ES2329984T3 - Procedimiento para el diagnostico in vitro o para la monitorizacion de una enfermedad que implica una reaccion inflamatoria. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para el diagnóstico in vitro o para la monitorización de una enfermedad que implica una reacción inflamatoria en un paciente, en el que dicho procedimiento comprende las etapas siguientes a) medir la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica de dicho paciente; b) comparar la cantidad de selenoproteína P medida en la etapa a) i) con la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica de un individuo que no está afectado por la enfermedad; o ii) con la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica del mismo paciente en una primera prueba; y c) diagnosticar un choque séptico cuando la cantidad de selenoproteína P que se mide en la muestra biológica es inferior a 30 nmoles/l.
Description
Procedimiento para el diagnóstico in
vitro o para la monitorización de una enfermedad que implica una
reacción inflamatoria.
La presente invención se refiere al campo del
diagnóstico y de la monitorización de varias enfermedades que
implican una reacción inflamatoria, en particular las que están
asociadas con daños al endotelio vascular en seres humanos y
animales.
La septicemia grave y más particularmente en un
estadio posterior, el choque séptico, que conduce a fallo
multiorgánico, son problemas médicos importantes en pacientes
gravemente enfermos y son la causa de muerte más común en la unidad
de cuidados intensivos quirúrgicos y médicos (UCI) (Definition and
epidemiology This LG, Dhainaut JF; en Septic Shock, Dhainaut JF,
This LG, G Parked.; Sunders 2000). El choque séptico es un problema
de salud pública debido a su frecuencia (de 500.000 a 700.000 nuevos
casos al año en los Estados Unidos) y a su tasa de mortalidad
(aproximadamente el 45%). La repercusión sistémica del choque
séptico se considera como el resultado de una reacción
inmunoinflamatoria generalizada e incontrolada. En el caso del
choque séptico, esa reacción resulta de una respuesta sistémica del
huésped a una infección invasiva. (From Celsus to Galen to Bone:
The Illnesses, Syndromes, and Diseases of Acute Inflammation,
Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care and Emergency
Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12). Esta reacción conduce a disfunción orgánica
y, en un estadio posterior, a insuficiencia orgánica.
La fisiopatología del choque séptico podría
considerarse como una consecuencia de una sobreproducción de
radicales libres (Novelli, G. P., Role of free radicals in septic
shock, J Physiol Pharmacol; 1997,48 (4): 517-527)
(Zimmerman, J. J., Defining the role of oxyradicals in the
pathogenesis of sepsis, Critical Care Medicine; 1995, 23, (4):
616-617). Esto no contradice los diagramas
habituales referentes al choque séptico sino que apunta a los
radicales libres como directamente responsables de los daños
celulares. El principal origen de esta sobreproducción perjudicial
de radicales libres sería los neutrófilos polinucleares activados
que se adhieren al segmento venoso poscapilar (Bast, A.; Haenen, G.
R.; Doelman, C. J., Oxidants and antioxidants: state of the art, Am
J Med; 1991, 91, (3C): 2S-13S). En el choque
séptico, es conocido que el óxido nítrico presenta un papel notable.
Aparece pronto en el choque séptico. Sus efectos perjudiciales sobre
el organismo parecen estar mediados esencialmente por el
peroxinitrito (ONOO-), formado durante la síntesis simultánea de NO
por células del endotelio y anión superóxido por células
fagocíticas, tales como polimorfonucleares. Además, el endotelio es
una diana particular para el peroxinitrito. El selenio puede ser un
tratamiento eficaz del choque séptico en particular para aumentar
una concentración de selenoproteína P (Selenium and the "free"
electron'' -Selenium a trace to be followed in septic or
inflammatory ICU patients, Forceville X, Intensive Care Medicine;
2001, 27: 16-18).
Forceville et al. (2000, Intensive Care
Medicine, vol. 26: 5228) han observado una disminución en la
concentración plasmática de selenoproteína P en pacientes que
experimentan un choque séptico. Además, Forceville et al.
(1998, Critical Care Medicine, vol. 26: 1536-1544)
han demostrado una disminución en las concentraciones plasmáticas de
selenio en pacientes de UCI afectados con un síndrome de respuesta
inflamatoria grave (SIRS).
El diagnóstico y tratamiento tempranos del
choque séptico tienen que realizarse en un estado de emergencia. En
humanos, en la actualidad, en el único ensayo terapéutico positivo
de fase III en el tratamiento de la reacción inflamatoria del
choque séptico, los pacientes tenían que comenzar el tratamiento
dentro de las primeras 24 horas del choque séptico (Efficacy and
Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis,
Bernard G.R., Vincent JL, Laterre PF, New England Journal of
Medicine; 2001). De hecho, el endotelio de la microcirculación se
daña rápidamente durante el choque séptico. Las alteraciones masivas
del endotelio presentan un papel fisiopatológico importante en las
consecuencias del choque séptico y conducen a insuficiencia orgánica
(Sepsis/septic shock: Participation of the microcirculation: An
abbreviated review, Hinshaw LB Critical Care Medicine 1996, 24 (6),
1072-1078).
Hay una necesidad en la técnica de poseer un
marcador biológico reproducible y relativamente sencillo para
identificar de manera precisa pacientes con choque séptico con el
fin de obtener datos epidemiológicos reproducibles, para definir
poblaciones apropiadas de pacientes que van a incluirse en los
ensayos de septicemia, para identificar poblaciones de pacientes
que podrían beneficiarse de esos tratamientos y para monitorizar la
evolución del choque séptico bajo estos tratamientos. Además, ese
marcador debe seleccionar como diana idealmente el, o un, proceso
biológico responsable de la manifestación del choque séptico. "La
búsqueda de tal(es) marcador(es) es una prioridad
importante para las investigaciones en curso" (From Celsus to
Galen to Bone: The Illnesses, Syndromes, and Diseases of Acute
Inflammation, Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care
and Emergency Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12).
Sin embargo, el diagnóstico de la septicemia y
el choque séptico sigue siendo en la actualidad complejo y depende
de definiciones que se basan en manifestaciones clínicas
(Groeneveld, This, en Dhainaut 2000, p. 355). Caracterizan un
subgrupo de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica no sólo debido a infección sino también a enfermedades
tales como pancreatitis, quemaduras extendidas y politraumatismos.
Para detalles adicionales, véase la conferencia consenso de la
American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care
Medicine, Chicago 1991 (The ACCP-SCCM consensus
conference on sepsis and organ failure, Chest 1992;
101:1644-55), y el artículo de Marshall y Aarts
(From Celsus to Galen to Bone: The Illnesses, Syndromes, and
Diseases of Acute Inflammation, Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook
of Intensive Care and Emergency Medicine, Vincent JL ed.; Springer
Verlag, 2001; 3-12). La septicemia, la septicemia
grave y en un estadio posterior el choque séptico, pueden deberse a
infección asociada o no con bacteremia detectada debida a bacterias,
pero también a hongos o virus.
El choque séptico se define como una
hipoperfusión inducida por septicemia (es decir, presión arterial
sistólica < 90 mmHg o una reducción de \geq 40 mmHg respecto
al nivel inicial) a pesar de la resucitación con fluido adecuado
junto con la presencia de una anomalía de perfusión que puede
incluir, pero no se limita a, acidosis láctica, oliguria o una
alteración aguda en el estado mental. Los pacientes que han recibido
agentes vasopresores o inotrópicos pueden no ser hipotensivos en el
momento en el que se miden las anomalías de perfusión (Bone, 1992,
ref. 2925) (Definition and epidemiology This LG, Dhainaut JF; en
Septic Shock, Dhainaut JF, This LG, G Park ed.; Sunders 2000). Esta
definición clínica establecida en la conferencia consenso de la
ACCP-SCCM sobre septicemia e insuficiencia
orgánica, Chicago, agosto de 1991 sigue siendo la única válida (The
ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ
failure, Chest 1992; 101:1644-55).
Se han propuesto diferentes marcadores de choque
séptico, y especialmente de su manifestación inicial, pero no son
específicos ni sensibles (Diagnosis: from clinical signs to
haemodynamic evaluation, Groeneveld AB J, This GT; en Septic Shock,
Dhainaut JF, This LG, G Park ed.; Sunders 2000). Dado que la
activación de rutas inflamatorias, incluyendo la red de citocinas,
se considera que desempeña un papel principal en la patogénesis del
choque séptico, se han estudiado exhaustivamente las citocinas como
un marcador potencial del choque séptico (Cytokines and
Anticytokines in the Pathogenesis of sepsis, van der Poll T, van
Deventer S JH, infectious disease Clinics of North America; 13 (2)
1999; 413-426). En comparación con otras citocinas,
se ha notificado la IL-6 (una citocina pro y
antiinflamatoria mixta) lo más sistemáticamente en la circulación de
pacientes sépticos. Sin embargo, el nivel de IL-6
muestra una considerable variación, y no es posible definir un valor
límite para identificar pacientes con choque séptico (Cytokines and
Anticytokines in the Pathogenesis of sepsis, van der Poll T, van
Deventer S JH, infectious disease Clinics of North America; 13 (2)
1999; 413-426). La procalcitonina (PCT), la proteína
C-reactiva (CRP), la leucocitosis, la concentración
de lactato, los parámetros de coagulación y otros parámetros se han
propuesto también para identificar pacientes con choque séptico
(Diagnosis of sepsis: Novel and Conventional Parameters, Rheinhart
K, Meisner M y Hartog C, Advances in sepsis, 2001;
42-51). Sin embargo, aunque parecen ser parámetros
útiles para mejorar el diagnóstico y la monitorización del choque
séptico, no pueden identificar claramente pacientes con choque
séptico debido a su falta de especificidad y el diagnóstico del
choque séptico sigue basándose en parámetros clínicos. (From Celsus
to Galen to Bone: The Illnesses, Syndromes, and Diseases of Acute
Inflammation, Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care
and Emergency Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12). En la actualidad, las anomalías de
laboratorio sólo pueden apoyar el diagnóstico de la septicemia y no
pueden probar la presencia del choque séptico. Tomadas juntas, las
anomalías en los parámetros de laboratorio químico y hematológico
sólo pueden constituir indicadores del choque séptico (Diagnosis:
from clinical signs to haemodynamic evaluation, Groeneveld AB J,
This GT; en Septic Shock, Dhainaut JF, This LG, G Park ed.; Sunders
2000). Cada uno de estos parámetros solo porta
poco significado. (Defining a Clinical Syndrome of Systemic inflammation, Vincent JL, Byl B, Sepsis; 200; 4:15-19).
poco significado. (Defining a Clinical Syndrome of Systemic inflammation, Vincent JL, Byl B, Sepsis; 200; 4:15-19).
Hay también una urgente necesidad en la técnica
de encontrar un parámetro específico y fiable para definir
pacientes con choque séptico. Una definición precisa de los
pacientes con choque séptico podría permitir un diagnóstico
temprano y un seguimiento del choque séptico. Idealmente, este
parámetro debería estar estrechamente relacionado con el proceso
fisiopatológico del choque séptico (From Celsus to Galen to Bone:
The Illnesses, Syndromes, and Diseases of Acute Inflammation,
Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care and Emergency
Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12).
La presente invención se basa en la observación
de que la selenoproteína P puede utilizarse como marcador
bioquímico del choque séptico, tanto en el hombre como en animales,
y más generalmente como marcador bioquímico de la gravedad del
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).
Por tanto, un primer objetivo de la presente
invención consiste en un procedimiento para el diagnóstico in
vitro o para la monitorización de una enfermedad que implica una
reacción inflamatoria en un paciente tal como se define en la
reivindicación 1.
La expresión "una enfermedad que implica una
reacción inflamatoria" se refiere en la presente memoria a una
enfermedad en la que la reacción inflamatoria está asociada con una
activación de las células fagocíticas de la sangre periférica,
concretamente monocitos/macrófagos y lo más importantemente células
polimorfonucleares y más específicamente neutrófilos. Lo más
preferentemente, una "enfermedad que implica una reacción
inflamatoria" tal como se definió anteriormente está asociada
con un daño a las células endoteliales vasculares.
El término "cantidad" de selenoproteína P
se refiere en la presente memoria a cualquier parámetro o unidad de
medición que permita la cuantificación de la selenoproteína P en una
muestra. Una cantidad de selenoproteína P puede expresarse como una
cantidad absoluta en una muestra (por ejemplo, número de moles de
selenoproteína P) o como una concentración (por ejemplo, nmol/l de
selenoproteína P en la muestra).
El daño a las células endoteliales vasculares
puede presentarse en la aparición de la enfermedad o
alternativamente es una consecuencia de la aparición de la
enfermedad y por tanto consiste en un daño secundario a las células
endoteliales vasculares.
En una primera forma de realización preferida,
la enfermedad consiste en un síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS), y lo más preferentemente en un choque séptico.
En una segunda forma de realización preferida,
la enfermedad consiste en una enfermedad inflamatoria crónica.
Dicha enfermedad inflamatoria crónica puede seleccionarse de entre
el grupo constituido por una enfermedad sistémica tal como
poliarteritis nudosa. La enfermedad inflamatoria crónica también
puede ser una enfermedad relacionada con una infección bacteriana,
fúngica o viral o puede ser una eclampsia, por tanto el seguimiento
de la selenoproteína P durante el embarazo puede realizarse durante
el seguimiento del embarazo de rutina.
En una forma de realización preferida adicional,
la aparición o la agravación de la enfermedad se diagnostica en una
etapa adicional d) cuando la cantidad de selenoproteína P medida en
la muestra biológica es inferior a la cantidad normal que está
contenida en individuos no afectados o cuando la cantidad de
selenoproteína P medida en la muestra biológica es inferior a la
medida en una muestra del mismo paciente en una primera prueba.
En otra forma de realización preferida, la
persistencia de la enfermedad se diagnostica en una etapa adicional
d) cuando la cantidad de Selenoproteína P medida en la muestra
biológica es inferior a la cantidad normal que está contenida en
individuos no afectados o cuando la cantidad de selenoproteína P
medida en la muestra biológica es inferior a, o no superior a, o
igual a, la cantidad medida en una muestra del mismo paciente en
una primera prueba.
Todavía en una forma de realización preferida
adicional del procedimiento dado a conocer anteriormente, la
recuperación de la enfermedad se diagnostica en una etapa adicional
d) cuando la cantidad de selenoproteína P medida en la muestra
biológica es por lo menos igual a la cantidad normal que está
contenida en individuos no afectados o cuando la cantidad de
selenoproteína P medida en la muestra biológica es superior a la
medida en una muestra del mismo paciente en una primera prueba.
En una forma de realización preferida adicional
del procedimiento anterior, se predice mortalidad cuando la
cantidad de selenoproteína P que se mide en una serie de muestras
biológicas recogidas durante el periodo de tiempo del tratamiento
terapéutico es siempre inferior a 20 nmoles/l, preferentemente
inferior a 10 nmoles/l.
Por la presente memoria se describe también un
kit para el diagnóstico in vitro o para la monitorización de
una enfermedad que implica una reacción inflamatoria asociada con un
daño de las células endoteliales vasculares en un paciente,
comprendiendo dicho kit (i) medios para someter a ensayo la cantidad
de selenoproteína P contenida en una muestra biológica.
En un primer caso preferido, el kit comprende
además (ii) una muestra o una pluralidad de muestras que contienen
cada una respectivamente una cantidad predeterminada de
selenoproteína P que va a utilizarse como referencia
normalizada.
En un segundo caso preferido del kit, los medios
para someter a ensayo la cantidad de selenoproteína P contenida en
la muestra biológica consisten en anticuerpos dirigidos contra la
selenoproteína P.
Se ha encontrado según la invención que se mide
una disminución notable en la concentración en sangre de
selenoproteína P en pacientes que padecen enfermedades que implican
una reacción inflamatoria.
El inventor ha mostrado que se produce una
disminución notable en la concentración en sangre de selenoproteína
P en pacientes afectados con septicemia grave, particularmente en
pacientes que están afectados con un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS) y que se mide una disminución más
acusada en el nivel de selenoproteína P en sangre en pacientes que
están experimentando un choque séptico.
La selenoproteína P se conoce desde 1971. Es la
única selenoproteína que contiene más de un átomo de selenio por
cadena polipeptídica en forma de 10 residuos de selenocisteína por
polipéptido (Orphan selenoproteins Burk RF, Hill KE BioEssays 21
(3): 231-237, 1999) (Selenoprotein P: Properties,
Functions, and Regulation Mostert V, Archives of Biochemistry y
Biophysics; 376 (2): 433-438, 2000). Las
selenoproteínas se definen como proteínas que contienen
selenocisteína. Es conocido que la selenocisteína es el aminoácido
número 21 por la sustitución de azufre por selenio en la cisteína.
La comparación de las secuencias de aminoácidos deducidas de la
selenoproteína P de diferentes especies indica una conservación casi
completa de los residuos de cisteína y selenocisteína cuando estos
aminoácidos se consideran juntos. La selenoproteína P se sintetiza
principalmente en el hígado. Hay por lo menos dos isoformas
distintas de selenoproteína P en el plasma humano (A Novel Method
for the Purification of Selenoprotein P from Human Plasma, Mostert
V, Lombeck I, Abel J, Archives of Biochemistry and Biophysics; 357
(2): 326-330, 1998).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
La selenoproteína P está presente en grandes
cantidades en la superficie de las células endoteliales. A través
de sus propiedades de unión a heparina, podría unirse al endotelio
inflamado (Burk, R. F.; Hill, K. E.; Boeglin, M. E.; Ebner, F. F.;
Chittum, H. S., Selenoprotein P associates with endothelial cells in
rat tissues, Histochem Cell Biol; 1997, 108 (1),
11-15).
Debido a la alta estabilidad de la concentración
plasmática de selenoproteína P en individuos sanos así como en
individuos afectados con diversas patologías que no implican una
reacción inflamatoria, la selenoproteína P consiste en un marcador
sumamente fiable tanto para el diagnóstico de enfermedades
inflamatorias como para la monitorización de la recuperación de
pacientes de estas enfermedades inflamatorias, por ejemplo durante
todo el periodo de tiempo de tratamiento e incluso tras el final del
tratamiento con el fin de garantizar la recuperación total del
paciente de la enfermedad.
En pacientes anoréxicos, con malnutrición,
deficiencia en selenio, en particular en algunas regiones de China,
con enfermedad alcohólica grave, es decir, cirrosis, dializados o
con aféresis como en pacientes con enfermedades inflamatorias del
intestino, puede esperarse que la concentración plasmática de
selenoproteína P sea baja, reflejando el estado bajo en selenio de
estos pacientes y quizá en el caso de enfermedades inflamatorias el
consumo crónico y/o la síntesis reducida para enfermedades hepáticas
graves, es decir, cirrosis.
Por tanto, la presente invención se refiere, en
primer lugar, a un procedimiento para el diagnóstico in vitro
o para la monitorización de una enfermedad que implica una reacción
inflamatoria en un paciente tal como se define en la reivindicación
1.
La expresión "muestra biológica" se refiere
en la presente memoria a una muestra de sangre, tal como una muestra
de sangre completa. Más preferentemente, la muestra biológica
consiste en una muestra de plasma sanguíneo.
Según un primer aspecto del procedimiento, la
enfermedad que implica una reacción inflamatoria que implica una
reacción inflamatoria consiste en un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS).
Según un segundo aspecto, la enfermedad que
implica una reacción inflamatoria consiste en un choque séptico.
Según un tercer aspecto, la enfermedad que
implica una reacción inflamatoria asociada con un daño de las
células endoteliales vasculares consiste en una enfermedad
inflamatoria crónica.
Según un cuarto aspecto, la enfermedad
inflamatoria crónica se selecciona de entre el grupo constituido por
la enfermedad inflamatoria del intestino o una enfermedad sistémica
tal como poliarteritis nudosa.
En un quinto aspecto, la enfermedad que implica
una reacción inflamatoria consiste en una enfermedad inflamatoria
crónica relacionada con una infección bacteriana, fúngica o viral.
El diagnóstico o la monitorización de la evolución de las
reacciones inflamatorias que se producen durante infecciones por VIH
es un ejemplo ilustrativo de la utilización del procedimiento de
diagnóstico dado a conocer en la presente memoria.
Más preferentemente, el procedimiento según la
invención es sumamente útil para el diagnóstico así como para la
monitorización de trastornos de choque séptico que requieren un
tratamiento basado en un alto nivel de catecolaminas tales como
norepinefrina y epinefrina.
Más preferentemente, el procedimiento según la
invención se realiza para el diagnóstico, la monitorización o para
fines de pronóstico para las siguientes patologías que implican
reacciones inflamatorias:
- a/
- Enfermedades diana principales (por diagnóstico, gravedad, pronóstico)
- \Rightarrow
- choque séptico asociado o no con bacteremia, fungemia, parasitemia, viremia, asociado o no con fallo multiorgánico,
- b/
- Enfermedades diana asociadas (por pronóstico y gravedad, también por diagnóstico)- SIRS:
- \bullet
- Infecciones sin choque séptico, es decir, con septicemia grave, (es decir, peritonitis, neumonía, meningitidis, infección relacionada con catéteres, infección del tracto biliar, urinario, ataque de malaria, especialmente malaria cerebral) de origen no infeccioso: pancreatitis, quemaduras, politraumatismos asociados o no con embolia grasa, transfusión masiva, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), o enfermedades similares especialmente insuficiencia renal aguda en el recién nacido (ARF) relacionada con enfermedad inflamatoria, cirugía mayor.
- \bullet
- Choque cualquiera que sea el origen, especialmente con disfunción multiorgánica e hipoperfusión grave: es decir, hemorrágico, cardiogénico, anafiláctico.
- -
- Isquemia-reperfusión:
- -
- Síndrome de aplastamiento, pinzamiento cruzado de la aorta, isquemia con reperfusión (es decir, isquemia mesentérica, de extremidades inferiores).
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- Estado epiléptico prolongado, rabdomiolisis aguda (es decir, rabdomiolisis de esfuerzo), hipertermia maligna.
- -
- Eclampsia
- -
- Estado asmático grave
- -
- Síndrome de lisis tumoral, exacerbación de enfermedades sistémicas. Síndrome hemolítico (agudo)
- -
- Intoxicación por metales es decir, hierro (Fe), cobre (Cu); toda intoxicación o envenenamiento que implique estrés oxidativo vascular (es decir, paraquat, diquat), trasplante (especialmente si está asociado con rechazo de injerto, segundo conjunto, reacción de injerto contra huésped).
- c/
- Todas las enfermedades que impliquen daños vasculares oxidativos, para el seguimiento especialmente en casos de exacerbación y la monitorización del tratamiento que implica o no un compuesto de selenio.
- \Rightarrow
- Infección crónica: es decir, VIH, endocarditis, (arteritis relacionada con infección, es decir, sífilis)
- \Rightarrow
- Enfermedades sistémicas: (especialmente las relacionadas con ANCA elevados):
- \Rightarrow
- es decir, angeítis necrotizante, síndrome de Wegner, poliarteritis nudosa, granulomatosis alérgica, arteritis temporal, nefroangioesclerosis, enfermedad de Takayasus, enfermedad de Buerger
- \bullet
- Enfermedades autoinmunes: es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), fiebre reumática aguda, dermatomiositis, esclerodermia sistémica, púrpura trombocitopénica trombótica
- \Rightarrow
- Enfermedades hematológicas y cancerológicas, asociadas con citocinas elevadas (es decir, TNF-\alpha) o lisis tumoral, o agresión al endotelio
- \bullet
- Enfermedad de Kahler, linfoma, especialmente linfoma de células T,
- \bullet
- síndrome de lisis tumoral o bien espontáneo o bien inducido mediante tratamiento anticarcinológico en enfermedades tumorales o hematológicas (es decir, leucemia aguda, tumores sólidos, especialmente con citocinas elevadas).
- \bullet
- Enfermedades inmunocomplejas (es decir, enfermedad de Berger)
- \Rightarrow
- Aterosclerosis (especialmente para el seguimiento y la monitorización del tratamiento de prevención o para la exacerbación aguda, incluyendo o no selenio)
- Reestenosis vascular postoperatoria tras angioplastia vascular. Diabetes (angeítis diabética)
- \Rightarrow
- Seguimiento del embarazo, monitorización del tratamiento (especialmente para la detección temprana de la preeclampsia).
- \Rightarrow
- Enfermedades hepáticas graves, enfermedad inflamatoria del intestino.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, el procedimiento de la invención
permite al experto en la materia diagnosticar y monitorizar
pacientes con las enfermedades inflamatorias seleccionadas de entre
el grupo de enfermedades inflamatorias que se definen en la
conferencia consenso de la ACCD-ISCM (from Celsus to
Galen to Bone: The illnesses syndromes and diseases of acute
inflammation, Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care
and Emergency Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12).
En la población general, la concentración
plasmática de selenoproteína P es estable, aunque podría verse algo
afectada por el estado nutricional de selenio de la población. En
una encuesta de 414 personas de diversos países europeos, el nivel
de selenoproteína P varía desde el 100% para España hasta el 76%
para Grecia (Variation in selenoprotein P concentration in serum
from different European regions, Marchaluk E,
Persson-Moschos M, Thorling EB, Akesson B, Eur J
Clin Nutr, 1995; 49 (1): 42-48). La selenoproteína P
parece ser un índice del estado nutricional del selenio
especialmente en el caso de un estado nutricional bajo en selenio.
De hecho, en los estudios de Finlandia, una ingesta de selenio
inicial de aproximadamente 100 \mug/día suprime el aumento de
selenoproteína P en complementos orales de 200 \mug/día de
selenio, al contrario de lo que se observó en el caso de una
ingesta de selenio inicial de aproximadamente 40 \mug/día (Plasma
selenoprotein P levels of healthy males in different selenium
status after oral supplementation with different form of selenium,
Perssonn-Moschos M, Alftan G, Akesson B, Eur J Clin
Nutr; 1998, 52 (5): 363-367). Además, es conocido
que el estado nutricional de selenio en los Estados Unidos es
superior que en Europa (Rayman, M. P., The importance of selenium
to human health, Lancet; 2000, 356: 233-41). En
comparación con otra selenoproteína, tal como glutatión peroxidasa,
la concentración de selenoproteína P se conserva mejor durante la
disminución de la ingesta de selenio (Selenoprotein P in serum as a
biochemical marker of selenium status,
Perssonn-Moschos M, Huang W, Srikumar TS, Akesson
B, Lindeberg S, Analyst, 1995,; 120 (3):
833-836).
Tal como se detalló anteriormente en la presente
memoria, aunque la concentración plasmática de selenoproteína P es
sumamente estable, se observaron algunas diferencias en la
concentración plasmática normal de selenoproteína P cuando se
compararon individuos de diversos orígenes geográficos (véase
Marchaluk et al., 1995, Perssonn-Moschos
et al., 1998; Rayman et al., 2000; OP. Cit.).
Las discrepancias en la concentración de
selenoproteína P que se observan en individuos que pertenecen a
distintos países de origen no requieren una adaptación del
procedimiento descrito anteriormente dependiendo de su país de
nacimiento o de la genealogía del paciente sometido a prueba, puesto
que estas discrepancias no afectan significativamente a la
significación estadística de la disminución notable en la
concentración de selenoproteína P, excepto en países con muy baja
ingesta de selenio, es decir, parte de China, Finlandia sin
complementación, Nueva Zelanda.
No obstante, en una forma de realización más
preferida del procedimiento descrito en la presente memoria, la
cantidad de selenoproteína P que se mide en la etapa a) se compara,
en la etapa b), con la cantidad de selenoproteína P que se
esperaría en un grupo de individuos no afectados del mismo origen
geográfico que el del paciente sometido a prueba.
En consecuencia, cuando el paciente es
originario de Europa, Estados Unidos de América, Australia o un país
asiático, la cantidad de selenoproteína P que se mide en la etapa
a) se comparará preferentemente, en la etapa b) del procedimiento,
con la cantidad media de selenoproteína P que está contenida en la
misma muestra biológica de un grupo de individuos no infectados
originarios respectivamente de Europa, Estados Unidos de América,
Australia o un país asiático.
En una forma de realización más preferida
adicional del procedimiento, puede tenerse en cuenta el país de
origen, tal como Francia, España o Grecia, por ejemplo.
En una forma de realización específica de la
invención, el procedimiento descrito anteriormente permite el
diagnóstico de la aparición de la enfermedad en una etapa adicional
c), cuando la cantidad de selenoproteína P que se mide en la
muestra biológica del paciente sometido a prueba es estadísticamente
inferior a la cantidad normal que está contenida en individuos no
afectados.
En una forma de realización particular adicional
de la invención, el procedimiento descrito anteriormente permite
diagnosticar la persistencia de la enfermedad en una etapa adicional
c), cuando la cantidad de selenoproteína P que se mide en la
muestra biológica del paciente sometido a prueba es inferior a la
cantidad normal que está contenida en individuos no afectados, o
alternativamente cuando la cantidad de selenoproteína P es inferior
o no significativamente superior a la cantidad encontrada para el
mismo paciente en una primera prueba.
Todavía en una forma de realización adicional de
la invención, el procedimiento permite el diagnóstico de la
recuperación del paciente de la enfermedad en una etapa adicional
c), cuando la cantidad de selenoproteína P que se mide en la
muestra biológica del paciente sometido a prueba es por lo menos
igual a la cantidad normal que está contenida en los individuos no
afectados, o alternativamente cuando la cantidad de selenoproteína
P es superior a la cantidad encontrada para el mismo paciente en una
primera prueba.
La expresión "por lo menos idéntico" tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad
de selenoproteína P que es de un valor que es por lo menos no
estadísticamente distinto de la cantidad media de selenoproteína P
que está contenida en la muestra biológica que se compara.
Sin desear vincularse a ninguna teoría
particular, el inventor cree que el tratamiento de pacientes
afectados con una enfermedad que implica una reacción inflamatoria
asociada con un daño a las células endoteliales vasculares,
particularmente pacientes afectados con SIRS o un choque séptico,
pueden necesitar obtener valores de concentración plasmática de
selenoproteína P que son superiores a los encontrados en individuos
no afectados. Esta situación puede ser la consecuencia del
tratamiento terapéutico basado principalmente en la administración
de selenio. Un valor superior al normal de concentración plasmática
de selenoproteína P puede indicar un estado del paciente en el que
el endotelio está protegido frente a la agresión oxidativa del
endotelio, ya sea aguda o crónica.
Por tanto, en otra forma de realización
particular de la invención, el procedimiento dado a conocer en la
presente memoria permite diagnosticar la recuperación de la
enfermedad en una etapa adicional c), cuando la cantidad de
selenoproteína P que se mide en la muestra biológica del paciente
sometido a prueba es superior a la cantidad normal que está
contenida en los individuos no afectados.
Preferentemente, el nivel convencional de
concentración plasmática de selenoproteína P que está contenida en
una muestra biológica de un individuo que no está afectado por la
enfermedad que implica una reacción inflamatoria asociada con un
daño a las células endoteliales vasculares, en la etapa b) del
procedimiento, es de por lo menos 50 nmoles/l. Más preferentemente,
este valor de concentración plasmática de selenoproteína P está
comprendido entre 40 y 80 nmoles/l, de manera ventajosa entre 40 y
70 nmoles/l y lo más preferentemente entre 40 y 60 nmoles/l.
Más preferentemente, la concentración plasmática
de selenoproteína P es indicativa de una enfermedad que implica una
reacción inflamatoria asociada con un daño a las células
endoteliales vasculares cuando la cantidad de selenoproteína P que
se mide en la muestra biológica del paciente sometido a prueba es
inferior a 30 nmoles/l.
En una forma de realización particular, el
diagnóstico de una concentración plasmática de selenoproteína P
inferior a 20 nmoles/l es indicativo de pacientes con choque séptico
que requieren un alto nivel de catecolaminas tales como
norepinefrina y epinefrina.
En una forma de realización adicional, el
diagnóstico de una concentración plasmática de selenoproteína P
inferior a 15 nmoles/l y más preferentemente inferior a 10 nmoles/l
es predictivo de mortalidad, especialmente cuando hay una
persistencia de una cantidad de selenoproteína P débil durante un
tratamiento a base de selenio del paciente.
Sin embargo, en el estadio de pacientes que se
recuperan de la enfermedad, el inventor ha observado valores
superiores a los normales de concentración plasmática de
selenoproteína P de hasta 106 nmoles/l en la recuperación de
pacientes con choque séptico que han sobrevivido, y valores
superiores a los normales de hasta 181 nmoles/l en pacientes que no
han experimentado agresión por SIRS.
Todavía en una forma de realización adicional,
el procedimiento de la invención permite predecir mortalidad cuando
la cantidad de selenoproteína P que se mide en una serie de muestras
biológicas recogidas durante el periodo de tiempo del tratamiento
terapéutico es siempre inferior a 20 nmoles/l, preferentemente
inferior a 10 nmoles/l.
Sin desear vincularse a ninguna teoría
particular, el inventor cree que el aumento de selenoproteína P
puede ser un mecanismo de defensa interesante del endotelio en
situación de agresión. Esto refuerza el interés de la
monitorización de la concentración plasmática de selenoproteína P en
todas las situaciones de inflamación sanguínea generalizada
asociada con daños oxidativos al endotelio inmediatos o secundarios,
ya esté asociada o no con un tratamiento o una complementación a
base de selenio.
Según una forma de realización específica del
procedimiento dado a conocer en la presente memoria, la etapa de
comparación c) podría tener en cuenta deficiencias crónicas
anteriormente conocidas en la selenoproteína P del paciente
sometido a prueba, con el fin de evitar la interpretación de una
disminución débil de la concentración plasmática de selenoproteína
P con respecto a la concentración patrón de selenoproteína P como
indicativa de una enfermedad inflamatoria.
Tal como se da a conocer en la presente memoria,
el procedimiento de la invención permite la utilización de un nuevo
marcador bioquímico, concretamente la concentración plasmática de
selenoproteína P, con el fin de diagnosticar el choque séptico, e
incluso la gravedad del choque séptico, en el hombre y en los
animales.
Además, el seguimiento de la concentración
plasmática de selenoproteína P en un paciente permite la
monitorización de la evolución de la enfermedad, por ejemplo el
choque séptico. Un nivel bajo persistente de concentración
plasmática de selenoproteína P inferior a 20 nmoles/l o 30 nmoles/l,
especialmente si se proporciona una abundante administración de
selenio durante el tratamiento terapéutico, corresponderá a la
persistencia de la inflamación sistémica que se diagnosticó según
el procedimiento de la invención.
De hecho, el procedimiento de la invención,
mediante el seguimiento de la concentración plasmática de
selenoproteína P, es muy útil para monitorizar el beneficio al
paciente de un tratamiento a base de selenio.
Además, la persistencia de un bajo nivel de
selenoproteína P consiste en un marcador de la gravedad y la
mortalidad de la enfermedad en pacientes con choque séptico.
En una forma de realización más preferida, la
medición de la cantidad de selenoproteína P que está contenida en
la muestra biológica del paciente sometido a prueba, en la etapa a)
del procedimiento dado a conocer, consiste en un inmunoensayo en el
que se utilizan anticuerpos dirigidos contra la selenoproteína
P.
Para realizar un inmunoensayo de este tipo, el
experto en la materia se referirá ventajosamente al artículo de
Mostert et al. (1998, Archives of Biochemistry and
Biophysics, vol. 357 (2): 326-330).
Cuando se realiza el procedimiento de la
invención para fines de monitorización, dicho procedimiento se
realizará por lo menos diariamente durante el periodo de tiempo que
comienza desde la admisión de los pacientes en una unidad de
cuidados de emergencia de un hospital. Tras este periodo crítico, el
procedimiento de la invención puede realizarse periodo de tiempo
cada dos días durante el tratamiento terapéutico con el fin de
monitorizar la recuperación de los pacientes de la enfermedad.
Se prefiere una dosis diaria de selenoproteína P
para enfermedades agudas, especialmente si es un tratamiento a base
de selenio, por ejemplo mediante selenoproteína P, con el fin de
lograr la concentración plasmática óptima de selenoproteína P
adaptada a la enfermedad y su gravedad. A continuación, un periodo
de dosificación cada dos días o una dosificación semanal es
ventajosa durante el periodo de recuperación y a continuación
mensualmente tras la recuperación de la concentración plasmática
normal de selenoproteína P.
Para enfermedades crónicas en ausencia de un
trastorno agudo, o en casos de embarazo, las dosificaciones de
selenoproteína P pueden ser parte del examen biológico de
rutina.
La monitorización del tratamiento a base de
selenio puede lograrse con la monitorización de la concentración
plasmática de selenoproteína P con el fin de obtener una
concentración óptima de selenoproteína P según la gravedad de la
enfermedad y la importancia del estrés oxidativo en el compartimento
sanguíneo.
En casos de choque séptico con alto nivel de
estrés oxidativo en el compartimento sanguíneo, podría ser apropiado
obtener y mantener un nivel muy alto de selenoproteína P, muy
superior a los valores de referencia.
En la presente memoria se describe también un
kit para el diagnóstico in vitro o para la monitorización de
una enfermedad que implica una reacción inflamatoria en un paciente,
comprendiendo dicho kit (i) medios para someter a ensayo la
cantidad de selenoproteína P contenida en una muestra biológica.
En un caso preferido, dicho kit comprende además
(ii) una muestra o una pluralidad de muestras que contienen cada
una respectivamente una cantidad predeterminada de selenoproteína P
que va a utilizarse como referencia normalizada.
Más preferentemente, dicho kit comprende una
muestra patrón que contiene selenoproteína P a una concentración
determinada, estando comprendida dicha concentración entre 50 y 80
nmoles/l, y más preferentemente de manera aproximada 50 nmoles/l de
selenoproteína P.
En el caso en el que dicho kit comprende una
pluralidad de muestras patrón que contienen selenoproteína P, la
concentración respectiva son preferentemente 200, 100, 50, 30, 20 y
10 nmoles/l de selenoproteína P que se utilizan para generar una
curva patrón que permite una determinación precisa de la
concentración plasmática de selenoproteína P en la muestra
biológica del paciente sometido a prueba.
En un caso más preferido, las muestras patrón
contienen una selenoproteína P en una disolución líquida, o bien un
tampón salino fisiológico (por ejemplo medio esencial mínimo - MEM)
o bien una muestra de plasma que contiene una concentración
predeterminada de selenoproteína P.
Las muestras patrón de selenoproteína P pueden
estar contenidas en forma liofilizada en un vial al que se añadirá
el volumen requerido de un tampón adecuado en el momento de la
utilización del kit.
En un caso específico del kit anterior, los
medios para someter a ensayo la cantidad de selenoproteína P
contenida en la muestra biológica consisten en anticuerpos
dirigidos contra la selenoproteína P. Más preferentemente, dichos
anticuerpos son los dados a conocer por MOSTERT et al.
(1998).
Por tanto, el kit también puede contener un vial
que contiene los anticuerpos dirigidos contra la selenoproteína P,
o bien en suspensión en un tampón adecuado o bien alternativamente
en forma liofilizada.
Mediante la determinación de la concentración
plasmática de selenoproteína P mediante análisis de
inmunotransferencia utilizando selenoproteína P purificada como
patrón (A Novel Method for the Purification of selenoprotein P from
Human Plasma, Mostert V, Lombeck I, Abel J, Archives of Biochemistry
and Biophysics; 357 (2): 326-330, 1998), el nivel
de referencia de selenoproteína P en la población general es de
aproximadamente 50 nmoles/l y superior a 40 nmoles/l. La
concentración plasmática de selenoproteína P podría considerarse
baja cuando es inferior a 30 nmoles/l y muy baja cuando es inferior
a 10 nmoles/l.
La presente invención se dará a conocer
adicionalmente, sin limitarse en ningún caso a los mismos, mediante
los siguientes ejemplos.
En un estudio preliminar en 21 pacientes de UCI
y 7 voluntarios sanos, se ha medido la concentración plasmática de
selenoproteína P mediante análisis de inmunotransferencia utilizando
selenoproteína P purificada como patrón (A Novel Method for the
Purification of selenoprotein P from Human Plasma, Mostert V,
Lombeck I, Abel J, Archives of Biochemistry and Biophysics; 357
(2): 326-330, 1998). En este estudio, se incluyeron
7 pacientes con choque séptico entre los 21 pacientes de UCI. Se
han realizado dosificaciones en la admisión en la UCI y más tarde a
intervalos semanales durante su periodo de estancia en la UCI. En la
admisión, se observó una concentración plasmática muy baja de
selenoproteína P en pacientes de UCI con choque séptico (véase la
tabla 1 a continuación) en comparación con pacientes de UCI sin
inflamación sistémica. Se observó un nivel extremadamente bajo de
concentración plasmática de selenoproteína P, incluso indetectable,
sólo en pacientes con choque séptico durante su periodo de
estancia. La disminución de selenoproteína P estaba asociada con
acontecimientos adversos inflamatorios graves tales como
infecciones graves o síndrome de dificultad respiratoria aguda. La
última medición antes de la muerte fue muy baja en los 3 pacientes
con choque séptico que murieron en comparación con el valor de los
3 definidos como pacientes con SIRS no grave que murieron. Este
valor de selenoproteína P era significativamente inferior al
observado en los 3 pacientes que murieron en el grupo sin
inflamación (p<0,05; prueba de Mann-Whitney).
Debe subrayarse que esta diferencia es significativa a pesar del
pequeño número de pacientes implicados.
El nivel de selenoproteína P en la admisión
estaba escasamente correlacionado (r de aproximadamente 0,3) con el
índice de gravedad tal como se midió con la puntuación fisiológica
aguda simplificada II (SAPS II) (A new simplifies acute physiology
score (SAPS II) based on European/North American multicenter study,
Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F, JAMA 1993; 270:
2957-2963).
Esto indica que la selenoproteína P no evalúa la
gravedad global de los pacientes, sino que en su lugar mide la
gravedad del choque séptico (y del SIRS).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
SOFA (The SOFA
(Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to
describe organ dysfunction/failure, Vincent JL, Moreno R, Takala J
et al, Intensive Care Medicine 1996,
22:707-710).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se proporcionan en media \pm
desviación estándar; seguido por mínimos y máximos entre
paréntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración plasmática de selenoproteína P
en la admisión era significativamente inferior en el grupo de
pacientes con choque séptico en comparación con grupo de pacientes
con SIRS no grave (véase a continuación para una definición, y la
tabla 2) (p = 0,0015; prueba de Mann-Whitney), y
voluntarios sanos (p = 0,003). Debe subrayarse que esta diferencia
es significativa a pesar del pequeño número de pacientes implicados,
apoyando la diferencia notable entre los dos grupos.
Además, la concentración plasmática de
selenoproteína P en la admisión era significativamente inferior en
el grupo de pacientes con SIRS grave en comparación con el grupo de
SIRS no grave (p<0,05) y con el de voluntarios sanos (p<0,01)
(véase a continuación la tabla 2).
Los pacientes con SIRS no grave se definieron
como pacientes sin pruebas o sospecha de infección grave o choque
séptico, pancreatitis aguda grave, quemaduras extendidas; sin
acontecimiento postoperatorio con una SAPS II superior a 30; y sin
exposición a un proceso de isquemia-reperfusión tal
como pinzamiento cruzado de la aorta,
isquemia-reperfusión de extremidades inferiores,
isquemia vascular mesentérica.
La puntuación media del índice de gravedad, tal
como se definió mediante el valor de SAPS II, era inferior en el
grupo de pacientes con SIRS no grave que en el grupo de pacientes
con SIRS grave: SAPS II 36 \pm 11 frente a SAPS II 47 \pm 14.
Pero había también pacientes en el grupo con SIRS no grave con
valores de SAPS II muy altos (6 pacientes con valores de SAPS II
superiores a 35).
(p < 0,01 frente a voluntarios sanos)
(p < 0,05 frente a pacientes con SIRS no
grave)
SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis iniciales de los 7 pacientes admitidos
para el choque séptico fueron todas inferiores a 30 nmoles/l. En
este grupo, 4 pacientes requirieron epinefrina o norepinefrina a
dosis superiores a 0,1 \mug/kg.min., correspondientes a un valor
de la escala cardiovascular en la puntuación SOFA de 4, que es la
disfunción cardiovascular máxima. En estos 4 pacientes, 3
presentaban un valor de selenoproteína P inferior a 15 nmoles/l en
su medición inicial. Tres de estos 4 pacientes murieron como
consecuencia de su choque séptico. Estos tres pacientes habían
presentado inicialmente, en la admisión, una concentración
plasmática de selenoproteína P inferior a 15 nmoles/l.
Además, la concentración plasmática de
selenoproteína P disminuyó adicionalmente entre la admisión y la
primera medición semanal. Sus valores fueron inferiores a 10
nmoles/l en 3 de los 7 pacientes con choque séptico, e inferiores a
16 nmoles/l para 6 de los 7 pacientes con choque séptico. El único
paciente con choque séptico que presentó una concentración
plasmática de selenoproteína P persistente a 28 nmoles/l en la
primera medición semanal sobre-
vivió.
vivió.
En el grupo de SIRS grave, un paciente
presentaba en la admisión sólo una septicemia grave, diagnosticada
retrospectivamente como Bordetella pertuissis, asociada con
asma grave. Su concentración plasmática de selenoproteína P en la
admisión era la más alta observada en el grupo de SIRS grave: 38
nmoles/l. Se observó una disminución rápida de la concentración
plasmática de selenoproteína P hasta una concentración de 7,5
nmoles/l, simultáneamente a medida que desarrollaba una síndrome de
dificultad respiratoria aguda (ARDS) muy grave, requiriendo
ventilación con FiO_{2} del 100%, con alto nivel de presión
espiratoria final positiva, óxido nítrico y posiciones decúbito
prono-supina.
En el grupo de SIRS grave, otro paciente era un
paciente con politraumatismos graves. Este hombre de 34 años de
edad presentaba lesiones abdominales y torácicas graves que
requerían cirugía de emergencia. Además, sus dos fémures estaban
rotos y presentaba también rotura del húmero izquierdo. Inicialmente
estaba en choque, y requirió una abundante transfusión. Desarrolló
una rabdomiolisis grave, y un cuadro biológico y clínico muy
convincente de embolia grasa grave y, más tarde, se sospechó que
presentaba infección. En este paciente, la concentración plasmática
de selenoproteína P era baja en la admisión (selenoproteína P: 10
nmoles/l) y permaneció baja durante su periodo de estancia en la
UCI. Salió de la UCI y pasó a la sala de ortopedia en menos de tres
semanas.
Dado que la selenoproteína P es estable en la
población general y dado que este paciente joven con
politraumatismos estaba sano antes de su accidente, un nivel bajo
de este tipo de concentración plasmática de selenoproteína P indica
que la disminución notable de selenoproteína P observada en el grupo
de SIRS grave aparece rápidamente en el caso de un SIRS grave.
En el grupo de SIRS no grave, cuatro pacientes
de 12 presentaban una concentración plasmática de selenoproteína P
de entre 20 y 30 nmoles/l en su medición inicial. Uno de ellos
pertenecía a un grupo con deficiencia de selenio (diálisis
crónica); y dos se clasificaron erróneamente puesto que presentaban
lesiones de isquemia-reperfusión (uno con estado
epiléptico bien conocido por presentar acidosis por lactato
transitoria, y el otro un pinzamiento cruzado vascular de la
extremidad inferior seguido por hemorragia e infartos de
miocardio).
Por el contrario, se observó un alto nivel de
selenoproteína P en los pacientes de UCI con SIRS no grave; en este
grupo, 6 pacientes presentaban una concentración plasmática de
selenoproteína P superior a 60 nmoles/l, incluso en pacientes de
UCI con alto valor de SAPS II.
De hecho, hay escasa correlación entre la
puntuación del índice de gravedad SAPS II y la concentración
plasmática de selenoproteína P para todos los pacientes (r=0,33).
Había también escasa correlación entre la puntuación del índice de
gravedad SAPS II y la concentración plasmática de selenoproteína P
en el grupo de pacientes con SIRS grave (r = 0,25). Debe subrayarse
ese hecho, dado que la puntuación del índice de gravedad SAPS II
refleja la probabilidad de muerte de pacientes de UCI, pero no la
gravedad específica del SIRS o el choque séptico (From Celsus to
Galen to Bone: The Illnesses, Syndromes, and Diseases of Acute
Inflammation, Marshall JC, Aarts MA, en Yearbook of Intensive Care
and Emergency Medicine, Vincent JL ed.; Springer Verlag, 2001;
3-12). La puntuación media del índice de gravedad
SAPS II era inferior en los pacientes con SIRS no grave, 47 \pm
14 frente a 36 \pm 11 (p =0,055) que en los pacientes con SIRS
grave. Sin embargo, la tasa de mortalidad de los dos grupos estaba
próxima, con 3 pacientes fallecidos de 9 en el grupo de pacientes
con SIRS grave (todos pacientes con choque séptico) y 3 pacientes
fallecidos de 12 en el grupo de pacientes con SIRS no grave.
Debe subrayarse que la última concentración
plasmática de selenoproteína P observada antes de la muerte era
significativamente inferior (p < 0,05) en los 3 pacientes con
choque séptico fallecidos, en comparación con los 3 pacientes
fallecidos del grupo con SIRS no grave (véase la tabla 3 a
continuación).
Además, el paciente superviviente con una muy
baja concentración plasmática de selenoproteína P de 3 nmoles/l en
esta última dosificación antes de salir de la UCI era un paciente
anoréxico, por tanto con una deficiencia de selenio inicial, que
había producido durante su periodo de estancia en la UCI varias
infecciones nosocomiales graves, incluyendo 2 peritonitis
nosocomiales, tras la peritonitis inicial. Este paciente presentaba
en el momento de salir una fístula entérica abundante
persistente.
La concentración plasmática media de
selenoproteína P de los pacientes con SIRS grave superviviente
observada antes de su salida era de 23 nmoles/l en comparación con
10 nmoles/l para los pacientes con SIRS grave fallecidos. Sin
embargo, debe observarse que la complementación con selenio era de
sólo 40 \mug al día, según la ingesta diaria recomendada. Esta
complementación es probablemente muy insuficiente en tales pacientes
inflamatorios. (Selenium and the "free" electron'' -Selenium a
trace to be followed in septic or inflammatory ICU patients,
Forceville X, Intensive Care Medicine; 2001, 27:
16-18). De hecho, como para todas las
selenoproteínas, la síntesis de selenoproteína P requiere selenio
disponible.
La selenoproteína P es un buen marcador para el
seguimiento del tratamiento o la complementación con selenio en
pacientes de UCI inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se proporcionan en media \pm
desviación estándar; seguido por mínimos y máximos entre
paréntesis
SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica
Claims (15)
1. Procedimiento para el diagnóstico in
vitro o para la monitorización de una enfermedad que implica una
reacción inflamatoria en un paciente, en el que dicho procedimiento
comprende las etapas siguientes
- a)
- medir la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica de dicho paciente;
- b)
- comparar la cantidad de selenoproteína P medida en la etapa a)
- i)
- con la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica de un individuo que no está afectado por la enfermedad; o
- ii)
- con la cantidad de selenoproteína P que está contenida en una muestra biológica del mismo paciente en una primera prueba; y
- c)
- diagnosticar un choque séptico cuando la cantidad de selenoproteína P que se mide en la muestra biológica es inferior a 30 nmoles/l.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la muestra biológica consiste en una muestra de sangre.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la muestra biológica consiste en una muestra de plasma
sanguíneo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha enfermedad que implica una reacción inflamatoria
consiste en un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
(SIRS).
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha enfermedad que implica una reacción inflamatoria
consiste en un choque séptico.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha enfermedad que implica una reacción inflamatoria
consiste en una enfermedad inflamatoria crónica.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicha enfermedad inflamatoria crónica se selecciona de entre
el grupo constituido por una enfermedad sistémica tal como
poliarteritis nudosa.
8. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicha enfermedad que implica una reacción inflamatoria
consiste en una enfermedad inflamatoria crónica relacionada con una
infección bacteriana, fúngica o viral.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la etapa b), la cantidad de selenoproteína P que se mide
se compara con la cantidad de selenoproteína P que se esperaría en
un grupo de individuos no afectados del mismo origen geográfico que
el del paciente sometido a prueba.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la aparición de la enfermedad se diagnostica en una etapa
adicional d) cuando la cantidad de selenoproteína P medida en la
muestra biológica es inferior a la cantidad normal que está
contenida en individuos no afectados.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la persistencia de la enfermedad se diagnostica en una etapa
adicional d) cuando la cantidad de selenoproteína P medida en la
muestra biológica es inferior a la cantidad normal que está
contenida en individuos no afectados o cuando la cantidad de
selenoproteína P medida en la muestra biológica es inferior o no es
superior a, o igual a, la cantidad medida en una muestra del mismo
paciente en una primera prueba.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la recuperación de la enfermedad se diagnostica en una etapa
adicional d) cuando la cantidad de selenoproteína P medida en la
muestra biológica es por lo menos igual a la cantidad normal que
está contenida en individuos no afectados o la cantidad de
selenoproteína P medida en la muestra biológica es superior a la
cantidad medida en una muestra del mismo paciente en una primera
prueba.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la cantidad que está contenida en una muestra biológica de
un individuo que no está afectado por la enfermedad en la etapa b)
es de por lo menos 40 nmoles/l.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se predice mortalidad cuando la cantidad de selenoproteína P
que se mide en una serie de muestras biológicas recogidas durante el
periodo de tiempo del tratamiento terapéutico es siempre inferior a
20 nmoles/l, preferentemente inferior a 10 nmoles/l.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa a) consiste en un inmunoensayo en el que se utilizan
unos anticuerpos dirigidos contra la selenoproteína P.
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