MXPA06009627A - Derivados de aril y de heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I), en donde m, n=1 a 3 y m+n=2 a 5 p=1 A 7;A=enlaceúnico o X, Y, y/o Z;X=metileno posiblemente sustituida;Y=C2-alquenileno posiblemente sustituido o C2-alquinileno;Z es C3-7cicloalquilo;R1 es grupo arilo o heteroarilo;R2 es unátomo de flúor o hidrógeno, un grupo hidroxilo, C1-6-alcoxi o NR8R9;R3 es unátomo de hidrógeno o un grupo C1-6-alquilo;R4 es unátomo de hidrógeno o un C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquilo-C1-3-alquilo. Dichos compuestos pueden incluirse en la forma de una base, una sal de adiciónácida, un hidrato o un solvato y pueden utilizarse en la forma de inhibidores de enzima FAAH.

Description

DERIVADOS DE ARIL Y DE HETEROARIL- PIPERIDINCARBOXILATOS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA FAAH La invención tiene por objeto los derivados de aril y heteroaril- piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación en terapéutica. Se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos, de dioxan-2-alquilcarbamatos y del tipo ariloxialquilcarbamatos, descritos respectivamente en los documentos FR2850377 A, WO2004/020430 A2 y PCT/FR2005/00028, inhibidores de la enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase). Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos de la invención responden a este objetivo. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): (I) en la que: m y n representan números enteros que van de 1 a 3 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 5; p representa un número entero que va de 1 a 7; A representa un enlace sencillo o se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7- alquileno-C?-3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: o representa un número entero que va de 1 a 5; r y s representan números enteros y se definen de forma que r+s - sea un número q ue va de 1 a 5; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, grupo hidroxilo. alcoxi-C1 -6 o N R8Rg; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6, cicloalquilo-C3.7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C1 -3. R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, / tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno o grupo ciano, nitro, alquilóC?-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C?-6, h idroxilo, tioalquilo-C1 -6, fluoroalquilo-C1-6, fluoroalcoxi-C1 -6, fluorotioalquilo-C1 -6, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, N R8SO2R9, COR8, CO2R8, CON R8R9, SO2R8, SO2NR8R9, -O-Calquileno-d. 3)-O o un ciclo elegido entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C?-6 o bencilo; R7 representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R7 con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; R8 y R9 representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C-?-6. En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí. Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m y n representan números enteros iguales a 1 ó 2 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 4; p representa un n úmero igual que va de 1 a 3; A representa un enlace sencillo, un grupo metileno o alquinileno- C2; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C1 -3; R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o pirrolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente bromo, cloro o flúor, o un grupo ciano, alquilo-C1 -6, más particularmente metilo, butilo o isobutilo, cicloalquilo-C3-7, más particularmente ciclopentilo, alcoxi-C?_6, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C?-6, más particularmente trifluorometilo, o un ciclo pirrolidina o piperidina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C?-6, más particularmente isopropilo; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro. Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m y n representan números enteros iguales a 1 ó 2 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 4; p representa un número entero que va de 1 a 3; A representa un enlace sencillo, un grupo metileno o alquinileno- C2; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C1-3; R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, isoxazolilo, naftalenilo o isoquinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente bromo, cloro o flúor, o un grupo ciano, alquilo-C1 -6, más particularmente metilo, butilo o isobutilo, cicloalquilo-C3-7, más particularmente ciclopentilo, alcoxi-C?-6, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C1 -6, más particularmente trifluorometilo, o un ciclo pirrolidina o piperidina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo más particularmente isopropilo; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro.

Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m , n, p, A y Ri son tales como se han definido en el primer subgrupo definido anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo. Entre los compuestos de los subgrupos definidos anteriormente, se pueden citar los compuestos siguientes: -4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo -4-(4'-clorobifen i l-4-il)-4-h id roxipiperid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(4'-etoxi b ifen ¡l-4-il)-4-h id roxi p i perid i n-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(3', 4'-d icio robifen i l-4-il)-4-h id roxi p i perid i n-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(3'-cloro-4'-fluorob ifen i l-4-il)-4-h id roxi p i perid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[(6-ciclopentilpiridin-2-il)metil]piperidin-1 -carboxiIato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo -4-[2-(3-clorofenil)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[2-(4-clorofenil)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo -4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piperid i n-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo -4-(2-bifenil-3-iletil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo -4-[2-(1 -naftil)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[2-(2-naftil)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[2-(6-ciclopentilpi rid i n-2-il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[2-(6-pirrolidin-1 -ilpirid i n-2-il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(2-isoquinolin-1 -iletil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[3-(3-clorofen i I) propi I] pi perid in-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[3-(4-clorofen il)propil]piperid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-{3-[4-(trifl uorometil)fenil]propil}piperid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[3-(3-cianofenil)propil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)- 2-oxoetilo -4-(3-bifenil-2-ilpropil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo -4-(3-bifenil-3-ilpropil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo -4-[3-(1 -naftil)propil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(met¡ lamín o)-2- oxoetilo -4-[3-(2-naftil)propil]piperidin-1 -carboxilato de 2-( meti lamín o)-2- oxoetilo -4-[3-(1 ,3-tiazol-2-il)propil]piperidin-1 -carbox¡lato de 2-(metilamino)- 2-oxoetilo -4-[(3-clorofen il)etinil]piperid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-[(4-clorofenil)etinil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(bifenil-3-iletinil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-( 1 -nafti letin il)piperid i n-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(2-nafti letin i I) piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo -4-(3-bifenil-2-ilprop-2-in-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo -4-[(6-pirrolidin-1 -ilpiridin-2-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), una subfamilia de compuestos está constituida por compuestos que responden a la fórmula general (I'): en la que m y n representan números enteros que van de 1 a 3 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 5; p representa un número entero que va de 1 a 7; A representa un enlace sencillo o se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alq uilo-C -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C-?-3; bien un grupo alqu inileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: o representa un número entero que va de 1 a 5; r y s representan números enteros y se definen de forma que r+s sea un número que va de 1 a 5; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, grupo hidroxilo. alcoxi-C1 -6 o N R8R9; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqu¡lo-C?.6 l cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C -3. R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolílo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridin ilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxilo, tioalquilo-C1-6, fluoroalquilo-C1 -6, fluoroalcoxi-C1 -6, fluorotioalquilo-C1 -6, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, N R8SO2R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2N R8R9 o -O-(alquileno-C1 -3)-O; R7 representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R7 con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; R8 y R9 representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolídina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, sustituido opcionalmente con un grupo alq uilo-C1 -6 o bencilo. Entre los compuestos de fórmula general (I1), un primer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m y n representan números enteros iguales a 1 ó 2 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 4; p representa un número entero igual a 1 ó 2; A representa un enlace sencillo o un grupo metileno; R representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, grupo hidroxilo. alcoxi-C1 -6 o N R8R9; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aIquilo-C?-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C1-3. R5 representa un grupo elegido entre fenilo, ¡midazolilo, naftalenilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo o pirrolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente bromo, cloro o flúor, o un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo o butilo, alcoxi-C?-6, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C?-6, más particularmente trifluorometilo; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro. Entre los compuestos de fórmula general (I1), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m , n , p, A y R-i son tales como se han definido en el primer subgrupo definido anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (V), se pueden citar los compuestos siguientes: -4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-[3-(trifluorometil)fenil]pipepdin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[3-(trifl u o rometil)fenil]piperid i n-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)- 2-oxoetilo; -4-(4'-fluorobifen i l-4-il)-4-h id roxi p i perid i n-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-hidroxi-4-(4'-metilbifenil-4-il)piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-(4.'-butilbifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -4-hidroxi 4-[4'-(trifluorometil)b¡fenil-4-il]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-h id roxi-4-[4'-(m eti loxi)b ifen i l-4-i I] p i perid in-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-[4'-(etiloxi)bifenil-4-il]-4-hidroxipiperidin-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-(3',4'-diclorobifenil-4-il)-4-h¡droxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-[3'-fluoro-4'-(metiloxi)bifen i l-4-il]-4-h id roxipiperidin-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-(3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperid¡n-1 -carbox¡lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -4-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(meti lamín o)-2-oxoetilo; -4-(1 H-indol-1 -ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-amino- 2-oxoetilo; -4-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2- amino-2-oxoetilo; -4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2- amino-2-oxoetilo; -4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2- amino-2-oxoetilo; -4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]piperidín-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -3-(2-feniletil)pirrolidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(1 H-indol-1 -il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)etil]piper¡din-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; -4-[2-(1 H-bencimidazol-1 -il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2-amino- 2-oxoetilo; -4-[2-(4-fenil- 1 H-imidazol-1 -il)etil]piperidin-1 -carboxilato de 2- amino-2-oxoetilo. Los compuestos de fórmula general (I) pueden comprender uno o varios carbonos asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención . Los compuestos de fórm ula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la invención , se entiende por: Ct-Z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C-?-3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo-C1 -6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo; alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquileno-C1 -3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1 -metiletileno o propileno; cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo-C3-7 representa u n g rupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno; alquinileno-C2, un grupo -C=C-; alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; - fluoroalcoxi, u n grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de la invención pueden prepararse según el método ilustrado por el esquema siguiente.

Esquema (ll) (IV) Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que Ri , A, R2, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general (lll), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo, en un disolvente tal como tolueno, dicloroetano o acetonitrilo, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0°C y 80°C. Los carbamato-ésteres de fórmula general (IV) obtenidos de esta manera se transforman en compuestos de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R4NH2 en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol, o en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula general (I) o (IV), en la que Ri representa un grupo de tipo arilo-arilo, arilo-heteroarilo, heteroarilo-arilo o heteroarilo-heteroarilo, también pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula general (I) o (IV) correspondientes, para las que R5 está sustituido con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la posición en la que el grupo R7 debe introducirse, con un derivado del ácido aril o heteroaril-borónico sig uiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem . Rev. 1 995, 95, 2457-2483) o con un derivado de aril o heteroaril-alquilestannano siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem . Int. Ed . 1 986, 25, 504-524). Los carbonatos de fórmula general (lll) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCH R3COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general (I I), así como las aminas de fórmula general R4N H2, cuando su modo de preparación no esté descrito, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía o pueden prepararse según diferentes métodos descritos en la bibliografía o conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula general (IV) en la que R1 ; A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I). Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la ¡nvención. Los microanálisis, los espectros de I . R. y de R. M. N. y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. PF(°C) representa el punto de fusión en grados Celsius. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la tabla siguiente.

La nomenclatu ra U ICPA (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada -I U PAC en inglés) se ha utilizado para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, para el grupo bifenilo, se ha respetado la numeración siguiente: ' 6' 6 5 Ejemplo 1 (compuesto N° 14) 4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)- 2-oxoetilo 1 .1 . 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Con agitación , se añaden gota a gota 1 ,4 ml (1 7,9 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo a una disolución de 3,0 g (14,9 mmoles) de 4- hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y de 2,2 ml (17,9 mmoles) de trietilamina en 60 ml de diclorometano enfriada en un baño de hielo. Se mantiene la agitación durante una hora a 0°C y después 4 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 100 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 1 00 ml de una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, con una disolución acuosa saturada de cloruró de amonio y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se tritura el resto en una mezcla 50/50 de ciciohexano y dietiléter para obtener 3, 7 g de producto en forma de un sólido blanco. 1 .2. 4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo A una suspensión de 1 , 1 g (27, 9 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) en 30 ml de ?/, ?/-dimetilformamida enfriada en un baño de hielo, se añade gota a gota una disolución de 4,0 g (27,9 mmoles) de 4-fenilimidazol en 40 ml de N -dimetilformamida. Se agita una hora a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 2,6 g (9,3 mmoles) de 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1 -carbox¡lato de 1 , 1 -dimetiletilo obten ido en la etapa 1 .1 . , en disolución en 20 ml de N N-dimetilformamida. A continuación se calienta a 80°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluye con 1 50 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Se decanta y se extrae dos veces la fase acuosa con 1 00 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas dos veces con 100 ml de agua y con 100 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 1 ,0 g de producto en forma de aceite amarillo. 1 .3. 4-(4-fenil-1 /-/-imidazol-1 -il)piperidina Se añaden gota a gota 5,6 ml (76,3 mmoles) de ácido trifluoroacético a una disolución de 1 ,0 g (3,05 mmoles) de 4-(4-fenil-1 H- imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo obtenido en la etapa 1 .2. , en 60 ml de diclorometano enfriada en un baño de hielo. Se agita una hora a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se recoge el resto en 25 ml de agua y se añaden 2 ml de una disolución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. Se agita d urante 30 minutos y se extrae cuatro veces con 80 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad para obtener 0,7 g de producto en forma de aceite amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 .4. 4-(4-fenil-1 -/-imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2-(etiloxi)- 2-oxoetilo Se calienta a 60°C durante una noche, una disolución de 1 ,0 g (4,4 mmoles) de 4-(4-fenil-1 - -imidazol-1 -il)piperidina preparada según la etapa 1 .3. y de 1 , 1 8 g (5,2 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J . Med . Chem, 1 999, 42, 277-290) en 50 ml de tolueno. Se evapora a sequedad y se recoge el resto con 80 ml de acetato de etilo y 80 ml de agua. Se decanta y se extrae la fase acuosa tres veces con 80 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 80 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secan sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 0,35 g de producto. 1 .5. 4-(4-fenil-1 - -imidazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se disuelven 0,35 g (0,98 mmoles) de 4r(4-fenil-1 /- -imidazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo obtenido en la etapa 1 .4. , en 7 ml de metanol. Se añaden 1 ,5 ml (3 mmoles) de una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se añade 1 ml (2 mmoles) de una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano y se deja reaccionar 6 horas adicionales. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2, 97/3, 96/4 y 95/5 de diclorometano y metanol. Se tritura en dietiléter para obtener 0,20 g de producto en forma de un sólido blanco. Punto de Fusión (°C): 1 92-1 94 LC/MS: M + H = 343 RMN-1H (CDCI3) d (ppm) : 7,75 (d, 2H) ; 7,60 (s, 1 H); 7,40 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 4,65 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 4, 15 (m, 1 H); 3,05 (m, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,20 (m , 2H) ; 2,05-1 ,85 (m, 2H). Ejemplo 2 (compuesto N°32) 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo 2.1 . 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(etiloxi)- 2-oxietilo Se calienta a 50°C durante 20 horas una mezcla de 2,24 g (1 0 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo y 2,56 g (10 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol en disolución en 40 ml de tolueno. Se evapora a sequedad la disolución en baño maria bajo presión reducida.

Se obtiene un aceite que se utiliza directamente en la etapa siguiente. 2.2. 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo El 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxietilo obtenido en la etapa 2.1 . , se agita durante 3 horas en una disolución de metilamina al 33% en metanol. Se concentra la disolución en baño maria bajo presión reducida. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 2,6 g de producto en forma de aceite que se solidifica progresivamente, Punto de fusión (°C): 57-60 LC-MS: M + H = 371 RMN-1 H (DMSO-de) d (ppm) : 7,55 (s ancho, 1 H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 5,20 (s, 1 H); 4,40 (s, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,20 (m, 2H) ; 2,60 (d, 3H); 1 ,90 -1 ,50 (m , 4H). Ejemplo 3 (compuesto N°40) 4-(3',4'-d¡clorobif en i l-4-i l)-4-h id roxi pi perid i n-1 -carboxi lato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se mezcla 0, 1 g (0,27 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-4- hidroxipiperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo obtenido siguiendo el ejemplo 2, 0,077 g (0,4 mmoles) de ácido 3,4-diclorofenilborónico, 10 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)palad¡o(0), 2 ml de disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio, 0,5 ml de etanol y 4 ml de tolueno previamente desgaseado con nitrógeno. Se calienta a 80°C con agitación durante 20 horas. Se filtra en caliente sobre un cartucho hidrófobo, se lava con tetrahidrofurano (THF) y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía LC-MS sobre fase de sílice eluyendo con un gradiente de ciciohexano / acetato de etilo / metanol para obtener 0, 069 g de producto cristalino. Punto de Fusión (°C): 1 56-1 58 LC-MS: M + H = 438 RM N-1 H (DMSO-de) d (ppm) : 7,95 (s, 1 H); 7,80 (m , 1 H); 7,70 (m, 4H); 7,60 (m, 2H); 5,20 (s, 1 H); 4,45 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,60 (d , 3H); 1 ,95 (m, 2H); 1 ,65 (m , 2H). Ejemplo 4 (compuesto N°43) 4-(naftalen-2-i I meti I) pi perid i n-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo 4.1 . 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Bajo atmósfera de argón , se añaden 8,0 ml de una disolución 0,5 N (4 mmoles) de 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano en tetrahidrofurano a una disolución de 0, 789 g (4 mmoles) de 4-metilidenpiperadin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (Tetrahedron Letters 1 996, 37(30), 5233-5234) en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 0,787 g (3,8 mmoles) de 2-bromonaftaleno en disolución en 9 ml de N, N-dimetilformamida, 0, 829 g (6, 0 mmoles) de carbonato de potasio en disolución en 1 ml de agua y 0, 1 6 g (0,20 mmoles) de complejo [1 , 1 '-bis(difenilfosfina)-ferroceno]dicloropaladio(ll)-diclorometano). Se calienta a reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con 1 50 ml de acetato de etilo y 50 m l de agua. Se decanta la fase orgánica y se lava con 25 ml de agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora en vacío. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 , 95/5 y 90/1 0 de ciciohexano y acetato de etilo para obtener 0,79 g de producto en forma de un líquido viscoso incoloro. 4.2. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidina Se disuelven 0,79 g (2,43 mmoles) de 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin- 1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo obtenido en la etapa 4.1 . , en 1 0 ml de diclorometano y se añaden 2 ml (25 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evapora bajo presión reducida, se añaden 4 ml de 1 ,2-dicloroetano y se evapora de nuevo. Se recoge el resto en una mezcla de 50 ml de diclorometano y 15 ml de una disolución acuosa al 1 0% de hidróxido de sodio. Se decanta la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con 25 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 15 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en vacío para proporcionar 0,52 g de producto en forma de aceite naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 4.3. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(etoxi)-2-oxoetilo Se calienta a 60°C durante una noche, una mezcla de 0,52 g (2,3 mmoles) de 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidina obtenida en la etapa 4.2., y de 0,69 g (3, 1 1 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo en 10 ml de tolueno y 5 ml de acetonitrilo. Se evapora en vacío. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10, 85/1 5 y 80/20 de ciciohexano y acetato de etilo para obtener 0,56 g de producto en forma de un líquido viscoso incoloro. 4.4. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se disuelven en 3 ml de metanol 0,54 g (1,52 mmoles) de 4- (naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(etoxi)-2-oxoetilo obtenido en la etapa 4.3. y se añaden 3 ml (6,0 mmoles) de una disolución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente, se añaden 1 ,5 g de sílice y se evapora. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98,5/1 ,5 y 97/3 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para obtener 0,43 g de producto en forma de un sólido blanco. Punto de Fusión (°C): 150-152 LC/MS: M + H 341 RMN-1H (CDCI3) d (ppm) : 7,80 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,10 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,85-2,75 (m+d, 4H); 1,90-1,70 (m, 3H); 1,35-1,15 (m, 2H). Ejemplo 5 (compuesto n°107) 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo .1.4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo A una disolución de 30,4 g (132 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en 150 mL de diclorometano, enfriada a 0°C, se añaden por parte 70,9 g (167 mmoles) de (1 , 1 , 1 -tris(acetiloxi)-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3-( 7/- )-ona (reactivo de Dess-Martin). Se agita 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 150 m L de una disolución acuosa al 1 0% de tiosulfato de sodio (Na2S2O3) y se mantiene la agitación durante 30 minutos adicionales. Se decanta la fase orgánica, se lava con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 30, 1 g (132 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.2. 4-(3,3-dibromoprop-2-en-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo A una disolución de 1 39,4 g (531 mmoles) de trifenilfosfina en 440 mL de tolueno, enfriada a -20°C, se añaden 47,6 mL (531 mmoles) de tribromometano y 59,6 g (531 mmoles) de ferc-butilato de potasio. Se mantiene la agitación a -20°C durante 1 5 minutos y se añade una disolución de 30, 1 g (1 31 mmoles) de 4-(2-oxoetil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, preparado en la etapa 5.1 . , en 240 mL de tolueno. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden 300 mL de dietiléter, se filtra el sólido formado y se evapora el filtrado. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para obtener 32,6 g (85 mmoles) de producto en forma de aceite amarillo. 5.3 4-prop-2-in-1 -ilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo Se disuelven 32,6 g (85 mmoles) de 4-(3,3-dibromoprop-2-en-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, preparado en la etapa 5.2. , en 420 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se enfría a -78°C y se añaden gota a gota, con buena agitación , 1 06 m L de una disolución 1 ,6 M de n- butillitio ( 1 70 mmoles) en hexano disuelto en 1 00 m L de tetrahidrofurano anhidro. Se mantiene la agitación a -78°C durante 3 horas y a -20°C d urante 1 hora. Se enfría a -78°C y se añaden 1 30 mL de una disolución de ácido clorh ídrico 1 ,25 M en etanol. Se vuelve a calentar a temperatura ambiente durante u na hora. Se añade agua y acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano y con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 32,4 g (85,2 mmoles) de producto en forma de un aceite incoloro. .4. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo Se disuelven 2,29 g (9,6 mmoles) de 1 -cloro-4-yodo-benceno y 1 ,7 mL (12 mmoles) de trietilamina en 5 mL de tetrahidrofurano. Bajo argón se añaden 0,076 g (0,40 mmoles) de yoduro cuproso y 0, 1 68 g (0,24 mmoles) de complejo de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y gota a gota, una disolución de 1 ,78 g (8 mmoles) de 4-prop-2-in-1 -ilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, preparado en la etapa 5.3. , en 3 m L de tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación durante una noche. Se añaden 25 m L de agua y 1 00 mL de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava sucesivamente con 25 mL de amoniaco al 10% , 25 mL de agua y mL de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 y 90/1 0 de ciciohexano y acetato de etilo para obtener 2, 15 g (6,44 mmoles) de producto en forma de un aceite amarillo. 5.5. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 -il]piperidina Se disuelven 2, 13 g (6,38 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 - il]piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 5.4. , en 15 mL de diclorometano. Se añade gota a gota una disolución de 4, 9 mL (63,8 mmoles) de ácido trifluoroacético en 5 mL de diclorometano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente y se evapora a sequedad . Se añaden 25 mL de dicloroetano y se vuelve a evaporar a sequedad. Se recoge el resto en una mezcla de 70 m L de acetato de etilo, 10 mL de una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y 10 mL de amoniaco al 30% . Se decanta la fase orgánica, se lava 2 veces con 10 mL de agua y con 10 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 1 ,39 g (5,94 mmoles) de producto en forma de aceite marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.6. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo Se calienta a 70°C durante 5 horas una disolución de 1 ,39 g (5,94 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 -il]piperidina, preparada en la etapa 5.5. y de 1 ,86 g (8,33 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxí]acetato de etilo en 1 2 mL de tolueno. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10 y 80/20 de ciciohexano y acetato de etilo para obtener 1 , 89 g (5, 19 mmoles) de producto en forma de un aceite viscoso. 5.7. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se disuelven 0,91 g (2,51 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1 - il]piperidin-1 -carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.6. en 4 m L de metanol. Se añaden 2, 5 m L (25 mmoles) de una disolución de metilamina al 33% en etanol y se deja una noche a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,5/0,5, 98/2 y 96/4 de diclorometano y metanol. Se cristaliza en hexano y se seca en vacío para obtener 0,50 g (1 ,43 mmoles) de producto en forma de polvo blanco. Punto de Fusión (°C): 1 01 -1 03 LC/MS: M + H = 349 RM N-1 H (CDCI3) d (ppm) : 7,20 (m, 4H); 6,30 (m , 1 H); 4,50 (s ancho, 2H); 4, 1 0 (d ancho, 2H); 2,75 (m+d , 5H) , 2,30 (d, 2H); 1 ,85-1 ,60 (m, 3H); 1 ,35-1 , 15 (m, 2H). Ejemplo 6 (compuesto N°83) 4-[3-(4-clorofen i l)propi I] piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se disuelven 0, 156 g (0,448 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in- 1 -il]piperidin-1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado siguiendo el ejemplo 5, en 2 m L de etanol. Se añaden 16 mg de dióxido de platino. Se agita en atmósfera de hidrógeno a presión y temperatura ambientes durante 2 horas y a 40°C durante 2 horas más. Se filtra sobre celite y se evapora el filtrado. Se purifica el resto mediante cromatografía HPLC en gel de Nucleosil eluyendo con un gradiente 70/30/0 a 0/80/20 de hexano, acetato de etilo y metanol para obtener 0,108 mg (0,306 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco. Punto de Fusión (°C): 118-120 LC-MS: M + H = 353 RMN-1H (CDCI3) d (ppm) : 7,25 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,05 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,10 (d ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,80 (t ancho, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,75-1,55 (m, 4H); 1,45 (m, 1H); 1,35-1,05 (m, 4H). Ejemplo 7 (compuesto N°74) 4-(2-isoqu i nol i n-1 -i leti I )-1 -piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo 7.1.4-(yodometil)-1-piperidincarboxilato de ferc-butilo A una disolución de 10 g (46,45 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de ferc-butilo, de 15,84 g (60,38 mmoles) de trifenil-fosfina y de 4,74 g (69,67 mmoles) de imidazol en 200 ml de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas fracciones 14,15 g (55,74 mmoles) de yodo (l2) manteniendo la temperatura del medio de reacción entre 0°C y 5°C. Se mantiene la agitación a 0°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 4 horas.

Se añaden 1 00 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de ciciohexano y acetato de etilo. Se obtienen 1 3,70 g (42, 1 3 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro. 7.2. 4-(2-¡soquinolin-1 -iletil)-1 -piperidincarboxilato de ferc-butilo A una disolución de 2,202 g (1 5,38 mmoles) de 1 -metilisoquinolina en 150 ml de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -70°C, se adicionan gota a gota 10 ml (20 mmoles) de una disolución (2 M) de diisopropilamida de litio (LDA) en una mezcla de tetrahidrofurano y n-hexano. Se mantiene la agitación a -70°C durante 1 0 minutos y se adiciona lentamente una disolución de 5 g (15,38 mmoles) de 4-(yodometil)-l -piperidincarboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 7.1 . , en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -70°C, se adicionan 1 00 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 y 98/2 de diclorometano y metanol. Se obtienen 1 ,80 g (5,29 mmoles) de producto en forma de un aceite amarillo. 7.3. (2-piperidin-4-iletil)-1 -isoquinolina A una disolución de 1 ,60 g (4, 70 mmoles) de 4-(2-¡soquinolin-1 - iletil)-1 -piperidincarboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 7.2. , en 1 5 ml de 1 ,4-dioxano, se añaden a temperatura ambiente 3,90 ml (23,50 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (6 N) en isopropanol. Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 60°C durante 1 2 horas.

Se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el clorhidrato obtenido en 5 ml de agua y se adiciona lentamente, con agitación , una disolución acuosa al 20% de hidróxido de sodio hasta pH 9. Se extrae dos veces la fase acuosa con cloroformo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0,400 g (1 ,66 mmoles) de producto en forma de un aceite marrón . 7.4. 4-(2-isoquinolin-1 -iletil)-1 -piperidincarboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo Se calienta a 70°C durante 18 horas, una disolución de 0,320 g (1 ,33 mmoles) de (2-piperidin-4-iletil)-1 -isoquinolina, obtenida en la etapa 7.3. , y de 0,388 g (1 ,73 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo en 1 0 ml de tolueno. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 40/60 de acetato de etilo y ciciohexano. Se obtienen de esta manera 0,390 g (1,05 mmoles) de producto en forma de un aceite viscoso. 7.5. 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo A una disolución de 0,380 g (1,03 mmoles) de 4-(2-isoquinolin-1- iletil)-1-piperidincarboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo, preparado en la etapa 7.4., en 10 ml de metanol, se añaden 2,60 ml (5,13 mmoles) de una disolución de metilamina (2 M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. Se obtienen de esta manera 0,315 g (0,88 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M + H = 356 Punto de Fusión (°C): 126-128 RMN1H (CDCI3) d (ppm): 8,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 4,60 (s ancho, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,35 (dd, 2H); 2,90 (m+d, 5H); 1,90 (m, 4H); 1,65 (m, 1H); 1,30 (m, 2H). La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla: -todos los compuestos están en forma de base libre, -n-butilo representa un grupo butilo lineal. Tabla 62. 4-CHs-fenilo (CH2): H H -CHr 117-119 63. 4-CHsO-fenilo (CH2): H H H 123-125 64. 4-CH3O-fenilo (CH2)2 H H -CH; 122-124 65. 2-fenil-fenilo (CH2); H H -CHr (381) 66. 3-fenil-fenilo (CH2)2 H H -CH; 113-115 67. naftalen-1-ilo (CH2): H H -CH 112-114 68. naftalen-2-ilo (CH2)2 H H -CH; 106-108 69. pirimidin-2-ilo (CH2)2 H H -CH; 160-170 70. pirimidin-5-ilo (CH2): H H -CH; 123-125 71, 6-ciclopentil- (CH2), H H -CH; (374) Los compuestos de la invención han sido el objetivo de ensayos farmacológicos que permitan determinar su efecto inhibidor sobre la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase). La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la determinación del producto de la hidrólisis (etanolamina [1 -3H]) de la anandamida [etanolamina 1 -3H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 1 0 mM (pH 8,0) que contiene NaCI 150 mM y EDTA 1 mM. La reacción enzimática se realiza a continuación en 70 µl de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). De forma sucesiva se añaden los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1 -3H] (actividad específica 15-20 Ci/mmol) diluida a 1 0 µM con anandamida fría y la preparación de membrana (400 µg de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25°C, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 µ L de cloroformo/metanol (2: 1 ). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g . U na alícuota (30 µL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1 -3H] se cuenta por centelleo líquido. En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 µM . Por ejemplo, los compuestos n°39 y 40 de la tabla presentan Cl50 de respectivamente 0,095 y 0,098 µM. Parece por lo tanto que los compuestos según la ¡nvención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH. La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia. Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro sódico al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g , provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 1 5 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i. p.) en suspensión en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35 a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto n° 57 de la tabla reduce el 37% y el 74% el número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 3 mg/kg p.o. , respectivamente a 60 minutos y a 120 minutos. La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 1 07-121 ) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de esteres de diferentes ácidos grasos tales como N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoiletanolamina, ?/-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores canabinoides y vanilloides. Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan la tasa tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro substrato metabolizado por la enzima FAAH. Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes: El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos, vómitos, nauseas en particular las que son consecuencia de una quimioterapia; trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas; patolog ías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, diston ías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de H untington , lesiones ligadas a la isquemia cerebral y a los traumatismos craneales y medulares; epilepsia; trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógren espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronq uitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades gastro-intestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia urinaria e inflamación vesical. La utilización de un compuesto de fórm ula (I), en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patolog ías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención. La invención también tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal, o un hidrato, o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la adm inistración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración o mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades citadas anteriormente. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, pueden utilizarse los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223, 75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores, perteneciendo dichas dosis también a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente. La invención según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patolog ías indicadas anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que responde a la fórmula (I) (i) en la que m y n representan números enteros que van de 1 a 3 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 5; p representa un n úmero entero que va de 1 a 7; A representa un enlace sencillo o se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C?-6, cicloalquilo-C3.7 o cicloalquilo-C3- -alquileno-C?-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C-?-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: o representa un n úmero entero que va de 1 a 5; r y s representan números enteros y se definen de forma que r+s sea un número que va de 1 a 5; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, grupo hidroxilo, alcoxi-C?-6 o N R8Rg; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alqu¡lo-C?_3. R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, ¡ndolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno o grupo ciano, nitro, alquilo- C1-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6, hidroxilo, tioalquilo-C?-6, fluoroalquilo- C1-6, fluoroalcoxi-C1 -6, fluorotioalquilo-C1 -6, NR8Rg, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8Rg, -O-íalquileno-d. 3)-O o un ciclo elegido entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C-?-6 o bencilo; R7 representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R7 con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; R8 y R9 representan. de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C-?-6; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: m y n representan números enteros iguales a 1 ó 2 de forma que m + n sea un n úmero entero que va de 2 a 4; p representa un número entero igual que va de 1 a 3; A representa un enlace sencillo, un grupo metileno o alquinileno-C2; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C-?-3; R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o pirrolopiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C?_6, fluoroalquilo-C1 -6 o un ciclo pirrolidina o piperidina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C-i-ß', R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: m y n representan números enteros iguales a 1 ó 2 de forma que m + n sea un número entero que va de 2 a 4; p representa un número entero que va de 1 a 3; A representa un enlace sencillo, un grupo metileno o alquinileno-C2; R-i representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?.d, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquilo-C1 -3; R5 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, naftalenilo o isoquinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6, fluoroalquilo-C?-6 o un ciclo pirrolidina o piperidina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C?-6; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro. 4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 5. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (IV) en la que R^ A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo, por aminolisis mediante una amina de fórmula general R4NH2 en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación

1 . 6. Compuesto que responde a la fórmula general (IV), en la que R-i , A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo. 7. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. 8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento. 9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) seg ún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH . 1 0. Utilización de un compuesto de fórm ula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastro-intestinales o incontinencia urinaria.