性関節症の放射線学的兆候の評価であった。
測定および観察は、手術前、治療前(手術後2週間)、および対照溶液または組成物Aの関節内投与後1か月、2か月、および3か月後に行った。この研究は、%TPI、Total Scaled Pressure、およびGLS(Gait4Dog(登録商標)跛行スコア)等の跛行に関連する圧力パラメータが、対照溶液と比較して、組成物Aを投与されたグループにおいて経時的に、統計的に大幅に改善されたことを示した。圧力パラメータは、対照溶液と比較して、組成物Aを投与されたグループの3ヶ月のフォローアップにて、約50%増加した。
更に、X線画像に基づいて評価された変形性関節症スコアは、対照溶液と比較して、組成物Aを投与されたグループの2ヶ月および3ヶ月のフォローアップにて、15%および13%統計的に大幅に減少した。
この研究のデータは、(i)対照治療と比較して跛行を改善することによって、および(ii)OAの放射線医学的徴候の進行を遅らせることによって、IA投与後2か月からのOAの臨床徴候に対する組成物Aの効果を示している。従って、この研究データは、変形性関節症の治療のための組成物Aに対して提案された治療有効量および治療レジメンの有効性を支持している。
Claims (20)
- 哺乳動物血漿およびヒアルロン酸またはその塩もしくはエステルを含む非経口投与用組成物であって、前記血漿が脂質および/またはリン脂質を含む、組成物。
- 前記脂質および/またはリン脂質が、0.2~7mg/mLの総濃度で血漿中に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記血漿が、好ましくは5~50nmol/Lの総濃度で軽度の血漿脂質を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記軽度の血漿脂質が、パルミトイルエタノールアミド(PEA)、ステアロイルエタノールアミド(SEA)、アラキドノイルエタノールアミド(AEA)の群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血漿が75%を超える抗血友病因子(第VIII因子)活性を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血漿が、0.25~3g/Lのフィブリノーゲン濃度を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血漿が、12~65秒の活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)活性および/または5~17秒の部分トロンボプラスチン時間(PTT)活性を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血漿が哺乳動物由来であり、より好ましくは、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコの血液に由来する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に、1つ以上の医薬化合物を含み、前記化合物が、医薬品有効成分、抗生物質製剤、細胞組成物、有機小分子、タンパク質、およびペプチドからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬品活性化合物が、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはクロニジンまたはその誘導体、好ましくはクロニジンである、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に、カルシウム源、好ましくは塩化カルシウムを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞組成物が、間葉系幹細胞、骨前駆細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞および/または軟骨細胞から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記有機小分子が、骨伝導特性を有する足場またはマトリックス成分、好ましくはリン酸三カルシウム粒子(TCP)である、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の1つ以上のアリコートを含むキットであって、前記組成物は、脂質および/またはリン脂質を含む哺乳動物血漿、並びに、ヒアルロン酸またはその塩あるいはエステル、および任意に、医薬品有効成分、細胞組成物、または有機小分子からなる群から選択される1つ以上の医薬品有効成分を含み、前記組成物が粉末形態であり、前記キットが、更に、カルシウム源、好ましくは塩化カルシウム溶液の1つ以上のアリコートを含む、キット。
- 前記血漿が軽度の血漿脂質を含み、前記軽度の血漿脂質が、パルミトイルエタノールアミド(PEA)、ステアロイルエタノールアミド(SEA)、アラキドノイルエタノールアミド(AEA)の群から選択される、請求項14に記載のキット。
- 筋骨格系疾患、好ましくは骨疾患または関節疾患の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物または請求項14~15に記載のキット。
- 変形性関節症の治療に使用するための、請求項16に記載の組成物またはキット。
- 前十字靭帯断裂の治療または予防に使用するための、請求項16に記載の組成物またはキット。
- 腱障害の治療に使用するための、請求項16に記載の組成物またはキット。
- 十分な量の組成物を十分な量のカルシウム源に溶解することによって溶液を取得し、前記溶液が対象に投与され、前記投与が好ましくは非経口である、請求項16~19に記載の使用のための組成物またはキット。
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