ES2325154T3 - Derivados de arilsulfonamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto derivado de arilsulfonamida, caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por: a) los productos de fórmula: ** ver fórmula** en la que R1 representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, R 2 representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o incluso cíclica opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH2 o por uno o más átomos de flúor, R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o forma con R 4 un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C2-C4 lineal o ramificado, R4 representa un átomo de hidrógeno o forma con R3 un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C2-C4 lineal o ramificado, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, R5 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno, Y representa un grupo alquileno de C2-C4, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno, b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anteriores con un ácido.
Description
Derivados de arilsulfonamidas y su utilización
como antagonistas del receptor B_{1} de bradiquinina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de tipo arilsulfonamida, a su procedimiento de
preparación y a su utilización para obtener composiciones
farmacéuticas.
Estos nuevos compuestos tienen utilidad
terapéutica, particularmente para el tratamiento del dolor.
Ya se conocen compuestos que comprenden en su
estructura un grupo de tipo arilsulfonamida. Por ejemplo, pueden
mencionarse de acuerdo con los documentos EP 236 163 y EP 236 164
derivados
N-\alpha-arilsulfonilaminoacil-p-amidino
fenil-alaninamidas que son inhibidores selectivos
de trombina y son útiles como anti-trombóticos.
También se conocen, de acuerdo con el documento EP 614 911,
compuestos cuya estructura se aproxima bastante a la de los
anteriores, que comprenden simultáneamente un grupo arilsulfamoílo y
un grupo fenilamidina sustituido, que tienen la propiedad de
fijarse en los receptores de neuropéptido Y y que pueden presentar
una utilidad para tratar hipertensión, angina de pecho,
aterosclerosis, depresión, ansiedad, inflamación, alergia o
sobrecargas grasas.
El documento EP 558 961 también sugiere la
utilización de compuestos de tipo arilsulfonamida, de aminoácidos
sustituidos para el tratamiento de la trombosis debido a sus
propiedades anticoagulantes.
Estudios relativos a las propiedades
antitrombóticas de compuestos que presentan en su estructura un
grupo arilsulfonamida y un grupo fenilamidina, también se han
publicado en Pharmazie 1984 vol. 39(5) páginas
315-317 y Pharmazie 1986 vol 41(4) p
233-235.
En un mismo campo de actividad farmacológica, el
documento WO 92/16549 A1 describe derivados de fenilalanina que
comprenden un grupo arilsulfonamida, que son inhibidores de
proteinasa, particularmente inhibidores de trombina.
También se conoce, de acuerdo con WO 97/25315,
compuestos de estructura N-(arilsulfonil)aminoácidos, útiles
para tratar enfermedades inflamatorias.
En un campo terapéutico diferente, el documento
WO 00/34313 describe péptidos que pueden comprender en el extremo
de la cadena un grupo arilsulfonilo y que se reivindican por su
aptitud para inhibir la
procolágeno-C-proteinasa. También
se conoce de la publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1(1986), (9) p 1655-64 compuestos de
estructura próxima que están presentes como inhibidores de elastasa
pancreática porcina.
Entre los documentos de la técnica anterior que
proponen elementos de estructura de tipo arilsulfonamida, pueden
mencionarse WO 96/40639, WO 97/24349, WO 98/03503, WO 98/24783 y WO
99/00387, relativos a compuestos antagonistas del receptor B_{2}
de bradiquinina.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
comprenden la cadena de arilsulfonamida sustituido, siendo dichos
compuestos particularmente útiles como principios activos de
medicamentos para el tratamiento del dolor, particularmente
hiperalgesias y principales algesias.
De acuerdo con la presente invención, se propone
como nuevo producto industrial, un compuesto de tipo arilsulfonamida
caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido
por
i) los compuestos de fórmula:
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\newpage
en la
que
R_{1} representa un anillo aromático no
sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de
átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o
más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo -CH=N- o un grupo
alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o
ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
halógeno,
Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono
por un átomo de oxígeno,
ii) las sales de adición de los compuestos de
fórmula I anterior con un ácido.
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De acuerdo con la invención, se recomienda
también un procedimiento para la preparación de los compuestos de
fórmula I así como de sus sales de adición.
También se recomienda la utilización de una
sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus
sales de adición no tóxicas para la preparación de un medicamento,
con utilidad terapéutica humana o animal, para la prevención o el
tratamiento de patologías vinculadas al dolor, particularmente las
hiperalgesias debidas a un estado inflamatorio o las principales
algesias vinculadas a otros estados patológicos tales como, por
ejemplo, el
cáncer.
cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo
de C_{1}-C_{4} una cadena hidrocarbonada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o incluso
cíclica. Dicho grupo es particularmente un grupo metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metil-etilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, ciclopropilo y
ciclopropilmetilo.
Se entiende por grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} sustituido por un grupo fenilo, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} del que uno de los
átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo fenilo. Dicho grupo es
particularmente un grupo fenilmetilo, un grupo
2-(fenil)-etilo, un grupo 1-(fenil)etilo, un
grupo fenilpropilo o un grupo fenilbutilo.
Se entiende por grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} sustituido por un grupo CONH_{2}
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} del que uno de
los átomos de carbono se sustituye por un grupo CONH_{2}. Dicho
grupo es por ejemplo un grupo -CH_{2}-CONH_{2},
-(CH_{2})_{2}-
CONH_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CONH_{2}, o también -(CH_{2})_{4}-CONH_{2}.
CONH_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CONH_{2}, o también -(CH_{2})_{4}-CONH_{2}.
Se entiende por halógeno un átomo de flúor, de
cloro o de bromo y, preferentemente, un átomo de flúor o de
cloro.
Por anillo aromático, se entiende un anillo
fenilo, un anillo 1- o 2-naftilo o un anillo 2- o
3-tienilo.
Por grupo alcoxi de
C_{1}-C_{3}, se entiende un grupo OR en el que R
es un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, teniendo el
término alquilo el significado dado anteriormente. Dicho grupo es
por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi o
1-metiletoxi.
Por grupo alquileno de
C_{2}-C_{4} saturado, es preciso entender un
grupo -(CH_{2})- en el que n es 2, 3 ó 4 si se trata de un grupo
lineal o por ejemplo un grupo
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-
o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- si se
trata de un grupo ramificado. En el caso de un grupo alquileno
interrumpido por un átomo de oxígeno, se entiende por ejemplo los
grupos
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-
o también
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-.
Por grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado,
es preciso entender un grupo que comprende de 2 a 4 átomos de
carbono de los que 2 consecutivos están unidos mediante un enlace
etilénico, por ejemplo un grupo
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=C(CH_{3})-CH_{2}-,
CH_{2}-CH=CH- o
-CH=CH-CH(CH_{3})-.
Por sales de adición, se entiende las sales de
adición obtenidas mediante reacción de un compuesto de fórmula I que
contiene al menos una función básica en su forma no salificada, con
un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, se tratará de sales de
adición farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Entre los ácidos minerales adecuados para
salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos
orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula
I, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico,
toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tártrico,
láctico y trifluoroacético.
De acuerdo con un aspecto preferido, la
invención se refiere a los compuestos de fórmula:
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en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6} e Y son tal
como se han definido para los compuestos de fórmula 1,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula I o Ia, se
prefieren aquellos en los que R_{1} representa un anillo fenilo
sustituido por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre un átomo de halógeno, preferentemente cloro y grupos alquilo
de C_{1}-C_{3} y alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
También se prefieren:
- aquellos en los que R_{2} representa un
grupo alilo de C_{1}-C_{4};
- aquellos en los que R_{3} y R_{4} forman
juntos un grupo alquileno de C_{2}-C_{3};
- aquellos en los que R_{5} y R_{6}
representan cada uno un átomo de hidrógeno; y
- aquellos en los que Y representa una cadena
alquileno de C_{2}-C_{4} saturada, opcionalmente
interrumpida por un átomo de oxígeno, particularmente un grupo
-(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, se recomienda un
procedimiento general de preparación de los compuestos de la
invención y de sus sales de adición, que comprende las etapas que
consisten en:
1) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa un anillo aromático no
sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de
átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o
más átomos de flúor, e Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono
por un átomo de oxígeno, con una amina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R'_{5} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}, un átomo de hidrógeno o un grupo
protector del grupo amino, por ejemplo el grupo Boc
(1,1-dimetil-etoxicarbonilo),
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
halógeno, realizándose la reacción en un disolvente como por ejemplo
diclorometano, en presencia de al menos un agente activador tal como
particularmente
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) e
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT), a una temperatura comprendida generalmente entre la
temperatura ambiente (es decir aproximadamente 15ºC) y 60ºC y
preferentemente durante aproximadamente de 2 a 15 horas para obtener
la amida de fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R'_{5}, R_{6} et Y conservan el mismo
significado que en los productos de
partida,
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2) si fuera necesario, cuando el sustituyente
R'_{5} es un grupo protector del grupo amino, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula IV para eliminar el grupo protector del grupo
amino y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, por ejemplo si
R'_{5} representa el grupo Boc, por acción del ácido
trifluoroacético en presencia de anisol, y obtener de este modo el
compuesto de fórmula I en el que R_{5} representa un átomo de
hidrógeno,
3) si fuera necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula IV ó I obtenido anteriormente, con un ácido
mineral u orgánico, para obtener la sal de adición del compuesto de
fórmula IV ó I.
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De acuerdo con otro procedimiento de obtención,
los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en los que
R_{3}, R_{4} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno, pueden
obtenerse realizando las etapas que consisten en:
1) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
en la
que
R_{1} representa un anillo aromático no
sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de
átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o
más átomos de flúor,
e Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono
por un átomo de oxígeno,
\newpage
con una amina de fórmula:
realizándose la reacción en
condiciones análogas a las descritas anteriormente (etapa 1 del
procedimiento general), para obtener el compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, e Y
conservan el mismo significado que en el ácido de
partida,
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2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VI
anterior con hidroxilamina, en un disolvente como por ejemplo
dimetilsulfóxido (DMSO) y en presencia de trietilamina, a una
temperatura generalmente próxima a la temperatura ambiente, durante
aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener el compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} e Y
permanecen sin
cambios,
\vskip1.000000\baselineskip
3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII
con anhídrido acético, en un disolvente tal como por ejemplo
diclorometano, a una temperatura generalmente próxima a la
temperatura ambiente y durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para
obtener el compuesto de fórmula:
4) realizar una reducción mediante hidrogenación
catalítica del compuesto de fórmula VIII, por ejemplo en presencia
de carbono paladiado, en un disolvente tal como por ejemplo metanol,
a una temperatura próxima a la temperatura ambiente, para obtener el
compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} e Y
permanecen sin
cambios,
\vskip1.000000\baselineskip
5) si fuera necesario, obtener la sal del
compuesto de fórmula IX por adición del ácido apropiado.
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Los compuestos de fórmula I en los que R_{3} y
R_{4} forman juntos un grupo -CH=N- pueden obtenerse a partir del
compuesto de fórmula VI, haciendo reaccionar sucesivamente:
1) sulfuro de hidrógeno, utilizando por ejemplo
piridina como disolvente y operando a temperatura ambiente, para
obtener un grupo tioamida (aminotioxometilo) en lugar del grupo
ciano inicial,
2) yoduro de metilo, en un disolvente tal como
acetona, para obtener un grupo iminometiltiometilo en lugar del
grupo tioamida,
3) formilhidrazina, en un disolvente tal como
etanol, para obtener el anillo triazol en lugar del grupo
iminometiltiometilo anterior.
De acuerdo con otro modo de preparación, los
compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden obtenerse
realizando las etapas que consisten en:
1) hacer reaccionar a una amina de fórmula:
en la
que
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o
más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R''_{5} representa un grupo protector del
grupo amino, particularmente el grupo Boc
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
halógeno,
Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, lineal o ramificado, opcionalmente
interrumpido por un átomo de oxígeno,
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
XIR_{1}-SO_{2}Cl
en la que R_{1} representa
R_{1} un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más
de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre
halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi
de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
realizándose la reacción en un disolvente tal
como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base aprótica
tal como trietilamina, a temperatura ambiente y durante
aproximadamente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R''_{5}, R_{6} e Y permanecen sin
cambios.
2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV
anterior para eliminar el grupo protector del grupo amino R''_{5}
y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, por ejemplo, si R''_{5}
representa el grupo Boc, por acción del ácido trifluoroacético en
presencia de anisol, y de este modo obtener el compuesto de fórmula
I en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II:
pueden obtenerse particularmente
por acción de un cloruro de
arilsulfonilo
XIR_{1}-SO_{2}Cl
con una
amina
XIIR_{2}-NH_{2}
y después reacción de la amida
obtenida sucesivamente con hidruro de sodio y un ácido halogenado de
fórmula
XIIIX-Y-COOH
en la que X representa un halógeno,
preferentemente bromo, e Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, para obtener el ácido de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III:
pueden obtenerse de acuerdo con un
procedimiento que consiste
en:
1) hacer reaccionar a una amina de fórmula
con cloroformiato de bencilo, en un
disolvente tal como por ejemplo diclorometano y en presencia de una
base aprótica para obtener el compuesto de
fórmula:
2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XV
anterior con etilendiamina, para obtener el compuesto de
fórmula:
3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XVI
con dicarbonato de di-terc-butilo, en un disolvente y en
presencia de una base aprótica, para obtener el producto de
fórmula:
4) realizar una desprotección parcial del
compuesto de fórmula XVII, por hidrogenación catalítica por ejemplo
en presencia de carbono paladiado, para obtener la amina esperada de
fórmula III
en la que R''5 es el grupo protector Boc
La invención se entenderá mejor con la lectura
de los ejemplos de preparación así como de los resultados de ensayos
farmacológicos realizados con compuestos de acuerdo con la
invención.
Entre las abreviaturas utilizadas en las
siguientes descripciones, M significa mol, mM significa milimol
(10^{-3} moles). DCM significa diclorometano y DMSO significa
dimetilsulfóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
I
Se prepara una mezcla de 7 g (47,9 mM) de
[(4-cianofenil)metil]metanamina en 60
ml de DCM y se añaden 5,8 g (57,5 mM) de trietilamina. La mezcla se
enfría a 0ºC y se añade gota a gota una solución de 9,8 g (57,5 mM)
de cloroformiato de bencilo en 20 ml de DCM. La mezcla se agita a
continuación durante 20 horas a temperatura ambiente y después se
lava con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N, y después con
agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5;
v/v). De este modo se obtienen 11,4 g del producto esperado en forma
de un aceite (rendimiento = 87%).
n_{D}^{22} = 1,564
\newpage
Preparación
II
Se prepara una mezcla de 11,3 g (40 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I en 40 ml de
etilendiamina y se añaden 0,64 g (20 mM) de flor de azufre. La
mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 100ºC y después se
enfría. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/metanol/amoniaco (95/5/0,05; v/v/v). De este modo se
obtienen 11 g del producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 84ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
III
Se prepara una solución de 3,22 g (10 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación II en 45 ml de
DCM, y se añaden 1,34 g (11 mM) de
N,N-dimetilaminopiridina, y después, gota a gota,
una solución de 2,4 g (11 mM) de dicarbonato de
di-terc-butilo en 45 ml de DCM. La mezcla de reacción se
agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se lava con
ayuda de una solución de ácido clorhídrico 0,5 N, y después con
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se
concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en éter
isopropílico y después se filtra y se seca. De este modo se obtienen
4 g del producto esperado en forma de finos cristales blancos
(rendimiento = 94%).
P. f. = 124ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IV
Se prepara una mezcla de 4,23 g (10 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación III en 80 mI de
metanol y se añaden 0,4 g de carbono paladiado (al 10% de Pd). La
mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y
presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se elimina por
filtración y después el filtrado se concentra a presión reducida.
El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/0,1
v/v/v). De este modo se obtienen 2,5 g del producto esperado en
forma de un sólido color blanco roto (rendimiento = 90%).
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
V
Se prepara una suspensión de 2,55 g (37,8 mM) de
clorhidrato de metanamina en 120 ml de diclorometano (DCM) y se
añaden 7,5 g de cloruro de
2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo
en solución en 30 ml de DCM y 10,5 ml de trietilamina; la mezcla de
reacción se mantiene en agitación durante 15 horas a temperatura
ambiente y después se lava con una solución de ácido clorhídrico 1
N, con una solución de bicarbonato de sodio, y después con agua. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se
concentra a presión reducida. El residuo sólido obtenido se
purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de
una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2, v/v). De este modo
se obtienen 6,2 g del compuesto esperado en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 118ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VI
Se prepara una solución de 1 g (3,9 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V en 30 ml de
dimetilformamida y después se añaden 1,63 g (11,8 mM) de carbonato
de potasio y después 987 mg (4,7 mM) de
5-bromopentanoato de etilo. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y después se le
añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con agua varias veces y después se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen
1,5 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento cuantitativo).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d,
1H); 7,65 (d, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,49
(s, 3H); 2,28 (t, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VII
Se prepara una solución de 1,45 g (3,79 mM) del
éster obtenido de acuerdo con la preparación VI en 15 ml de
tetrahidrofurano (THF) y se añaden 320 mg (7,56 mM) de litina y 30
ml de agua. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a
temperatura ambiente. El THF de desecha a presión reducida y a la
fase acuosa residual se le añaden 50 ml de agua, se acidifica con
ayuda de una solución de ácido clorhídrico N, y después se extrae
con ayuda de acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. De este modo se obtienen 1,3 g del ácido esperado en forma
de un aceite incoloro (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s
ancho, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 3,20 (t, 2H); 2,80 (s, 3H);
2,57 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,49 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VIII
Se prepara una solución de 200 mg (0,565 mM) del
ácido obtenido de acuerdo con la preparación VII, en 15 ml de
diclorometano, y después se añaden 120 mg de EDCI y 90 mg de HOAT.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y
después se añaden 163 mg (0,565 mM) de la amina obtenida de acuerdo
con la preparación IV, en solución en 3 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 15 horas, y después se diluye con 40 ml de diclorometano.
Esta fase orgánica se lava con agua y después se seca y se
concentra a presión reducida. El producto oleoso obtenido se
purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de
una mezcla de diclorometano/metanol (98/2, v/v). De este modo se
obtienen 260 mg del compuesto esperado en forma de un aceite
incoloro (rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,80 (t,
1H); 7,60 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 2,79 (m, 2H);
2,49 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 2,30 (m, 4H); 1,17 (s, 9R).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 240 mg del compuesto
obtenido de acuerdo con la preparación VIII, 5 ml de ácido
trifluoroacético, 5 ml de diclorometano y 41 mg de anisol y se
mantiene esta mezcla en agitación durante 15 horas a temperatura
ambiente. Los disolventes se desechan a presión reducida una primera
vez, y después una segunda vez en presencia de tolueno. El aceite
residual se agita con éter isopropílico que a continuación se
elimina. El residuo oleoso se resuspende con agua pura. La solución
se filtra y el filtrado se liofiliza. De este modo se obtienen 240
mg del producto esperado en forma de un sólido algodonoso blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IX
\newpage
Preparación
X
(aceite incoloro, rendimiento = 43%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d,
1H); 7,66 (d, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,46 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,59
(t, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XI
(sólido blanco, rendimiento = 53%)
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XII
(sólido blanco, rendimiento cuantitativo)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIII
(sólido blanco, rendimiento = 98%).
P. f. = 119ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIV
(sólido blanco, rendimiento = 47%).
P. f. = 160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XV
(aceite, rendimiento = 34%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m,
1H); 7,82 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,22 (m, 2H) 2,85 (m, 6H); 2,49 (s, 3H); 2,24 (m, 2H); 1,79
(m, 2H); 1,17 (s, 9H).
\newpage
Preparación
XVI
(espuma cruda, rendimiento = 55%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XVII
(sólido blanco, rendimiento = 74%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 92%)
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 87%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXV
(aceite amarillo, rendimiento = 69%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m,
2H); 7,57 (t, 1H); 4,03 (c, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,29
(t, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,17(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXVI
(no aislado)
\newpage
Preparación
XXVII
(sólido blanco, rendimiento = 72%)
P. f. = 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXVIII
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXIX
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 84ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXX
(aceite incoloro, rendimiento = 93%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,58 (d,
1H); 8,27 (d, 1H); 8,08 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 4,04 (c, 2H); 3,16
(t, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,25 (t, 2H); 1,45 (m, 4H); 1,16 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXI
(sólido blanco, rendimiento = 54%)
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXII
(sólido blanco, rendimiento = 75%)
P. f. = 120ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIII
(sólido blanco, rendimiento = 100%)
P. f. = 55ºC
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación V, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XVIII
(aceite amarillo, rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (d,
1H); 7,65 (m, 3H); 7,54 (t, 1H); 2,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIX
(sólido crudo, rendimiento = 76%)
P. f. = 126ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XX
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 110ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXI
(sólido beige, rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,63 (m,
1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,72 (c, 1H); 7,66 (m, 3H); 2,42
(d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXII
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXIII
(aceite incoloro, rendimiento = 78%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (d,
1H); 7,71 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,08
(d, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXIV
(aceite, rendimiento = 74%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m,
2H), 7,57 (m, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,48 (t, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,59
(t, 2H); 1,1 7 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 50%)
P. f. = 136ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIV
(sólido blanco, rendimiento = 74%)
P. f. = 141ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXV
(sólido blanco, rendimiento = 78%)
P. f. = 114ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVI
(aceite incoloro, rendimiento = 63%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s
ancho, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 3,25 (t, 2H); 2,73 (s, 3H);
2,24 (t, 2H); 1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVII
(aceite incoloro, rendimiento = 60%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,96 (m,
2H); 7,58 (t, 1H); 6,58 (m, 1H); 5,90 (d, 1H); 4,04 (d, 2H); 2,81
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVIII
(sólido blanco crudo, rendimiento = 59%)
P. f. = 105ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIX
(sólido blanco, rendimiento = 48%)
P. f. = 158ºC
\newpage
Preparación
XL
(aceite incoloro, rendimiento = 74%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s
ancho, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,08 (m, 3H);
3,16 (t, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLI
(sólido blanco, rendimiento = 38%)
RMN 1H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s ancho,
1H); 8,60 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,13 (m, 2H); 7,75 (m, 3H); 6,64
(m, 1H); 5,90 (d, 1H); 4,03 (d, 2H); 2,78 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLII
(aceite, rendimiento = 65%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (t,
1H); 7,66 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,55
(d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,36 (m, 2H);
1,50 (m, 4H); 1,17 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLIII
(pasta incolora, rendimiento = 82%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,03 (t,
1H); 7,67 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,60
(m, 2H); 4,60 (d, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,84 (m, 4H); 2,88 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLIV
(sólido blanco, rendimiento = 42%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLV
(sólido blanco, rendimiento = 68%)
P. f. = 50ºC
\newpage
Preparación
XLVI
(sólido blanco, rendimiento = 47%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLVII
(pasta blanca, rendimiento = 69%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m,
2H); 7,59 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,70
(d, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 2,86 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLVIII
(aceite, rendimiento = 51%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (m,
2H); 7,64 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,23 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,39 (m, 2H); 1,55 (m, 4H);
1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IL
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
L
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (m,
1H); 8,25 (d, 1H); 8,07 (m, 2H); 7,65 (m, 3H); 7,43 (m, 2H); 7,24
(m, 2H); 4,53 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,80 (m, 6H);
2,35 (m, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LI
(pasta incolora, rendimiento = 79%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (t,
1H); 8,26 (d, 1H); 8,13 (m, 2H); 7,70 (m, 3H); 7,42 (d, 2H); 7,16
(m, 2H); 6,55 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,84 (m, 4H);
2,70 (m, 6H); 1,16 (d, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 98%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 90%)
P. f. = 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 91%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 80%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 94%)
P. f. = 66ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido crudo, rendimiento = 65%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido beige, rendimiento = 98%)
P. f. = 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 97%)
RMN 1H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (d, 2H);
8,60 (t, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,09 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,70 (m,
3H); 7,45 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,85
(m, 6H); 2,40 (m, 2H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido beige, rendimiento = 99%)
P. f. = 77ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se
obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
LII
(sólido blanco, rendimiento = 82%)
P. f. = 117ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIII
(sólido crudo, rendimiento = 50%)
P. f. = 140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIV
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LV
(sólido blanco, rendimiento = 93%)
P. f. = 131ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LVI
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 105ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LVII
(aceite, rendimiento = 95%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (s,
1H); 7,82 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 3,50
(s, 2H); 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LVIII
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 163ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIX
(sólido crudo, rendimiento = 76%)
P. f. = 107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LX
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 106ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXI
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 75ºC
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI,
se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
LXII
(sólido blanco, rendimiento = 82%)
P. f. = 117ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIII
(aceite amarillo, rendimiento = 98%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO_{3}) \delta: 8,00
(m, 2H); 7,58 (t, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,50 (m, 1H);
2,33 (t, 2H); 1,59 (m, 4H); 1,18 (t, 3H); 0,60 (m, 2H); 0,40 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIV
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXV
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXVI
(aceite amarillo, rendimiento = 95%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d,
1H); 7,64 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,95
(s, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,15 (t, 2H); 1,62 (m, 1H);
1,20 (m, 3H); 1,17(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXVII
(aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d,
1H); 7,65 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,51
(m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,22 (t, 2H);
1,44 (m, 4H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI
pero sustituyendo el éster etílico bromado por un éster
t-butílico yodado, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
LXVIII
(aceite amarillo, rendimiento = 52%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (d,
1H); 7,68 (d, 2H); 7,57 (m, 1H); 3,98 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,52
(t, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,56 (m, 2H); 0,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIX
(aceite incoloro, rendimiento = 78%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (m,
2H); 7,60 (t, 1H); 4,08 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 2,56
(m, 1H); 1,42 (s, 9H); 0,60 (m, 2H); 0,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXX
(sólido crudo, rendimiento = 40%)
P. f. = 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXI
(aceite incoloro, rendimiento = 77%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,86 (m,
1H); 7,60 (m, 1H); 7,17 (m, 6H); 3,94 (s, 2H); 3,56 (m, 6H); 2,80
(m, 2H); 2,44 (d, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
LXXII
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXIII
(sólido crudo, rendimiento = 79%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXIV
(sólido amarillo, rendimiento = 53%)
P. f. = 146ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXV
(aceite, rendimiento = 36%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s
ancho, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,97 (t, 2H);
2,17 (t, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,06 (d, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVI
(sólido blanco, rendimiento = 63%)
P. f. = 160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVII
(sólido blanco, rendimiento = 93%)
P. f. = 161ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVIII
Se prepara una solución de 210 mg (0,5 mM) del
éster obtenido de acuerdo con la preparación LXVIII en 10 ml de
diclorometano, se añaden 3 ml de ácido trifluoroacético y se
mantiene esta mezcla de reacción en agitación durante 16 horas, a
temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a
continuación a presión reducida, se resuspende en 30 ml de tolueno y
se concentra de nuevo a presión reducida. El residuo cristaliza
durante el secado. De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación
LXXVIII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXIX
(sólido amarillo, rendimiento = 99%)
P. f. = 96ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXX
(sólido blanco, rendimiento = 88%)
P. f. = 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXI
(aceite amarillo, rendimiento = 77%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s
ancho, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,15 (m, 5H); 3,91 (s, 2H);
3,56 (m, 6H); 2,81 (t, 2H); 2,43 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
LXXXII
Se prepara una solución de 480 mg (2 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XX en 7 ml de
dimetilformamida y se añaden 120 mg (4 mM) de hidruro de sodio al
80% en aceite. La mezcla se agita 2 minutos a temperatura ambiente y
después se añaden 306 mg (2 mM) de ácido
3-bromopropanoico. El medio de reacción se mantiene
en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, y después 20
horas a 70ºC. Después del enfriamiento, la mezcla se hidroliza en 50
ml de agua helada. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo,
y después se acidifica a pH 2 con ayuda de ácido clorhídrico N y se
extrae con acetato de etilo. Esta última fase orgánica se lava con
agua y después se seca sobre sulfato de sodio, y después se
concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el ácido
esperado en forma de un sólido blanco amorfo (rendimiento =
70%).
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación
LXXXII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
LXXXIII
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXIV
(sólido crudo, rendimiento = 55%)
P. f. = 190ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXV
(sólido crudo, rendimiento = 47%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVI
(sólido blanco, rendimiento = 53%)
P. f. = 138ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVII
(sólido crudo, rendimiento = 92%)
P. f. = 125ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVIII
(sólido blanco, rendimiento = 77%)
P. f. = 100ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se
obtiene el siguiente compuesto:
Preparación
LXXXIX
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XC
Se prepara una solución de 5 g (16,8 mM) de
2,4-dicloro-N-(1,1-dimetiletil-3-metilbencenosulfonamida
en 100 ml de diclorometano y se añaden 50 ml de ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. A continuación se añaden 20 ml de ácido
clorhídrico 10 N y se mantiene en agitación durante 4 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se concentra a continuación a
presión reducida. El residuo sólido se purifica por cromatografía en
gel de sílice eluyendo por medio de una mezcla de
tolueno-acetato de etilo (9/1 v/v). De este modo se
obtienen 3,74 g del producto esperado (rendimiento = 92%).
P. f. = 210ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI,
se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
XCI
(aceite amarillo, rendimiento = 44%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,90 (m, 2H); 6,66 (dt, 1H); 5,88 (dt, 1H); 4,07 (dd, 2H); 2,84
(s, 3H); 1,44 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCII
(aceite amarillo, rendimiento = 20%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,33 (s,
1H); 7,81 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 6,49 (dt, 1H); 5,69 (dt, 1H); 3,70
(dd, 2H); 2,48 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación
LXXIII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
XCIII
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 154ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCIV
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 184ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCV
(sólido amorfo, rendimiento = 84%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVI
(aceite incoloro; rendimiento = 65%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (m,
2H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,40 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,46 (m, 3H); 1,60 (m, 4H);
1,17 (s, 9H); 0,59 (m, 2H); 0,42 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVII
(sólido amorfo, rendimiento = 59%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVIII
(sólido blanco, rendimiento = 69%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IC
(sólido blanco, rendimiento = 69%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
C
(sólido blanco, rendimiento = 76%)
P. f. = 80ºC
\newpage
Preparación
CI
(sólido blanco, rendimiento = 55%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CII
(sólido blanco, rendimiento = 54%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIII
(sólido amorfo, rendimiento = 96%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIV
(sólido blanco, rendimiento = 56%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CV
(sólido amorfo, rendimiento = 64%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CVI
(aceite incoloro, rendimiento = 63%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (m,
1H); 7,60 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,20 (m, 6H); 4,52 (s, 2H); 4,19
(d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,60 (m, 6H); 2,83 (s, 3H); 2,77 (t, 2H);
2,48 (d, 3H); 1,17 (s, 9H).
\newpage
Preparación
CVII
(sólido blanco, rendimiento = 60%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CVIII
(sólido blanco, rendimiento = 64%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIX
(sólido blanco, rendimiento = 63%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CX
(sólido blanco, rendimiento = 33%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXI
(sólido blanco, rendimiento = 36%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXII
(aceite incoloro, rendimiento = 62%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,88 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,62
(d, 2H); 4,05 (dd, 2H); 3,83 (m, 4H); 2,86 (m, 6H); 1,17 (m,
9H).
\newpage
Preparación
CXIII
(aceite incoloro, rendimiento = 50%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,31 (s,
1H); 7,82 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,44 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 6,50
(m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,70 (m, 2H); 2,82 (d, 3H);
2,47 (m, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido crudo, rendimiento = 99%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 98%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 95%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. = 92ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. =75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 71%)
P. f. = 52ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 97%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 90%)
P. f. = 88ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 80%)
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 62%).
P. f. = 99ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXIV
Se prepara una solución de 1,94 g (13 mM) de
[(4-cianofenil)metil]-metanamina
en 100 ml de diclorometano y se añaden 1,78 g (14,6 mM) de
4-dimetilaminopiridina, y después 3,19 g (14,6 mM)
de dicarbonato de di-t-butilo. La mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se lava con
agua y después con una solución de ácido cítrico, y después con
agua, después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía
en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol
(9/1, v/v). De este modo se obtienen 2,91 g del producto esperado en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (d,
2H); 7,39 (d, 2H); 4,45 (s, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXV
Operando de forma análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXIV y
de
1,2-diamino-2-metilpropano,
se obtiene el producto esperado en forma de aceite incoloro con un
rendimiento del 82%.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (d,
2H); 7,25 (d, 2H); 4,39 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); 2,76 (s, 3H); 1,39
(s, 9H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVI
Se prepara una solución de 1,585 g (5 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXV en 80 ml de
acetato de etilo y se añaden lentamente 24 ml de una solución de
cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado se separa por
filtración y después se lava con acetato de etilo y después éter
etílico, y después se seca en medio anhidro. De este modo se
obtienen 1,33 g del producto esperado (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,73 (d,
2H); 7,33 (d, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,35 (s, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,22
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXVI,
se obtiene el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 38%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 62,6 mg (0,113 mM)
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 34 en 10 ml de
metanol y se añaden 225 \mul de una solución de ácido clorhídrico
N. Se mezcla en agitación durante 5 minutos y después se concentra a
presión reducida. El residuo se resuspende en 5 ml de agua pura y se
liofiliza. De este modo se obtienen 48 mg del compuesto esperado en
forma de un sólido blanco.
(rendimiento = 72%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVII
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVIII
(aceite incoloro, rendimiento = 71%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,05 (d,
1H); 8,01 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 4,76 (t, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,40
(m, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,04 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXIX
(aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m,
2H); 7,55 (t, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXX
(aceite amarillo, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (d,
2H); 7,57 (m, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,54 (c, 2H); 3,29 (t, 2H); 2,92
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXI
(aceite, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (d,
1H); 7,66 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,53 (c, 2H); 3,25
(t, 2H); 2,88 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXII
Se prepara una solución de 100 mg (0,335 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXVII en 4 ml de
tolueno y se añaden 30 mg (0,111 mM) de cloruro de tetrabutilamonio,
y después 4 ml de una solución de sosa al 35%. El medio de reacción
se enfría a 10ºC y después se añaden 98 mg (0,5 mM) de bromoacetato
de t-butilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos, y después se hidroliza en agua helada. La mezcla
obtenida se extrae con tolueno y la fase orgánica obtenida se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d,
1H); 7,63 (d, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,91
(s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación
CXXII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIII
(aceite incoloro, rendimiento = 88%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,05 (d,
1H); 8,02 (d, 1H); 7,92 (t, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,47
(m, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,03 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIV
(aceite incoloro, rendimiento = 96%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m,
2H); 7,56 (t, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,94
(s, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXV
(aceite amarillo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (d,
2H); 7,55 (m, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,43 (d, 2H); 2,94
(s, 3H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVI
(aceite, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,98 (d,
1H); 7,67 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,39
(t, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VII,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVII
(aceite incoloro, rendimiento = 100%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s
ancho, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 3,61 (t, 2H);
3,40 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVIII
(aceite incoloro, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta:12,6 (s
ancho, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 3,98 (m, 1H);
3,82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,05 (d, 3H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación
LXXVIII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIX
(sólido blanco crudo, rendimiento = 100%).
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXX
(aceite amarillo, rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,6 (s
ancho, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,55 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 3,63 (t, 2H);
3,44 (t, 2H); 2,94 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXI
(aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s
ancho, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 3,97 (s, 2H);
3,61 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXII
Operando de forma análoga a la preparación CXV,
a partir de 1,3-propanodiamina, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite incoloro con un rendimiento
del 30%.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,75 (d,
2H); 7,37 (d, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,47 (t, 4H); 2,79 (s, 3H); 1,90
(m, 2H); 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIII
Operando de forma análoga a la preparación CXVI,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,23 (s,
2H); 9,73 (s ancho, 2H); 7,83 (m, 4H); 4,20 (t, 2H); 3,50 (s, 4H);
2,51 (m, 3H); 1,95 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIV
Operando de forma análoga a la preparación CXV,
a partir de 1,2-propanodiamina, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
74%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,49 (d,
2H); 7,26 (d, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,78 (s,
3H); 2,70 (s, 3H); 1,40 (s, 9H).
\newpage
Preparación
CXXXV
Operando de forma análoga a la preparación CXVI,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite beige
(rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,44 (s,
1H); 9,13 (s, 2H); 7,74 (m, 4H); 4,26 (s, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,92
(m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXVI
Se enfría 1 ml de una solución de metanamina al
16,5% en etanol con un baño de hielo y se añade gota a gota una
solución de 120 mg (0,56 mM) de
4-(bromometil)-3-fluoro-benzonitrilo
en 1 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita a
continuación durante 4 horas a temperatura ambiente y después se
concentra a presión reducida. El residuo se resuspende con acetato
de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a
presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía
en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/metanol (98/0,05 v/v). De este modo se obtiene la
amina esperada en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
49%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (d,
1H); 7,64 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,33 (s, 1H); 2,26 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones I
a IV, se obtienen sucesivamente los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXII
(aceite amarillo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d,
1H); 7,67 (m, 1H); 7,36 (m, 8H); 5,16 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 2,91
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXVIII
(sólido blanco, rendimiento = 70%).
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIX
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 131ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXL
(aceite amarillo, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,44 (t,
1H); 7,23 (m, 3H); 3,84 (m, 4H); 3,69 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,21
(s, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
CXLI
(aceite incolora, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (t,
1H); 7,62 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,24 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19
(d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,85 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLII
(aceite incoloro, rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (m,
1H); 7,89 (m, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,30 (m, 2H); 4,49 (d, 2H); 4,05
(d, 2H); 3,98 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 3,49 (m, 2H); 2,83 (m, 6H);
1,18 (s, 1H); 1,04 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLIII
(aceite incoloro, rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m,
2H); 7,50 (m, 3H); 7,24 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83
(m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 2,91 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLIV
(aceite incoloro, rendimiento = 58%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (m,
2H); 7,55 (m, 1H); 7,45(m, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,51 (s, 2H);
4,18 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,84 (m,
6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite incoloro, rendimiento = 25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m,
2H); 7,50 (m, 3H); 7,24 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83
(m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 2,91 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite amarillo, rendimiento = 25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (t,
1H); 7,63 (m, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,65 (m, 4H); 3,42 (m, 4H); 2,78 (m, 9H); 2,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite, rendimiento = 20%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,98 (m,
2H); 7,55 (m, 3H); 7,34 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,60
(m, 8H); 2,80 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLV
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMS0) \delta: 7,97 (t,
1H); 7,65 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,24 (d, 2H); 4,52
(s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,63 (m, 2H); 3,40 (m, 2H);
2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVI
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m,
2H); 7,55 (dd, 1H); 7,26 (m, 3H); 4,56 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,85
(m, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 98%).
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 87%).
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación CXVI
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLII,
se obtiene el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 85%).
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 40 mg (0,075 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 36 en 10 ml de metanol
y se añaden 5,9 \mul de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita
15 minutos a temperatura ambiente y después se concentra a presión
reducida. El residuo se resuspende en 3 ml de agua pura y la
solución obtenida se filtra. El filtrado se liofiliza. De este modo
se obtienen 35 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,05 (s
ancho, 2H); 7,98 (m, 2H); 7,73 (m, 2H); 7,56 (m, 4H); 4,59 (s, 2H);
4,20 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,46 (m, 6H); 2,87 (m, 6H); 1,98 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 90 mg (0,166 mM) del compuesto
obtenido de acuerdo con el ejemplo 37 en 3 ml de metanol y se añade
1 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter
etílico. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora; se añaden 10 ml de éter etílico y después se
concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 6 ml de
agua pura, la solución obtenida se filtra y después se liofiliza. De
este modo se obtienen 95 mg del producto esperado en forma de un
sólido blanco cristalizado (rendimiento = 98%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 46, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 38, Se
obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,20 (s,
1H); 7,98 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,53 (m, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,95 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 3,06 (s, 3H); 2,90 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVII
Operando de forma análoga a la preparación CXIV,
a partir de 2-(metilamino)etanol, se obtiene el compuesto
esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 4,65 (t,
1H); 3,45 (c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVIII
Operando de forma análoga a la preparación
CXXII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
CXLVII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite
amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,96 (s,
2H); 3,52 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,38
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIL
Operando de forma análoga a la preparación
LXXVIII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
preparación CXLVIII, se obtiene el producto esperado en forma de un
aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,50 (s
ancho, 1H); 4,09 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,60 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CL
Se prepara una solución de 25 g (0,101 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CIL, en 400 ml de
diclorometano y se añaden a 0ºC 35,2 ml (0,25 mM) de trietilamina y
después, gota a gota, 15,5 ml de cloroformiato de bencilo. La mezcla
de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se hidroliza en 200 ml de agua helada y 50 ml de
ácido clorhídrico N. La fase orgánica separada se lava con agua y
después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. El producto en bruto oleoso se purifica por cromatografía
en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
tolueno/isopropanol/amoniaco (9/1/0,1 v/v/v). De este modo se
obtienen 13,7 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,33 (m,
5H); 5,06 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,49 (m, 2H); 2,90
(d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLI
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CL, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta:
7,42-7,22 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,21
(s, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,88 (m, 6H);
1,17 (s, 9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLII
Operando de forma análoga a la preparación IV, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLI, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento= 91%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,41 (d,
2H); 7,26 (d, 2H); 4,53 (d, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,50
(m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 2,26 (d, 3H); 1,1 8 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación IV, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLII, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIII
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m,
2H); 7,87 (m, 2H); 7,44 (m,2H); 7,23 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,23 (d,
2H); 3,83 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 2,88 (m, 6H); 1,17
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIV
(aceite incoloro, rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,42 (m,
2H); 7,22 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,76 (m, 6H);
2,53 (s, 6H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLV
(aceite incoloro, rendimiento = 70%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,89 (m,
2H); 7,60 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,83 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLVI
(aceite incoloro, rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m,
1H); 7,82 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,85 (m, 6H);
2,38 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLVII
(espuma blanca, rendimiento = 50%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLVIII
(aceite incoloro, rendimiento = 55%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (d,
2H); 7,42 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83
(m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,80 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIX
(sólido blanco, rendimiento = 63%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLX
(sólido blanco, rendimiento = 56%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXI
(sólido blanco, rendimiento = 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXII
(aceite incoloro, rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m,
2H); 7,41 (m, 3H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,82
(m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,59 (d, 3H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXIII
(sólido blanco, rendimiento = 51%).
P. f. = 60ºC
\newpage
Preparación
CLXIV
(aceite incoloro, rendimiento = 47%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,59 (s,
1H); 8,27 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 2,90 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXV
(aceite incoloro, rendimiento = 49%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,74 (m,
1H); 7,43 (m, 2H); 7,27 (m, 4H); 4,51 (s, 2H); 4,16 (d, 2H); 3,82
(m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,82 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVI
(aceite incoloro, rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m,
2H); 7,60 (d, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19
(d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,78 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVII
(aceite incoloro, rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,41 (m,
3H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,21 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,62
(m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVIII
(aceite incoloro, rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,60 (m,
2H); 7,56 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,57 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,76 (m, 6H);
2,40 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXIX
(aceite incoloro, rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (m,
1H); 8,20 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 7,68 (m, 3H); 7,46 (m, 2H); 7,23
(d, 2H); 4,50 (d, 2H); 4,13 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,59 (m, 2H);
3,41 (m, 2H); 2,86 (m, 6H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXX
(aceite incoloro, rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,12 (m,
3H); 7,85 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,15
(d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,81 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXI
(sólido blanco, rendimiento 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXII
(aceite incoloro, rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (m,
1H); 7,43 (m, 3H); 7,20 (m, 3H); 4,51 (s, 2H); 4,17 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXIII
(aceite incoloro, rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m,
3H); 7,66 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19
(d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,52 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,78 (m, 6H);
1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido fino blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido pastoso, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s
ancho, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 6,79 (s, 2H); 4,59 (s, 2H);
4,15 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,24 (m,
2H); 2,71 (m, 6H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido pastoso, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (d,
2H); 7,87 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 4,01
(s, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(pasta amarilla, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,49 (s,
2H); 7,89 (m, 6H); 7,49 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 4,01
(s, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,90 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 67%).
P. f. = 63ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 94%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 70ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido fino blanco, rendimiento = 74%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 97%).
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 85%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,47 (s,
2H); 8,59 (s, 1H); 8,23 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,48 (d, 2H); 4,60
(s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,47 (m, 2H);
2,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(espuma, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,47 (s,
2H); 7,92 (m, 2H); 7,76 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 4,60
(s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,37 (m, 2H);
2,89 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite incoloro, rendimiento = 67%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,51 (s,
2H); 7,91 (t, 4H); 7,59 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,75 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite incoloro, rendimiento = 68%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s,
2H); 7,88 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,51 (m, 4H); 4,63 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 2,76 (m, 6H);
2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 66ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,51 (s,
2H); 7,88 (m, 3H); 7,53 (m, 3H); 7,29 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20
(d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXIV
Se prepara una solución de 30,14 g (0,206 M) de
4-[(metilamino)metil]-benzonitrilo en 500 ml
de diclorometano y se añaden 22,9 g (0,227 M) de trietilamina. La
mezcla se enfría con ayuda de un baño de hielo y se añade gota a
gota una solución de 41,1 g (0,206 M) de cloruro de
5-bromopentanoílo en 200 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 5 horas y después se hidroliza en 300 ml de ácido
clorhídrico 1 N frío. La fase orgánica se separa, se lava con agua y
después con una solución de bicarbonato de sodio, y después con
agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la
concentración a presión reducida, se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite amarillo (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,80 (d,
2H); 7,39 (d, 2H); 4,62 (d, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,81 y 2,50 (s, 3H);
2,41 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,64 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXV
Se prepara una solución de 62,2 g (0,201 M) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXIV en 500 ml
de acetonitrilo y se añaden a temperatura ambiente 24,4 g (0,201 M)
de N-metil-bencenometanamina, y
después 27,8 g (0,201 M) de carbonato de potasio. La mezcla de
reacción se agita a 50ºC durante 8 horas, y después durante una
noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a
continuación a presión reducida y el residuo de evaporación se
resuspende con 300 ml de diclorometano. Esta fase orgánica se lava 2
veces con agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5; v/v). De este modo se obtienen 51,7 g
del compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
74%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m,
2H); 7,35 (m, 2H); 7,26 (m, 5H); 4,60 (d, 2H); 3,40 (d, 2H); 2,75
(d, 3H); 2,32 (m, 4H); 2,05 (d, 3H); 1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXVI
Se disuelven 51,67 g (0,148 M) del compuesto
obtenido de acuerdo con la preparación CLXXV en 400 ml de
diclorometano y se añade progresivamente una solución de 42 ml
(0,296 M) de cloroformiato de bencilo en 200 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 16 horas a
temperatura ambiente, y después se hidroliza en 300 ml de ácido
clorhídrico 0,5 N frío. La fase orgánica se separa y después se lava
con agua hasta la neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra a presión reducida. Este producto en bruto se purifica
por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
tolueno/isopropanol (95/5 v/v). De este modo se obtienen 51,6 g del
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
89%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,79 (m,
2H); 7,36 (m, 7H); 5,04 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,84
(m, 6H); 2,35 (m, 2H); 1,47 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones II
a IV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
CLXXVI, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXVII
(aceite amarillo, rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m,
2H); 7,30 (m, 5H); 7,22 (d, 2H); 6,83 (s ancho, 1H); 5,04 (d, 2H);
4,50 (d, 2H); 3,64 (m, 4H); 3,26 (m, 2H); 2,82 (m, 6H); 2,38 (m,
2H); 1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXVIII
(aceite incoloro, rendimiento = 95%).
\newpage
Preparación
CLXXIX
(aceite amarillo, rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,43 (m,
2H); 7,20 (m, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 2,87 (d, 3H); 2,42
(m, 4H); 2,29 (d, 3H); 1,49 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se
obtienen los siguientes compuestos:
Preparación
CLXXX
(aceite incoloro, rendimiento = 41%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (m,
4H); 7,43 (dd, 2H); 7,21 (dd, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,21
(m, 2H); 2,84 (m, 6H); 2,36 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,14 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXI
(espuma blanca, rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,92 (d,
1H); 7,83 (d, 1H); 7,43 (dd, 2H); 7,20 (dd, 2H); 4,54 (d, 2H); 3,85
(m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,35 (m, 2H);
1,52 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXII
(aceite incoloro, rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,52 (m,
3H); 7,42 (dd, 2H); 7,21 (dd, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 2,90
(m, 2H); 2,83 (d, 3H); 2,62 (d, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (m, 2H);
1,52 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXIII
(aceite incoloro, rendimiento = 20%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,42 (m,
2H); 7,19 (m, 2H); 6,80 (m, 2H); 4,53 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,78
(s, 3H); 3,02 (m, 2H); 2,82 (d, 3H); 2,58 (m, 6H); 2,26 (m, 2H);
1,49 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXIV
(sólido blanco, rendimiento = 62%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXV
(sólido blanco, rendimiento = 39%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXVI
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m,
2H); 7,63 (m, 1H); 7,43 (dd, 2H); 7,20 (dd, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84
(m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H);
1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXVII
(aceite incoloro, rendimiento = 65%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (m,
1H); 7,64 (m, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,20 (dd, 2H); 4,54 (d, 2H); 3,86
(m, 4H); 3,18 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 2,48 (s, 3H); 2,35 (m, 2H);
1,51 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido amorfo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d,
2H); 8,02 (m, 1H); 7,92 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 4,66 (d, 2H); 4,01
(s, 4H); 3,22 (,2H); 2,90 (m, 6H); 2,40 (m, 2H); 1,55 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (d,
2H); 7,90 (dd, 2H); 7,52 (m, 6H); 4,66 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 2,93
(m, 5H); 2,62 (d, 3H); 2,41 (m, 5H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 66%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 84%).
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 79%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco, rendimiento = 93%).
P. f. = 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXVIII
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir de 4-[(metilamino)metil]benzonitrilo, se
obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 84%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (m,
3H); 7,65 (m, 1H); 7,39 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,85
(m, 6H); 2,50 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 2,51 g (5,2 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXXVIII en 56 ml
de dimetilsulfóxido y se añaden progresivamente, a temperatura
ambiente, 1,90 g (27 mM) de clorhidrato de hidroxilamina y 7,5 ml
(54 mM) de trietilamina. La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 30 horas y después se vierte en 250 ml
de agua helada. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 veces) y
las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y después se secan
sobre sulfato da magnesio y se concentran a presión reducida. De
este modo se obtienen 2,47 g del producto esperado en forma de
cristales blancos (rendimiento = 92%).
P. f. = 74ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXXIX
Se prepara una solución de 1 g (1,95 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 77 en 50 ml de
diclorometano y se añaden 0,59 g (5,82 mM) de anhídrido acético. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas
y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende
en 100 ml de acetato de etilo y la solución obtenida se agita
durante 15 minutos con una solución acuosa al 5% de carbonato de
sodio. La fase acuosa se elimina y la fase orgánica se lava con
agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión
reducida. De este modo se obtiene 1 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 92%).
reducida. De este modo se obtiene 1 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (t,
1H); 7,65 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 6,76 (s ancho, 2H); 4,56 (d, 2H);
3,20 (m, 2H); 2,80 (m, 6H); 2,50 (s, 3H); 2,36 (m, 2H); 2,12 (s,
3H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 g (1,79 mM) del compuesto obtenido
de acuerdo con la preparación CLXXXIX en 50 ml de metanol y se
añaden 200 mg de carbono paladiado al 5%. La mezcla se agita en
atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica y a temperatura
ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtra a continuación y el
filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se
resuspende caliente con 10 ml de dioxano. El producto cristalizado
por enfriamiento de la solución se separa por filtración y se seca
al vacío. El compuesto obtenido se purifica a continuación por
cromatografía en gel de sílice RP 18 utilizando como fase móvil una
mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (50/49/1 v/v/v).
Las fracciones puras se concentran a presión reducida, se
resuspenden con etanol, y se concentran de nuevo a presión reducida
y después se resuspenden en solución en agua y se liofilizan. De
este modo se obtiene el producto esperado con un rendimiento del
20%.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 9,28 (m,
2H); 9,10 (m, 2H); 7,79 (m, 3H); 7,64 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 4,63
(d, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,30 (m, 2H); 1,51 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1 g del compuesto
obtenido de acuerdo con el ejemplo 49 en 20 ml de metanol y se
añaden 2 g de resina IRA 400 básica. La mezcla se agita durante 10
minutos y después la resina se separa por filtración y el filtrado
se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 0,68 g de
aceite que se resuspende en 2 ml de metanol. A continuación se
añaden 157 mg de ácido fumárico y se agita la mezcla hasta la
disolución. A continuación se añaden 20 ml de éter etílico. Se forma
un aceite que se separa. Este aceite se resuspende en 10 ml de agua,
la solución obtenida se filtra y después se liofiliza. De este modo
se obtienen 0,78 g del compuesto esperado en forma de un sólido fino
blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 88ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XCIV y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXVI, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
48%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,90 (m, 2H); 7,52 (t, 2H); 7,23 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,66 y
4,59 (2s, 2H); 4,09 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,70 (t, 2H) 3,36 (t,
2H); 3,06 y 3,03 (2s, 3H); 2,99 y 2,72 (2s, 3H); 2,68 (s, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 80, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89 %).
P. f. = 76-78ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCC
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXXVII y
de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXL, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
47%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (m,
2H); 7,58 (m, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,59 (m, 2H); 4,65 (d, 2H); 4,03
(m, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,17 y 2,86 (2s, 3H); 3,00 (s, 3H); 1,20 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCC, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco crudo (rendimiento
= 79%).
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCI
Operando de forma análoga a la preparación XCC,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXXIII, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (m,
1H); 7,66 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,59 (m, 2H); 4,65
(d, 2H); 4,05 (d, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,86 (m, 4H); 3,00 y 2,72 (2s,
3H); 2,83 (d, 3H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCI, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco crudo
(rendimiento = 62%).
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCII
Operando de forma análoga a la preparación V, a
partir de cloruro de
4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo,
se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 96%).
P. f. = 131ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCIII
Operando de forma análoga la preparación VI, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCII y
de 3-bromopropanoato de etilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
97%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,63
(s, 2H); 4,09 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 2,74 (s, 3H);
2,62 (m, 2H); 2,60 (s, 6H); 1,23 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCIV
Operando de forma análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XCCIII, se obtiene el ácido esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 103ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCV
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XCCIV y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación IV, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
61%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52
(m, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,66 (d, 2H); 4,57 (d, 2H); 4,00 (m, 4H);
3,85 (d, 3H); 3,60 (m, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,78 (d, 3H); 2,77 (m,
2H); 2,62 (d, 6H); 1,28 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCV, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 99%).
P. f. = 59ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones
CXXXVI, I, II, III y IV, a partir de
4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo,
se obtienen respectivamente los 5 compuestos siguientes:
Preparación
XCCVI
(Aceite incoloro, rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (d,
1H); 7,83 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 3,76 (s, 2H); 2,29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCVII
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (s,
1H); 7,80 (m, 1H); 7,25 (m, 6H); 5,10 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 2,94
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCCVIII
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
ICC
(Aceite amarillo, rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,51 (d,
1H); 7,41 (m, 7H); 5,10 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,85 (m, 4H); 2,89
(s, 3H); 1,14 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CC
(Aceite incoloro, rendimiento = 11%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,51 (d,
1H); 7,43 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 3,85 (m, 4H); 3,74 (s, 2H); 2,31
(s, 3H); 1,19 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones VI
y VII, a partir de la sulfonamida obtenida de acuerdo con la
preparación XCCII y de 5-bromopentanoato de etilo,
se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCI
(Aceite incoloro, rendimiento = 58%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl3) \delta: 6,63 (s,
2H); 4,11 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,61
(s, 6H); 2,24 (t, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCII
(Sólido pastoso blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 80-84ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCIII
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCII y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación CC, Se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite que se trata sin
purificación complementaria.
\newpage
Se añaden 234 mg (3,7 mM) del compuesto obtenido
de acuerdo con la preparación CCIII a una mezcla de 1,5 ml de ácido
trifluoroacético en 2,5 ml de DCM, se agita este medio de reacción
durante una hora a temperatura ambiente y después se concentra esta
mezcla a presión reducida. El residuo se purifica a continuación por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
DC/metanol/amoniaco (120/10/0,02). De este modo se obtienen 186 mg
del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento:
94%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d,
1H); 7,75 (dd, 1H); 7,18 (s ancho, 1H); 7,15 (t, 1H); 6,79 (d, 2H);
4,60 (d, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 4H); 3,01 (t, 2H); 2,94 y 2,82
(2s, 3H); 2,63 y 2,59 (2s, 3H); 2,51 (s, 6H); 2,37 y 2,17 (2t, 2H);
1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 85, Se
obtiene la sal esperada en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCIV
Operando de forma análoga a la preparación VI, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXXXIX y
de (2-yodoetoxi)acetato de t-butilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 72%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m,
2H); 7,88 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,95
(s, 3H); 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCV
Operando de forma análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCIV,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,03 (m,
2H); 7,86 (m, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,95
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCV y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXVI, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
62%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,87 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,25
(d, 2H); 3,67 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,95 (d, 3H); 2,93 (d, 3H);
2,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 87, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 100%).
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCVI
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CXXXI y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación CC, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
41%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (m,
1H); 7,62 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,23 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,28 y
4,12 (2s, 2H); 3,85 (s, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,91 y 2,86
(2s, 3H); 2,90 y 2,83 (2s, 3H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del producto obtenido de acuerdo con la preparación CCVI, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento =
99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (m,
1H); 7,99 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,57 (m, 1H); 7,53 (d, 1H); 4,67
(d, 2H); 4,32 y 4,12 (2s, 2H); 4,02 (s, 4H); 3,67 y 3,54 (2t, 2H);
3,46 y 3,26 (2t, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCVII
Operando de forma análoga a la preparación V, a
partir de cloruro de
2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo
y de 2-(N-metilamino)etanol, se obtiene la
sulfonamida esperada en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s,
2H); 4,70 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,69
(s, 3H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones
CXXII y LXXVIII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
preparación CCVII, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
Preparación
CCVIII
(Aceite incoloro; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s,
2H); 3,89 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,70
(s, 3H); 2,50 (s, 6H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCIX
(Sólido blanco; rendimiento = 68%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación
CCX
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
preparaciones CCIX y CC, se obtiene el producto esperado en forma de
un aceite incoloro (rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,55 (d,
1H); 7,41 (dd, 1H); 7,21 (m, 1H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,22 y
4,08 (2s, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,80 (d, 3H); 3,59 y 3,52 (2t, 2H);
3,27 y 3,16 (2t, 2H); 2,88 y 2,79 (2s, 3H); 2,71 y 2,66 (2s, 3H);
2,53 (s, 6H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCX, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento =
94%).
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXI
Operando de forma análoga a la preparación III,
a partir de
[(4-cianofenil)metil]metanamina, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d,
2H); 7,40 (d, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,38 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXII
Operando de forma análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXI y
de N-(1-metiletil)-etilendiamina, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite espeso amarillo
(rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,47 (d,
2H); 7,30 (d, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,48 (t, 2H); 2,79
(s, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,03 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXIII
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXII, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla
(rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (s,
1H); 9,15 (s ancho, 2H); 7,70 (s, 4H); 4,27 (t, 2H); 4,01 (m, 4H);
3,85 (m, 1H); 2,61 (t, 3H); 1,25 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCIX y de
la amina obtenida de acuerdo con la preparación CCXIII, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
36%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,40 (m,
2H); 7,24 (m, 2H); 6,80 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 y 4,12 (2s, 2H);
3,80 (s, 3H); 3,66 (m, 5H); 3,30 (m, 4H); 2,80 y 2,77 (2s, 3H); 2,70
y 2,66 (2s, 3H); 2,53 (s, 6H); 0,96 (d, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 91, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido color crema
(rendimiento = 99%).
P. f. = 106ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones
CCXI a CCXIII, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXIV
(Sólido blanco; rendimiento = 72%).
P. f. = 86-87ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXV
(Aceite amarillo; rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,56 (s,
1H); 7,51 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,38
(t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 1,40 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXVI
(Sólido beige; rendimiento = 92%)
P. f. = 94-98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
preparaciones CCIX y CCXVI, se obtiene el producto esperado en forma
de una pasta blanca (rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,60 (s,
1H); 7,50 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,27 y
4,08 (2s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,40 (t,
2H); 3,25 (t, 2H); 2,92 y 2,81 (2s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,71 y 2,64
(2s, 3H); 2,51 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 93, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 99%).
P. f. = 65-68ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
preparaciones CCV y CCXVI, se obtiene el producto esperado en forma
de un aceite blanco (rendimiento = 41%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m,
2H); 7,86 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 4,60
(s, 2H); 4,33 y 4,16 (2s, 2H); 3,70 (m, 4H); 3,49 (m, 4H); 2,97 y
2,89 (2s, 3H); 2,96 y 2,84 (2s, 3H); 2,79 y 2,76 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 95, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 99%).
P. f. = 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones
CCVII a CCIX, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXVII
(Aceite blanco, rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (d,
1H); 7,88 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 4,80 (s, 1H); 3,50 (c, 2H); 3,24
(t, 2H); 2,87 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXVIII
(Aceite amarillo; rendimiento = 87%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,13 (d,
1H); 8,02 (d, 1H); 7,90 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,37
(t, 2H); 2,90 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXIX
(Sólido blanco; rendimiento 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,13 (d,
1H); 8,02 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,77
(t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga la preparación VIII, a
partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones
CXVI y CCXIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite
amarillo (rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,11 (m,
2H); 7,88 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 y
4,13 (2s, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,90 y 2,87 (2s, 3H);
2,85 y 2,78 (2s, 3H); 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 97, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 90%).
P. f. = 59ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones
CCVII a CCIX, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXX
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d,
1H); 7,24 (d, 1H); 7,06 (dd, 1H); 4,76 (t, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,52
(c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXI
(Aceite incoloro; rendimiento = 96%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d,
1H); 7,24(d, 1H); 7,06 (dd, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,86 (s, 3H);
3,58 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXII
(Aceite incoloro; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d,
1H); 7,24 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 3,99 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,60
(t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a los ejemplos 97 y
98, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación
CCXXII, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
(Aceite incoloro; rendimiento 27%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d,
1H); 7,48 (m, 2H); 7,24 (m, 3H); 7,10 (dd, 1H); 4,52 (s, 2H); 4,23 y
4,18 (2s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,68 (m, 4H); 3,39 (m, 4H); 2,87 y 2,81
(2s, 3H); 2,84 y 2,80 (2s, 3H); 2,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 87%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
CCXXIII
Operando de forma análoga la preparación V, a
partir de cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo y de
3-(metilamino)propionitrilo, se obtiene el producto esperado
en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m,
2H); 7,90 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,86 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXIV
Se mezclan 140 mg (0,48 mM) del compuesto
obtenido de acuerdo con la preparación CCXIII con 3 ml de ácido
clorhídrico10 N y se agita esta mezcla a reflujo suave durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfría a continuación, se diluye
con agua, se neutraliza parcialmente hasta pH 2 con sosa y después
se extrae con 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida.
De este modo se obtienen el ácido esperado en forma de un aceite
incoloro (rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m,
2H); 7,91 (m, 2H); 3,46 (t, 2H); 2,89 (s, 3H); 2,50 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga la preparación VIII y
al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la
preparación CCXXIV, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
Preparación
CCXXV
(Sólido blanco; rendimiento = 74%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco, rendimiento = 81%).
P. f. = 56ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXVI
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCV y de
4-(metilaminometil)benzonitrilo, se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,87 (m, 4H); 7,43 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,28 y 4,17 (2s, 2H);
3,67 (m, 2H); 3,46 y 3,40 (2t, 2H); 2,95 y 2,90 (2s, 3H); 2,89 y
2,78 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVI y
de N-etiletilendiamina, se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 19%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m,
2H); 7,87 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,27 y
4,20 (2s, 2H); 3,70 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 3,01 (c, 2H); 2,98 y 2,95
(2s, 3H); 2,93 y 2,79 (2s, 3H); 0,99 (t, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 102, a
partir de N-(1-metiletil)etilendiamina, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite (rendimiento =
54%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m,
2H); 7,89 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,27 y
4,20 (2s, 2H); 3,67 (m, 5H); 3,48 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,95 y 2,93
(2s, 3H); 2,88 y 2,80 (2s, 3H); 0,99 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXVII
Operando de forma análoga a la preparación
CCXXVI, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación
CCIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,81 (d,
2H); 7,37 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,20 y 4,10 (2s, 2H);
3,79 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,24 y 3,15 (2t, 2H); 2,85 y 2,76 (2s,
3H); 2,71 y 2,65 (2s, 3H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXVIII
Se prepara una solución de 1,655 g (5 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVII en 50 ml de
piridina y se añaden 2,09 ml (25 mM) de trietilamina. Se introduce a
continuación en esta solución sulfuro de hidrógeno gaseoso que se
hace burbujear durante 10 minutos. La solución, inicialmente
amarilla, toma un color verde. La mezcla de reacción se agita a
continuación durante 6 horas a temperatura ambiente y después se
diluye con 200 ml de acetato de etilo. La solución obtenida se
concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 200 ml de
tolueno y la solución se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 1,5 g del
producto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento =
84%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 9,82 (m
ancho, 1H); 9,45 (m ancho, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,79 (d,
2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 y 4,12 (2s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,56 (m, 2H);
3,24 (m, 2H); 2,82 y 2,76 (2s, 3H); 2,71 y 2,68 (s, 3H); 2,53 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXIX
Se disuelven 1,5 g (3,04 mM) del compuesto
obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVIII en 5 ml de acetona y
se añaden 3 ml de yoduro de metilo. La mezcla se calienta a la
temperatura de reflujo durante 1 hora y después se concentra a
presión reducida. El residuo se resuspende en 50 ml de DCM y la
solución se lava con una solución de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se seca y después se concentra a presión reducida. De este
modo se obtiene el producto esperado, utilizado sin purificación
adicional (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,25 (m,
1H); 7,78 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,79 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,18 y
4,12 (2s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,24 y 3,18 (2t, 2H);
2,85 y 2,77 (2s, 3H); 2,71 y 2,67 (2s, 3H); 2,58 (s, 6H); 2,40 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1,5 g (2,96 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXIX en 16,5 ml
de etanol, y después se añaden 324 mg (5,4 mM) de formilhidrazina,
279 mg (2,63 mM) de trietilamina y 35 \mul de ácido sulfúrico. La
mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 2
horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se
resuspende en solución en DCM, se lava dos veces con agua, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El
residuo se purifica una primera vez en una columna de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol (9/1 v/v), y
después una segunda vez por cromatografía en fase inversa sobre
sílice injertado RP18, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo/agua
(4/6 v/v). El producto puro se obtiene por liofilización de las
fracciones puras. De este modo se obtienen 340 mg del producto
esperado en forma de un sólido esponjoso verde (rendimiento =
23%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXX
Operando de forma análoga la preparación V, a
partir de cloruro de
2,4-dinitro-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 76%).
P. f. = 155ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXI
Operando de forma análoga a la preparación VI, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXX y
de éster t-butílico del ácido
4-bromo-2-butenoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,50
(dd, 1H); 8,48 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 6,69 (dt, 1H); 5,92 (dt, 1H);
4,04 (dd, 2H); 2,93 (s, 3H); 1,48 (s, 9H),
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXII
Operando de forma análoga a la preparación
LXXVIII, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación
CCXXXI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido
amarillo pálido (rendimiento = 99%).
P. f. = 174ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXIII
Operando de forma análoga a la preparación VIII,
a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCXXXII y
de la amina obtenida de acuerdo con la preparación IV, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
88%).
P. f. = 78ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXIV
Se disuelve 1 g (1,62 mM) del compuesto obtenido
de acuerdo con la preparación CCXXXIII en 18 ml de DCM y se añaden
672 mg (4,9 mM) de carbonato de potasio y 167 \mul (1,62 mM) de
tiofenol. La mezcla se agita durante 1,5 horas a temperatura
ambiente y se diluye con 25 ml de DCM. Esta fase orgánica se lava
con agua 3 veces, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de DCM/metanol (9/1;
v/v). De este modo se obtienen 560 mg del producto esperado en forma
de un aceite amarillo (rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,49
(dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 6,96 (m, 1H); 6,47 (dd, 1H); 4,65 (d, 2H);
3,97 (m, 4H); 3,40 (m, 2H); 2,98 y 2,96 (2s, 3H); 2,49 y 2,42 (2s,
3H); 1,29 y 1,25 (2s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a
partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CCXXXIV y
de diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXV
(Aceite incoloro, rendimiento = 59%)
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,13
(m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,25 (m, 4H); 6,79 (m, 1H); 6,51 1 (dd, 1H);
4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,10 y 4,01 (2d, 2H); 4,00 (m, 4H) 2,99 y 2,95
(2s, 3H); 2,86 y 2,75 (2s, 3H); 1,30 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXVI
(Aceite incoloro; rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,70
(d, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,24 (m, 2H); 6,84 (m, 1H); 6,55 (dd, 1H);
4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,18 y 4,07 (2d, 2H); 4,00 (m, 4H); 3,00 y
2,96 (2s, 3H); 2,97 y 2,84 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXVII
(Aceite incoloro; rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,52
(m, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,02 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 6,53 (dd, 1H);
4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,09 y 4,01 (2d, 2H); 3,98 (m, 4H); 2,99 y
2,94 (2s, 3H); 2,95 y 2,82 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXXXIX
(Pasta blanca; rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,49
(dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 6,93 (d,2H); 6,77(m, 1H); 6,53 (dd,
1H); 4,65 y 4,57 (2s, 2H); 4,06 y 3,85 (2d, 2H); 3,94 (m, 4H); 2,98
y 2,94 (2s, 3H); 2,71 y 2,57 (2s, 3H); 2,61 (s, 6H); 2,29 y 2,28
(2s, 3H); 1,25 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXL
(Aceite incoloro; rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,05
(m, 1H); 7,46 (m, 4H); 7,27 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 6,81 1 (m, 1H);
6,50 (dd, 1H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,12 y 4,04 (2d, 2H); 4,01 (m,
4H); 2,99 y 2,95 (2s, 3H); 2,89 y 2,78 (2s, 3H); 1,27(d,
9H).
\newpage
Preparación
CCXLI
(Aceite incoloro; rendimiento = 48%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,05
(t, 1H); 7,54 (m, 3H); 7,37 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,20 (d, 1H);
6,83 (m, 1H); 6,50 (dd, 1H); 4,66 y 4,56 (2s, 2H); 4,10 y 3,99 (2d,
2H); 3,96 (m, 4H); 2,99 y 2,95 (2s, 3H); 2,86 y 2,75 (2s, 3H); 1,27
(d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLII
(Aceite incoloro; rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,84
(t, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,26 (m, 3H); 6,82 (m, 1H); 6,54 (dd, 1H);
4,66 y 4,58 (2s, 2H); 3,97 (m, 6H); 3,01 y 2,94 (2s, 3H); 2,82 y
2,70 (2s, 3H); 2,67 y 2,63 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLIII
(Sólido amarillo; rendimiento = 67%).
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLIV
(Sólido amarillo; rendimiento = 78%).
P. f. = 58ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLV
(Sólido blanco crudo; rendimiento = 75%).
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLVI
(Sólido blanco crudo; rendimiento = 78%).
P. f. = 66ºC
\newpage
Preparación
CCXLVII
(Sólido blanco; rendimiento = 81%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCXLVIII
(Sólido blanco; rendimiento = 62%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCIL
(Sólido blanco; rendimiento = 75%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCXXXV
a CCIL, se obtienen los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s,
2H); 8,09 (m, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,49 (m, 3H); 6,61
(m, 2H); 4,76 y 4,66 (2s, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,09 y
3,03 (2s, 3H); 2,96 y 2,90 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DM50) \delta: 10,49 (s,
2H); 7,90 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,60
(m, 2H); 4,76 y 4,66 (2s, 2H); 4,04 y 3,94 (2d, 2H); 4,01 (s, 4H);
3,03 y 2,90 (2s, 3H); 2,86 y 2,71 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(Pasta rosa; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMS0) \delta: 10,54 (s,
2H); 7,94 (m, 6H); 7,48 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,74 y 4,65 (2s, 2H);
4,08 y 3,99 (2d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,01 y 2,89 (2s, 3H); 2,87 y
2,72 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 78%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 90%)
P. f. = 68ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 79ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 90%)
P. f. = 87ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 68ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a
partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CLXXIX y
de diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCL
(Sólido blanco; rendimiento = 32%)
P. f. = 60ºC
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
CCLI
(Aceite incoloro; rendimiento = 24%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,73 (t,
1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,93 (m, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,86
(s, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 2,88 y 2,80 (2s, 3H); 2,68 y
2,65 (2s, 3H); 2,48 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCLII
(Aceite incoloro; rendimiento = 30%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,88 (t,
1H); 7,44 (m, 4H); 7,20 (m, 2H); 4,59 y 4,52 (2s, 2H); 3,83 (m, 4H);
3,14 (m, 2H); 2,89 y 2,81 (2s, 3H); 2,76 y 2,74 (2s, 3H); 2,55 y
2,51 (2s, 3H); 2,50 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCLIII
(Aceite incoloro; rendimiento = 35%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (t,
1H); 7,41 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 4,59 y 4,52 (2s, 2H); 3,91 (s, 3H);
3,83 (m, 4H); 3,16 (m, 2H); 2,89 y 2,81 (2s, 3H); 2,78 y 2,76 (2s,
3H); 2,36 (m, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCL a
CCLIII, se obtienen los siguientes productos:
(Aceite amarillo; rendimiento = 97%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d,
2H); 7,90 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,11 1 (m, 1H); 4,69
y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,86 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 2,95 y
2,82 (2s, 3H); 2,75 y 2,72 (2s, 3H); 2,49 y 2,30 (2m, 2H); 1,52 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Aceite incoloro; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,52 (d,
2H); 7,90 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 6,90 (m, 2H); 4,68 y
4,60 (2s, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 2,94 y 2,82
(2s, 3H); 2,68 y 2,64 (2s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,49 y 2,39 (2t, 2H);
1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Pasta roja; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,49 (d,
2H); 7,89 (m, 3H); 7,44 (m, 4H); 4,69 y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H);
3,14 (m, 2H); 2,95 y 2,82 (2s, 3H); 2,76 y 2,73 (2s, 3H); 2,57 y
2,55 (2s, 3H); 2,44 y 2,38 (2m, 2H); 1,50 (m, 4H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d,
2H); 7,90 (m, 3H); 7,40 (m, 4H); 4,69 y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H);
3,92 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,96 y 2,83 (2s, 3H); 2,78 y 2,75 (2s,
3H); 2,49 y 2,45 (2m, 2H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a
partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CLII y de
diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCLIV
(Aceite incoloro; rendimiento = 64%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,89 (m,
1H); 7,42 (m, 2H); 7,22 (m, 3H); 7,05 (dd, 1H); 4,52 (s, 2H); 4,22 y
4,18 (2s, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,39 (m,
2H); 2,85 y 2,76 (2s, 3H); 2,84 y 2,82 (2s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CCLV
(Aceite incoloro; rendimiento = 53%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,74 (m,
1H); 7,44 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,92 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 y
4,17 (2s, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,26 (m,
2H); 2,83 y 2,77 (2s, 3H); 2,78 y 2,75 (2s, 3H); 2,50 (s, 3H); 1,17
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
de los compuestos anteriores, se obtienen los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(Sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Pasta blanca; rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d,
2H); 7,90 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 6,97 (m, 1H); 6,90
(m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,25 y 4,16 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,81 (s,
3H); 3,56 (m, 2H); 3,30 y 3,20 (2t, 2H); 2,89 y 2,72 (2s, 3H); 2,78
(s, 3H); 2,50 (s, 3H).
\newpage
Los compuestos de la presente invención han sido
evaluados por su propiedad analgésica en el ensayo de dolor
inducido por formaldehído en ratón (Shibata, M., Ohkubo, T.,
Takahashi, H. & R. lnoki. Modified formalin test:
characteristic biphasic pain response. Pain, 38,
347-352). En resumen, una administración de
formaldehído (al 0,92% en suero fisiológico) se realiza en la pata
trasera y el periodo de lamido, que refleja la intensidad del
dolor, se registra de 0 a 5 minutos (1ª fase) y de 15 a 30 minutos
(2ª fase) después de la inyección. El porcentaje de inhibición de
la segunda fase de lamido inducido por el formaldehído se
proporciona, para varios compuestos de acuerdo con la invención, en
la siguiente tabla:
Estos resultados muestran una bajada
considerable del dolor después de la administración de los
compuestos.
Como consecuencia de los resultados del ensayo
anterior, los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron
a un ensayo para demostrar su modo de acción que emplea el receptor
de bradiquinina.
Este ensayo utiliza la vena umbilical humana y
se realiza según el siguiente protocolo:
Cordones umbilicales humanos de
15-25 cm de largo se recuperan justo después del
parto y se colocan inmediatamente en un matraz que contiene una
solución de Krebs de composición (en mM) NaCI 119, KCI 4,7,
KH_{2}PO_{4} 1,18, MgSO 1,17, NaHCO_{3} 25, CaCI_{2} 2,5,
Glucosa 5,5, EDTA 0,026 y después se almacenan a 4ºC.
El cordón se diseca en solución de Krebs para
liberar la vena umbilical. La vena se limpia de cualquier tejido
adherente y se corta en pequeños anillos de 3-4 mm
de ancho. El endotelio se retira cuidadosamente mediante
introducción en la luz del vaso de un fino catéter del nº1, que se
ha hecho ligeramente abrasivo.
Para inducir la expresión del receptor B_{1}
de bradiquinina, los segmentos de vena se incuban a 37ºC en una
cubeta de 25 ml durante 16 horas en un medio de cultivo EMEM
oxigenado con una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2} a
la que se añaden antibióticos: penicilina 10.000 UI/ml y
estreptomicina 10.000 UI/ml. Al día siguiente, los anillos de vena
se montan en un soporte de acero inoxidable, unido a un sensor
isométrico y se colocan en una cubeta para órganos aislados de 8 ml
termostatada a 37ºC, que contiene la solución de Krebs oxigenada con
una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}.
Después de un periodo de reposo de una hora
durante la cual los anillos se aclaran de 5 a 6 veces con la
solución de Krebs (mantenida a 37ºC durante toda la manipulación y
oxigenada con la mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}), la
vena se somete progresivamente a una tensión de 1 g. Cuando la
tensión es estable, después de aproximadamente 45 minutos, la
solución de Krebs se sustituye por una solución hiperpotásica (KPSS:
a la temperatura de 37ºC) de la misma composición, pero que
contiene KCI 125 mM y no contiene NaCl.
Después de una serie de aclarados, reposo y
reajuste de la tensión, la contracción máxima de cada segmento se
determina mediante una nueva despolarización con la solución de
KPSS.
Después de un nuevo periodo de reposo durante el
cual la tensión a 1 g se reajusta constantemente, se añaden los
siguientes compuestos en el baño para órgano aislado: Mepiramina (1
\muM), Atropina (1 \muM), Indometacina (3 \muM), LNA (30
\muM), Captopril (10 \muM), DL-Tiorfan (1
\muM) y Nifedipina (0,1 \muM).
20 minutos después, la molécula a ensayar o el
disolvente de la molécula se añade en el baño de órgano aislado. Las
moléculas se estudian a 10 \muM; si una molécula presenta un grado
de actividad suficiente, se estudia a concentraciones más reducidas
(por ejemplo: 1 - 0,1 - 0,01 \muM).
Después de 15 minutos de incubación, los
segmentos de vena se contraen mediante la adición de concentraciones
crecientes de
des-Arg^{10}-Kalidina (0,1 nM a
30.000 nM) en la cubeta.
Las EC_{50} (concentraciones eficaces de
agonistas requeridas para producir el 50% de la respuesta máxima
obtenida con KPSS) se calculan mediante el método de los mínimos
cuadrados.
El PKB = [-logKB] se obtiene a partir de la
ecuación:
KB [A] /
(proporción de
concentración-1)
donde [A] es la concentración de
antagonista y la (proporción de concentración) representa la
relación entre la EC_{50} en presencia de antagonista y la
EC_{50} en ausencia de
antagonista.
De acuerdo con este ensayo, los compuestos de
acuerdo con la invención mencionados en la descripción presentan un
pKB comprendido entre 7 y 10, lo que tiende a demostrar que el modo
de acción de estos compuestos hace intervenir a un antagonismo con
respecto al receptor B_{1} de bradiquinina.
Los compuestos de la presente invención, son
útiles para el tratamiento de diversas formas de dolor tales como
hiperalgesia inflamatoria, alodinia, dolor neuropático asociado, por
ejemplo, a la diabetes, a neuropatías (constricción del nervio
ciático, lumbalgias), a cualquier forma de traumatismo, a una
intervención quirúrgica (extracción dental, ablación de amígdalas),
a una cistitis intersticial, a una enfermedad inflamatoria de colon,
a un cáncer.
Los compuestos de la presente invención también
pueden utilizarse para tratar cualquier patología asociada a un
reclutamiento de neutrófilos como por ejemplo, síndrome de
dificultad respiratoria aguda, psoriasis, obstrucciones pulmonares
crónicas, enfermedades inflamatorias de colon, poliartritis
reumatoide.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la
invención, demostrada en el transcurso de los ensayos biológicos, es
significativa de propiedades analgésicas y permite prever su
utilización terapéutica.
De acuerdo con la invención, se recomienda la
utilización de los compuestos definidos por la fórmula 1, así como
de sus sales con ácidos no tóxicos, preferentemente sus sales
farmacéuticamente aceptables, como principios activos de
medicamentos para un tratamiento en mamíferos, particularmente en
seres humanos, contra el dolor o ciertas enfermedades caracterizadas
generalmente por una migración masiva de neutrófilos.
Entre las enfermedades que pueden tratarse por
medio de una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de fórmula I, pueden mencionarse
hiperalgesias inflamatorias, dolores neuropáticos, dolores
asociados a un traumatismo o a un cáncer, enfermedades inflamatorias
de colon, poliartritis reumatoide, psoriasis, obstrucciones
pulmonares crónicas o el síndrome de dificultad respiratoria
aguda.
Los compuestos de la presente invención, debido
a su modo de acción, también encuentran utilidad para tratar o
prevenir cualquier estado patológico en el que los receptores
B_{1} de bradiquinina están implicados y particularmente
sobre-expresados. Además de las diversas formas de
dolor y de las enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente,
los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar:
- -
- ciertos problemas respiratorios tales como asma, bronquitis, pleuresia o rinitis de origen alérgico o viral,
- -
- ciertas formas de diabetes,
- -
- ciertas enfermedades de la piel tales como dermatitis, eccema y psoriasis,
- -
- enfermedades oculares tales como glaucoma y retinitis,
- -
- enfermedad de Alzheimer,
- -
- choque séptico,
- -
- choques traumáticos, particularmente a nivel del cráneo,
- -
- ciertos cánceres particularmente ralentizando o inhibiendo la proliferación de las células cancerosas y más particularmente el cáncer de próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
La dosis de principio activo depende del modo de
administración y del tipo de patología; generalmente está
comprendida entre 0,05 y 10 mg/kg del sujeto a tratar. En función
del tratamiento previsto, los compuestos de fórmula I o sus sales
podrán asociarse a otros principios activos, y se formularán con
excipientes utilizados habitualmente.
\newpage
Con el fin de obtener una acción rápida,
particularmente cuando se trata de tratar un dolor agudo, el modo
de administración del medicamento se realizará preferentemente
mediante inyección, por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea.
En el caso de dolores crónicos, la administración del medicamento
puede realizarse por medio de formulaciones galénicas comunes, por
ejemplo por vía oral en forma de grageas o de comprimidos en los que
un compuesto de acuerdo con la invención se asocia a excipientes
conocidos por el experto en la materia, o en forma de un parche
adhesivo en el que un compuesto de acuerdo con la invención se
formula con excipientes conocidos por el experto en la materia para
favorecer el paso transdérmico del principio activo.
Claims (12)
1. Compuesto derivado de arilsulfonamida,
caracterizado porque se selecciona entre el conjunto
constituido por:
a) los productos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa un anillo aromático no
sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de
átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o una
cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal,
ramificada o incluso cíclica opcionalmente sustituido por un grupo
fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo -CH=N- o un grupo
alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o
ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
halógeno,
Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono
por un átomo de oxígeno,
b) las sales de adición de los compuestos de
fórmula I anteriores con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo fenilo
sustituido por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre un átomo de halógeno, preferentemente el átomo de cloro, y
grupos alquilo de C_{1}-C_{3} y alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizado porque R_{2} representa un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}.
4. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{3} y
R_{4} forman juntos un grupo alquileno de
C_{2}-C_{3}.
5. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{5} y
R_{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Y representa una
cadena alquileno de C_{2}-C_{4} saturada
opcionalmente interrumpida por un átomo de oxígeno.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque Y representa un grupo
-(CH_{2})_{4}-.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque Y representa un grupo
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-.
\newpage
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y de
sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
en la
que
R_{1} representa un anillo aromático no
sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de
átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o
más átomos de flúor,
e Y representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono
por un átomo de oxígeno,
con una amina de fórmula:
en la
que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma
con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}
lineal o ramificado,
R'_{5} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}, un átomo de hidrógeno o un grupo
protector del grupo amino,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
halógeno,
realizándose la reacción en un disolvente en
presencia de al menos un agente activador a una temperatura
comprendida generalmente entre la temperatura ambiente y 60ºC y
durante aproximadamente de 2 a 15 horas para obtener la amida de
fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R'_{5}, R_{6} e Y conservan el mismo
significado que en los productos de
partida,
b) si fuera necesario, cuando el sustituyente
R'_{5} es un grupo protector del grupo amino, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula IV para eliminar el grupo protector del grupo
amino y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, y obtener de este
modo el compuesto de fórmula I en el que R_{5} representa un átomo
de hidrógeno,
c) si fuera necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula IV o I obtenido anteriormente, con un ácido
mineral u orgánico, para obtener la sal de adición del compuesto de
fórmula IV o I.
10. Composición terapéutica,
caracterizada porque contiene, en asociación con al menos un
excipiente fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, o una de
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido.
11. Utilización de un compuesto de fórmula I, de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una de sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
12. Utilización de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una de sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
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