ES2560215T3 - Compuestos para la supresión de un trastorno de los nervios periféricos provocado por un agente anticanceroso - Google Patents

Compuestos para la supresión de un trastorno de los nervios periféricos provocado por un agente anticanceroso Download PDF

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ES2560215T3
ES2560215T3 ES11705047.6T ES11705047T ES2560215T3 ES 2560215 T3 ES2560215 T3 ES 2560215T3 ES 11705047 T ES11705047 T ES 11705047T ES 2560215 T3 ES2560215 T3 ES 2560215T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado de (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoíl]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo y (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoíl]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo, o una de sus sales, para su utilización en la supresión de un trastorno de los nervios periféricos provocado por un agente anticanceroso.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos para la supresion de un trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un medicamento que suprime (o mitiga) varios smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como entumecimiento, dolor) debido a trastornos de los nervios perifericos provocados por agentes anticancerosos.
Antecedentes de la invencion
Los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como entumecimiento, dolor y similares) asociados a la quimioterapia del cancer a menudo presentan problemas en tratamientos contra el cancer. Por ejemplo, una gran variedad de efectos secundarios tales como nauseas (vomitos), perdida de cabello, anorexia, diarrea, estrenimiento, entumecimiento de extremidades, dolor, estomatitis, leucopenia y similares son conocidos como los efectos secundarios de los agentes anticancengenos tales como paclitaxel (taxol ) y similares. Entre estos efectos secundarios, los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tales como entumecimiento, dolor y similares) causados por trastornos de los nervios perifericos carecen de un metodo de mejora eficaz.
Los smtomas agudos de dichos trastornos de los nervios perifericos comprenden el dolor muscular y la neuralgia, y estos smtomas acompanan entumecimiento y dolor en los dedos y dedos de los pies a medida que avanza el tratamiento. Cuando los smtomas se agravan, la calidad de vida (CDV) de los pacientes se degrada notablemente como lo demuestra la dificultad para usar los dedos con habilidad, un mayor riesgo de cafda por dificultad para caminar debido a los dedos de los pies entumecidos y similares.
En la actualidad, no se dispone de ningun medicamento clmicamente eficaz para estos smtomas neurologicos, y por lo tanto, cuando se desarrollan estos smtomas neurologicos durante el tratamiento con agentes contra el cancer, o bien se reduce la posologfa de los agentes anticancerosos o se interrumpe la medicacion o se retira. Incluso cuando se detiene el tratamiento, las secuelas de los smtomas neurologicos continuos tales como adormecimiento y similares menudo permanecen.
En vista de lo anterior, los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tales como entumecimiento, dolor y similares) por trastornos de los nervios perifericos causados por la administracion de un agente anticanceroso forman un factor limitante de la dosis de diversos agentes anticancerosos, y se ha deseado el desarrollo de un farmaco terapeutico para mitigar estos smtomas neurologicos asociados a un tratamiento con un agente contra el cancer (documento no de patente 1 y documento no de patente 2).
Aunque el dolor desempena la funcion mas importante para la defensa biologica, tambien es bien conocido por producir un intenso dolor invasivo representado por un dolor neuropatico, que supera el nivel de su funcion y es innecesario para el cuerpo. El dolor neuropatico es un dolor intenso que continua incluso despues de una cura completa de un tejido lesionado como por ejemplo los sistemas nerviosos central y periferico, que incluye hiperalgesia en la que incluso una estimulacion de dolor leve se siente como un dolor intenso, dolor espontaneo que acompana a la disestesia incomoda, alodinia en la que incluso una estimulacion por ligero contacto que no desarrolle un dolor en sf mismo provoca un dolor y similares.
Sigue sin estar claro en que sitio dicho dolor neuropatico es expresado por que mecanismo. Sin embargo, en los ultimos anos se han desarrollado algunos modelos animales de dolor neuropatico, y el esclarecimiento de su mecanismo de aparicion esta en curso. Los modelos representativos comprenden el modelo de ligadura del nervio de la medula espinal por Kim y Chung (documento no de patente 3), el modelo de ligadura parcial del nervio ciatico por Seltzer et al. (documento no de patente 4), el modelo con ligadura suave del nervio ciatico en varios sitios por Bennett et al. (documento no de patente 5), el modelo con ligadura y escision del nervio tibial y el nervio sural completo, dejando el nervio sural, por Decosterd y Woolf (documento no de patente 6) y similares, todos los cuales crean patologfa similar al dolor neuropatico cronico humano, causando trastornos de los nervios perifericos.
Se ha aclarado por el analisis de estos modelos animales que el desarrollo del dolor neuropatico comprende el causado por cambios en el nervio periferico, tal como un aumento mantenido de la sensibilidad o la activacion espontanea y similares del nervio periferico a partir de un trastorno del nervio periferico (documento no de patente 7), y el causado por los cambios en la medula espinal o centro de mayor nivel (documento no de patente 8). Los cambios en la medula espinal son producidos por la activacion de microglias, y factores tales como citocinas y similares producidos y liberados de las microglias activadas se consideran que estimulan las neuronas secundarias y aumentan la sensibilidad al dolor.
Se ha publicado, por otra parte, que incidentes similares a los del modelo de dolor neuropatico tambien se producen en modelos animales de smtomas neurologicos causados por la administracion de un agente anticanceroso. Es decir, mediante la administracion de un agente anticanceroso, tal como paclitaxel, vinblastina y similares, se produce hiperalgesia junto con un trastorno de los nervios perifericos (documento no de patente 9), y se activa la microglia en la medula espinal (documento no de patente 10). De lo anterior, se considera que el mecanismo de expresion similar
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al del dolor neuropatico interviene tambien en la expresion de los smtomas neurologicos en seres humanos, lo que es debido a trastornos de los nervios perifericos causados por el administracion de un agente anticanceroso.
El documento de patente 1 describe que (i) un compuesto representado por la formula:
imagen1
en donde
R es un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterodclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo representado por la formula: -OR1 en donde R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo representado por la formula:
Rlb
/
N
en donde R1b es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R1c es igual o diferente de R1b, un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
R0 es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico, o R y R0 en combinacion forman un enlace,
el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), (2) un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), (3) un grupo representado por la formula: -OR11 en donde R11 es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), y (4) un atomo de halogeno,
Ar es un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
un grupo representado por la formula:
imagen2
es un grupo representado por la formula:
imagen3
y n es un entero de 1 a 4, y
(ii) un compuesto representado por la formula:
imagen4
en donde
Ra es un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterodclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), 5 un grupo representado por la formula: -OR1a en donde R1a es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo representado por la formula:
R
/
H
imagen5
en donde R4a y R5a son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
10 R es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico, o R y R en combinacion formar un enlace, Ara es un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
un grupo representado por la formula:
imagen6
es un grupo representado por la formula:
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imagen7
y n es un entero de 1 a 4,
una de sus sales y uno de sus profarmacos tienen un efecto inhibidor de la produccion de oxido rntrico (NO) y un efecto inhibidor de la produccion de citocinas inflamatorias, tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y similares, y son utiles como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades como por ejemplo enfermedades cardfacas, 20 enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, septicemia, choque septicemico y similares; y
El documento de patente 2 describe que un compuesto representado por la formula:
imagen8
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en donde
R1 es un grupo de hidrocarburo aMfatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterodclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo representado por la formula: -OR1a en donde R1a es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo representado por la formula:
imagen9
en donde R1b y R1c son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
X es metileno, NH, un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno,
Y es metileno que opcionalmente tiene sustituyente(s) o NH que opcionalmente tiene sustituyente(s),
el anillo A es un anillo de 5 a 8 eslabones que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), (2) un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s) , (3) un grupo representado por la formula: -OR2 en donde R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburo alifatico que opcionalmente tiene sustituyente(s), y
(4) un atomo de halogeno,
Ar es un grupo de hidrocarburo aromatico que opcionalmente tiene sustituyente(s),
un grupo representado por la formula:
imagen10
es un grupo representado por la formula:
imagen11
m es un numero entero de 0 a 2, n es un nUmero entero de 1 a 3, y el total de m y n es 4 o menos;
a condicion de que cuando X es un grupo metileno, entonces Y debe ser un grupo metileno que opcionalmente tiene sustituyente(s),
una de sus sales y uno de sus profarmacos
tienen un efecto inhibidor de la produccion de oxido mtrico (NO) y un efecto inhibidor de la produccion de citocinas inflamatorias, tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y similares, y son Utiles como agentes para la profilaxis o tratamiento de enfermedades como por ejemplo enfermedades cardfacas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, septicemia, choque septicemico y similares.
El documento de patente 11 describe que los compuestos descritos en el documento de patente 1 y/o el documento de patente 2 anteriormente mencionados tienen una accion inhibidora de la senal de TLR (en particular, TLR4), y son Utiles como agentes para la supresion de la produccion o la expresion de un factor seleccionado de IL-2 (interleucina-
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2), IL-3, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, MIP-2 (protema 2 inflamatoria de macrofagos), KC (quimiocina derivada de queratinocitos), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos), IFN (interferon)-Y y prostaglandina E2 y similares, etc.
Los documentos de patente 3 - 13 describen que los compuestos descritos en el documento de patente 1 y/o el documento de patente 2 anteriormente mencionados pueden utilizarse para el tratamiento del dolor.
Sin embargo, los documentos de patente 1 - 13 no describen que los compuestos descritos en el documento de patente 1 y/o el documento de patente 2 anteriormente mencionados pueden suprimir trastornos de los nervios perifericos provocados por agentes anticancerosos.
Lista de documentos
Documentos de patente
documento de patente 1: W099/46242
documento de patente 2: WO01/10826
documento de patente 3: WO01/56562
documento de patente 4: WO02/13816
documento de patente 5: WO02/32859
documento de patente 6: WO03/013513
documento de patente 7: WO02/45750
documento de patente 8: WO03/084527
documento de patente 9: WO2006/118329
documento de patente 10: WO2007/114296
documento de patente 11: WO2007/123186
documento de patente 12: WO2007/132825
documento de patente 13: WO2008/004673
documento de patente 14: EP2018872
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Beinert T., Masuhr F., Mwela E., Schweigert M., Flath B., Harder H., et al. Neuropathy under chemotherapy. Eur. J. Med. Res. 2000; 5: 415-23.
Documento no de patente 2: Cavaliere R., Schiff D. Neurologic toxicities of cancer therapies. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2006; 6:218-26.
Documento no de patente 3: Kim S.H., Chung J.M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-363.
Documento no de patente 4: Seltzer Z., Dubner R., Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218.
Documento no de patente 5: Bennett G.J., Xei Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107.
Documento no de patente 6: Decosterd I., Woolf C.J. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 2000; 87: 149-158.
Documento no de patente 7: Campbell, J. N. y Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 2006; 52, 7792.
Documento no de patente 8: Scholz, J. y Woolf, C. J. The neuropathic pain triad: neurons, immunocytes, and glia. Nature Neurosci. 2007; 10: 1361-1368.
Documento no de patente 9: Siau C., Xiao W.H., Bennett G.J. Paclitaxel- and vincristine-evoked painful peripheral neuropathies: loss of epidermal innervation and activation of Langerhans cells. Exptl. Neurol. 2006; 201: 507-514.
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Documento no de patente 10: Norikazu Kiguchi, Takehiko Maeda, Yuka Kobayashi, Shiroh Kishioka. Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cord contributes to vincristine-induced mechanical allodynia in mice. Neuroscience Letters 2008; 445: 140-143.
Compendio de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un medicamento para suprimir (o mitigar) smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tales como entumecimiento o dolor) debido a trastornos de los nervios perifericos que uno de los efectos secundarios causados por la administracion de agentes anticancerosos.
Medios de resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas anteriormente mencionados y han descubierto que los compuestos (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1- carboxilato de etilo y (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo suprimen (o mitigan) smtomas neurologicos de trastornos de los nervios perifericos causados por agentes anticancerosos. Otros estudios realizados por los presentes inventores basados en estos resultados han dado como resultado la realizacion de la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a
[1] Un compuesto seleccionado de (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo y (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo,
o una de sus sales, para su utilizacion en la supresion de un trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso;
[2] el compuesto para su uso segun el apartado [1] anteriormente mencionado, en donde el compuesto es (6R)-6-[N- (2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una de sus sales;
[3] el compuesto para su uso segun los apartados [1] o [2] anteriormente mencionados, en donde el agente anticanceroso se selecciona de paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y bortezomib;
[4] el compuesto para su uso segun el apartado [3] anteriormente mencionado, en donde el agente anticanceroso se selecciona de paclitaxel, docetaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y bortezomib;
[5] el compuesto para su uso segun el apartado [4] anteriormente mencionado, en donde el agente anticanceroso es paclitaxel;
[6] el compuesto para su uso segun los apartados [1] o [2] anteriormente mencionados, en donde el agente anticanceroso se selecciona de agentes anticancerosos de taxano, agentes anticancerosos alcaloides de las vincas, preparados de platino y farmacos moleculares dirigidos;
[7] el compuesto para su uso segun el apartado [6] anteriormente mencionado, en donde el agente anticanceroso de taxano se selecciona de paclitaxel y docetaxel;
[8] el compuesto para su uso segun el apartado [6] anteriormente mencionado, en donde el agente anticanceroso alcaloide de las vincas se selecciona de vincristina y vinblastina;
[9] el compuesto para su uso segun el apartado [6] anteriormente mencionado, en donde el preparado de platino se selecciona de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino;
[10] el compuesto para su uso segun el apartado [6] anteriormente mencionado, en donde el farmaco molecular dirigido es bortezomib;
[11] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [10] anteriormente mencionados, en donde el compuesto se utiliza en combinacion con otros farmacos que suprimen los efectos secundarios del agente anticanceroso;
[12] el compuesto para su uso segun el apartado [11] anteriormente mencionado, en donde el otro farmaco se selecciona de pregabalina;
[13] el compuesto para su uso segun el apartado [11] anteriormente mencionado, en donde el otro farmaco se selecciona de gabapentina;
[14] el compuesto para su uso segun el apartado [11] anteriormente mencionado, en donde el otro farmaco se selecciona de morfina;
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[15] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [14] anteriormente mencionados, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es la disestesia debida a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso;
[16] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [14] anteriormente mencionados, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es entumecimiento o dolor debido a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso;
[17] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [14] anteriormente mencionados, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es el dolor debido a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso;
[18] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [17] anteriormente mencionados, en donde el compuesto se administra en combinacion sucesiva o simultanea con el agente anticanceroso;
[19] el compuesto para su uso segun cualquiera de los apartados [1] a [18] anteriormente mencionados, en donde la dosis del compuesto es 0,1 - 10 mg/kg/dfa del compuesto con respecto a la forma libre; y
[20] el compuesto para su uso segun el apartado [19] anteriormente mencionado, en donde la dosis del compuesto es 0,6 - 2,4 mg/kg/dfa del compuesto con respecto a la forma libre.
Efecto de la invencion
Segun la presente invencion, los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia como entumecimiento o dolor) debido a trastornos de los nervios perifericos que son uno de los efectos secundarios causados por la administracion de un agente anticanceroso se puede suprimir (o mitigar).
Ademas, segun la presente invencion, puede evitarse una disminucion en la dosis debido a los efectos secundarios de la administracion de un agente anticanceroso.
Segun la presente invencion, ademas, un tratamiento a una dosis alta, que ha sido hasta ahora imposible, puede activarse controlando los efectos secundarios de la administracion de un agente anticanceroso.
Segun la presente invencion, ademas, un tratamiento a largo plazo con un agente anticanceroso, aunque manteniendo la calidad de vida de los pacientes, puede activarse controlando los efectos secundarios de la administracion de un agente anticanceroso.
Descripcion detallada de la invencion
El compuesto para su utilizacion en la presente invencion se selecciona de (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]- 1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo y (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo,
o una de sus sales.
Los compuestos siguientes son para su utilizacion en la presente invencion.
(1) El compuesto siguiente:
(6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (compuesto 72).
(2) El compuesto siguiente:
(3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 9')
Los compuestos para su utilizacion en la presente invencion pueden convertirse en una sal con una base inorganica, base organica, acido inorganico, acido organico, aminoacido basico o acido. Como sal con una base inorganica se utilizan, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y de potasio; una sal de metal alcalinoterreo tales como las sales de calcio y magnesio; una sal de aluminio; una sal de amonio. Como sal con una base organica puede utilizarse, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina. Como la sal con un acido inorganico puede utilizarse, por ejemplo, una sal con acido clorhudrico, acido bromhndrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico. Como la sal con un acido organico puede utilizarse, por ejemplo, una sal con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succmico, acido malico, acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico. Como sal con un aminoacido basico puede utilizarse, por ejemplo, una sal con arginina, lisina, ornitina. Como la sal con aminoacido de caracter acido puede utilizarse, por ejemplo, una sal con acido aspartico, acido glutamico.
El compuesto (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo para su uso en la presente invencion o una de sus sales puede producirse segun un procedimiento conocido por si mismo, por ejemplo,
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un procedimiento de produccion descrito en los documentos W099/46242 y WO02/32859 o un metodo analogo al mismo.
El compuesto (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo para su uso en la presente invencion o una de sus sales puede producirse segun un procedimiento conocido por si mismo, por ejemplo, un procedimiento de produccion descrito en el documento WO01/10826, el ejemplo 1 de referencia mencionado a continuacion o un procedimiento analogo al mismo.
Dado que los compuestos para su uso en la presente invencion, o una de sus sales, son enantiomeros, pueden aplicarse medios de separacion generales tales como los procedimientos de sales diastereomericas en donde se forma una sal con un acido opticamente activo (p. ej., acido alcanforsulfonico) o una base opticamente activa (p. ej., 1-metilbencilamina), los procedimientos de compuesto de inclusion utilizando una molecula anfitriona opticamente activa (p. ej., 1, 6-bis(2-clorofenil)-1,6-difenilhexa-2,4-diin-1,6-diol), diversas cromatograffas (p. ej., cromatograffa lfquida utilizando una columna opticamente activa), recristalizacion fraccionada, mediante las cuales puede obtenerse un compuesto opticamente puro.
Los compuestos para su uso en la presente invencion, o una de sus sales (en lo sucesivo, para hacer referencia ampliamente a ellos como "el compuesto") puede ser cualquiera de hidrato, no hidrato, solvato y no solvato.
Ademas, el compuesto puede estar marcado con un isotopo (p. ej., 3H, 14C, 35S, 125I).
Ademas, el compuesto puede ser un compuesto deuterado en donde 1H se convierte en 2H (D).
El compuesto es util para suprimir (o mitigar) diversos smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tales como entumecimiento, dolor (p. ej., dolor muscular, neuralgia, anestesia, dolores fijos y continuos) causados por trastornos de los nervios perifericos que pueden desarrollarse como efectos secundarios de la administracion de agentes quimioterapeuticos tal como el agente: anticanceroso.
El compuesto es util para la supresion (o mitigacion) de entumecimiento de entre los smtomas neurologicos mencionados anteriormente.
El compuesto tambien es util para la supresion (o mitigacion) de dolor de entre los smtomas neurologicos mencionados anteriormente.
Ejemplos del agente anticanceroso en la presente memoria comprenden agentes profilacticos y agentes terapeuticos para el cancer pulmonar (p. ej., cancer pulmonar amicrodtico, cancer pulmonar microdtico, mesotelioma maligno), mesotelioma, cancer pancreatico (p. ej., cancer del conducto pancreatico, tumor pancreatico endocrino), cancer de faringe, cancer de laringe , cancer de esofago, cancer gastrico (p. ej., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso), cancer de duodeno, cancer del intestino delgado, cancer colorrectal (p. ej., cancer colorrectal, cancer rectal, cancer anal, cancer colorrectal familiar, cancer colorrectal hereditario sin poliposis, tumor del estroma gastrointestinal), cancer de mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ, cancer de mama inflamatorio), cancer de ovario (p. ej., carcinoma epitelial de ovario, tumor extragonadal de celulas germinativas, tumor de celulas germinativas del ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno), tumor testicular, cancer de prostata (p. ej., cancer de prostata dependiente de las hormonas, cancer de prostata independiente de las hormonas), cancer de hugado (p. ej., cancer de hepatocitos, cancer primario de Imgado, cancer de las vfas biliares extrahepaticas), cancer de tiroides (p. ej., carcinoma medular de tiroides), el cancer renal (p. ej., carcinoma de celulas renales, carcinoma de celulas de transicion de pelvis renal y de ureter), cancer de utero (p. ej., cancer del cuello uterino, cancer de cuerpo uterino, sarcoma de utero), tumor cerebral (p. ej., meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilodtico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplasico, adenoma hipofisario), retinoblastoma, cancer de piel (p. ej., basalioma, melanoma maligno), sarcoma (p. ej., rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos), tumor oseo maligno, cancer de vejiga urinaria, cancer hematologico (p. ej., mieloma multiple, leucemia, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, enfermedad mieloproliferativa cronica), cancer de origen primario desconocido, que causan trastornos de los nervios perifericos como efectos secundarios.
Los ejemplos de dicho agente anticanceroso comprenden agentes anticancerosos de taxano (p. ej., paclitaxel (Taxol), docetaxel), agentes anticancerosos de alcaloides de las vincas (p. ej., vincristina, vinblastina), preparados de platino (p. ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), farmacos moleculares espedficos (p. ej., bortezomib).
Entre los agentes anticancerosos anteriormente mencionados, paclitaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino y bortezomib son conocidos como agentes que como efectos secundarios notables tienen entumecimiento y/o dolor (p. ej., dolor muscular, neuralgia) (J. Clin Oncol. 24:1633- 1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992.1002, 2006, British Journal of Hematology, 127, 165-172, 2004).
Por lo tanto, el compuesto es particularmente util para suprimir (o mitigar) la disestesia tal como el entumecimiento y/o el dolor (p. ej., dolor muscular, neuralgia) causado por paclitaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino y/o bortezomib. Especialmente, el compuesto es util para suprimir (o mitigar) la disestesia tal como el entumecimiento y/o el dolor (p. ej., dolor muscular, neuralgia) causado por paclitaxel.
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La dosis de los agentes anticancerosos anteriormente mencionados puede determinarse apropiadamente basandose en la dosis clmica de cada uno de los agentes. Siempre que el compuesto pueda suprimir los efectos secundarios, se puede administrar tambien una dosis mayor que la dosis convencional.
En el caso de paclitaxel como ejemplo representativo, la dosis se administra mediante infusion por goteo segun el programa de administracion a razon de 60 - 70 mg/m2 cada 3 semanas, o a razon de 210 mg/m2 una vez a la semana durante 3 semanas y cese de una semana del farmaco.
Dicha preparacion puede producirse por el procedimiento utilizado convencionalmente en el campo tecnico de las preparaciones, por ejemplo, el metodo descrito en la Farmacopea Japonesa .
La dosis del compuesto puede determinarse apropiadamente teniendo en cuenta la dosis y el penodo de dosificacion de los agentes anticancerosos anteriormente mencionados, la edad, el peso corporal y los smtomas del sujeto de administracion, forma farmaceutica y metodo de administracion.
De manera representativa, la dosis del compuesto es, por ejemplo, generalmente de 0,1 - 10 mg/kgMa, preferiblemente de 0,6 - 2.4 mg/kg/dfa, del compuesto en forma libre para un paciente adulto (peso corporal 60 kg). Esta cantidad se administra por via oral o parenteral en una a varias porciones (p. ej., 1 - 3 porciones) al dfa. Es innecesario decir que una cantidad menor que la dosis susodicha puede ser suficiente o una administracion mas alla de la cantidad anterior puede ser necesario, ya que la dosis cambia en diversas condiciones como se menciono anteriormente.
El compuesto se puede administrar de manera segura a mairnferos (p. ej., a seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, ganado bovino, caballos, cerdos, monos) por via oral o parenteral.
Los ejemplos de la forma galenica del compuesto comprenden preparados orales tales como comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos de azucar, comprimidos recubiertos con pelmula, comprimidos sublinguales, comprimidos de disgregacion oral), capsulas (incluidas las capsulas blandas y microcapsulas), granulos, polvos, pastillas, jarabe, emulsion, suspension, pelmulas (p. ej., pelmulas disgregables por via oral); y agentes parenterales tales como inyecciones (p. ej., inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, inyeccion intraperitoneal, infusion por goteo), preparacion externa (p. ej., preparacion dermica, unguento), supositorio (p. ej., supositorio rectal, supositorio vaginal), bolitas, preparaciones nasales, preparacion pulmonar (inhalante) y colirios. Ademas, estos preparados pueden ser preparaciones de control de liberacion (p. ej., microcapsulas de liberacion prolongada), tales como preparados de liberacion inmediata y preparados de liberacion lenta. Dicha preparacion puede producirse por el metodo convencionalmente usado en el campo tecnico de las preparaciones, por ejemplo, el metodo descrito en la Farmacopea Japonesa.
El compuesto se utiliza en combinacion con los agentes anticancengenos mencionados anteriormente para suprimir (o mitigar) varios smtomas neurologicos causados por trastornos de los nervios perifericos que pueden desarrollarse como los efectos secundarios de la administracion de los agentes anticancerosos anteriormente mencionados.
En una realizacion, la presente invencion puede utilizarse como un kit de partes para la supresion de un trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso que comprende el compuesto y el agente anticanceroso.
En otra realizacion, la presente invencion puede utilizarse como un medicamento que comprende el compuesto y el agente anticanceroso.
En la presente memoria, pueden combinarse una o mas clases de agentes anticancerosos anteriormente mencionados. Por ejemplo, en el caso de paclitaxel, puede combinarse y administrarse con cisplatino y/o carboplatino.
Para el uso combinado del compuesto y de los agentes anticancengenos mencionados anteriormente, el momento de la administracion del compuesto y de un agente anticanceroso no esta especialmente limitado. El compuesto (o una de sus composiciones farmaceuticas) y un agente anticanceroso (o una de sus composiciones farmaceuticas) se pueden administrar a un sujeto de administracion simultaneamente o de manera escalonada.
Cuando uno o mas tipos de agentes anticancerosos se administran, de manera similar, cada uno de los compuestos (o una de sus composiciones farmaceuticas) y uno o mas tipos de agentes anticancerosos (o una de sus composiciones farmaceuticas) se puede administrar a un sujeto de administracion simultaneamente o de manera escalonada.
El modo de administracion del compuesto y un agente anticanceroso no esta especialmente limitado, siempre y cuando se combinen el compuesto y un agente anticanceroso.
Ejemplos de dicho modo de administracion comprenden los siguientes:
(1) administracion de un solo preparado obtenido procesando simultaneamente el compuesto (o una de sus composiciones farmaceuticas) y una o mas clases de agentes contra el cancer (o una de sus composiciones
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farmaceuticas) (se abreviara a veces como "combinacion de farmacos"),
(2) administracion simultanea de dos o mas tipos de preparados del compuesto (o una de sus composiciones farmaceuticas) y uno o mas tipos de agentes anticancerosos (o una de sus composiciones farmaceuticas), cuyos preparados se producen por separado, por la misma via de administracion,
(3) administracion de dos o mas tipos de preparados del compuesto (o de una de sus composiciones farmaceuticas) y uno o mas tipos de agentes anticancerosos (o una de sus composiciones farmaceuticas), cuyos preparados se producen por separado, por la misma via de administracion de una manera escalonada,
(4) administracion simultanea de dos o mas tipos de preparados del compuesto (o una de sus composiciones farmaceuticas) y uno o mas tipos de agentes anticancerosos (o una de sus composiciones farmaceuticas), cuyos preparados se producen por separado, por diferentes vfas de administracion,
(5) administracion de dos o mas tipos de preparados del compuesto (o una de sus composiciones farmaceuticas) y uno o mas tipos de agentes anticancerosos (o una de sus composiciones farmaceuticas), cuyos preparados se producen por separado, por diferentes vfas de administracion en forma escalonada (p. ej., administracion en el orden del compuesto (o de una de sus composiciones farmaceuticas) y un agente anticanceroso (o una de sus composiciones farmaceuticas) o en orden inverso).
La relacion de mezclado del compuesto y el agente anticanceroso anteriormente mencionado en la combinacion de farmacos se puede determinar apropiadamente segun el sujeto de administracion, la via de administracion y la enfermedad.
Por ejemplo, el contenido de compuesto en el agente de combinacion difiere dependiendo de la forma de preparacion, y es generalmente de aproximadamente 0,01 a 99,8% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 0,5 a 20% en peso, referido al total de preparado.
El contenido del agente anticanceroso en el agente de combinacion de la presente invencion vana dependiendo de la forma de la preparacion, y es normalmente de aproximadamente 0,0l a 99,8% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 0,5 a 20% en peso, referido al total de preparado.
Cuando se administran uno o mas tipos de agentes anticancerosos, el contenido de cada agente anticanceroso se puede determinar dentro del intervalo del contenido anteriormente mencionado. En la presente memoria, la tasa de mezcla de los respectivos agentes anticancerosos se puede determinar apropiadamente segun el sujeto de administracion, la via de administracion y la enfermedad.
El contenido de aditivos tales como el excipiente en el agente de combinacion de la presente invencion difiere dependiendo de la forma de preparacion, y es generalmente de aproximadamente 1 a 99,98% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 90% en peso, referido al total de la preparacion.
Cuando el compuesto y un agente anticanceroso se preparan de forma independiente, los contenidos de los mismos pueden ser los mismos que los anteriormente mencionados.
Cuando el compuesto se administra a un ser humano, puede administrarse de forma segura por via oral o parenteral tal como esta o en una mezcla con un vehnculo, excipiente y diluyente, apropiado farmacologicamente aceptable en una composicion farmaceutica tal como una formulacion para administracion oral (p. ej., en polvo, granulo, comprimido, capsula, etc.), una formulacion para administracion parenteral (p. ej., inyeccion, formulacion externa (p. ej., formulacion para administracion nasal, formulacion para administracion percutanea) y supositorios (p. ej., supositorios rectales y supositorios vaginales).
Cualquiera de estas formulaciones se puede producir por cualquier metodo conocido por si mismo que se emplea normalmente para la produccion de una formulacion farmaceutica. La cantidad de compuesto que se incorpora en una formulacion puede variar dependiendo de las formas galenicas, y es preferiblemente de aproximadamente 10 a 95% en peso en una formulacion para administracion oral anteriormente descrita y aproximadamente 0,001 a aproximadamente 95% en peso en una formulacion para administracion parenteral anteriormente descrita.
Por ejemplo, el compuesto puede prepararse en una inyeccion acuosa junto con un disolvente (p. ej., p- ciclodextrinas), un dispersante (p. ej., Tween 80 (fabricado por ATLASPOWDER USA), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals), carboximetilcelulosa, arginato de sodio), un conservante (p. ej., metilparabeno, propilparabeno, alcohol bendlico, clorobutanol), un agente isotonico (p. ej., cloruro de sodio, glicerina, sorbitol, glucosa) segun un metodo convencional, o en una inyeccion a base de aceite disolviendo, suspendiendo o emulsionando adecuadamente utilizando un aceite vegetal (p. ej., aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodon, aceite de mafz, etc.) y propilenglicol.
Una formulacion para administracion oral puede producirse, por ejemplo, comprimiendo el compuesto junto con un excipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidon), un disgregante (p. ej., almidon, carbonato de calcio etc.), un
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aglutinante (p. ej., almidon , goma arabiga, carboximetilcelulosa, polividona, hidroxipropilcelulosa), un lubricante (p. ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000 etc.), seguido de, cuando sea necesario, un proceso de recubrimiento conocido por si mismo con el fin de enmascarar un sabor, formando un recubrimiento enterico, o conseguir una liberacion lenta.
Para dicho agente de recubrimiento pueden utilizarse apropiadamente, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroximetil celulosa, Eudragit (fabricado por ROHM, Alemania, un copolfmero de acido metacnlico y acido acnlico), un colorante (p. ej., oxido de titanio, colcothar).
El compuesto se puede emplear tambien como una formulacion externa en forma de un solido, semisolido o Kquido.
Por ejemplo, una formulacion externa solida puede ser el compuesto como es o puede producirse mezclando el compuesto con un excipiente (p. ej., glicol, manitol, almidon, celulosa microcristalina, etc.), un agente espesante (p. ej., gomas naturales, derivados de celulosa, polfmeros de acido acnlico, etc.) que se convierte entonces en una composicion en polvo. Una formulacion externa semisolida puede producirse por un procedimiento habitual y se utiliza preferiblemente en forma de un gel acuoso, a base de aceite o en pomada. Una formulacion externa lfquida se puede producir por un procedimiento empleado para la produccion de una formulacion inyectable o un procedimiento analogo en forma de una suspension a base de aceite o acuosa.
La formulacion externa solida, semisolida o lfquida puede complementarse tambien con un modificador de pH (p. ej., acido carbonico, acido fosforico, acido cftrico, acido clorfudrico, hidroxido sodico), un antiseptico (p. ej., esteres de p- oxibenzoato, clorobutanol, cloruro de benzalconio), segun sea apropiado. Generalmente, puede utilizarse una pomada que contiene por lo general aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg del compuesto por 1 g de una vaselina o una lanolina como base de formulacion.
El compuesto tambien puede formularse como un supositorio solido, semisolido o lfquido oleoso o acuoso. Como base oleosa en la preparacion de supositorios se utilizan segun sea apropiado, por ejemplo, un glicerido de acido graso superior (p. ej., manteca de cacao, WITEPSOL (fabricado por dYnAmIT NOBEL)), un acido graso medio (p. ej., MYGLYOL (fabricado por DYNAMIT NOBEL)), un aceite vegetal (p. ej., aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de semillas de algodon, etc.). Una base acuosa puede ser, por ejemplo, polietilenglicol o propilenglicol, y una base de gel acuoso pueden ser, por ejemplo, unas gomas naturales, un derivado de celulosa, un polfmero de vinilo, un polfmero acnlico.
En la presente invencion, el compuesto ((6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1- carboxilato de etilo (compuesto 72) o (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 9')) puede utilizarse como una composicion en emulsion (ajustada a un pH de aproximadamente 3,7 - 5,5) que contiene el compuesto y un tampon (en lo sucesivo se abreviara como composicion en emulsion A).
Segun la composicion A en emulsion, el compuesto puede utilizarse eficazmente como un componente de una composicion que comprende un emulsionante.
El compuesto puede estar en forma lfquida o en forma solida en una fase oleosa, y la composicion A en emulsion se forma como una composicion en emulsion tipo de aceite en agua (tipo O/W) o tipo S/O/W.
La composicion A en emulsion puede ser producirse, por ejemplo, utilizando emulsionante.
La composicion A en emulsion es una composicion que comprende partfculas en fase de dispersion que comprende un componente oleoso, un emulsionante, y el compuesto, y agua que contiene tampon en donde se dispersan las partfculas en fase de dispersion. Las partfculas en fase de dispersion significan una fase de dispersion en donde uno de los dos lfquidos inmiscibles en el otro esta presente como partfculas finas en el otro.
Como componente oleoso puede utilizarse, cualquiera de las grasas y aceites farmaceuticamente aceptables utilizados generalmente para la preparacion de emulsiones de grasa en el campo de la tecnica farmaceutica. Ejemplos de grasas y aceites comprenden aceite vegetal, aceite vegetal parcialmente hidrogenado, grasas y aceites obtenidos por reaccion de transesterificacion (glicerido con un solo grupo acido (glicerido sencillo) o glicerido con grupo acido mixto (glicerido mixto)) y ester de glicerol y acido graso de cadena media.
Las grasas y aceites anteriormente mencionados comprenden el ester de glicerol y acido graso que tiene un numero de carbono de aproximadamente de 6 a 30 (preferiblemente de aproximadamente 6 a 22). Ejemplos del acido graso anteriormente mencionado comprenden acido graso saturado tal como acido caproico, acido capnlico, acido caprico, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido behenico, acido graso insaturado tales como acido palmitoleico, acido oleico, acido linoleico, acido araquidonico, acido eicosapentanoico, acido docosahexaenoico.
Entre los aceites vegetales, un componente oleoso preferible contiene, por ejemplo, aceite vegetal tal como aceite de soja, aceite de semillas de algodon, aceite de semillas de colza, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de
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sesamo, aceite de salvado de arroz, aceite de germen de ir^z, aceite de girasol, aceite de amapola, aceite de oliva. Entre estos aceites vegetales, se usa preferiblemente aceite de soja.
Como grasas y aceites, se puede utilizar tambien un triglicerido de acido graso de cadena media que tiene un numero de carbonos de aproximadamente 6 a 14 (preferiblemente de aproximadamente 8 a 12). El ester de glicerol y acido graso de cadena media preferible comprende, por ejemplo, trigliceridos capnlico/caprico tales como "miglyol 810", "miglyol 812" (ambos fabricados por Huls, disponibles en Mitsuba Trading Co., Ltd.), trigliceridos de acido capnlico (ester de acido tricapnlico y glicerol), tal como "Panacete 800" (fabricado por NOF Corporation).
La cantidad del componente oleoso en la composicion A en emulsion a utilizar es, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 25% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 22,5% en peso, de la composicion total.
Como emulsionante anteriormente mencionado, puede utilizarse cualquier emulsionante farmaceuticamente aceptable. Particularmente, son preferibles los fosfolfpidos farmaceuticamente aceptables y los tensioactivos no ionicos. El emulsionante puede utilizarse solo o como una mezcla de dos o mas tipos de los mismos.
Fosfolfpido comprende, por ejemplo, fosfolfpidos de origen natural (p. ej., lecitina de yema de huevo, lecitina de soja, etc.), productos hidrogenados de los mismos, o fosfolfpidos obtenidos por smtesis (p. ej., fosfatidilcolina, fosfatidiletanolaminas, acido fosfatfdico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol). Entre estos fosfolfpidos, son preferibles la lecitina de la yema de huevo, lecitina de soja y derivados de fosfatidilcolina de la yema de huevo y de la soja. Un fosfolfpido particularmente preferible es la lecitina. Entre los fosfolfpidos sinteticos, son preferibles los fosfolfpidos anionicos. Como fosfolfpido anionico sintetico se utilizan espedficamente, fosfolfpidos anionicos sinteticos tales como dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, diestearoilfosfatidilglicerol,
dioleoilfosfatidilglicerol, oleoilpalmitoilfosfatidilglicerol, acido dioctanoilfosfatfdico, acido didecanoilfosfatfdico, acido dilauroilfosfatfdico, acido dimiristoilfosfatidico, acido dipalmitoilfosfatfdico, acido diheptadecanoilfosfatfdico, acido distearoilfosfatfdico, acido dioleoilfosfatfdico, acido araquidonilestearoilfosfatfdico, dipalmitoilfosfatidilserina,
dioleoilfosfatidilserina, dimiristoilfosfatidilinositol, dipalmitoilfosfatidilinositol, diestearoilfosfatidilinositol, dioleoilfosfatidilinositol, dimiristoilfosfatidilserina, diestearoilfosfatidilserina, y es particularmente preferible dimiristoilfosfatidilglicerol.
Estos fosfolfpidos anionicos sinteticos pueden sintetizarse qmmicamente por un procedimiento conocido por si mismo, o tambien pueden obtenerse por purificacion.
Como tensioactivo no ionico, se pueden mencionar un polfmero tensioactivo que tiene un peso molecular de aproximadamente 800 a 20.000, por ejemplo, copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno, eter alqrnlico de polioxietileno, eter alquilanlico de polioxietileno, derivado polioxietilenico de aceite de ricino hidrogenado, derivado polioxietilenico de sorbitan, derivado polioxietilenico de sorbitol, sulfato de eter alqrnlico de polioxietileno.
Los emulsionantes de fosfolfpidos y tensioactivos no ionicos se pueden utilizar solos o como una mezcla de dos o mas tipos de los mismos. Alternativamente, se pueden utilizar fosfolfpidos disponibles en el mercado.
La cantidad total del emulsionante en la composicion A en emulsion que sera utilizada es generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% (P/V), preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 7% (P/V), mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% (P/V), con relacion a toda la composicion . El fosfolfpido anionico sintetico esta en una proporcion de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5% (P/V) con respecto a toda la composicion.
La composicion A en emulsion, la proporcion de emulsionante en relacion con el componente oleoso es, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 125% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100% en peso. El emulsionante se utiliza a menudo en una proporcion en general de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso, en particular aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, con respecto al componente oleoso.
El agua que se utilizara en la composicion A en emulsion no esta especialmente limitada siempre y cuando sea aceptable como producto farmaceutico y pueden mencionarse, por ejemplo, agua purificada, agua para inyectables (agua destilada para inyectables). Para la produccion de un producto distinto de los productos farmaceuticos, el agua no esta particularmente limitada.
La cantidad de agua en la composicion A en emulsion que va a utilizarse es generalmente de aproximadamente 40 a aproximadamente 99% (P/V), preferiblemente de aproximadamente 55 a aproximadamente 98,8% (P/V), con relacion a toda la composicion.
Una composicion A en emulsion se puede preparar mezclando un componente de la fase de dispersion que comprende el compuesto (farmaco principal), un componente oleoso y un emulsionante con agua y emulsionando la mezcla y un tampon puede anadirse a una fase acuosa antes de la emulsificacion, o puede anadirse a la composicion en emulsion despues de la emulsificacion. En caso necesario, pueden anadirse aditivos tales como un estabilizador para mejorar la estabilidad del farmaco principal anteriormente mencionado, un agente de isotonicidad
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para controlar la presion osmotica, un adyuvante de emulsion para mejorar el poder emulsionante, un estabilizador de emulsion para mejorar la estabilidad del emulsionante.
Ejemplos del estabilizador comprenden antioxidantes (p. ej., acido ascorbico, tocoferol, acido sorbico, retinol), agentes quelantes (p. ej., acido edetico, acido cftrico, acido tartarico y unas de sus sales). La cantidad del estabilizador que va a utilizarse es generalmente de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 10% (P/V), preferiblemente de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5% (P/V), con relacion a toda la composicion A en emulsion.
Un agente de isotonicidad contiene, por ejemplo, glicerol, alcohol de azucar, monosacaridos, disacaridos, aminoacidos, dextrano, albumina. Estos agentes de isotonicidad se pueden utilizar solos o en una mezcla de dos o mas tipos de los mismos.
Ejemplos de adyuvante de emulsion comprenden acido graso que tiene un numero de carbonos de aproximadamente 6 a 30, las sales de dichos acidos grasos, monogliceridos del acido graso anteriormente mencionado. El acido graso mencionado anteriormente comprende, por ejemplo, acido caproico, acido caprico, acido capnlico, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido behenico, acido palmitoleico, acido oleico, acido linoleico, acido araquidonico, acido eicosapentanoico, acido docosahexaenoico y las sales de acido graso comprenden, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal sodica, la sal potasica y la sal calcica.
Como estabilizador de emulsion pueden utilizarse, por ejemplo, colesterol, ester de colesterol, tocoferol, albumina, derivado de amida de acido graso, polisacaridos, derivado de ester de acido graso de polisacaridos.
Mientras que la concentracion del compuesto en la composicion A en emulsion vana en funcion de la actividad farmacologica o la cinetica del compuesto en la sangre, es generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% (P/V), preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2% (P/V), mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5 % (P/V). Ademas, el contenido de compuesto en composicion A en emulsion tambien se puede fijar en aproximadamente 1 a aproximadamente 5.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 2.000 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.500 mg, en 100 ml de la composicion. Ademas, el contenido de compuesto tambien se puede ajustar a aproximadamente 0,001 a aproximadamente 95% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso, con relacion a toda la composicion.
La proporcion (% en peso) de compuesto con relacion a la fase de dispersion que consiste en un componente oleoso y un emulsionante es generalmente de aproximadamente 0,0047 a aproximadamente 24%, preferiblemente de aproximadamente 0,047 a aproximadamente 9,4%.
La composicion A en emulsion se ajusta a pH de aproximadamente 3,7 a aproximadamente 5,5, preferiblemente de aproximadamente 3,7 a aproximadamente 5,0, mas preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0.
Como ajustador de pH se utilizan, por ejemplo, acido fosforico, acido carbonico, acido cftrico, acido clorhudrico, hidroxido sodico y son particularmente preferibles acido clorhftdrico e hidroxido sodico.
Como tampon anteriormente mencionado, puede utilizarse cualquier tampon farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, un tampon que contiene acido acetico, acido acetico glacial, acido lactico, acido cftrico, acido fosforico, acido carbonico, histidina, glicina, barbital, acido ftalico, acido adfpico, acido ascorbico, acido maleico, acido succmico, acido tartarico, acido glutamico, acido benzoico, acido aspartico y una de sus sales (p. ej., de potasio o sodio), espedficamente es preferible como componente constituyente acetato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, ortofosfato monoacido disodico, ortofosfato diacido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, acido clorhudrico, hidroxido de sodio. Ademas, los respectivos tampones pueden utilizarse en combinacion. En particular, son preferibles uno o mas tampones seleccionados de tampon acetato, tampon acetato glacial, tampon lactato, tampon citrato y tampon fosfato.
Como tampon son preferibles, (i) una combinacion de acido acetico o acido acetico glacial y acetato de sodio (tampon acetato o tampon acetato glacial), o (ii) una combinacion de acido lactico y lactato de sodio (tampon lactato), y similares.
La concentracion del tampon es generalmente no mas de aproximadamente 100 mM, espedficamente de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 100 mM, preferiblemente de aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente 50 mM, mas preferiblemente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 40 mM.
El ajustador de pH es un compuesto acido o alcalino que ha de anadirse para ajustar el pH de una solucion a un pH deseado.
La cantidad de ajustador de pH que ha de anadirse generalmente a una inyeccion es mfima. La cantidad de hidroxido de sodio como ajustador de pH en una emulsion grasa disponible en el mercado en Japon es a menudo no mas de
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aproximadamente 0,5 mM. Mientras que el pH puede ajustarse a un pH deseado durante la preparacion de la solucion, el pH de la solucion cambia facilmente mediante la adicion de un acido o alcali, y el mantenimiento de pH es diffcil.
El tampon es un compuesto que actua para reducir los cambios en el pH en la adicion de acido o alcali, es decir, una accion amortiguadora. En muchos casos, se trata de una solucion mixta de un acido debil y una de sus sales, o de una base debil y una de sus sales.
Mediante la adicion de un tampon, la composicion A en emulsion no esta influenciada por el desarrollo de acidos grasos libres, y puede mantener un pH constante de una composicion en emulsion durante la esterilizacion con vapor de alta presion y la conservacion a largo plazo.
La cantidad del tampon que se utilizara para inyectables en general es el objetivo de la accion amortiguadora. Por ejemplo, la cantidad de un tampon de acetato en una solucion inyectable disponible en el mercado en Japon es de aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente 100 mM.
Se utiliza preferiblemente composicion A en emulsion, por ejemplo, como una composicion para inyectables.
La composicion A en emulsion puede producirse basicamente por un procedimiento conocido o un procedimiento segun el mismo. En particular, mientras que una tecnica de emulsion utilizada convencionalmente puede utilizarse para la emulsion, el compuesto preferiblemente se disuelve o se dispersa de antemano en un componente oleoso. Para ser precisos, una composicion que contiene una emulsion tipo O/W o tipo S/O/W puede producirse dispersando una mezcla de la fase de dispersion (1) que contiene un componente oleoso y un emulsionante, y el compuesto (2) en agua. El tampon puede anadirse a una fase acuosa antes de la emulsificacion, o anadirse a una emulsion despues de la emulsificacion durante la produccion.
El procedimiento mas preferible comprende, por ejemplo, un procedimiento para preparar una composicion de tipo aceite en agua que comprende homogeneizar una mezcla heterogenea de una mezcla del farmaco principal, un componente oleoso, un emulsionante y, en caso necesario, un aditivo tal como agente de isotonicidad, y agua que contiene un tampon usando una maquina emulsificadora para dar una emulsion en bruto, anadir agua segun sea necesario, homogeneizar aun mas la emulsion utilizando la maquina emulsificadora anteriormente mencionada, y eliminar las partfculas grandes mediante un medio de filtracion tal como un filtro. La mezcla anteriormente mencionada a menudo se calienta a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 80°C, para disolver o dispersar el farmaco principal. Como maquina emulsificadora para emulsionar una mezcla heterogenea de la mezcla anteriormente mencionada y agua, pueden utilizarse aparatos usados convencionalmente, por ejemplo, homogeneizadores tales como un homogeneizador de tipo inyeccion de presurizacion, homogeneizador a ultrasonidos, homogeneizadores tal como el mezclador de tipo rotacion a alta velocidad. Para eliminar las partfculas grandes que tienen un tamano de partfcula no inferior a aproximadamente 5 pm, la emulsion homogeneizada a menudo se somete a un medio de filtracion tal como un filtro.
En la composicion A en emulsion, la distribucion del tamano de partfcula de una fase de dispersion, en donde el compuesto esta disuelto, es, por ejemplo, a menudo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 pm, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 pm. A partir de los aspectos de la estabilidad de la emulsion y distribucion en el cuerpo despues de la administracion, el tamano medio de partfcula de las partfculas de la fase de dispersion, en donde el compuesto esta disuelto, es por ejemplo, de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,7 pm, mas preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,4 pm.
El tamano medio de partfcula usado en la presente memoria descriptiva, significa un tamano medio de partfcula referido a la distribucion volumetrica y medida con un aparato de medicion de la distribucion del tamano de partfcula de difraccion de laser, con el metodo de difraccion-dispersion de laser como un principio de medicion.
Los pirogenos puede eliminarse de composicion A en emulsion por un metodo conocido por si mismo.
En caso necesario, despues de la sustitucion de gas nitrogeno, la composicion A en emulsion se esteriliza y se sella hermeticamente.
Como el pH de la composicion A en emulsion se ajusta a aproximadamente 3,7 a aproximadamente 5,5 anadiendo un tampon, el pH de la composicion y el tamano medio de partfcula de las partfculas de la fase de dispersion apenas cambian incluso despues de la esterilizacion en un autoclave, etc. o despues de la conservacion a largo plazo, y la composicion es estable. Por lo tanto, la estabilidad del compuesto y de la composicion A en emulsion es superior. Por otra parte, la composicion A en emulsion esta exenta de una gota de aceite libre observada a simple vista, incluso despues de la esterilizacion en autoclave, etc., o despues de la conservacion a largo plazo, y por lo tanto, no se produce separacion de fases de las partfculas de la fase de dispersion y el agua en donde las partfculas de la fase de dispersion se dispersan, y la composicion es estable.
Ademas, la composicion A en emulsion puede aumentar la concentracion del compuesto, y controlar el tamano de partfcula de las partfculas de la fase de dispersion. Por lo tanto, puede aumentar la capacidad de retencion en la
sangre, la permeabilidad de los vasos sangumeos y la transitividad en la zona de la inflamacion. Por lo tanto, la cinetica in vivo o la distribucion en el cuerpo del compuesto se puede mejorar y la especificidad se hace posible, como resultado de lo cual se hace posible la administracion de un farmaco eficaz sin efectos secundarios. En consecuencia, la composicion A en emulsion es particularmente util para el tratamiento de una enfermedad diana por 5 administracion intravenosa.
El compuesto tambien puede utilizarse en combinacion con otros farmacos que suprimen los efectos secundarios de los agentes anticancerosos, tales como antidepresivos (p. ej., amitriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina, doxepina, nortriptilina, duloxetina, milnacipran, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram), anticonvulsionantes (p. ej., carbamazepina, pregabalina, gabapentina, lamotrigina, fenitoma, acido valproico), analgesicos antinflamatorios 10 (p. ej., naproxeno sodico, indometacina, cetoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, celecoxib, acetaminofeno, acido acetilsalicilico), hormonas de la corteza suprarrenal (p. ej., dexametasona, prednisona), narcoticos (p. ej., morfina, oxicodona, fentanilo, metadona, codema, tramadol), anestesicos locales (mexiletina, tocainida, lidocama), agonistas alfa-2-adrenergicos (clonidina), hierbas medicinales (p. ej., goshajinkigan, kanzoto), vitaminas.
El periodo de administracion, la dosis y el modo de administracion del compuesto y otros farmacos que inhiben los 15 efectos secundarios de los agentes anticancerosos no estan restringidos, y pueden determinarse apropiadamente teniendo en cuenta la edad, el peso corporal y los smtomas del sujeto de administracion, la forma galenica, el metodo de administracion, el tipo de efecto secundario y combinacion de farmacos.
Ejemplos
La presente invencion se explica con detalle a continuacion haciendo referencia a los Ejemplos de Referencia y 20 Ejemplos Experimentales, que no deben considerarse restrictivos.
El espectro 1H-RMN se midio usando tetrametilsilano como patron interno y un Varian Mercury 300 (300 MHz) o Varian Gemini 200 (200 MHz), y el valor 6 total se muestra en ppm. En disolventes mixtos, los valores numericos mostrados entre parentesis son la proporcion de mezcla en volumen de cada disolvente. A menos que se especifique en particular,% significa porcentaje en peso. La proporcion de disolventes en cromatograffa en gel de silice es una 25 relacion en volumen de los disolventes que se han mezclado.
Diastereomero muy polar significa un diastereomero que tiene un valor Rf mas pequeno cuando se comparan los valores de la Rf de la cromatograffa en capa fina de fase normal en las mismas condiciones (p. ej., acetato de etilo/hexano puede usarse como disolvente), y diastereomero poco polar significa un diastereomero que tiene un valor Rf mayor.
30 El compuesto 72 puede producirse segun los ejemplos 1 y 2 o los ejemplos 3 y 4 del documento WO02/32859. Ejemplo de Referencia A
(compuesto 72) (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (denominado tambien “(6R)-6-[(2-cloro-4-fluoroanilino)sulfonil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo”)
La formula estructural qmmica del compuesto 72 se muestra en la Tabla 1.
35 Tabla 1
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El compuesto 8' (ejemplo de referencia) del siguiente Ejemplo de Referencia B puede producirse segun los ejemplos
del documento WO01/10826. El compuesto 9' puede producirse segun los siguientes Ejemplo de Referencia 1 o Ejemplo de Referencia 2. El compuesto 10' puede producirse segun el Ejemplo de Referencia 1 siguiente.
Ejemplo de Referencia B
(compuesto 8'; ejemplo de referencia) 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
5 (compuesto 9') (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
(compuesto 10'; ejemplo de referencia) (3R)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Las formulas estructurales qrnmicas de los compuestos 8' -10' se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14
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Ejemplo de Referencia 1: produccion de acetato de (3S)-3-[N-(2-cloro-4- fluorofenil) sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etilo
(Ejemplo de Referencia B; compuesto 9') y (3R)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4- 15 carboxilato de etilo
(Ejemplo de Referencia B; compuesto 10'; ejemplo de referencia)
3-[N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia B; compuesto 8', 11,4 g) obtenido segun el ejemplo 7 dedel documento WO01/10826 se resolvio en dos tipos de isomeros opticos por cromatograffa lfquida de alta resolucion (CHIRALCEL OD; eluido: hexano/etanol/acido trifluoroacetico = 20 80/20/0,01) para dar (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 9', 5,53 g) (forma S) y (3R)-3- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 10', 5,59 g) cada uno como un aceite.
El compuesto 9' (4,07 g) anteriormente mencionado se cristalizo en una solucion mixta de etanol y hexano para dar cristales incoloros en polvo del compuesto 9' (3,78 g).
25 1H-RMN (CDCla) 6: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 13, 3,0 Hz), 4,21-4,50 (5H, m), 4,65 (1H, d, J = 13 Hz), 6,92-7,15 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 9,3, 5,4 Hz).
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valor del analisis elemental: C14H15CIFNO5S
Calculado (%): C, 46,22; H, 4,16; N, 3,85
Encontrado (%): C, 46,18; H, 4,02; N, 3,87.
rotacion optica espedfica: +94,3° (c = 1,0, en metanol; 20°C).
El compuesto 10' (5,59 g) anteriormente mencionado se cristalizo en una solucion mixta de etanol y hexano para dar cristales incoloros en polvo del compuesto 10' (5,34 g).
1H-RMN (CDCI3) 6: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 13, 2,8 Hz), 4,19-4,48 (5H, m), 4,65 (1H, d , J = 13 Hz), 6,92-7,16 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 9,2, 5,6 Hz).
valor del analisis elemental: C14H15CFN05S
Calculado (%): C, 46,22; H, 4,16; N, 3,85
Encontrado (%): C, 46,19; H, 3,95; N, 3,84.
rotacion optica espedfica: -96,0° (c = 1,0, en metanol; 20°C).
Ejemplo de Referencia 2: produccion de (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
(Ejemplo de Referencia B; compuesto 9')
Produccion de 3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A una solucion acuosa (400 ml) de (3R, 4S)-tetrahidrofuran-3,4-diol (100 g) se anadio peryodato de sodio (225 g) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio a temperatura ambiente una solucion acuosa (50 ml) de carbonato de potasio (13,2 g), y se anadio gota a gota durante 2 h una solucion acuosa (100 ml) de dietilfosfonoacetato de etilo (322 g). A continuacion, se anadio gota a gota durante 2 h una solucion acuosa (800 ml) de carbonato de potasio (384 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se destilo a presion reducida (110-130°C/3-4 mm Hg). El producto en bruto obtenido se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del fftulo (66,5 g, 40%) como un lfquido incoloro.
1H-RMN (CDCla) 6: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (1H, J = 5,0 Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 4,10-4,45 (5H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Produccion de (3R)-3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etilo
A una solucion (380 ml) de 3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (91,2 g) en eter diisopropflico se anadieron hexanoato de vinilo (150 ml) y Lipozima IM (4,8 g). La mezcla de reaccion se agito a 35°C durante 24 h y el material insoluble se separo por filtracion. El filtrado obtenido se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 6:1 —»1:1) para dar el compuesto del tftulo (45,9 g, 50%).
1H-RMN (CDCI3) 6: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (1H, J = 5,0 Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 4,10-4,45 (5H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,6 Hz).
exceso enantiomerico: > 99% ee [columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase movil: hexano/2- propanol = 95/5].
Produccion de (3S)-3-(acetilsulfanil)-3,6-dihidro-2H-piran- 4-carboxilato de etilo
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una solucion (500 ml) de acetato de (3R)-3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etilo (23,5 g) en tetrahidrofurano se anadio gota a gota N,N-diisopropiletilamina (35,7 ml) a -70°C. A continuacion, se anadio gota a gota cloruro de metansulfonilo (13,7 ml), y la mezcla se agito a -45°C durante 2 h. La mezcla se enfrio de nuevo a -70°C, se anadieron respectivamente, N,N-diisopropiletilamina (14,6 ml) y acido tioacetico (35,7 ml), y la mezcla se agito a -45°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se trato con acido clorddrico 1 N (300 ml) y se extrajo con eter diisopropflico (300 ml x 2). El extracto se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y agua (300 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 6:1—4: 1) para dar el compuesto del fftulo (19,5 g, 62%). 1
1H-RMN (CDCla) 6: 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 3,81- 4,03 (2H, m), 4,10-4,52 (5H, m), 7,5-7,8 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
exceso enantiomerico: 98,0% ee [columna: CHIRALCEL OD-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase movil: hexano/2-propanol = 90/10].
Produccion de (3S) -3-sulfanil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A una solucion (100 ml) de (3S)-3-(acetilsulfanil)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (19,5 g) en etanol se anadio gota a gota solucion de acido clortftdrico-etanol (24% p/p, 100 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 h, y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (750 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo a 10°C o inferior, y el pH final se ajusto entre 7 y 8. Despues de la extraccion con acetato de etilo (500 ml x 2), el extracto se lavo con agua (300 mlx2), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del tftulo (14,5 g, 91%).
1H-RMN (CDCI3) 6: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,64-4,48 (7H, m), 6,83-6,86 (1H, m).
exceso enantiomerico: 97,2% ee [columna: CHIRALPAK AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase movil: hexano/2-propanol = 98/2].
Produccion de (3S) -3-{[(2-cloro-4- fluorofenil)amino]sulfanil}-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A una solucion (400 ml) de (3S)-3-sulfanil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (14,5 g) en diclorometano se anadio gota a gota hipoclorito de terc-butilo (10 ml) a -78°C. Despues de agitar durante 30 min, se anadio 2-cloro-4- fluoroanilina (23 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h, y la reaccion se interrumpio con solucion acuosa de sulfito de sodio al 5% (300 ml). Despues de la extraccion con diclorometano (300 ml), el extracto se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 15:1^5:1) para dar el compuesto del tftulo como un producto en bruto (20,0 g, 96,3% ee). Este producto se cristalizo en eter diisopropflico/hexano (120 ml, 1:5) para dar el compuesto del tftulo (12,3 g, 62%) en forma de cristales blancos.
1H-RMN(CDCla) 6: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,72-3,79 (2H, m), 4,20-4,46 (5H, m), 5,53 (1H, s ancho), 6,90 -7,03 (3H, m), 7,54-7,59 (1H, m).
exceso enantiomerico: > 99% ee [columna: CHIRALPAK AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase movil: hexano/2-propanol = 97,5/2,5].
Produccion de (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoft]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 9 ')
A una solucion (200 ml) de (3S)-3-{[(2-cloro-4-fluorofenil)amino]sulfanil}-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (12,3 g) en acetato de etilo se anadio acido meta-cloroperbenzoico (24,5 g) a 0°C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se enfrio de nuevo a 0°C, y se anadio gota a gota solucion acuosa de sulfito de sodio al 5% (200 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Despues de la extraccion con acetato de etilo (200 mlx2), el extracto se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y agua (200 ml), y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del tftulo como un producto en bruto (13,8 g). Este producto se cristalizo en acetato de etilo/eter diisopropflico/hexano (115 ml, 5: 100:10) para dar el compuesto del tftulo (12,0 g, 90%).
1H-RMN (CDCla) 6: 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,66-3,74 (1H, m), 4,19-4,48 (5H, m), 4,65 (1H, d, J = 12,8 Hz) , 6,92-7,16 (4H, m), 7,68-7,75 (1H, m).
exceso enantiomerico: > 99% ee [columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase movil: hexano/etanol/acido trifluoroacetico = 80/20/0,1, caudal: 0,5 ml/min, deteccion: UV 254 nm, temperatura: 30°C].
Ejemplo experimental 1
Los ratones (C57BL/6N, macho, 7 semanas de edad) se dividieron en el grupo A (6 ratones), grupo B (6 ratones), y el grupo C (6 ratones). Al grupo B y grupo C se administro por via intraperitoneal paclitaxel (disuelto en etanol: Cremophor EL:solucion salina = 0,5:0,5:9; 4 mg/kg de peso corporal). Como grupo A, se utilizaron animales no tratados. Al grupo C se administro por via intravenosa el compuesto 72 (10 mg/kg de peso corporal) del Ejemplo de Referencia A disuelto en una emulsion que contiene aceite de soja, lecitina de yema de huevo, glicerol inmediatamente antes y 1 y 2 semanas despues de la administracion intraperitoneal de paclitaxel (total 3 veces). Se midio el umbral del dolor de cada grupo 3 semanas despues de la administracion de paclitaxel al grupo B y grupo C. El umbral de dolor es un valor ponderado (gramos) en el momento en que se observa una respuesta de escape falsa al presionar la parte plantar de la extremidad posterior derecha utilizando un dispositivo que presiona de tipo balanza (Ugo Basile). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 15. Los valores de la Tabla muestran media ± error tfpico de los valores ponderados.
Tabla 15
Umbral de dolor (g)
Grupo A
443,3 ± 32,8
Grupo B
185,0 ± 19,3
Grupo C
441,7 ± 28,6
A partir de los resultados anteriores, se ha demostrado que el compuesto ejerce una accion supresora (o mitigadora) sobre los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como entumecimiento, dolor) de los trastornos de los nervios 5 perifericos provocados por paclitaxel.
Ejemplo experimental 2
Los ratones (C57BL/6N, macho, 8 semanas de edad) se dividieron en el grupo A,grupo B y grupo C. Como grupo A, se utilizaron animales no tratados. Para el grupo B y el grupo C, uno cualquiera de los diversos agentes anticancerosos (docetaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino, bortezomib) se diluye con solucion salina a una 10 concentracion dada, y se administra por via intraperitoneal (docetaxel a 3 mg/kg de peso corporal, vincristina a 0,1 mg/kg de peso corporal, cisplatino a 3 mg/kg de peso corporal, carboplatino a 40 mg/kg de peso corporal, bortezomib a 0,4 mg/kg de peso corporal). Al grupo C se administro por via intravenosa el compuesto 72 (3 mg/kg de peso corporal) del Ejemplo de Referencia A disuelto en una emulsion que contiene aceite de soja, lecitina de yema de huevo, glicerol inmediatamente antes de la administracion intraperitoneal de diversos agentes anticancerosos. Se 15 midio el umbral de dolor de cada grupo 1 semana despues de la administracion del agente anticanceroso. El umbral de dolor es un valor ponderado (gramos) en el momento en que se observa una falsa respuesta de escape al presionar la parte plantar de la extremidad posterior derecha utilizando un dispositivo que presiona de tipo balanza (Ugo Basile). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 16. Los valores en la Tabla muestran media ± error tfpico de los valores ponderados, y n es el numero de los ratones en cada grupo.
20 Tabla 16
Grupo sin tratamiento
Umbral de dolor (g)
Grupo A (n=6)
365,0 ± 17,8
Grupo de administracion de Docetaxel
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
123,3 ± 8,0
Grupo C (n=6)
276,7 ± 17,4**
25 Grupo de administracion de Vincristina
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=12)
160,8 ± 16,0
Grupo C (n=12)
289,2 ± 44,6**
Grupo de administracion de Cisplatino
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=12)
118,3 ± 6,7
Grupo C (n=12)
166,7 ± 18,5*
Grupo de administracion de Carboplatino
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
110,0 ± 6,8
Grupo C (n=6)
213,3 ± 13,3**
5 Grupo de administracion de Bortezomib
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
126,7 ± 17,6
Grupo C (n=6)
306,7 ± 24,0**
*p <0,025, **p <0,001; prueba de la t
A partir de los resultados anteriores, se ha demostrado que el compuesto ejerce una accion supresora (o mitigadora) sobre los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como entumecimiento, dolor) de los trastornos de los nervios perifericos provocados por diversos agentes anticancerosos.
10 Experimental Ejemplo 3
Las ratas (Wistar, macho, 5 semanas de edad) se dividieron en el grupo A, grupo B y grupo C. Como grupo A, se utilizaron animales no tratados. Para el grupo B y el grupo C, se diluye paclitaxel con solucion salina a una concentracion dada, y se administra por via intraperitoneal a 6 mg/kg de peso corporal un total de 3 veces a intervalos de 1 a 2 dfas. AL grupo C se administro por via intravenosa el compuesto 72 (10 mg/kg de peso corporal) 15 del Ejemplo de Referencia A disuelto en una emulsion que contiene aceite de soja, lecitina de yema de huevo, glicerol inmediatamente antes de la administracion intraperitoneal de paclitaxel (3 veces en total). El umbral de dolor de cada grupo se midio 2 semanas despues de la primera administracion de paclitaxel. El umbral de dolor es un valor ponderado (gramos) en el momento en que se observa una respuesta de evasion al presionar la parte plantar de la extremidad posterior derecha utilizando un Electronic von Frey (IITC Life Science). Los resultados se muestran en la 20 Tabla 17 siguiente. Los valores de la Tabla muestran media ± error tfpico de los valores ponderados, y n es el numero de ratas en cada grupo.
Tabla 17
Umbral de dolor (g)
Grupo A (n=8)
25,8 ± 0,7
Grupo B (n=9)
15,4 ± 2,6
Grupo C (n=8)
24,9 ± 0,9**
**p <0,001; prueba de la t
A partir de los resultados anteriores, se ha demostrado que el compuesto ejerce una accion supresora (o mitigadora)
25 sobre los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como entumecimiento, dolor) de los trastornos de los nervios perifericos provocados por paclitaxel.
Ejemplo experimental 4
Los ratones (C57BL/6N, macho, 8 semanas de edad) se dividieron en el grupo B y grupo D. Para el grupo B y el grupo D, uno cualquiera de los diversos agentes anticancerosos (paclitaxel, docetaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino, bortezomib) se diluye con solucion salina a una concentracion dada, y se administra por via 5 intraperitoneal (paclitaxel a 10 mg/kg de peso corporal, docetaxel a 3 mg/kg de peso corporal, vincristina a 0,1 mg/kg de peso corporal, cisplatino a 3 mg/kg de peso corporal, carboplatino a 40 mg/kg de peso corporal, bortezomib a 0,4 mg/kg de peso corporal). Al grupo D se administro por via intravenosa el compuesto 9' (1 mg/kg de peso corporal) del Ejemplo de Referencia B disuelto en solucion de N-metil-D(-)-glucamina (0,01 mol/l) inmediatamente antes de la administracion intraperitoneal de diversos agentes anticancerosos. Se midio el umbral del dolor de cada grupo 3 10 semanas despues de la administracion de paclitaxel y 1 semana despues de la administracion de los agentes anticancerosos distintos de paclitaxel. El umbral de dolor es un valor ponderado (gramos) en el momento en que se observa una falsa respuesta de escape al presionar la parte plantar de la extremidad posterior derecha utilizando un dispositivo de presion de tipo balanza (Ugo Basile). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 18. Los valores de la Tabla muestran la media ± error tfpico de los valores ponderados, y n es el numero de ratones en cada grupo.
15 Tabla 18
Grupo de administracion de Paclitaxel
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
130,0 ± 13,4
Grupo C (n=6)
406,7 ± 61,2**
Grupo de administracion de Docetaxel
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
123,3 ± 8,0
Grupo C (n=6)
276,7 ± 38,1**
20 Grupo de administracion de Vincristina
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
140,4 ± 18,6
Grupo C (n=6)
306,7 ± 73,5**
Grupo de administracion de Cisplatino
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
113,3 ± 9,9
Grupo C (n=6)
193,3 ± 26,2*
Grupo de administracion de Carboplatino
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
110,0 ± 6,8
Grupo C (n=6)
176,7 ± 16,7**
Grupo de administracion de Bortezomib
Umbral de dolor (g)
Grupo B (n=6)
133,3 ± 12,3
Grupo C (n=6)
256,7 ± 26,5**
*p <0,025, ** p <0,001; prueba de la t
5 A partir de los resultados anteriores, se ha demostrado que el compuesto ejerce una accion supresora (o mitigadora) sobre los smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tales como entumecimiento, dolor) de los trastornos de los nervios perifericos provocada por diversos agentes anticancerosos.
Aplicacion industrial
La presente invencion es util para suprimir (o mitigar) smtomas neurologicos (p. ej., disestesia tal como 10 entumecimiento, dolor) de los trastornos de los nervios perifericos que son uno de los efectos secundarios causados por la administracion de un agente anticanceroso. Ademas, la presente invencion es util para evitar una disminucion de la dosis debida a los efectos secundarios de la administracion de un agente anticanceroso.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo y (3S)-3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamon]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo,
    o una de sus sales, para su utilizacion en la supresion de un trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso.
  2. 2. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es (6R)-6-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamon]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una de sus sales.
  3. 3. El compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente anticanceroso se selecciona de paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y bortezomib.
  4. 4. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 3, en donde el agente anticanceroso se selecciona de paclitaxel, docetaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y bortezomib.
  5. 5. El compuesto para su uso segun la reivindicacion [4], en donde el agente anticanceroso es paclitaxel.
  6. 6. El compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente anticanceroso se selecciona de agentes anticancerosos de taxano, agentes anticancerosos alcaloides de las vincas, preparados de platino y farmacos moleculares dirigidos.
  7. 7. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en donde el agente anticanceroso de taxano se selecciona de paclitaxel y docetaxel.
  8. 8. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en donde el agente anticanceroso alcaloide de las vincas se selecciona de vincristina y vinblastina.
  9. 9. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en donde el preparado de platino se selecciona de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
  10. 10. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en donde el farmaco molecular dirigido es bortezomib.
  11. 11. El compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el compuesto se utiliza en
    combinacion con otros farmacos que suprimen los efectos secundarios del agente anticanceroso.
  12. 12. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en donde el otro farmaco se selecciona de pregabalina.
  13. 13. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en donde el otro farmaco se selecciona de gabapentina.
  14. 14. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en donde el otro farmaco se selecciona de morfina.
  15. 15. El compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es la disestesia debida a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso.
  16. 16. El compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es entumecimiento o dolor debido a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso.
  17. 17. El compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el trastorno de los nervios perifericos provocado por un agente anticanceroso es el dolor debido a trastornos de los nervios perifericos provocados por un agente anticanceroso.
  18. 18. El compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el compuesto se administra en combinacion sucesiva o simultanea con el agente anticanceroso.
  19. 19. El compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde la dosis del compuesto es 0,1 - 10 mg/kg/dfa del compuesto con respecto a la forma libre.
  20. 20. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 19, en donde la dosis del compuesto es 0,6 - 2,4 mg/kg/dfa del compuesto con respecto a la forma libre.
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