ES2599329T3

ES2599329T3 - Partículas para aumento de tejido blando

Info

Publication number: ES2599329T3
Application number: ES05732235.6T
Authority: ES
Inventors: Bengt ÅGERUP
Original assignee: Q Med AB
Current assignee: Q Med AB
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2025-04-07
Also published as: WO2005097218A3; US20180093017A1; CN1950039B; BRPI0509678A; RU2363496C2; KR101236363B1; EP1734894A2; AU2005231674A1; CA2561685A1; RU2006139141A; JP5074182B2; US20140147479A1; AU2005231674B2; JP2012179467A; KR20070017172A; US11458226B2; CN101897993A; WO2005097218A2; US11992580B2; EP1734894B1

Abstract

Partículas de un medio viscoelástico seleccionado de ácido hialurónico estabilizado y sus derivados, que son partículas de gel inyectables apropiadas para implantación que tienen un tamaño, cuando se someten a una disolución salina fisiológica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.

Description

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DESCRIPCION

Partfculas para aumento de tejido blando Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a los campos de cirugfa estetica y plastica, incluyendo cirug^a cosmetica y reconstructiva. Mas espedficamente, la invencion esta relacionada con un metodo de aumento de tejido blando en un mairnfero, incluyendo el hombre. Ademas, la invencion se refiere al uso de partfculas de un medio viscoelastico para la fabricacion de un medicamento para aumento de tejido blando terapeutico en un mai^ero, incluyendo el hombre. La invencion tambien esta relacionada con partfculas de un medio viscoelastico, su produccion, y su uso en un implante.

Antecedentes de la invencion

Un material de implante que es util para el aumento de tejido blando idealmente sera capaz de proporcionar correccion estetica y/o terapeutica adecuada y sostenida sin migracion y desplazamiento; de aspecto natural y no palpable; facil de administrar y, si es necesario, retirar; no inmunogenico; y libre de reacciones inflamatorias cronicas (Krauss MC, Semin Cutan Med Surg 1999; 18: 119-128). Como un material de aumento de tejido blando, el acido hialuronico (un polisacarido natural) tiene bajo potencial inmunogenico, siendo qmmicamente homogeneo en todas las especies y tejidos (Larsen NE et al., J Biomed Mater Res 1993; 27: 1129-1134). La estabilizacion (o reticulacion) de la molecula de acido hialuronico mejora su resistencia a la degradacion enzimatica sin comprometer su biocompatibilidad, mientras que el uso de una fuente no animal reduce la probabilidad de contaminacion antigenica y las reacciones de hipersensibilidad subsiguientes (Friedman et al., Dermatol Surg 2002; 28: 491-4).

El acido hialuronico estabilizado no animal (NASHA, por sus siglas en ingles), Patente de los Estados Unidos 5.827.937, se puede producir a partir de una preparacion de acido hialuronico altamente purificado obtenida por fermentacion bacteriana. Se han desarrollado varias preparaciones de NASHA de diferente tamano de partfcula (Restylane® Perlane, Restylane®, Restylane® Fine Lines y Restylane® Touch, todos de Q-Med AB, Uppsala, Suecia) como cargas dermicas para aumento de tejido blando facial. Los estudios clmicos indican que geles de NASHA conocidos son efectivos en el aumento de labios (Bousquet M-T y Agerup B, Oper Techniques Ocuplast Orbit Reconstruct Surg 1999; 2: 172-176) y correccion de arrugas y pliegues faciales (Olenius M. Aesth Plast Surg 1998; 22: 97-101; Duranti F et al., Dermatol Surg 1998; 24:1317-25; Narins RS et al., Dermatol Surg 2003; 29: 58895; Carruthers J and Carruthers A, Dermatol Surg 2003; 29: 802-9), y que ofrecen una mejora estetica mas durable que el colageno bovino o hylan B. La experiencia clmica extensa ganada de su uso intradermico en unos 1,5 millones de procedimientos cosmeticos faciales confirma su seguridad.

Se recomienda que RESTYLANE Touch (~500,000 partfculas/ml, tamano medio de partfcula de 0.2 mm) se debena inyectar en la parte superior de la dermis; RESTYLANE (~100,000 partfculas/ml, tamano medio de partfcula de aproximadamente 0.4 mm) se debena inyectar en la parte media de la dermis; y RESTYLANE Perlane (~10,000 partfculas /ml, tamano medio de partfcula de aproximadamente 0.8 mm) se debena inyectar en la capa profunda de la dermis y/o la capa superficial del subcutis.

Algunos tratamientos de aumento de tejido blando conocidos que implican la implantacion de materiales viscoelasticos ocasionalmente sufren de la desventaja de que el implante, o sus partes, migran lejos del sitio de tratamiento deseado. Otro problema con algunos tratamientos de aumento de tejido conocidos que implican la implantacion de materiales viscoelasticos es que el implante se desplaza del sitio de tratamiento deseado. El desplazamiento y migracion del implante son desventajosos para el paciente, puesto que pueden perjudicar el efecto cosmetico y/o terapeutico del tratamiento y pueden impedir la retirada del implante, si esto se desea.

El documento JP 2000239147 describe mezclas sol-gel para uso en formulaciones cosmeticas para uso externo, comprendiendo dichas mezclas sol-gel una combinacion de (a) una substancia seleccionada de agar, carragenano, goma gelificante y alginato de sodio, y (b) una substancia seleccionada de goma gelificante nativa, goma de xantano, goma guar, goma de algarrobo, polfmeros de carboxivinilo, acido acnlico, copolfmeros de metacrilato de alquilo, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

El documento WO 99/10021 describe un gel de poliacrilamida para inyeccion de tejido blando, comprendiendo adicionalmente dicho gel un anestesico y un antibiotico, en el que el tamano de partfcula de dicho gel esta entre 0,005 y 2 mm.

Sumario de la invencion

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un material de implantacion apropiado para el aumento de tejido blando que supere las desventajas con los materiales de implantacion conocidos. Tambien es un objetivo de la presente invencion proporcionar un metodo para producir tal material de implantacion.

Otro objetivo es proporcionar un implante apropiado para el aumento de tejido blando que comprende tal material de implantacion que supere las desventajas con los implantes conocidos. Un objetivo adicional de la presente invencion

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es proporcionar un implante apropiado para el aumento de tejido blando que comprende tal material de implantacion que es facilmente retirable si se desea.

Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo de aumento de tejido blando en un mairnfero, incluyendo el hombre, que supere las desventajas con los metodos conocidos. Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo de aumento de tejido blando en un mai^ero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion sub-epidermica de un implante, que evita o disminuye la migracion indeseada del implante del sitio deseado de implantacion. Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo de aumento de tejido blando en un mai^ero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion sub-epidermica de un implante, que evita o disminuye el desplazamiento del implante del sitio de implantacion deseado.

Tambien es un objetivo de la presente invencion proporcionar el uso de un medio viscoelastico para la fabricacion de un medicamento para el aumento de tejido blando terapeutico en un mai^ero, incluyendo el hombre.

Para estos y otros objetivos que seran evidentes de la siguiente descripcion, la presente invencion proporciona partfculas de un medio viscoelastico seleccionado acido hialuronico y sus derivados, que son partfculas de gel inyectables apropiadas para la implantacion que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.

La invencion se basa en el descubrimiento de que la administracion sub-epidermica de un implante que comprende partfculas de gel hechas de un medio viscoelastico que son considerablemente mas grandes que las previamente usadas en implantes hechos de medios viscoelasticos, es util para evitar la migracion y/o desplazamiento del implante, o sus partes, del sitio deseado de aumento de tejido blando. Ademas, el desplazamiento limitado del implante en combinacion con el tamano de partfcula considerable facilita la facil retirada del implante, si se desea.

En ciertas partfculas preferidas segun la invencion, dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm. En otras partfculas preferidas segun la invencion, dicho tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.

En las partfculas segun la invencion, dicho medio viscoelastico se selecciona de acido hialuronico estabilizado y sus derivados.

En partfculas preferidas segun la invencion, dicho medio viscoelastico se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico reticulado y sus derivados. En partfculas particularmente preferidas segun la invencion, la concentracion de dicho medio viscoelastico en dichas partfculas de gel, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, esta en el intervalo de 5 a 100 mg/ml.

Las partfculas preferidas segun la invencion son inyectables a traves de una aguja de calibre 20 o mayor por aplicacion de una presion de 15-50 N.

Segun otro aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para producir partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus partes, que comprende las etapas de: (i) fabricar un gel con una concentracion deseada de dicho medio viscoelastico; y (ii) romper mecanicamente dicho gel en partfculas de gel que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.

Segun otro aspecto mas de la invencion, se proporciona un implante de aumento de tejido blando que comprende partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus partes, en el que un volumen principal de las partfculas son partfculas de gel inyectables que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm. En realizaciones preferidas del implante, dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm. En otras realizaciones preferidas del implante, dicho tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.

Segun un aspecto de la invencion, se proporcionan partfculas de gel inyectable o un implante de aumento de tejido blando inyectable en un metodo de aumento de tejido blando en un mamffero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion sub-epidermica en un sitio en dicho mamffero en el que el aumento de tejido blando es deseable, de un implante que comprende partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, teniendo un volumen principal de las partfculas un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm. En realizaciones preferidas del metodo segun la invencion, dicha administracion se selecciona del grupo que consiste de administracion subcutanea, administracion submuscular y administracion supraperiostal.

En ciertos metodos segun la invencion, dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm. En una realizacion preferida de este metodo, dicho sitio de aumento de tejido blando se selecciona de tejido facial y otros tejidos cubiertos por piel expuesta. En otros metodos segun la invencion, el tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.

En metodos preferidos segun la invencion, dicha administracion es una seleccionada del grupo que consiste de administracion unica y administracion de capas multiples.

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Segun otro aspecto de la invencion, se proporcionan partfculas de gel inyectables segun la invencion para el uso como un medicamento. Tambien se proporciona un implante de aumento de tejido blando inyectable que comprende partfculas de gel inyectables segun la invencion para el uso como un medicamento.

Segun otro aspecto mas de la invencion, se proporciona el uso de partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico segun la invencion, teniendo un volumen principal de las partfculas un tamano medio, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm, para la fabricacion de un medicamento para el aumento de tejido blando terapeutico en un mairnfero, incluyendo el hombre, en el que el medicamento es apropiado para la administracion sub-epidermica segun la invencion en un sitio en dicho mamffero en el que es deseable el aumento de tejido blando terapeutico.

Descripcion detallada de la invencion

Segun un aspecto de la invencion, se proporcionan partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, que son partfculas de gel inyectables apropiadas para implantacion que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm. Las partfculas son utiles en un implante de aumento de tejido blando que comprende partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, en el que un volumen principal de dichas partfculas son partfculas de gel inyectables segun la invencion, teniendo dichas partfculas de gel un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm. El implante, a su vez, es util en un metodo de aumento de tejido blando en un mamnfero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion subepidermica en un sitio en dicho mamffero en el que es deseable el aumento de tejido blando, de un implante que comprende partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, un volumen principal de las partfculas tiene un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.

La expresion "aumento de tejido blando", tal como se usa aqrn, se refiere a cualquier tipo de aumento de volumen de tejidos blandos, que incluye, pero no esta limitado a, contorno facial (por ejemplo, mejillas o barbilla mas pronunciadas), correccion de deformidades concavas (por ejemplo, lipoatrofia asociada a VIH, post-traumatica) y correccion de pliegues faciales profundos relacionados con la edad. De este modo, el aumento de tejido blando se puede usar solamente para propositos cosmeticos o para propositos medicos, tal como despues de trauma o enfermedad degenerativa.

La expresion "tejido blando", tal como se usa aqrn, se refiere a tejidos que conectan, soportan, o rodean otras estructuras y organos del cuerpo. El tejido blando incluye musculos, tejidos fibrosos y grasa.

El metodo segun la invencion se puede realizar en cualquier mamffero, incluyendo el hombre. Es preferido que el metodo se realice en un sujeto humano.

Las expresiones "administracion sub-epidermica" o "administracion subcuticular", tal como se usan aqrn, se refieren a la administracion debajo de la epidermis de la piel, incluyendo la administracion en la dermis, subcutis o mas profundo, tal como submuscularmente o en el periostio donde sea aplicable (en la cercama de tejido oseo).

La administracion se puede realizar de cualquier forma apropiada, tal como via inyeccion de canulas y agujas estandar de tamanos apropiados. La administracion se realiza donde se desea el aumento de tejido blando, tal como la barbilla, mejillas o en cualquier parte en la cara o cuerpo.

El termino "implante", tal como se usa aqrn, se refiere ampliamente a cualquier tipo de objeto o material extrano implantado o implantable. Los implantes tambien incluyen objetos o materiales que son casi identicos a objetos o materiales no extranos. El implante segun la invencion no esta limitado a cualquier forma particular. La forma final del implante en el cuerpo se decide por el experto del proposito del tratamiento.

Por la expresion "medio viscoelastico", tal como se usa aqrn, se entiende un medio que exhibe una combinacion de propiedades viscosas y elasticas. Espedficamente, el medio viscoelastico segun la invencion es inyectable a traves de una aguja de calibre 20 o mayor, tal como una aguja de calibre 10-20, por aplicacion de una presion de 15-50 N. En particular, el medio, o un implante o un medicamento que comprende el medio, es apropiado para la inyeccion subepidermica en un ser humano que lo necesite en un sitio deseado.

Los medios viscoelasticos segun la invencion estan presentes en forma de una dispersion de partfculas de gel. En una realizacion preferida, el implante segun la invencion consiste en partfculas grandes de 1,5 a 5 mm de uno o mas medios viscoelasticos seleccionados de acido hialuronico estabilizado y sus derivados dispersadas en un tampon salino fisiologico o un disolvente salino fisiologico apropiado. En otra realizacion preferida, el implante adicionalmente comprende otros aditivos apropiados, tales como anestesicos locales, farmacos anti-inflamatorios, antibioticos y otras medicaciones sustentadoras apropiadas, por ejemplo, celulas o factores de crecimiento oseo. Opcionalmente, tambien se puede incluir un medio viscoelastico, que puede ser el mismo o diferente, que no esta presente como partfculas o como partfculas de un tamano menor que 0.1 mm.

Ni que decir tiene que el tamano de las partfculas de gel segun la invencion depende de la resistencia ionica del

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tampon, disolucion o vetuculo que se incluye en y/o rodea las partfculas de gel.

En toda esta memoria descriptiva, los tamanos de partfcula dados suponen condiciones fisiologicas, particularmente condiciones isotonicas. Se debera senalar que, aunque se prefiere que las partfculas de gel contengan y esten dispersas en una disolucion salina fisiologica, se contempla que las partfculas de gel segun la invencion temporalmente se pueden producir a diferentes tamanos sometiendo las partfculas de gel a una disolucion de otra tonicidad. Las partfculas que estan dentro del alcance de esta invencion exhiben un tamano de partfcula dentro de los intervalos dados en condiciones fisiologicas, por ejemplo, cuando se implantan subepidermicamente en el cuerpo o cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, o isotonica, es decir, una disolucion con la misma tonicidad que los fluidos biologicos relevantes, por ejemplo isoosmotica con suero.

De este modo, el medio viscoelastico segun la invencion esta presente por lo menos en forma de partfculas de gel o partfculas similares a gel. Un volumen principal, o mas de 50% (v/v), de las partfculas tiene un tamano de por lo menos 1 mm, preferentemente en el intervalo de 1-5 mm en presencia de una disolucion salina fisiologica. En realizaciones preferidas, mas de 70% (v/v), preferentemente mas de 90% (v/v), de las partfculas esta dentro de los lfmites de tamano dados bajo condiciones fisiologicas.

Tal como se usa aqrn, una disolucion fisiologica, o isotonica, es una disolucion que tiene una osmolaridad en el intervalo de 200-400 mOsm/l, preferentemente 250-350 mOsm/l, mas preferentemente aproximadamente 300 mOsm/l. Para propositos practicos, esta osmolaridad facilmente se logra por la preparacion de una disolucion de NaCl al 0.9% (0,154 M).

Una forma apropiada de obtener un tamano de partfcula deseado implica producir un gel hecho de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados a una concentracion deseada y someter el gel a rompimiento ffsico, tal como, trituracion, aplastamiento o permitir que el gel pase a traves de un filtro con tamano de poro apropiado. Las partfculas de gel resultantes se dispersan en una disolucion salina fisiologica, dando como resultado una dispersion de gel o suspension con partfculas de tamano deseado.

Otro aspecto de la invencion es la densidad, o dureza, de las partfculas de gel. La densidad de partfculas del gel puede ser facilmente regulada por el ajuste, por ejemplo, de la concentracion del medio viscoelastico y de la cantidad y tipo de agente de reticulacion, si lo hay. De este modo, las partfculas se pueden conseguir partfculas mas duras con una concentracion mayor del medio viscoelastico en el gel, y por ello en las partfculas de gel resultantes. Las partfculas mas duras generalmente son menos viscoelasticas y tienen una semivida mas prolongada in vivo que las partfculas mas blandas. Para el uso en la presente invencion; es cntico que las partfculas retengan suficientes propiedades viscoelasticas de modo que sean aun inyectables.

En una realizacion preferida de la invencion, el implante es una composicion de dos componente, que consiste de partfculas de gel mas blandas mezcladas con partfculas de gel mas duras. Las partfculas de gel se pueden hacer de los mismos o diferentes medios viscoelasticos. La mezcla resultante de partfculas de gel combina propiedades deseables de suavidad/dureza para el uso en el aumento de tejido blando y larga durabilidad in vivo.

La administracion del implante empleando el metodo segun la invencion previene o disminuye la migracion y/o desplazamiento del implante, que comprende o consiste en partfculas grandes de 1,5-5 mm en condiciones fisiologicas. Una ventaja adicional de la invencion es que el gran tamano de las partfculas en combinacion con la migracion prevenida o disminuida facilita la facil retirada del implante que comprende las partfculas, si se deseara por alguna razon.

En una realizacion preferida de la invencion, las partfculas tienen un tamano en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm, tal como de 1,5 a 2 mm, en la presencia de una disolucion salina fisiologica. Estas partfculas son apropiadas para la administracion a tejido subcutaneo, submuscular o supraperiostal. En particular, son apropiadas para la administracion a tejidos cubiertos por piel que esta expuesta en publico, tal como tejido facial, dado que las partfculas y agujas que son apropiadas para este intervalo de tamano de partfcula no es probable que causen moratones y otras decoloraciones. En una realizacion preferida, estas partfculas se administran a tejido subcutaneo profundo o a tejido submuscular/supraperiostal, opcionalmente en mas de una capa. La administracion submuscular/supraperiostal o subcutanea profunda adicionalmente previene o disminuye la migracion de las partfculas fuera del sitio deseado. Segun esta realizacion, un volumen mayor, o mas de 50% (v/v), preferentemente mas de 70% (v/v), mas preferentemente mas de 90% (v/v), de las partfculas estan dentro de los lfmites de tamano dados en condiciones fisiologicas.

En otra realizacion de la invencion, las partfculas tienen un tamano en el intervalo de 2,5 a 5 mm, tal como de 3 a 4 mm, en presencia de una disolucion salina fisiologica. Los implantes que comprenden tales partfculas adicionalmente previenen o disminuyen la migracion de las partfculas fuera del sitio deseado. Segun esta realizacion, un volumen principal, o mas de 50% (v/v), preferentemente mas de 70% (v/v), mas preferentemente mas de 90% (v/v), de las partfculas estan dentro de los lfmites de tamano dados en condiciones fisiologicas.

El tamano de partfcula se puede determinar de cualquier forma apropiada, tal como por difraccion laser, microscopia, filtracion, etc., y se decide por la distancia mas larga entre dos extremos de la partfcula. La forma espedfica de las partfculas de gel no es cntica. Para partfculas esfericas, el diametro iguala al tamano para este

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proposito. El intervalo de tamano se puede regular por ruptura mecanica, tal como picado, aplastamiento, filtracion, etc., de un gel de una concentracion apropiada del medio viscoelastico deseado.

Los medios viscoelasticos segun la invencion se seleccionan de acido hialuronico y sus derivados. El medio viscoelastico puede ser tambien una combinacion de dos o mas medios viscoelasticos apropiados.

Por el termino "estabilizado", tal como se usa aqrn, se entiende cualquier forma de estabilizacion qmmica que, en condiciones fisiologicas, vuelve al compuesto estabilizado mas estable a la biodegradacion que el compuesto original. Sin estar limitados a estos, los compuestos estabilizados incluyen compuestos reticulados y compuestos parcialmente reticulados.

Por el termino "derivado" de un polisacarido, tal como se usa aqrn, se entiende cualquiera de sus derivados, que incluyen polisacaridos reticulados y polisacaridos substituidos, tales como polisacaridos sulfatados.

Los medios viscoelasticos segun la invencion son biocompatibles, esteriles y presentes en forma de partfculas que son facilmente inyectables a traves de agujas estandar usadas en medicina, tales como agujas de calibre 20 o mayor, preferentemente agujas de calibre 10-20. Es preferible que el medio viscoelastico sea de origen no animal. Ventajosamente, los medios segun la invencion son estables, pero no permanentes, en condiciones fisiologicas. Segun una realizacion de la invencion, por lo menos 70%, preferentemente por lo menos 90%, del medio viscoelastico permanece durante por lo menos dos semanas in vivo, mas preferentemente entre dos semanas y dos anos. El medio viscoelastico segun la invencion preferentemente se degrada despues de cinco anos o mas in vivo. El termino "degradado" implica que menos de 20%, preferentemente menos de 10%, del medio permanece en el cuerpo.

El medio viscoelastico segun la invencion es mas resistente a la biodegradacion in vivo que el acido hialuronico natural. La presencia prolongada de la substancia viscoelastica estable es ventajosa para el paciente, dado que el tiempo entre los tratamientos se incrementa.

Un medio viscoelastico preferible segun la invencion es acido hialuronico reticulado y sus derivados. Un tipo de acido hialuronico reticulado apropiado es obtenible por reticulacion de acido hialuronico, opcionalmente no animal, usando el metodo de la Patente de EE.UU. 5.827.937.

En breve, dicho metodo implica formar una disolucion acuosa de un polisacarido reticulable soluble en agua; iniciar una reticulacion del polisacarido en presencia de un agente de reticulacion polifuncional; impedir estericamente la terminacion de la reaccion de reticulacion antes de que ocurra la gelificacion, por lo que se obtiene un polisacarido activado; y reintroducir las condiciones estericamente no impedidas para el polisacarido activado para continuar su reticulacion hasta un gel viscoelastico.

El agente de reticulacion a usar con relacion a este metodo particular es cualquier agente de reticulacion previamente conocido util con relacion a polisacaridos, teniendo en consideracion asegurar que se cumplen los prerrequisitos de biocompatibilidad. Preferentemente, sin embargo, el agente de reticulacion se selecciona del grupo que consiste de aldetudos, epoxidos, compuestos de poliaziridilo, eteres de glicidilo y divinilsulfonas. De estos, los eteres de glicidilo representan un grupo especialmente preferido, de los cuales se puede hacer referencia a 1,4- butanodiol-diglicidil-eter como un ejemplo preferido.

En este metodo particular, la reaccion de reticulacion inicial en presencia de un agente de reticulacion polifuncional se puede realizar a valores de pH variables, principalmente dependiendo de si debenan promover las reacciones de eter o ester.

Un ejemplo de un medio viscoelastico preferido es acido hialuronico estabilizado no animal, comercialmente disponible de Q-Med AB, Uppsala, Suecia.

Cuando el medio inyectable es un medio de acido hialuronico, la concentracion de acido hialuronico es 5 mg/ml o mayor. Se prefiere que la concentracion de acido hialuronico este en el intervalo de 5-100 mg/ml, mas preferido 1050 mg/ml, tal como aproximadamente 20 mg/ml.

El acido hialuronico reticulado esta presente como partfculas o bolas de cualquier forma. Segun esta realizacion, un volumen principal, o mas de 50% (v/v), preferentemente mas de 70% (v/v), mas preferentemente mas de 90% (v/v), de las partfculas son de por lo menos 1,5 mm de tamano, preferentemente en el intervalo de 1,5-5 mm. Como se describio anteriormente, una realizacion preferida implica partfculas en el intervalo de 1,5-2,5 mm, preferentemente 1,5-2 mm. Otra realizacion preferida implica partfculas en el intervalo de 2,5-5 mm, preferentemente 3-4 mm.

Una forma apropiada de obtener un tamano de partfcula deseado implica producir un gel hecho de acido hialuronico reticulado a una concentracion deseada y someter el gel a ruptura ffsica, tal como trituracion, aplastamiento o permitir que el gel pase a traves de un filtro con tamano de partfcula apropiado. Las partfculas de gel resultantes se dispersan en una disolucion salina fisiologica, dando como resultado una dispersion de gel o suspension con partfculas de tamano deseado.

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Otro aspecto de la invencion es la densidad, o dureza, de las partfculas. Usando el metodo de fabricacion de la invencion, la densidad de la partfcula del acido hialuronico reticulado se puede regular facilmente por el ajuste de la concentracion del medio viscoelastico y la cantidad y tipo de agente de reticulacion. De este modo, las partfculas mas duras se pueden lograr por una mayor concentracion del medio viscoelastico en el gel, y por ello en las partfculas de gel resultante. Las partfculas mas duras generalmente son menos viscoelasticas y tienen una semivida mas prolongada in vivo que las partfculas mas blandas. Las concentraciones de acido hialuronico utiles que dan partfculas de gel de dureza variable son, por ejemplo, 20, 25, 40, 50 y 100 mg/ml. Para el uso en la presente invencion, es cntico que las partfculas retengan suficientes propiedades viscoelasticas de modo que sean aun inyectables como se discutio anteriormente.

En una realizacion preferida de la invencion, las partfculas de gel mas blandas, por ejemplo, 15-22 mg/ml de acido hialuronico reticulado, se mezclan con partfculas de gel mas duras, por ejemplo 22-30 mg/ml de acido hialuronico reticulado. La mezcla resultante de partfculas de gel combina propiedades deseables de suavidad/dureza para uso en aumento de tejido blando y larga durabilidad in vivo.

Segun la invencion, el medio viscoelastico se administra, preferentemente se inyecta, bajo la epidermis en cualquier forma adecuada. A modo de ejemplo, se puede hacer una incision dermica con un bistun o una aguja para inyeccion puntiaguda para facilitar la insercion transdermica de una canula mas grande para la administracion del implante segun la invencion en el sitio deseado. Es preferido que la administracion se realice subcutaneamente, submuscularmente o supraperiostalmente.

El implante, que consiste en partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, y opcionalmente otros ingredientes apropiados, se puede administrar en forma de una alfcuota unica o en forma de capas de alfcuotas multiples. Opcionalmente, el medio viscoelastico se puede reemplazar, recargar o rellenar por una inyeccion subsiguiente del mismo u otro medio viscoelastico. El volumen inyectado se determina por el aumento deseado. En un aumento de tejido tfpico, se inyecta un volumen en el intervalo de 1-500 ml, dependiendo del proposito y del tejido tratado.

Segun otro aspecto de la invencion, se proporciona un nuevo uso de partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, teniendo un volumen principal de dichas partfculas un tamano medio en el intervalo de 1,5 a 5 mm, para la fabricacion de un medicamento para el aumento de tejido blando terapeutico en un mairnfero, incluyendo el hombre, en el que el medicamento es apropiado para la administracion subepidermica segun la invencion en un sitio en dicho marnffero donde es deseable el aumento de tejido blando terapeutico.

Segun este aspecto, se prefiere que la administracion se realice subcutaneamente, submuscularmente o supraperiostalmente. La discusion anterior con respecto a los tamanos de partfcula apropiados se aplica tambien para este aspecto de la invencion.

Tal como se usa aqrn, el termino "terapeutico" implica cualquier tipo de tratamiento preventivo, mitigante o curativo. Sin estar limitados a el, este aspecto de la invencion Incluye que el medicamento sea para aumento reconstructivo que es el resultado de un estado medico y es parte de un tratamiento medico del estado. De este modo, el uso terapeutico es distinguible del uso no medico, o cosmetico, uso en el que se refiere a diferentes grupos de pacientes. Espedficamente, el uso terapeutico se refiere unicamente a pacientes que necesitan aumento reconstructivo que es el resultado de un estado medico y constituye una parte de un tratamiento medico de este estado en estos pacientes.

Sin estar limitados a ellos, la presente invencion a continuacion se ilustrara adicionalmente por medio de ejemplos. Ejemplos

Ejemplo 1. Preparacion de partfculas de gel de acido hialuronico estabilizado no animal

Como se ejemplifico previamente en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.827.937, 10 g de acido hialuronico preparado por fermentacion de Streptococcus se disolvieron en 100 ml de NaOH al 1%, pH>9. El agente de reticulacion en la forma de 1,4-butanodiol-diglicidil-eter se anadio hasta una concentracion de 0.2%. La disolucion se incubo a 40°C durante 4 h.

La disolucion incubada se diluyo con una disolucion acuosa acida para alcanzar el pH neutro con mezcla, dando una concentracion de acido hialuronico final de 20 mg/ml, y de nuevo se incubo durante 12 h a 70°C. La dispersion viscoelastica que fue el resultado de esta segunda incubacion se enfrio a continuacion a temperatura ambiente y se aplasto hasta su tamano de partfcula final, aproximadamente 1,5-2 mm.

Ejemplo 2. Aumento de mejillas y barbilla

Materiales

Un gel viscoelastico, incoloro, transparente que consiste en acido hialuronico estabilizado no animal (20 mg/ml) se

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disperso en disolucion salina fisiologica. El gel es obtenible, por ejemplo, por el metodo del ejemplo 1. El material de estudio esterilizado (2 ml) se suministro en una jeringa de vidrio de 3 ml y se inyecto subcutaneamente y/o supraperiostalmente usando una canula de infiltracion esterilizada Coleman 16G x 7 o 9 cm con una punta roma (Byron Medical Inc., Tucson, Arizona, USA).

Seleccion de paciente y diseno del estudio

Pacientes externos adultos (>18 anos de edad) de cualquier genero que buscan terapia de aumento de mejillas y/o barbilla para propositos esteticos. Para la inclusion en el estudio, se requirio que los pacientes acordaran abstenerse de otros procedimientos cosmeticos (por ejemplo, terapia de aumento adicional, inyecciones de toxina botulmica, procedimientos de estiramiento facial o rejuvenecimiento de la piel, qmmicos o por laser) durante la duracion del estudio. Los pacientes que se habfan sometido a terapia de aumento del tejido facial o a procedimientos de exfoliacion laser/qmmicos dentro de los 6 meses previos o cirugfa facial estetica dentro de los 12 meses previos se excluyeron del estudio. Ademas, los pacientes que presentan enfermedad o inflamacion de la piel activa que afecta al area de tratamiento deseada, aquellos con alergia/hipersensibilidad conocida a anestesicos locales o reacciones adversas previas a NASHA, y aquellos que comunmente toman farmacos antiplaquetarios o anticoagulantes se excluyeron de la participacion. El uso de anticoagulantes, aspirina y farmacos anti-inflamatorios no esteroideos se prohfoe hasta que el sitio de inyeccion se haya curado completamente.

Tecnica de Inyeccion

El area de tratamiento se limpio con una disolucion antiseptica y, si se requiere anestesia local, se inyecto disolucion de lidocama (0,5 o 1,0%)/adrenalina en el sitio de incision planeado. Se proporciono anestesia adicional, si se requiere, por bloqueo del nervio regional o inyeccion subcutanea de lidocama/adrenalina en el sitio de implantacion propuesto. Una incision dermica de 1-2 mm de longitud se hizo con un bistun (hoja 11) o aguja de inyeccion puntiaguda para facilitar la insercion transdermica de una canula de punta roma 16G para la administracion del gel en el tejido adiposo subcutaneo, submuscular o supraperiostal. El gel se inyecto en pequenas alfcuotas por todo del area que requiere aumento, en lugar de en forma de un solo bolo, manipulando la canula a un tracto diferente despues de cada inyeccion, usando una tecnica de tunelizacion. Se administro un maximo de 10 ml (5 jeringas) de gel en cada sesion de tratamiento a un maximo de 3 sitios anatomicos separados (barbilla y ambas mejillas). Al terminar la inyeccion, el area de tratamiento se masajeo para dar la forma del contorno de tejido circundante y, si es necesario, se aplica hielo brevemente para reducir cualquier hinchamiento.

Se obtuvo por el metodo aumento de la barbilla y/o mejillas satisfactorio durante por lo menos 3 meses. En particular, la inyeccion subcutanea profunda y la inyeccion supraperiostal previnieron adicionalmente la migracion del implante.

Ejemplo 3. Preparacion de partfculas de gel de acido hialuronico estabilizado no animal con duracion mas prolongada.

Diez gramos de acido hialuronico preparado por fermentacion de Streptococcus se disolvieron en 100 ml de NaOH al 1%, pH>9. Se anadio agente de reticulacion en la forma de 1,4-butandiol-diglicidil eter a una concentracion de 0.2%. La disolucion se incubo a 40°C durante 4 h.

El gel alcalino se dividio en dos porciones, que se diluyeron individualmente con una disolucion de agua acida para alcanzar el pH neutro con agitacion, dando concentraciones finales de acido hialuronico de 20 mg/ml y 25 mg/ml, respectivamente. Los geles se incubaron durante 12 h a 70°C y se enfriaron a temperatura ambiente. Las dos porciones de gel se combinaron y aplastaron hasta el tamano de partfcula final, aproximadamente 3-4 mm.

Ejemplo 4. Aumento del tejido del seno.

A mujeres con senos pequenos se les inyecto un gel obtenible, por ejemplo, por el metodo del ejemplo 3. Cada seno recibio 100 ml de gel implantado bajo la region glandular, justo en el musculo pectoral, usando una aguja roma 12 G en pequenas alfcuotas. Se tuvo cuidado de no alterar el tejido natural. Doce meses despues de la implantacion, los senos estaban aun en buena forma con implantes nodulares delgados. El implante no hacfa borroso el analisis de mamograffa.

Una mujer habfa cambiado de opinion acerca de tener geles en sus senos y solicito la retirada del implante. Se uso una canula roma (12 G) para succionar el gel. Casi todo el implante se aspiro en forma de un fluido de gel transparente claro. El analisis mostro que el gel mantema su volumen pero era de ligeramente menor concentracion comparado con la concentracion inicial (75% de la inicial), indicando una duracion del implante de alrededor de 2-3 anos.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, que son partfculas de gel inyectables apropiadas para implantacion que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.
2. Partfculas segun la reivindicacion 1, en las que dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm.
3. Partfculas segun la reivindicacion 1, en las que dicho tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.
4. Partfculas segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que dicho medio viscoelastico se

selecciona del grupo que consiste de acido hialuronico reticulado y sus derivados.
5. Partfculas segun la reivindicacion 4, en las que la concentracion de dicho medio viscoelastico en dichas partfculas de gel, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, esta en el intervalo de 5 a 100 mg/ml.
6. Partfculas segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que son inyectables a traves de una aguja de calibre 20 o mayor por aplicacion de una presion de 15-50 N.
7. Un metodo para producir partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, que comprende las etapas de:

(i) fabricar un gel con una concentracion deseada de dicho medio viscoelastico; y

(ii) romper mecanicamente dicho gel en partfculas de gel que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.
8. Un implante de aumento de tejido blando que comprende partfculas de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, en el que un volumen principal de dichas partfculas son partfculas de gel inyectables que tienen un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.
9. Un implante de aumento de tejido blando segun la reivindicacion 8, en el que dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm.
10. Un implante de aumento de tejido blando segun la reivindicacion 8, en el que dicho tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.
11. Partfculas de gel inyectables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como medicamento.
12. Un implante de aumento de tejido blando inyectable que comprende partfculas de gel inyectables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como medicamento.
13. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun la reivindicacion 11 o 12 en un metodo de aumento de tejido blando en un mamffero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion subepidermica en un sitio en dicho mairnfero en el que es deseable el aumento de tejido blando, de un implante que comprende partfculas de gel inyectables de un medio viscoelastico seleccionado de acido hialuronico estabilizado y sus derivados, teniendo un volumen principal de dichas partfculas un tamano, cuando se someten a una disolucion salina fisiologica, en el intervalo de 1,5 a 5 mm.
14. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun la reivindicacion 13, en las que dicha administracion es administracion subcutanea.
15. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun la reivindicacion 13, en las que dicha administracion es administracion submuscular.
16. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun la reivindicacion 13, en las que dicha administracion es administracion supraperiostal.
17. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en las que dicho tamano esta en el intervalo de 1,5 a 2,5 mm.
18. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en las que dicho tamano esta en el intervalo de 2,5 a 5 mm.
19. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun la reivindicacion 17, en las que dicho sitio de aumento de tejido blando se selecciona de tejido facial y otros tejidos cubiertos por piel expuesta.
20. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en las que dicha administracion es una sola administracion.
21. Partfculas de gel inyectables o un implante de aumento de tejido blando inyectable para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en las que dicha administracion es una administracion de capas multiples.