ES2327846T3 - Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. - Google Patents
Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia), ** ver fórmula** en la cual R 1 representa un radical -NR 8 R 9 o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 , idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido, R 7 representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, R 8 y R 9 , idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R 8 y R 9 no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R 8 o R 9 , representa un radical alifático C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático con al menos cinco átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o R 8 y R 9 junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, n representa 0, 1, 2, 3 o 4; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Description
Derivados de
7-indolilsulfonamidas, su preparación y su uso como
moduladores de 5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de sulfonamidas, de fórmulas generales (Ia, Ib, Ic)
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opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos
correspondientes; a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria
y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
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Los nuevos compuestos objeto de la presente
invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como
intermedios y para la preparación de medicamentos.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma,
et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en
humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central y del aparato gastrointestinal, así como el
síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por
los receptores 5-HT_{6} son útiles para el
tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la
memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861,
244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562;
D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127,
22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274,
173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245;
T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000,
40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130,
1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos
para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad
por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt,
et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J.
Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por los
receptores 5-HT_{6} son útiles para el
tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain
Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997,
33, 379]. En la solicitud de patente WO 01/32646 se describen
sulfonamidas derivadas de biciclos, de 6 miembros cada uno,
aromáticos o heteroaromáticos con actividad antagonista del
receptor 5-HT_{6}. En la solicitud de patente EP
0733628 se describen sulfonamidas derivadas de indol con actividad
antagonista del receptor 5-HT_{1F} útiles para el
tratamiento de la migraña.
La solicitud de patente WO 01/32646 describe
derivados de sulfonamida de biciclos, donde cada uno de los anillos
es un anillo de 6 miembros aromático o heteroaromático con actividad
como antagonista del receptor 5-HT_{6}.
La solicitud de patente EP 0733628 describe
derivados de sulfonamida de indol con actividad como antagonista
del receptor 5-HT_{1F}, útiles para el tratamiento
de migrañas.
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Las disfunciones alimentarias, particularmente
la obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la
salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que
incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e
incluso mortales como la diabetes y las enfermedades coronarias.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención fue proporcionar nuevos compuestos adecuados, en
particular, como sustancias activas en medicamentos,
preferiblemente en medicamentos para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad)y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la
serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos,
más preferiblemente en humanos.
Se ha descubierto que los compuestos de
7-indolilsulfonamida de fórmulas generales (Ia, Ib,
Ic) descritos a continuación muestran afinidad por el receptor
5-HT6.
Estos compuestos son por consiguiente adecuados
para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, de la ansiedad, delo
pánico, de la depresión, de los trastornos bipolares, de los
trastornos cognitivos de la memoria, de los procesos de demencia
senil, de las enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y esclerosis múltiple, de la esquizofrenia, de la
psicosis o de la hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor
5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o
animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
Por tanto, un aspecto de la presente invención
son los compuestos de fórmula general (Ia)
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en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo y puede estar condensado con un
sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con al menos
cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
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Otro aspecto de la presente invención son los
compuestos de fórmula general (Ib)
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en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
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Todavía otro aspecto de la presente invención
son los compuestos de fórmula general (Ic)
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en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar condensado con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
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Si uno o más de los residuos
R^{2}-R^{9} representan un radical alifático
saturado o insaturado, es decir un radical alquilo, alquenilo o
alquinilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o está condensado con un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, opcionalmente al menos monosustituido, a menos que se defina
lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo.
Los heteroátomos de dicho radical cicloalifático
y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Dicho radical cicloalifático puede contener 0,
1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo mencionado
anteriormente, preferiblemente contiene 0, 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo mencionado anteriormente.
Si R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro de anillo, y/o que puede estar
condensado con un sistema anular mono o bicíclico, saturado o no
saturado, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, opcionalmente al menos monosustituido, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo consistente
en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo.
Si el anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o
bicíclicos contienen uno o más heteroátomos adicionales, estos
heteroátomos pueden, independientemente unos de otros,
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Dicho anillo heterocíclico puede contener 0, 1,
2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo mencionado
anteriormente, preferiblemente contiene 0 o 1 heteroátomo
seleccionado del grupo mencionado anteriormente.
Si A representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo y que puede estar enlazado vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, -O-fenilo, radical fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 o 6
miembros, más preferiblemente del grupo consistente en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros, incluso más
preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros.
Si uno o más de los anillos del sistema de
anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos,
estos heteroátomos -como los heteroátomos del radical heteroarilo
de 5 o 6 miembros antes mencionado- pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y
oxígeno.
Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si uno o más de los sustituyentes R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan un radical alcoxi,
dicho radical puede tener de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, átomos
de carbono.
Aquellos expertos en la materia entienden que el
término "condensado" indica que los anillos condensados
comparten más de un átomo. Los términos "anulado" o
"fusionado" pueden ser también utilizados para este tipo de
unión.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia), en la cual R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo y/o que puede estar condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual los anillos del sistema anular son de 5 o 6 miembros, más
preferiblemente R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{2}-R^{9},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representa cada uno
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más
preferiblemente R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1},
R^{7}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia), en la cual R^{7} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{7} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, incluso
más preferiblemente R^{7} representa hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen
como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, con la condición de que R^{8} y R^{9}
no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos,
R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con al menos
cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono
o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan
al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9},
representa un radical alifático C_{1}-C_{4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{11}, si está
presente, representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1}-R^{7},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
preferiblemente A representa un sistema de anillo aromático mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el
(los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6 miembros y en el cual
uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo,
o un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4, y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2,
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 o 4.
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil y fenil y/o que pueden estar
enlazados vía un grupo alquileno C_{1-2},
\newpage
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ia), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4;
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
Los mas preferidos de los derivados de
sulfonamidas de general fórmula (Ib) son seleccionados del grupo
consistente en:
- [5]
- 5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [6]
- N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}naftaleno-1-sulfonamida,
- [7]
- 6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
- [8]
- 2-(naftalen-1-il)-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}etanosulfonamida,
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representa cada uno
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, incluso más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes,
representa cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1},
R^{7}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib), en la cual R^{7} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{7} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, incluso
más preferiblemente R^{7} representa hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen
como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido y
R^{1}-R^{7}, A, y n se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido son los derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2} con la condición de que
R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y
R^{1}-R^{7}, A, y n se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
preferiblemente A representa un sistema de anillo aromático mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el
(los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6 miembros y en el cual
uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo,
o un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4, y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2,
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
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en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 o 4.
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil y fenil y/o que pueden estar
enlazados vía un grupo alquileno C_{1-2},
\newpage
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
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en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
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Además se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ib), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4,
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
Los mas preferidos de los derivados de
sulfonamidas de general fórmula (Ib) son seleccionados del grupo
consistente en:
- [1]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida,
- [2]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7 -il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [3]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
- [4]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y
solvatos.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic), en la cual R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo y/o que puede estar condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual los anillos del sistema anular son de 5 o 6 miembros, más
preferiblemente R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{2}-R^{9},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representa cada uno
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes,
representa cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, incluso más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes,
representa cada uno hidrógeno y R^{1},
R^{7}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic), en la cual R^{7} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{7} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, incluso
más preferiblemente R^{7} representa hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen
como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático
mono o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado,
o
\newpage
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11}, si está
presente, representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1}-R^{7},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
preferiblemente A representa un sistema de anillo aromático mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el
(los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6 miembros y en el cual
uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo,
o un radical seleccionado del grupo consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4, y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2,
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4.
y R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil y fenil y/o que pueden estar
enlazados vía un grupo alquileno C_{1-2},
\newpage
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ic), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4;
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención son los
compuestos de fórmula general (Ic)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
representan hidrógeno,
R^{7} representa hidrógeno,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo, más preferiblemente metilo,
o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, más
preferiblemente forman un anillo de pirrolidina o piperidina,
A representa un radical arilo o heteroarilo
seleccionado del grupo consistente en fenil, naftil,
benzo[b]tiofenil y
imidazo[2,1-b]tiazolil, que puede
estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cloro, metil y fenil y/o el cual puede estar unido
por vía de un grupo alquileno C_{1-2}.
y n es 2,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mas preferidos de los derivados de
sulfonamidas de general fórmula (Ic) son seleccionados del grupo
consistente en:
- [1]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida,
- [2]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7 -il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [3]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
- [4]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
- [5]
- 5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [6]
- N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}naftaleno-1-sulfonamida,
- [7]
- 6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
- [8]
- 2-(naftalen-1-il)-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}etanosulfonamida,
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere igualmente a
las sales, preferiblemente, las sales fisiológicamente aceptables
de los compuestos de fórmulas general (Ia) y/o (Ib) y/o (Ic),
preferiblemente las sales de adición de ácidos minerales, más
preferiblemente las sales de adición de ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y las sales de ácidos
orgánicos, más preferiblemente de ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación la expresión derivados de
sulfonamidas de formula general (I) se refiere a uno o más
compuestos de fórmula general (Ia) y/o a uno o más compuestos de la
fórmula general (Ib) y/o a uno o más compuestos de la fórmula
general (Ic), respectivamente, y opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de
fórmula general (I), en la cual R^{1}-R^{9}, n
y A tienen la significación indicada anteriormente, según el cual
al menos un compuesto de fórmula general (II),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente y X es un grupo saliente aceptable,
preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro;
reacciona con al menos un 7-aminoindol sustituido de
fórmula general
(III)
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, si es necesario, se eliminan los grupos protectores
para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula general (I)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (II) y (III) suele llevarse a cabo en presencia de un medio
de reacción orgánico, preferiblemente en presencia de un éter
dialquílico, más preferiblemente éter dietílico, o un éter cíclico,
más preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
orgánico halogenado, más preferiblemente cloruro de metileno o
cloroformo, un alcohol, más preferiblemente metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, más preferiblemente acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al
menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos
compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica,
más preferiblemente hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o
bien en presencia de una base orgánica, más preferiblemente
trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
varían de 0ºC hasta la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido
preferiblemente de 5 minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(I) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y, si es necesario, ajustando el pH para
que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o
bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua,
preferiblemente cloroformo y purificarse por cromatografía o
recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son
accesibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo, por
métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (III)
pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en
el arte de la técnica, como por ejemplo métodos análogos a los
descritos en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha;
Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal
Chemistry (1988), 23(4), 373-7]. Las
respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y son parte de esta revelación.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de
sulfonamida de fórmula general (I), en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9} n y A tienen la
significación indicada anteriormente y R^{7} representa un
radical alquilo, preferiblemente con
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9} n y A tienen la
significación indicada anteriormente y R^{7} representa un átomo
de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de
dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal, más
preferiblemente en presencia de hidróxidos y carbonatos de metales
alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos metálicos, incluso más
preferiblemente metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos
organometálicos, incluso más preferiblemente butillitio o
terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico, más
preferiblemente éter dialquílico, incluso más preferiblemente éter
dietílico, o un éter cíclico, incluso más preferiblemente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, incluso más
preferiblemente tolueno, un alcohol, incluso más preferiblemente
metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, incluso más
preferiblemente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
varían de 0ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente de 1 hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (I) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si es
necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua, preferiblemente cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales, preferiblemente las sales
farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en
el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido
mineral, más preferiblemente por reacción con ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o por reacción con
ácidos orgánicos, más preferiblemente por reacción con ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente
apropiado, preferiblemente metanol, etanol, éter dietílico, acetato
de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose las sales resultantes
mediante el uso de las técnicas habituales para precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) son las
sales de adición de ácidos minerales, más preferiblemente de ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y las sales
de adición de ácidos orgánicos, más preferiblemente ácidos cítrico,
maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, más preferiblemente hidratos, de los
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o de las
correspondientes sales fisiológicamente aceptables, pueden ser
preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas en la preparación de los reactantes adecuados utilizados,
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
preferiblemente los descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser
eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos
en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas
respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la
revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización
con agentes quirales.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad), y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos, más adecuado para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de
los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable
en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más
preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (Ib),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es mas para la regulación del
receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos, más adecuado para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares,
trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil,
enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y
esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis hiperkinesia infantil
(ADHD, déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (Ic),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
El medicamento obtenido de acuerdo con la
presente invención es particularmente adecuado para administración
a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un
solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento
de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de
la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de la fórmula general (Ia)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un
solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos,
referiblemente para la fabricación de un medicamento para la
regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento
de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de
la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ib)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un
solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento
de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de
la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares,
trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil,
enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y
esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil
(ADHD, déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la
serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos,
más preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ic)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un
solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento
de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de
la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas correspondientes así como de los medicamentos
formulados puede efectuarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo, a partir de los
índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second
Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002);
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition,
Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York
(2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S.
and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia
(1986). Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan
como referencia y son parte de esta revelación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados según la presente invención,
pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un
solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares
convencionales conocidas en el arte de la técnica, como excipientes,
rellenos, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de
recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes.
Como también saben los expertos en el arte de la
técnica, la elección de las sustancias auxiliares y las cantidades
de los mismos dependen de la vía de administración pretendida, por
ejemplo, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, oral,
intranasal, bucal, oral o tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral
son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o
multiparticulados, como gránulos o pellets, opcionalmente
sometidos a compresión en comprimidos, llenados en cápsulas o
suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración
parenteral, tópica o inhalatoria pueden seleccionarse
preferiblemente de un grupo consistente en soluciones,
suspensiones, preparaciones secas rápidamente reconstituíbles y
también preparaciones para pulverización.
Medicamentos adecuados, para uso oral o
percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula
general (I) de forma retardada, siendo la preparación de estos
medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en el
arte de la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada,
así como los materiales y métodos para su preparación, son conocidos
en el arte de la técnica, por ej. a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas
respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la
revelación.
El medicamento de la presente invención para
administración también puede tener al menos un recubrimiento
entérico que se disuelve en función del pH. Gracias a este
recubrimiento, el medicamento puede pasar sin disolver por el
estómago y los compuestos de la fórmula general I sólo se liberan en
el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve
preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y métodos
adecuados para la preparación de recubrimientos entéricos también
son conocidos en el arte de la técnica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y
los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% en peso de uno o más
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y de un 40 a un 99%
en peso de uno o más excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función del peso del mismo, la vía de
administración, la indicación y la gravedad del trastorno.
Habitualmente, se administran de 1 mg a 2 g de al menos un derivado
de sulfonamida de fórmula general (I) por paciente y día. La dosis
diaria total puede administrarse al paciente en una o más
dosis.
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron
suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la
concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con
ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución
1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10
mM MgCl_{2,} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo
el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la
adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9
\mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a
una temperatura de 37ºC. La incubación se termina por la filtración
rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de
vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con
una solución de polyethylenimina al 0,5 %. Los filtros se lavan tres
veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM
pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada
vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se
dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su
contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El
binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de
serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes
de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no
lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan ratas W macho
(200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales
son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de
someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los
animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y
tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de
iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas
individuales.
A continuación se determina el efecto agudo de
los derivados de sulfonamidas de fórmula (I) usados inventivamente
sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23
horas en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les
administra por vía oral o intraperitoneal una dosis de una
composición que contenga un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho
derivado de sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata
con comida pesada previamente y se mide la ingestión de comida
acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col.,
European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224
y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
En los ejemplos siguientes se indica la
preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se
describen también la afinidad por el receptor 5HT_{6} de la
serotonina así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos
objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación,
dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo
limitar la extensión de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añadieron 149,5 mg
(0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A
continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó ligeramente con
solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó repetidamente con agua y solución saturada de
bicarbonato sódico, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro.
La solución orgánica fue evaporada a sequedad y el sólido resultante
fue purificado cromatograficamente, se obtuvieron 120 mg (51%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido crema.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
se obtuvieron 80 mg (30%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 27 mg (11%),
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, como un sólido crema.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtuvieron 69 mg (27%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido crema.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol
y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
se obtienen 146 mg (51%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo se obtienen
120 mg (48%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1, como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtienen 100 mg (37%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)etanosulfonilo
se obtienen 130 mg (49%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillo.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente
La posología diaria en medicina humana está
comprendida entre 1 miligramo y 2 gramos de producto que puede ser
administrada en una o varias tomas. Las composiciones son preparadas
bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada,
como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios,
disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son preparadas
mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del
principio activo (compuesto de fórmula general I) y 40 a 99% en peso
de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio
activo y la forma física de la composición utilizada. A título de
ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un
producto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fórmula por comprimido:
- Ejemplo 1
- 5 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Celulosa cristalina
- 25 mg
- Povidona K 90
- 5 mg
- Almidón pregelatinizado
- 3 mg
- Dióxido de sílice coloidal
- 1 mg
- Estearato de magnesio
- 1 mg
- Peso total por comprimido
- 100 mg
Claims (85)
1. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ia),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar condensado con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático con al menos cinco átomos de
carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo y/o que puede estar condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual los anillos del sistema anular son de 5 o 6 miembros.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
o 2, caracterizado porque R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
4. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{7}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
5. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático
mono o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque R^{8} y R^{9}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{11}, si está
presente, representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa un
sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n)
5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo.
5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula general (Ia) de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado del grupo
consistente en:
- [5]
- 5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [6]
- N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}naftaleno-1-sulfonamida,
- [7]
- 6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
- [8]
- 2-(naftalen-1-il)-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-7-il}etanosulfonamida,
y sus correspondientes sales y
solvatos.
9. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ib),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizado porque R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5} y
R^{6}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9
o 10, caracterizado porque R^{7} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido con la condición
de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo
hidrógeno.
13. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque A representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar enlazado(s) vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo.
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar enlazado(s) vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo.
14. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 9 a 13, seleccionado del grupo consistente en:
- [1]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida,
- [2]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7 -il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
- [3]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
- [4]
- N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o más de las reivindicaciones 1-14,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
(II), o uno de sus derivados convenientemente protegidos,
en la cual A tiene la significación
según una o más de las reivindicaciones 1-14 y X es
un grupo saliente aceptable, se hace reaccionar con al menos un
7-aminoindol de fórmula general (III), o uno de sus
derivados convenientemente
protegidos;
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación según
una o más de las reivindicaciones 1-14; para
obtener la correspondiente sulfonamida y opcionalmente, a partir de
esta se pueden eliminar los grupos protectores si es
necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o más de las reivindicaciones 1-14, en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8} y R^{9}, n y A tienen la
significación según una o más de las reivindicaciones
1-14 y R^{7} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
(Ia) y/o al menos un compuesto de fórmula general (Ib), en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9} n y A tienen la
significación indicada en las reivindicación 1-14,
y R^{7} representa un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar con
un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
17. Procedimiento para la preparación de las
sales de los compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o más de las reivindicación 1-14, que consiste en
hacer reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ia) y/o
al menos un compuesto de fórmula general (Ib) con un ácido mineral o
con un ácido orgánico en un disolvente apropiado.
18. Medicamento que comprende al menos un
compuesto según una o más de las reivindicaciones
1-8 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacológicamente aceptables.
19. Medicamento según la reivindicación 18 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, para la prevención y/o
el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de
la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), para la prevención y/o el
tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal, para la
mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia,
psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
20. Medicamento según la reivindicación 19,
donde el desorden o enfermedad relacionado con la ingestión de
alimentos se selecciona del grupo consistente en regulación del
apetito y mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal.
21. Medicamento según la reivindicación 19,
donde la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por
obesidad.
22. Medicamento según la reivindicación 19,
donde el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome del colon
irritable.
23. Medicamento según la reivindicación 19,
donde la depresión es trastorno bipolar.
24. Medicamento según la reivindicación 19,
donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.
25. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
26. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un desorden
o enfermedad relacionado con la ingestión de alimentos.
27. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
28. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
29. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
30. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
31. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
32. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
33. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente).
34. Uso según la reivindicación 33, donde la
diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.
35. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal.
36. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
37. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
38. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
39. Uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1-8 para la preparación
de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos bipolares.
40. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
41. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
42. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
43. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Parkinson.
44. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Huntington.
45. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
46. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de esclerosis
múltiple.
47. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
48. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
49. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
50. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
51. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
52. Medicamento que comprende al menos un
compuesto según una o más de las reivindicaciones
9-14 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacológicamente aceptables.
53. Medicamento según la reivindicación 52 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, para la prevención y/o
el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de
la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), para la prevención y/o el
tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal, para la
mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia,
psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
54. Medicamento según la reivindicación 53,
donde el desorden o enfermedad relacionado con la ingestión de
alimentos se selecciona del grupo consistente en regulación del
apetito y mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal.
55. Medicamento según la reivindicación 53,
donde la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por
obesidad.
56. Medicamento según la reivindicación 53,
donde el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome del colon
irritable.
57. Medicamento según la reivindicación 53,
donde la depresión es un trastorno bipolar.
58. Medicamento según la reivindicación 53,
donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.
59. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
60. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de los
desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos.
61. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
62. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
63. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
64. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
65. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
66. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
67. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente).
68. Uso según la reivindicación 67, donde la
diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.
69. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de los desordenes del tracto
gastrointestinal.
70. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
71. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
72. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
73. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de transtornos
bipolares.
74. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
75. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
76. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
77. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Parkinson.
78. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Huntington.
79. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de esclerosis
múltiple.
80. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
81. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
82. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
83. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
84. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
85. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
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