MXPA06009626A - Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah - Google Patents
Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faahInfo
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Abstract
La invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general (I), en donde:m=1 a 4;n representa=1, 2, o 3;o=1 0 2;A se selecciona de entre uno o más grupos X, Y y/o Z;X=metileno opcionalmente sustituido;Y=C2-alquenileno, opcionalmente sustituido;Z=C3-7-cicloalquilo;B=enlace covalente o C1-6-alquileno;G=enlace covalente, O, S, -CH(OH)-, CO, SO o SO2;R1 representa un grupo tipo heteroarilo o arilo;R2=hidrógeno o C1-6-alquilo;R3=hidrógeno, C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquilo-C1-3-alquileno. El compuesto inventivo toma la forma de una base, una sal de adiciónácida, un hidrato o solvato. Dichos compuestos son adecuados para utilizarse como inhibidores de enzima FAAH.
Description
DERIVADOS DE PIPERIDINILALQU1LCARBAMATOS. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA
ENZIMA FAAH
La invención tiene como objetivo los derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparación y su aplicación en terapéutica. Se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos, de dioxan-2- .alquilcarbamatos y de piperidinil y piperacinil-alquilcarbamatos, descritos respectivamente en los documentos WO2004/067498 A,
WO2004/020430 A y WO2004/099176, inhibidores de la enzima FAAH
(Fatty Acid Amido Hydrolase). Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH . Los compuestos de la invención responden a este objetivo. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general
(I) en la que m representa un número entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1 , 2 ó 3;
o un número entero igual a 1 ó 2; A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos aIquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalqui!o-C3.7- alquileno-C -3; Y representa bien un grupo aIqueniIeno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquiIeno-C1-3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula:
p representa un número entero que va de 1 a 5; q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C-|.T; G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -CH(OH)-, CO, SO o SO2; Ri representa un grupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ¡midaz:olilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazplilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofu ranilo, dihidrobenzofu ranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo , isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo; R5 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C1 -6, alcoxi-C1 -6, tioalqu¡lo-C-?-6, fluoroalquilo-C1 -6, fluoroalcoxi-C1 -6, fluorotioaIquiIo-C?-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo- C3-7-aIq uileno-C1 -3, N R7R8, N R7COR8, N R7CO2R8, N R7SO2R8, CO R7,
CO2R7, CON R7R8, SO2R7, SO2NR7R8 o -O-(alqujleno-C1 -3)-O-; R6 representa un grupo fenilo , feniloxi, benciloxi , piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los g rupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre u n ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1 -6 o bencilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aIquilo-C1 -6; R3 representa u n átomo de h idrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, cic!oalquiIo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí. Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m representa un número entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1 ó 2; o un número entero igual a 1 ó 2; A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos más particularmente metilo; Y representa un grupo alquinileno-C2; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1 -6, más particularmente metileno o etileno; G representa un enlace covalente o un átomo de oxígeno; R-i representa un grupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6, más particularmente con uno o dos grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo; R5 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, un grupo ciano, NR7R8, grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo o isopropilo, alcoxi-C1-6> más particularmente metoxi o etoxi , fluoroalquilo-C1 -6, más particularmente trifluorometilo, o fluoroalcoxi-C1 -6, más particularmente trifluorometoxi; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C?-3; Entre los compuestos de fórmula general (I) y del primer subgrupo, un seg undo subg rupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: n , o, A, B, G, R( , R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) o en el subgrupo anterior; m representa un número entero igual a 1 ó 2, más particularmente igual a 1 . Entre los compuestos de fórmula general (I) y de los subgrupos anteriores, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: m, A, B , G , RL R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores; n es igual a 2 ; o es igual a 2; Entre los compuestos de fórmula general (I) y de los subgrupos anteriores, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: m, n , o, A, B, G , R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores; RT representa un grupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios g rupos R5 y/o R6, más particularmente con uno o dos grupos
R5 y/o R6; R representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, fenilo o naftalenilo; R5 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, un grupo ciano, NR7R8, grupo alquilo-C1-6, más particularmente metilo o isopropilo, alcoxi-C1 -6, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C?-6, más particularmente trifluorometilo, o fluoroalcoxi-C1 -6, más particularmente trifluorometoxi ; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el u no del otro un grupo alquiIo-C1 -e, más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), un quinto subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m , n , o, A, B , G y R-i son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores; R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa u n átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-6, más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), se pueden citar los compuestos sig uientes: -{1 -[(3,4,-difluorobifen il-4-il)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -{1 -[(3-cloro-4'-fluorobifen il-4-il)metil]piperidin-4- il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)benciI]piperidin-4-iI}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[3-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(3-íerc-butoxibencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(3-ferc-butoxibencil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(2 ,4-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2 -oxoetilo; -2-[1 -(2 ,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -2-[1 -(3,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -2-[1 -(2-cloro-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -2-[1 -(3-cloro-2-fluorobenciI)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -2-[1 -(3-cloro-5-metilbencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[(3,4'-difIuorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[(3-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoeti|o ; -2-{1 -[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[3-(4-fluorofenoxi)benciI]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[3-(trifIuorometoxi)bencil]piper¡din-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-iI}metilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[3-(pirimidin-2-iloxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(2-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(3-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ;
-2-[1 -(3-ciano-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; * -2-{1 -[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4- iI)metilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{[5-(4-clorofenil)-1 ,3-oxazoI-2-il]metil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -({4-[4-(trifluorometil)feniI]-1 ,3-tiazol-2-il}metil)piper¡din-4-iljmetilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4-iI)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{[5-(4-cIorofen il)-1 ,3-oxazol-2-il]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -({4-[4-(trifluorometil)fen il]- 1 ,3-tiazol-2-il}metil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -( 1 -{2-[5-(4-clorofe nil) isoxazol-3-il]et¡l}p ¡perid in-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{2-[3-(4-clorofenil)isoxazoI-5-il]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoet¡Io ; -(1 -{3-[3-(4-clorofen il)isoxazoI-5-il]propiI}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{3-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-iI]propil}piperidin-4- il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[1 -(2-cloro-4-fIuorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -( 1 -{1 -[3-(4-clorofenoxi)fen i l]etil}pi perid i n-4-i I) metil carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{1 -[2-cloro-3-(4-clorofenoxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etiIcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[1 -(2-cloro-4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(4-clorofenil)but-3-in-1 -il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[5-(4-clorofenil)pent-4-in-1 -il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[5-(2 ,5-diclorofenil)pent-4-¡n-1 -il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(4-clorofenil)but-3-in-1 -il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(4-cloro-2-fluorofenil)but-3-in-1 -il]piperidin-4-iI}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[4-(2,5-diclorofenil)but-3-in-1 -il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo. Entre los compuestos de fórmula general (I) , una subfamilia de compuestos está constituida por compuestos que responden a la fórmula general (I'):
(! ') en la que m representa un número entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1 , 2 ó 3; o un número entero igual a 1 ó 2 ; A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C-?-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos g rupos alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1.3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula:
p representa un número entero que va de 1 a 5; q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5 ; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1 -6;
G representa un enlace covalente, u n átomo de oxígeno o de azufre o u n g rupo -CH(O H)-, CO, SO o SO2; Ri representa un grupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacin ilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofu ranilo, benzotienilo, dihid robenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopíridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo; R5 representa u n átomo de halógeno, g rupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C1 -6, alcoxi-C1 -6, tioalquilo-C1 -6, fluoroalquilo-C?-6, fluoroalcoxi-C1 -6, fIuorotioalquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3, N R7R8, N R7COR8, N R7CO2R8, N R7SO2R8, COR7, CO2R7, CON R7R8, SO2R7, SO2N R7R8 o -O-(aIquileno-C1 -3)-O-; Re representa un grupo fenilo , feniloxi , benciloxi , piridinilo, piracinilo, piridacinilo o pirimidinilo ; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el u no del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre u n ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1 -6 o bencilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-6, cicloalquilo-C3-7 o cícloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3. Entre los compuestos de fórmula general (P) , un primer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m representa un número entero que va de 1 a 3; n representa un número entero igual a 1 ó 2; o un número entero igual a 2; A es un grupo metileno; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1 -6, más particularmente metileno o etileno; G representa u n enlace covalente o un átomo de oxígeno; Rn representa un g rupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6, más particularmente con uno o dos grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, naftalenilo o isoquinolinilo;
R5 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, grupo ciano , g rupo N,N-dimetilamino, g rupo alquilo-C1-6, más particularmente ¡sopropilo, alcoxi-C1 -6, más particularmente metoxi o etoxi, o fluoroalquilo-C -6, más particularmente trifluorometilo; R6 representa un grupo fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aIquilo-C1 -6; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiIo-C?-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-aIqu¡Ieno-C1 -3. Entre los compuestos de fórmula general (P), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m, n , o, A, B , G y Ri son tales como se han definido en el subgrupo 1 ; R2 representa un átomo de hid rógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (P) , se pueden citar los compuestos sig uientes: -{1 -[(2-cIorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -{1 -[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; -{1 -[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
-(1 -[4-(1 -metiletil)fenil]metilpiperidin-4-il)metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)- 2-oxoetilo ; -[1 -(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]metiIcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(bifenil-4-ilmetiI)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(2-bifenil-4-iletil)piperi in-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2- (metiIamino)-2-oxoetilo; -2-{1 -[(4-bromofeniI)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -2-(1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[(2,3-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[(3,4-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(naftalen-1 -ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -2-[1 -(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]et¡lcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetiIo ; -2-[1 -(pirid¡n-2-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metiIcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(4-cIorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -(1 -{2-[(2 ,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -1 -{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etiI}piper¡din-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-¡l)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetiIo ;
-{1 -[2-(4-clorofeniI)etil]piperidin-4-il}carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[2-(4-cianofenil)etiI]piperidin-4-il}carbamato de 2- (metiIamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[(isoquinolin-5-iI)oxi]etil}piperid¡n-4-il)carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(2-naftalen-1 -iIetil)piperidin-4-il]carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[3-(4-clorofeniI)propil]piperidin-4-il}carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[2-(3-clorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -(1 -{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -{1 -[2-(2 ,4-diclorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -[1 -(2-naftalen-1 -iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -[1 -(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; -(1 -{3-[4-(metiloxi)fenil]propiI}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[2-(2-clorofeniI)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[2-(4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-{1 -[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]piperidin-4-¡l}etiIcarbamato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo ; -2-(1 -{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilam?no)-2-oxoetilo. Los compuestos de fórmula general (I) pueden comprender uno o varios carbonos asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (l) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (l) también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención . En el marco de la invención , se entiende por: Ct-Z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C -3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo; alquileno, un g rupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquileno-C1 -3 representa u na cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1 -metiletileno o propileno; cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico , por ejemplo, un grupo cicloalquilo-C3-7 representa un grupo carbonado cíclico de 3 a
7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; - alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno; alquinileno-C2, un grupo -C=C-; alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; - tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. -En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green eí al. , 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York). Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos ilustrados por el esquema 1 siguiente. Así, un primer método (esquema 1 ) consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), en la que B, R2, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un derivado de fórmula general (I I I) en la que W representa un grupo mesilato, tosilato, o un átomo de cloro, bromo o yodo y m, G , A y R-i son tales como se han definido en la fórmula general (I), en presencia de una base tal como trietilamina, hidruro de sodio, terc- butóxido de sodio o carbonato de sodio en un disolvente tal como tetrahid rofu rano, acetonitrilo, dimetiisulfóxido o dimetilformamida a una temperatu ra comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema 1
flb)
La oxazolidin-diona de fórmula general (l ia) obtenida de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I) , por aminolisis mediante una amina de fórmula general R3NH2 en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol o en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano o metanol y dioxano. Una variante para la obtención de los compuestos de fórmula general (I) (esquema 1 ) consiste en transformar un compuesto de fórmula general (l l) tal como se ha definido anteriormente por aminolisis, en las condiciones descritas anteriormente, mediante una amina de fórmula general R3NH2 tal como se ha definido anteriormente para obtener un derivado carbamato-amida de fórmula general (la), en la que B, R2, R3, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I). El compuesto de fórmula general (I) se obtiene por reacción del compuesto (la) con un derivado de fórmula general (l ll) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente. El derivado carbamato-amida de fórmula general (la) tal como se ha definido anteriormente también puede obtenerse a partir del carbamato-éster de fórmula general (Ib), en la que B, R2, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), PG representa un grupo protector tal como Boc (ferc-butiloxicarbonilo) y R representa un grupo metilo o etilo, por aminolisis mediante una amina de fórmula general R3NH2 tal como se ha definido anteriormente y en las condiciones descritas anteriormente, y desprotección posterior, por ejemplo, en presencia de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Los carbamatos-ésteres (Ib) pueden prepararse según el método ilustrado por el esquema 2 siguiente.
Esquema 2
(IV) (Ib)
Según el esquema 2, el carbamato-éster de fórmula general (Ib) se obtiene haciendo reaccionar una amina de fórmula general (IV), en la que B, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I) y PG representa un grupo protector tal como Boc, con un carbonato de fórmula general (V) en la que V representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R2 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo. Cuando no se describe su modo de preparación, los compuestos de fórmula general (II), pueden prepararse según los métodos que están descritos en la bibliografía o según métodos análogos a los descritos o que son conocidos por el experto en la técnica. Los carbonatos de fórmula general (V) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR2COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmulas generales (I I I), (IV) y las aminas de fórmula general R3NH2 están disponibles comercialmente o se preparan según los métodos descritos en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula general (la), en la que B, R2, R3, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula general (l ia), en la que m, G, A, R-, ,
B, R2, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), excluyendo el compuesto 3-[1 -(fenilmetiI)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiona, son nuevos y también forman parte de la invención.
Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I). Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de I . R. y de R. M .N. y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF(°C) representa el punto de fusión en grados Celsius. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la tabla siguiente. Ejemplo 1 (compuesto N°25) 2-[1 -(bifenil-4-ilmetil)p¡peridin-4-il]etilcarbamato de 2- (m etil ami no) -2 -oxoetilo
1 .1 . clorhidrato de 3-(2-piperidin-4-iletiI)-1 ,3-oxazoIidin-2,4-diona A una disolución de 10 g (77,40 mmoles) de 2-piperidin-4-iletanol, de 22,33 g (85,14 mmoles) de trifenilfosfina y de 9,39 g (92,88 mmoles) de 1 ,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem. 1991 , 34, 1538-1544) en 150 ml de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -10°C, se añade, gota a gota, en atmósfera inerte, una disolución de 15,65 g (77,40 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) en 25 ml de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10°C y 0°C. Se mantiene la agitación a 0°C durante 1 hora y a 25°C durante 22 horas. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava varias veces con tetrahidrofurano y se seca en vacío a aproximadamente 70°C. Se recoge este sólido con una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se recoge el sólido formado por filtración y se lava con acetato de etilo y éter. Se obtienen , después de secar en vacío a aproximadamente 70°C, 6,45 g de clorhidrato en forma de un sólido blanco. PF (°C): 178°C 1 .2. 3-{2-[1 -(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-iI]etil}-1 ,3-oxazolidin- 2,4-diona Se lleva a reflujo durante 17 horas una disolución de 0,40 g
(1 ,61 mmoles) de clorhidrato de 3-(2-piperidin-4-iletil)-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 1 .1 . , de 0,326 g (1 ,61 mmoles) de 4-(clorometil)bifenilo y de 0,51 g (4,82 mmoles) de carbonato de sodio, en 3 ml de acetonitrilo. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 y 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtienen 0,46 g de producto en forma de un sólido beige. 1 .3. 2-[1 -(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo A una disolución de 0,45 g (1 , 19 mmoles) de 3-{2-[1 -(bifenil-4-iImetil)piperidin-4-il]etil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 1 .2. , en 5 ml de metanol, se añaden 3 ml (5,97 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 y 90/10 de diclorometano y metanol. Se obtiene una pasta amarilla que se cristaliza en diisopropiléter. Se obtienen 0,40 g de producto en forma de un sólido amarillo. LC-MS: M + H = 410 PF (°C): 106-1 10°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 1 ,2-1 ,50 (banda ancha, 5H); 1 ,70 (m, 2H); 2,0 (t ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 2H); 3,30 (q, 2H); 3,55 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,80 (s ancho, 1 H) ; 6, 15 (s ancho, 1 H) ; 7,40 (m, 5H); 7,60 (m, 4H). Ejemplo 2 (compuesto N°52) 1 -{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]et¡l}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-( met i lam i no) -2 -oxoetilo
2.1 . 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo A una disolución de 10,08 g (46,81 mmoles) de 4-(hidroximetil)piperidin-l -carboxilato de 1 , 1 -dimetil etilo y de 9,90 ml (70,21 mmoles) de trietilamina en 100 ml de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añade, gota a gota, en atmósfera inerte, una disolución de 4 ml (51 ,49 mmoles) de cloruro de mesilo en 10 ml de diclorometano. Se quita el baño" y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae una vez con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 13,7 g de producto en forma de aceite naranja que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.2. 4-[(2,4-dioxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)met¡l]piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se lleva a reflujo durante 24 horas una suspensión de 13,60 g (46,36 mmoles) de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperid¡n-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, preparado en la etapa 2.1 . , de 9,37 g (92,72 mmoles) de 1 ,3-oxazolidin-2,4-diona y de 16,02 g (139,08 mmoles) de 1 , 1 ,3,3-tetrametilguanidina, en una mezcla de 180 ml de tetrahidrofurano y de 30 ml de dimetilformamida. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtienen 12,53 g de producto en forma de sólido naranja pardo. 2.3. clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2,4- diona A una suspensión de 12,51 g (41 ,95 mmoles) de 4-[(2,4-dioxo- 1 ,3-oxazolidin-3-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, obtenido en la etapa 2.2. , en 65 ml de dioxano, se añaden 38, 10 ml (209,75 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se mantiene la agitación a aproximadamente 60°C durante 17 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava varias veces con éter y se seca en vacío a aproximadamente 70°C. Se obtienen 8,41 g de producto en forma de un sólido blanco. PF (°C): 195-200°C 2.4. 3-[(1 -{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil} piperidin-4-il)metil]-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona Se utiliza el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .2.). A partir de 0,40 g (1 ,70 mmoles) de clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 2.3. , de 0,423 g (1 ,70 mmoles) de metanosulfonato de 2-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]etilo (EP1340761 ) y de 0,54 g (5, 1 1 mmoles) de carbonato de sodio, se obtienen después del tratamiento 0,590 g de producto en forma de un aceite amarillo viscoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
2.5. 1 -{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 0,58 g (1 ,66 mmoles) de 3-[(1 -{2- [4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metil]-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 2.4. , y de 8,28 ml (16,55 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5/0,5 de diclorometano, metanol y amoniaco al 28%, seguido de lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,315 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M + H = 382 PF (°C): 126-128°C RMN1 H (DMSO) d (ppm): 1 , 10 (m, 2H); 1 ,35 (s ancho, 1 H) 1 ,60 (d ancho, 2H); 1 ,85 (t ancho, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,60 (m, 5H) 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 6,65 (td, 1 H) ; 6,80 (dd, 1 H) 7, 15 (m, 2H); 7,70 (s ancho, 1 H). Ejemplo 3 (compuesto N°68) 1 -{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2 (metilamino)-2-oxoetilo
3.1. 4-[({[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}carbon¡l)amino]piperidin-1 carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se calienta a reflujo durante 30 horas, una suspensión de 5,09 g (25,42 mmoles) de 4-aminopiperidin-1 -carboxilato de 1 ,1 - dimetiletilo y de 13,45 g (59,99 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J. Med. Chem. , 1999, 42, 277- 290) en 300 ml de tolueno. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separa la parte insoluble mediante filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
/70 de acetato de etilo y ciciohexano. Se obtienen de esta manera 6,62 g de producto en forma de aceite amarillo claro. 3.2. 4-[({[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se opera como en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 6,33 g (19, 16 mmoles) de 4-[({[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, preparado en la etapa 3.1 . , y de 47,90 ml (95,81 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, se obtienen 5,90 g de producto en forma de pasta amarilla pegajosa. 3.3. clorhidrato de piperidin-4-ilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se utiliza el método descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.3.). A partir de 5,90 g (18,71 mmoles) de 4-[({[2-(metilamino)-2- oxoetiI]oxi}carbonil)amino]piperidin-1-carboxiIato de 1 ,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 3.2. y de 17 ml (93,53 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol, se obtienen 3,83 g de clorhidrato en forma de un sólido blanco después de lavar con diisopropiléter y de secar en vacío a aproximadamente 70°C. PF (°C): 153°C 3.4. 1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se utiliza el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 0,51 g (1,89 mmoles) de clorhidrato de piperidin-4- ilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 3.3., de 0,50 g (1,99 mmoles) de 1-[(2-bromoetil)oxi]-2,4-diclorobenceno y de 0,60 g (5,68 mmoles) de carbonato de sodio, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 94/6/0,6 y 95/5/0,5 de diclorometano, metanol y amoniaco al 28%, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,44 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M + H = 404 PF (°C): 115-119°C RMN1H (CDCI3) d (ppm): 1,50 (m, 2H); 2,0 (d ancho, 2H); 2,35
(t ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,75 (d ancho, 1H); 6,15 (s ancho, 1H) ; 6,85 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H). Ejemplo 4 (compuesto N°4) clorhidrato de {1-[(4-clorofenil)met¡l]piperid¡n-4- il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
4.1 . clorhidrato de (piperidin-4-il)metilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una disolución de 0,50 g (2, 13 mmoles) de clorhidrato de 3-(piperidin-4- ilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 2.3. y de 5,30 ml (10,65 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano y 10 ml de metanol. Después de concentrar bajo presión reducida, se trata el resto obtenido con una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se recoge el clorhidrato obtenido por filtración, se lava con idiisopropiléter y se seca en vacío a aproximadamente 70°C. Se obtienen 0,49 g de polvo blanco. 4.2. clorhidrato de {1 -[(4-clorofenil)metil]piperidin-4- ¡l}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 0, 1 18 g (0,44 mmoles) de clorhidrato de (piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, de 0,283 g (1 ,33 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y de 0,626 g (4,45 mmoles) de 4-clorobenzaldehido en 5 ml de una disolución de ácido acético al 1 % en N .N'-dimetilformamida. Después de 24 horas de agitación, se añaden 2 g de resina acida DOWEX 50WX2 (Fluka) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra y se lava la resina 3 veces con 5 ml de N . N'-dimetilformamida, 3 veces con 5 ml de diclorometano y 3 veces con 5 ml de metanol. Se trata la resina durante una hora a temperatura ambiente con 8 ml de una disolución (2M) de amoniaco en metanol. Se filtra y se concentra el filtrado en vacío. Se purifica el prod ucto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 94/6 de diclorometano y metanol que contiene 2% de una disolución acuosa de amoniaco al 28%. Se trata el resto aceitoso obtenido con 5 ml de una disolución de ácido clorhídrico (0, 1 N) en isopropanol . Se concentra y se obtienen 0,067 g de polvo blanco. PF (°C): 220-222°C LC-MS: M + H = 354 RM N-1 H (DMSO-d6 / D2O) : d (ppm): 1 ,20 (m , 2H); 1 ,40 (m, 1 H); 1 ,60 (m, 2H); 1 , 90 (t, 2H); 2, 70 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,40 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 7 ,95 (m , 4H) . La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de alg unos compuestos según la invención . En esta tabla: -en la columna «base o sal» , «base» significa que el compuesto está en forma de base libre, mientras que «HCl» representa un compuesto en forma de clorhidrato y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base), -f-BuO, Me, Et e i-Pr, representan respectivamente los grupos ferc-butoxi, metilo, etilo e isopropilo, y -Ph representa un grupo fenilo. Tabla 1
I II
I II
Los compuestos de la invención han sido el objetivo de ensayos farmacológicos que permitan determinar su efecto inhibidor sobre la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase). La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la determinación del producto de la hidrólisis (etanolamina [1 -3H]) de la anandamida [etanolamina 1 -3H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCI 150 mM y EDTA 1 mM . La reacción enzimática se realiza a continuación en 70 µl de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). De forma sucesiva se añaden los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1 -3H] (actividad específica 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 µM con anandamida fría y la preparación de membrana (400 µg de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25°C, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 µL de cloroformo/metanol (2: 1 ). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g. Una alícuota (30 µL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1 -3H] se cuenta por centelleo líquido. En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 µM. La tabla 2 siguiente presenta las Cl50 de algunos compuestos según la invención. Tabla 2
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH. La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia. Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ
(fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro sódico al
0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 1 5 minutos después de la inyección . Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i. p.) en suspensión en Tween 80 al 0,5% , 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35 a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto n° 26 de la tabla reduce un 56% el número de estiramientos inducidos por PBQ , a la dosis 1 0 mg/kg p.o. a los 120 minutos. La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 1 08 , 1 07-1 21 ) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de esteres de diferentes ácidos grasos tales como N-a raq u ido n oileta ñola mi na (anandamida) , N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando , entre otros, con los receptores canabinoides y vanilloides. Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan la tasa tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los canabinonides endógenos y/o cualquier otro substrato metabolizado por la enzima FAAH . Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes: El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos, vómitos, nauseas en particular las que son consecuencia de una quimioterapia; trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas; patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen , trastornos del humor, psicosis; enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a la isquemia cerebral y a los traumatismos craneales y medulares; epilepsia; trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas , ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógren espondilartritis anq uilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica , amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas:
SI DA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Croh n , síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades gastro-intestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia urinaria e inflamación vesical. La utilización de un compuesto de fórmula (I), en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención. La invención también tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal, o un hidrato, o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración o mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades citadas anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación , las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, pueden utilizarse los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores, perteneciendo dichas dosis también a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La invención según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1 . Compuesto que responde a la fórmula (I) (l) en la que m representa un número entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1 , 2 ó 3; o un número entero igual a 1 ó 2; A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C?-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: p representa un n úmero entero q ue va de 1 a 5; q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1 -6; G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o u n g rupo -CH(OH)-, CO, SO o SO2; R-i representa un grupo R sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroq uinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirímidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridin ilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo; R5 representa un átomo de halógeno, g rupo ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi-C1 -6, tioalquilo-C1 -6, fluoroalquilo-C1 -6, fluoroalcoxi-C1 -6, fluorotioalqu¡lo-C -6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3, N R7R8, N R7COR8, N R7CO2R8, N R7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 o -O-(alquileno-C1-3)-O-; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1 -6 o bencilo; R2 representa un átomo de hid rógeno o un grupo alquilo-C1 -6; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: m representa un n úmero entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1 ó 2; o un número entero igual a 1 ó 2; A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1 -6; Y representa un grupo alquinileno-C2; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C -6; G representa un enlace covalente o un átomo de oxígeno; Ri representa un grupo R4 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6; R representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo; R5 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, NR7R8, grupo alquilo-C-i-e, alcoxi-C1 -6, fluoroalquilo-C1 -6 o fluoroalcoxi-C1 -6; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C?-6; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1 -3; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 3. Compuesto de fórmula (l) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: m representa un número entero igual a 1 ó 2; en -forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: n es igual a 2; o es igual a 2; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: Ri representa un g rupo R sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, fenilo o naftalenilo; R5 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, N R7R8, grupo alquilo-C1 -ß, alcoxi-d-6, fluoroalquilo-C1 -6 o fluoroalcoxi-C -6; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos Re con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un grupo alqu¡lo-C-?-6; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 7. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en transformar la oxazolidin-diona de fórmula general (l ia) (lia) en la que A, B, G, R A R2, m, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) seg ún la reivindicación 1 , por aminolisis mediante una amina de fórmula general R3NH2 en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula (I), según la reivindicación 1 .
- 8. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en transformar el derivado carbamato-amida de fórmula general (la) en la que B, R2, R3, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 , por reacción con un derivado de fórmula general (l l l) R? — G-1Aí rw H) en la que W representa un grupo mesilato, tosilato o un átomo de cloro, bromo o yodo y m, G, A y R<¡ son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 .
- 9. Compuesto que responde a la fórmula general (Ha), (Ha) en la que A, B, G, Ri , R2, m, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 , estando excluido 3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiona.
- 10. Compuesto que responde a la fórmula general (la), en la que B, R2, R3, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 .
- 1 1 . Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en forma de base, de sal , de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
- 12. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento.
- 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
- 14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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