KR20210039403A

KR20210039403A - 트로스피움을 사용한 과민성 방광의 치료 방법

Info

Publication number: KR20210039403A
Application number: KR1020217005331A
Authority: KR
Inventors: 데니스 지에싱
Original assignee: 타리스 바이오메디컬 엘엘씨
Priority date: 2018-08-01
Filing date: 2019-07-31
Publication date: 2021-04-09
Also published as: WO2020028554A1; US20200060966A1; MX2021001264A; US11464734B2; US20230075003A1; JP2021532155A; EP3829582A4; EP3829582A1; AU2019315957A1; CA3107461A1; CN112839653A; BR112021001337A2

Abstract

본 출원은 유효량의 트로스피움(trospium)을 약 24시간 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여함으로써, 과민성 방광(overactive bladder)을 갖는 개체에서 과민성 방광을 치료하는 방법, 및 방광을 훈련 또는 재훈련시키고/시키거나, 증상 완화를 연장하고/하거나, 삶의 질을 개선하고/하거나 뉴런 리모델링(neuronal remodeling)하는 방법을 제공한다.

Description

트로스피움을 사용한 과민성 방광의 치료 방법

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2018년 8월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/713,414호 및 2019년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/850,481호의 이득 및 우선권을 주장한다. 이러한 각각의 특허 출원의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 출원은 방광에 트로스피움(trospium)을 국소적으로 전달함으로써 과민성 방광(overactive bladder)을 갖는 개체에서 과민성 방광을 치료하고/하거나, 방광을 훈련 또는 재훈련시키고/시키거나, 증상 완화를 연장하고/하거나, 삶의 질을 개선하고/하거나 뉴런 리모델링(neuronal remodeling)하는 방법에 관한 것이다.

과민성 방광, 배뇨근 불안정, 및 요실금을 포함하는 하부 요로 장애는 수많은 병리에서 생길 수 있다. 이러한 병리는 일반적으로 신경병증성, 근원성(myogenic) 또는 특발성으로 분류된다. 대부분의 환자는 보통 관찰가능한 질환 병인의 결여로 인해 특발성으로 특징지어진다.

최근의 연구는 요로상피의 감각계가 구심성 신호전달 및 배뇨 활동에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하였다. 문헌[de Groat and Yoshimura, Handb Exp Pharmacol. 2009; (194): 91-138]; 문헌[Daly et al. Current Opinion in Urology 2011, 21:268-274]; 문헌[Birder and Andersson Physiol Rev 93: 653-680, 2013] 참조한다. 이러한 감각계의 병리는 하부 요로 특발성 질환을 갖는 많은 환자에서 중요한 역할을 하는 것으로 시사되었다.

특발성 하부 요로 장애를 갖는 환자에 대한 표준 약물 요법은 전형적으로 경구 또는 경피 투여되는 전신적 치료이다. 이러한 요법은 종종 용량 제한 부작용, 낮은 효능, 또는 이들 둘 모두로 인해 적절한 효능이 결여되어 있다.

현재 전신적 약물 요법에 실패한 환자는 단지 2가지 대안을 갖는다. 첫 번째 대안은 보톡스(Botox)를 방광벽 내에 직접 주사하는 것인데, 이는 증상 완화를 제공할 수 있지만, 또한 바람직하지 않게 자가-카테터 삽입을 필요로 하는 장기간의 요정체(urinary retention)를 유발할 수 있다. 두 번째 대안은 수술적으로 이식되는 인터스팀(InterStim)(등록상표) 디바이스에 의해 생성되는 바와 같은 신경천골 자극이며, 증상 완화를 제공하는 것으로 나타났다. 그러나, 장비 및 수술 절차는 비용이 많이 들고, 고도로 침습성이며, 교정 수술 또는 제거를 필요로 하는 유해 사례 발생률(adverse event rate)이 30%이다.

과민성 방광은, 절박성 요실금이 있거나 또는 없이, 보통 빈뇨 및 야간뇨와 함께 급뇨의 하부 요로 증상을 특징으로 하는 만성 병태이다. 과민성 방광은 성인에서 요실금 또는 방광 제어 상실의 가장 흔한 원인이며, 미국에서 성인 대략 3천 3백만명, 또는 약 17%에 영향을 준다. 미국에서 남성과 여성의 유병률(prevalence)은 유사하지만(각각 16.0% 대 16.9%), 증상 발현의 속성 및 중증도가 상이하며, 여성에서 절박성 요실금의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 연령 증가에 따라 유병률이 또한 현저하게 증가한다. 과민성 방광은, 절박성 요실금의 증상을 나타내든 나타내지 않든, 영향을 받는 개체의 건강-관련 삶의 질, 정신 건강, 및 수면의 질에 현저한 영향을 미친다. 과민성 방광으로 인한 경제적 부담이 또한 상당하며, 미국에서만 연간 대략 120억 달러로 추산된다. 과민성 방광은 복압성 요실금과는 구별되지만, 이들이 함께 발생하는 경우는 보통 혼합형 요실금으로 알려져 있다.

요로상피 감각계는 수많은 수용체 및 신호전달 경로로 구성되며, 이들 중 다수는 현저한 "혼선"(cross talk)을 나타낸다. 요로상피 감각계의 복잡성으로 인해, 다리페나신과 같은 선택적 제제는 비특이적 유해 자극 후 요로상피의 감각 활성화를 적절하게 조절하지 못할 수 있다. 유사하게, 항무스카린성 및 칼슘 채널 활성을 나타내는 옥시부티닌과 같은 비특이적 제제는 수축간 간격(intercontraction interval)에 의해 측정할 때 요로상피 반응을 억제하지 않고, 요정체를 초래할 수 있다.

따라서, 과민성 방광을 비롯한 하부 요로 장애에 대한 더 많은 그리고 더 우수한 치료 옵션에 대한 필요성이 남아 있다. 바람직하게는, 그러한 치료는 약물의 전신 투여, 및 고도로 침습적이고 비용이 많이 드는 수술 절차와 관련된 문제들 중 하나 이상을 다룰 것이다. 바람직하게는, 치료는 또한 고통스러운 주사 및 반복된 자가-카테터 삽입에 대한 필요성을 없애거나 줄일 것이다. 바람직하게는, 치료는 지속가능한 반응을 발생시킬 것이다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체의 방광을 훈련시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 증상의 완화를 경험한다.

일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체의 삶의 질을 개선하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체의 삶의 질은 트로스피움으로의 치료 시에 개선된다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 42일 이상 동안 방광에 국소적으로 연속적으로 투여된다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 3개월마다 또는 필요에 따라(prn) 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 또는 약 12주 동안 연속적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 12주 이상 동안 연속적으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 과민성 방광에 대한 유지 요법의 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 연속적으로 그리고 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 유효량의 트로스피움을 3개월마다 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 유효량의 트로스피움을 필요에 따라(prn) 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 증상 재발 시에 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 개체가 기준선 증상의 50% 이상의 재발을 경험할 때 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상, 약 42일 이상, 약 56일 이상, 또는 약 12주 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 방광 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움의 투여 동안 약 0.1 내지 100 ㎍/ml이다. 일부 실시 형태에서, 개체의 혈장 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움의 투여 동안 약 2 ng/ml 미만이다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 치료에 실패한 적이 있다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 치료를 받은 적이 없다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 경구 요법에 실패한 적이 있거나 적합하지 않다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 개체는 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 이 방법은 뉴런 리모델링 또는 신경망의 리모델링을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 절박성, 빈도, 또는 요실금의 증상 완화가 달성된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수가 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 소변 성가심 점수(urinary bother score)가 감소된다. 일부 실시 형태에서, 이 방법은 비정상적인 배뇨 충동을 감소시킨다.

임의의 전술된 방법에 따른 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 디바이스를 사용하여 방광에 투여된다.

이제, 예시적이고 비제한적인 것으로 의도된 도면을 참조하면, 유사한 요소들은 유사하게 도면 부호가 부여된다. 상세한 설명은 본 발명의 실시예를 예시하는 첨부 도면을 참조하여 기술되며, 여기서 동일한 도면 부호의 사용은 유사하거나 동일한 항목을 나타낸다. 본 발명의 소정 실시 형태는 도면에 예시된 것 이외의 요소, 구성요소, 및/또는 구성을 포함할 수 있고, 도면에 예시된 요소, 구성요소, 및/또는 구성 중 일부는 소정 실시 형태에 존재하지 않을 수 있다.
도 1a는 구속 단부 플러그(restraining end plug)를 포함하는 디바이스의 탄성 부분의 일 실시 형태의 측단면도이다.
도 1b는 도 1a의 실시 형태의 단부 단면도이다.
도 1c는 저장소가 삼투압 하에 있지 않을 때의 도 1a의 디바이스의 측단면도이다.
도 1d는 저장소가 삼투압 하에 있을 때의 도 1a의 디바이스의 측단면도이다.
도 2는 예비형성된 측벽 오리피스 및 2개의 구속 단부 플러그를 갖는 디바이스의 일 실시 형태의 측단면도이다.
도 3a는 예비형성된 측벽 오리피스 및 2개의 구속 단부 플러그를 갖는 디바이스의 일 실시 형태의 평면도이다.
도 3b는 도 3a의 단부 플러그 중 하나의 확대 단면도이다.
도 3c는 도 3b의 단부 플러그의 분해 사시도이다.
도 4는 약물 전달 디바이스의 일 실시 형태의 단부 단면도이다.
도 5a는 구속 플러그 및 예비형성된 방출 포트를 갖는 약물 전달 디바이스의 일 실시 형태의 평면도이다.
도 5b는 도 5a의 디바이스의 확대 단면도이다.
도 6a는 구속 플러그 및 예비형성된 방출 포트를 갖는 약물 전달 디바이스의 일 실시 형태의 평면도이다.
도 6b는 도 6a의 디바이스의 확대 단면도이다.
도 7a 내지 도 7c는 트로스피움 또는 다른 치료제의 국소 및 연속 전달을 제공하는 데 사용될 수 있는 방광내 디바이스를 도시한다. 도 12a는 평면도이다. 도 12b는 도 12a에서 선 3-3을 따라 취한 단면도이다. 도 12c는 부분 단면도로 도시된, 배치 기구(deployment instrument)의 작업 채널 내에 배치된 디바이스의 일측 단부 부분의 도면이다.
도 8은 TAR-302의 삽입 후 3일차, 7일차, 21일차, 35일차, 42일차 및 56일차에 평가된 트로스피움의 일일 소변 회수량(daily urinary recovery)을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 연구 계획(도 9a) 및 TAR-302의 삽입 후 0일차(기준선), 42일차 및 84일차에 평가된 평균 일일 요실금 에피소드(average daily incontinence episode)(도 9b)를 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 과민성 방광 치료의 효능을 나타낸다. 도 10a는 TAR-302 또는 보톡스(등록상표) 치료 후에 투약 종료 시 경구-불응성(oral-refractory) 과민성 방광 환자에서의 일일 절박성(urge) 요실금 에피소드의 변화를 나타낸다. 도 10b는 TAR-302 치료 후 경구-불응성 환자에서의 일일 절박성 요실금 에피소드의 감소와 비교하여 VESl케어(VESlcare)(등록상표)(솔리페나신 석시네이트) 또는 데트롤(Detrol)(등록상표) LA(톨테로딘 타르트레이트) 치료 후 경구 나이브(oral

) 과민성 방광 환자에서의 일일 절박성 요실금 에피소드의 감소를 나타낸다.
도 11은 TAR-302를 사용하여 치료하기 전에, TAR-302를 사용한 투여 종료 시 42일차에, 그리고 TAR-302를 제거한지 42일 후 84일차에 계산된 TAR-302를 사용하여 치료된 개체의 소변 성가심 점수를 나타낸다.
도 12는 TAR-302를 사용하여 치료하기 전에, TAR-302를 사용한 투여 종료 시 42일차에, 그리고 TAR-302를 제거한지 42일 후 84일차에 계산된 TAR-302를 사용하여 치료된 개체의 삶의 질 점수를 나타낸다.
도 13은 성가심 점수를 평가하기 위한 예시적인 설문지를 나타낸다.
도 14는 삶의 질 점수를 평가하기 위한 예시적인 설문지를 나타낸다.
도 15a 및 도 15b는 연구 계획(도 15a) 및 TAR-302의 삽입 후 0일차(기준선), 14일차, 56일차 및 84일차에 평가된 평균 일일 요실금 에피소드(도 15b)를 나타낸다.

본 출원은 유효량의 트로스피움을 과민성 방광을 갖는 개체의 방광 내로 국소적으로(예를 들어, 방광내) 투여하는 것이 증상 완화(예를 들어, 요실금 감소) 연장을 초래할 수 있다는 출원인의 놀라운 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. TAR-302의 I상 임상 시험에서, 주된 작용 방식이 약 42일의 기간에 걸친 방광 내로의 트로스피움의 제어된 방출인 수동적 비재흡수성 트로스피움-방출 방광내 시스템은, 트로스피움이 방광에 투여되는 42일 동안 요실금 에피소드를 감소시킬 뿐만 아니라 트로스피움 투여가 종결된 후 6주간 요실금 에피소드를 놀랍고 현저하게 감소시킨 것으로 나타났다. 본 발명의 방법은 트로스피움을 이용한 경구 요법을 포함하는 방광 치료의 이전 방법에 비해 상당한 이점, 예컨대, 국소적으로 방광 내의 트로스피움의 더 높은 농도와 함께 감소된 부작용을 갖는다. 따라서, 일부 태양에서, 본 발명은 특발성 과민성 방광을 갖고/갖거나, 경구 요법에 실패한 적이 있고/있거나 심각한 난치성 질환을 갖는 개체에게 특히 적합하다. 일부 태양에서, 본 출원은 과민성 방광을 갖는 개체의 방광을 훈련 또는 재훈련시키는 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 본 출원은 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 본 출원은 과민성 방광을 갖는 개체에서 뉴런 리모델링하는 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 본 출원은 과민성 방광을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선하는 방법을 제공한다.

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수형 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, 단수형("a" 또는 "an")은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체"는 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다. 개체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "유효량"은 명시된 장애, 병태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상의 하나 이상을 개선, 경감, 감퇴, 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다.

본 명세서에서의 "약" 값 또는 파라미터에 관한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시 형태를 포함한다(그리고 기술한다). 예를 들어, "약 7일"은 7일을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "약 X-Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본 명세서에 사용되는 "약 X 내지 Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 질환에 기인하는 하나 이상의 증상을 완화시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것(예를 들어, 질환의 악화를 방지하거나 지연시키는 것), 질환의 재발을 예방 또는 지연시키는 것, 질환의 진행을 지연시키거나 늦추는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환을 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 삶의 질을 증가 또는 개선하는 것. 본 발명의 방법은 이들 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.

방법

본 출원은 일 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체의 방광을 훈련(또는 재훈련)시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 3, 5 또는 7일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움 투여 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 또한 과민성 방광을 갖는 개체의 방광을 훈련(또는 재훈련)시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 또한 과민성 방광을 갖는 개체의 방광을 훈련(또는 재훈련)시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 이전 요법을 받은 적이 있으며, 개체는 이전 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 증상의 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 절박성, 빈도, 요실금 및/또는 절박성 요실금의 장기간 증상 완화가 달성된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이상 동안 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 3, 5 또는 7일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 또한 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 증상의 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 절박성, 빈도, 요실금 및/또는 절박성 요실금의 장기간 증상 완화가 달성된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이상 동안 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 또한 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상(예를 들어 트로스피움 투여 완료 후 약 2, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40일 이상) 동안 증상의 완화를 경험하고, 개체는 이전 요법을 받았고, 개체는 이전 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 절박성, 빈도, 요실금 및/또는 절박성 요실금의 장기간 증상 완화가 달성된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이상 동안 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 뉴런 리모델링하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 뉴런 리모델링은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상(예를 들어 트로스피움 투여 완료 후 약 2, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40일 이상) 동안 지속된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 3, 5 또는 7일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 뉴런 리모델링하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 뉴런 리모델링은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상(예를 들어 트로스피움 투여 완료 후 약 2, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40일 이상) 동안 지속된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 뉴런 리모델링하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 뉴런 리모델링은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상(예를 들어 트로스피움 투여 완료 후 약 2, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40일 이상) 동안 지속되며, 개체는 이전 요법을 받았고, 개체는 이전 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체의 삶의 질은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 개선된 삶의 질 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 감소된 소변 성가심 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광내 디바이스를 갖고 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 삶의 질은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상(예를 들어 트로스피움 투여 완료 후 약 2, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40일 이상) 동안 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 개선된 삶의 질 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 감소된 소변 성가심 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광내 디바이스를 갖고 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 삶의 질은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선되고, 개체는 이전 요법을 받았고, 개체는 이전 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 개선된 삶의 질 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 감소된 소변 성가심 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광내 디바이스를 갖고 있다.

개체에서 삶의 질 점수를 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 삶의 질은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선된다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질의 개선은 개선된 삶의 질 점수로서 측정된다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질의 개선은 감소된 소변 성가심 점수로서 측정된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광내 디바이스를 갖고 있다.

개체에서 소변 성가심 점수를 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 삶의 질은 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선된다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질의 개선은 개선된 삶의 질 점수로서 측정된다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질의 개선은 감소된 소변 성가심 점수로서 측정된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광내 디바이스를 갖고 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 개체의 방광에 국소적으로 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받았다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않거나 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상(예를 들어 약 42, 56, 70, 또는 84일) 동안 개체의 방광에 국소적으로 연속적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 이전 요법을 받았고, 개체는 이전 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 84일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 100일 이상 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

본 출원은 다른 태양에서 개체에서 과민성 방광에 대한 유지 요법의 방법을 제공하며, 이 방법은 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 연속적으로 그리고 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 유효량의 트로스피움을 3개월마다 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 기간은 유효량의 트로스피움을 필요에 따라(prn) 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 증상 재발 시에 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 개체가 기준선 증상의 50% 이상의 재발을 경험할 때 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상, 약 42일 이상, 약 56일 이상, 또는 약 84일 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 용법에 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

개체에서 과민성 방광에 대한 유지 요법의 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이 방법은 트로스피움을 prn으로(필요에 따라) 약 24시간 이상 동안 방광에 연속적으로 그리고 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 약 42일 이상, 약 56일 이상, 또는 약 84일 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 방광에의 트로스피움의 국소 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

개체에서 과민성 방광에 대한 유지 요법의 방법이 또한 본 명세서에서 제공되며, 이 방법은 트로스피움을 분기별로 약 24시간 이상 동안 방광에 연속적으로 그리고 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 약 42일 이상, 약 56일 이상, 또는 약 84일 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 방광에의 트로스피움의 국소 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 사용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

트로스피움

트로스피움은 무스카린성 수용체 길항제이다. 트로스피움은 과민성 방광의 치료에 사용하기 위한 것으로 알려져 있는데, 경구 투여용으로 제형화되며, 예를 들면, 상투라(Sanctura)™(알러간(Allergan))이다. 다른 경구 무스카린성 수용체 길항제와 마찬가지로, 환자는 용량 제한 부작용 또는 부적절한 효능을 종종 경험한다. 본 출원에서, 트로스피움은 국소 전달용으로 제형화된다. 이는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 사용되는 전달 기전에 따라 고체 또는 반고체 형태로 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 기재된 디바이스 및 시스템의 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 트로스피움의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움의 약제학적으로 허용가능한 염은 트로스피움 클로라이드이다. 일부 실시 형태에서, 다형체, 수화물 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 적합한 형태의 트로스피움이 사용된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 화합물 3-(2-하이드록시-2,2-다이페닐아세톡시) 스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리딘]-1'-윰 클로라이드 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 화학식이 화학식 I에 주어져 있다.

투여 계획(Dosage Regimen)

하기 섹션은 투여 및 치료 영역의 다양한 태양(실시 형태)을 기술하며, 이들 중 임의의 것 및 모두는 본 명세서에 기재된 방법에 적용된다.

다양한 실시 형태에서, 트로스피움은 치료 기간에 걸쳐 약 0.075 mg/일 내지 약 150 mg/일, 예를 들어 약 0.15 mg/일 내지 150 mg/일, 약 1 mg/일 내지 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 20 mg/일, 약 2 mg/일 내지 10 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 투여량으로 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 치료 기간에 걸쳐 약 60 mg/일, 40 mg/일, 20 mg/일, 15 mg/일, 10 mg/일 또는 8 mg/일 이하의 투여량으로 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 0.1 mg/일, 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일 이상의 투여량으로 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 6주 이상, 또는 42일 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 8주 이상, 또는 56일 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 12주 이상, 또는 84일 동안 방광에 국소적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 16주 이상, 또는 112일 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 또는 112일 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주마다 약 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월마다 약 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월마다 약 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 2, 3, 4, 5, 또는 6개월마다 약 5주 또는 6주 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 최대 약 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 또는 112일 동안 1 mg/일 내지 100 mg/일, 예를 들어, 1 mg/일 내지 20 mg/일, 2 mg/일 내지 10 mg/일, 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 평균 양으로 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 최대 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 동안 1 mg/일 내지 100 mg/일, 예를 들어, 1 mg/일 내지 20 mg/일, 2 mg/일 내지 10 mg/일, 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 평균 양으로 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 40 내지 45일(예를 들어, 약 42일) 동안 약 10 mg/일의 평균 양으로 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 80 내지 87일(예를 들어, 약 84일) 동안 약 10 mg/일의 평균 양으로 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 단지 1회 투여된다.

일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 ㎍/mL이거나 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 2 내지 3 ㎍/mL, 약 3 내지 4 ㎍/mL, 약 4 내지 5 ㎍/mL, 약 5 내지 6 ㎍/mL, 또는 약 6 내지 7 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.01 내지 약 100 ㎍/mL, 예를 들어, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 평균 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 ㎍/mL 이상이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 평균 농도는 트로스피움이 투여되는 동안 약 0.01 내지 약 100 ㎍/mL, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 또는 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움의 혈장 농도는 약 2, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 ng/ml 미만이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움의 혈장 농도는 약 0.7 ng/ml 미만이다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움의 혈장 농도는 검출가능하지 않다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 전달 디바이스를 통해 방광에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 약 100 mg 내지 2000 mg의 트로스피움(예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 850 mg의 트로스피움)의 양을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 이상 동안 개체 내에 유지된다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 약 8, 10, 또는 12주 이상 동안 개체 내에 유지된다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 약 850 mg의 트로스피움의 양을 함유하고, 약 42일 동안 개체 내에 유지된다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 약 850 mg의 트로스피움의 양을 함유하고, 약 84일 동안 개체 내에 유지된다.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 이전 요법 후에 주기적으로 유효량의 트로스피움을 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여하는 단계를 포함하는 유지 요법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 필요에 따라 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 매달, 2개월마다 또는 분기마다 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회 이하로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 개체 및 의사가 동의한 일정으로 트로스피움을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 과민성 방광의 증상이 다시 나타날 것으로 예상될 때 트로스피움을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 증상 재발 시에, 예를 들어 기준선 증상의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상의 재발이 일어날 때 트로스피움을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 기간은 트로스피움을 약 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 기간은 트로스피움을 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100일 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 트로스피움을 약 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일 또는 112일 동안 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 이전 요법은 항무스카린제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항무스카린제는 개체의 방광에 국소적으로 (예를 들어, 방광내로) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항무스카린제는 개체에 경구 투여되는 국소 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 항무스카린제는 트로스피움이다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 항콜린제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 트로스피움을 약 42일 또는 약 56일 동안 방광에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 유지 요법은 이전 요법의 완료 직후에 또는 24시간 이내에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 이전 요법의 완료 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상 후에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 이전 요법의 완료 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상 후에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 유지 요법은 이전 요법의 완료 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 후에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 이전 요법 및/또는 유지 요법 기간 동안 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 ㎍/mL 이상이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 농도는 이전 요법 및/또는 유지 기간 동안 약 0.01 ㎍/mL 내지 약 100 ㎍/mL, 예를 들어, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 평균 농도는 이전 요법 및/또는 유지 요법 기간 동안 약 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 ㎍/mL 이상이다. 일부 실시 형태에서, 소변 내의 트로스피움의 평균 농도는 이전 요법 및/또는 유지 요법 기간 동안 약 0.01 ㎍/mL 내지 약 100 ㎍/mL, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 또는 약 3 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL이다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 연속적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 간헐적으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 방광내 디바이스를 통해 투여되며, 방광내 디바이스는 약 24시간 이상, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상의 기간 동안 방광 내에 머문다. 일부 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 이상 동안 방광 내에 머문다. 다양한 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 약 24시간 내지 약 6개월, 예를 들어 약 24시간 내지 7일, 약 24시간 내지 2주, 약 24시간 내지 4주, 약 24시간 내지 6주, 약 24시간 내지 8주, 약 24시간 내지 10주, 약 24시간 내지 12주 등의 기간에 걸쳐 트로스피움의 지속되고 치료적으로 유효한 농도를 생성하는, 방광 내의 트로스피움의 농도를 달성하도록 트로스피움을 연속적으로 또는 간헐적으로 방출할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 42일 동안 방광에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 약 56일 또는 약 112일 동안 방광에 투여된다.

일부 실시 형태에서, 디바이스 유치(indwelling) 시간 동안 트로스피움의 평균 총 일일 소변 회수량은 약 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3 mg/일 이상이다. 일부 실시 형태에서, 디바이스 유치 시간 동안 트로스피움의 평균 총 일일 소변 회수량은 약 30, 18, 15, 12, 10, 9, 또는 8 mg/일 이하이다. 일부 실시 형태에서, 디바이스 유치 시간 동안 트로스피움의 평균 총 일일 소변 회수량은 약 0.1 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 25 mg/일, 약 2 mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 3 mg/일 내지 약 9 mg/일이다.

환자 집단

본 명세서에 기재된 방법으로 치료되는 개체는 포유류일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 인간이다.

일부 실시 형태에서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 난치성 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 심한 과민성 방광을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법에 반응하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법을 진행 중이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 요법의 완료 시에 기준선 증상의 재발을 가지며, 예를 들어, 개체는 기준선 증상의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상의 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 경구 요법이다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 국소 요법이다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 항무스카린제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제제는 보톡스(등록상표), VESl케어(등록상표)(솔리페나신 석시네이트) 및 데트롤(등록상표) LA(톨테로딘 타르트레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 항콜린제를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 없다.

일부 실시 형태에서, 개체는 경구 요법에 적합하지 않다. 예를 들어, 개체는 요법으로 인한 부작용을 견딜 수 없다. 일부 실시 형태에서, 개체는 늙거나 연약하다. 일부 실시 형태에서, 경구 요법은 항콜린제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 경구 요법은 항무스카린제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제제는 보톡스(등록상표), VESl케어(등록상표)(솔리페나신 석시네이트) 및 데트롤(등록상표) LA(톨테로딘 타르트레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 개체는 신경학적 병태를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 다발성 경화증이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 파킨슨병이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 알츠하이머병이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 뇌졸중을 앓은 적이 있다.

일부 실시 형태에서, 개체는, 예를 들어 과민성 방광의 증상의 50% 초과가 (빈도와는 대조적으로) 절박성과 관련되는, 절박성 구성요소가 우세한 과민성 방광의 증상을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 절박성 구성요소가 우세한 과민성 방광의 증상을 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상 동안 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 절박성 구성요소가 우세한 과민성 방광의 증상을 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 24시간마다 약 4, 5, 6, 7, 8회 이상 배뇨한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 3일 일지에 절박성과 관련된 약 2, 3, 4, 5, 또는 6건 이상의 요실금 에피소드를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 24시간마다 또는 매일 발생하는 1, 2 또는 3건 이상의 에피소드를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 개체는 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 개체는 배뇨 후 잔뇨 부피(post-void residual volume, PVR)가 약 300 mL 미만(예를 들어, 약 300 mL, 250 mL, 200 mL, 150 mL, 또는 100 mL 미만)이다.

일부 실시 형태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 남성이다.

일부 실시 형태에서, 개체는 약 40 내지 약 70세이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 약 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70세 이상이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 약 70, 65, 60, 55, 50, 45 또는 40세 이하이다.

과민성 방광

일부 실시 형태에서, 과민성 방광은 신경학적 병태와 관련된다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 다발성 경화증이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 파킨슨병이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 알츠하이머병이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 병태는 이전의 뇌졸중이다.

일부 실시 형태에서, 과민성 방광은 신경학적 병태와 관련되지 않는다.

종점

일부 실시 형태에서, 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 전달하는 단계를 포함하는 본 명세서에 제공된 방법은 과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장시킨다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상의 기준선 증상 완화를 경험한다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 절박성 및/또는 빈도의 감소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 비정상적 충동의 감소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 절박성 및/또는 빈도는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 기준선으로부터 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 만큼 감소된다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 요실금 및/또는 절박성 요실금(예를 들어, 일일 요실금 에피소드 또는 3일 이내의 요실금 에피소드)의 감소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 요실금 및/또는 절박성 요실금(예를 들어, 일일 요실금 에피소드 또는 3일 이내의 요실금 에피소드)은 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 기준선 증상으로부터 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%만큼 감소된다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 증상 완화는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 연장된다.

일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 일일 배뇨 에피소드(daily micturition episode)의 감소를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 일일 배뇨 에피소드는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 기준선 증상으로부터 약 2.5%, 5%, 7.5%, 또는 10% 이상만큼 감소된다. 일부 실시 형태에서, 감소는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 감소는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 감소는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 연장된다.

일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 배뇨당 배뇨 부피(voided volume per micturition)의 증가를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 배뇨당 배뇨 부피의 증가는 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 완료 후에 기준선 증상으로부터 약 2.5%, 5%, 7.5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 또는 40% 이상이다. 일부 실시 형태에서, 증가는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 증가는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 이상 동안 연장된다. 일부 실시 형태에서, 증가는 트로스피움의 투여 완료 후에 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 연장된다.

일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질을 개선하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수가 증가된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움으로 국소 치료하기 전의 이전 삶의 질 점수와 비교하여 트로스피움의 국소 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선된 삶의 질 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질 점수는, 개체가 소정 기간에 걸쳐 하나 이상의 이벤트를 경험한 빈도, 예를 들어, 전혀 없음, 적은 횟수, 약간의 횟수, 많은 횟수, 대부분의 횟수, 및 항상에 기초한 점수를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 예고가 거의 또는 전혀 없이 갑작스러운 배뇨 충동으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 본의 아니게 약간의 소변을 지리는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 야간 배뇨로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 소변을 봐야만 하기 때문에 밤에 일어나는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 강한 배뇨 욕구와 관련하여 소변을 지리는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수는 트로스피움의 국소 투여 후 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 70% 또는 80%만큼 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수는 국소 트로스피움 투여가 완료된 후에 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 10주 이상, 11주 이상 또는 12주 이상 동안 개선된다.

일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수를 개선하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 트로스피움으로 국소 치료하기 전의 이전 삶의 질 점수와 비교하여 트로스피움의 국소 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 개선된 삶의 질 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질 점수는, 개체가 소정 기간에 걸쳐 하나 이상의 이벤트를 경험한 빈도, 예를 들어, 전혀 없음, 적은 횟수, 약간의 횟수, 많은 횟수, 대부분의 횟수, 및 항상에 기초한 점수를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 예고가 거의 또는 전혀 없이 갑작스러운 배뇨 충동으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 본의 아니게 약간의 소변을 지리는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 야간 배뇨로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 소변을 봐야만 하기 때문에 밤에 일어나는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 강한 배뇨 욕구와 관련하여 소변을 지리는 것으로 인해 성가신 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수는 트로스피움의 국소 투여 후 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 70% 또는 80%만큼 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 삶의 질 점수는 국소 트로스피움 투여가 완료된 후에 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 10주 이상, 11주 이상 또는 12주 이상 동안 개선된다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광 증상과 관련된 성가심을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 개체의 방광에 전달하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 성가심 점수가 감소된다. 일부 실시 형태에서, 트로스피움으로 국소 치료하기 전과 비교하여 트로스피움의 국소 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 성가심 점수가 감소된다. 일부 실시 형태에서, 삶의 질 점수는, 개체가 소정 기간에 걸쳐 하나 이상의 이벤트를 경험한 빈도, 예를 들어, 전혀 없음, 적은 횟수, 약간의 횟수, 많은 횟수, 대부분의 횟수, 및 항상에 기초한 점수를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 공공 장소의 화장실로의 탈출 경로를 계획하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체의 방광 증상으로 인해 개체가 무언가 잘못된 것이 있는 것처럼 느끼는 빈도에 영향을 미치는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 숙면을 취할 수 있게 하는 것을 방해하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체가 화장실에서 보내는 시간의 양에 대해 답답해하거나 짜증나게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체가 화장실에서 떨어져 있는 활동(즉, 걷기, 달리기, 하이킹)을 피하게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 수면 중에 개체를 깨어나게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체가 신체 활동(운동, 스포츠 등)을 줄이게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체가 파트너 또는 배우자와 문제를 일으키게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 다른 사람들과 함께 여행하는 동안 화장실에 들러야 하기 때문에 개체를 불편하게 하는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체의 가족 및 친구와의 관계에 영향을 주는 방광 증상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체의 방광 증상에 의해 유발되는 당혹감을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이벤트는 개체의 방광 증상으로 인해 개체가 새로운 장소에 도착했을 때 가장 가까운 화장실 위치를 찾는 경우를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 성가심 점수는 트로스피움의 국소 투여 후 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 70% 또는 80%만큼 개선된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 성가심 점수는 국소 트로스피움 투여가 완료된 후에 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 10주 이상, 11주 이상 또는 12주 이상 동안 개선된다.

일부 실시 형태에서, 삶의 질 점수[즉, 건강-관련 삶의 질(HRQL) 변환 점수] 및 성가심 점수(즉, 증상 중증도 변환 점수)는 설문지를 통한 대상의 자가 평가로부터 계산된다. 예시적인 설문지가 도 13 및 도 14에 나타나 있다 기준선을 확립하기 위해 트로스피움 투여 전에(예를 들어, 직전에) 평가가 수행될 수 있다. 트로스피움의 투여 동안 또는 투여 후에 상이한 시점에 또한 평가가 수행될 수 있다.

예를 들어, 삶의 질 점수는 다음과 같이 도 14의 원점수로부터 계산될 수 있으며, 여기서 원점수는 항목 1 내지 항목 13의 값으로부터의 총 점수였다. 삶의 질 점수 = (가능한 최고 점수 - 실제 원점수)/가능한 원점수 범위 × 100(여기서, 가능한 최고 점수는 78이었고, 가능한 원점수 범위는 65이었다). 더 높은 삶의 질 점수 값은 더 나은 삶의 질을 나타냄에 유의한다.

성가심 점수는 다음과 같이 도 13의 원점수로부터 계산될 수 있으며, 여기서 원점수는 항목 1 내지 항목 6의 값으로부터의 총 점수였다. 성가심 점수 = (실제 원점수 - 가능한 최저 원점수)/가능한 원점수 범위 × 100(여기서, 가능한 최저 원점수는 6이었고, 가능한 원점수 범위는 30이었다). 더 높은 성가심 점수 값은 더 큰 증상 중증도 또는 성가심을 나타내고 더 낮은 점수는 최소의 증상 중증도를 나타냄에 유의한다.

일부 실시 형태에서, 트로스피움은 본 명세서에 기재된 방광내 디바이스를 통해 전달된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 디바이스에 대해 높은 내약성(tolerability)을 갖는다(예를 들어, 개체의 약 30%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 2% 미만은 예정된 치료의 완료 전에 디바이스의 제거를 필요로 한다).

일부 실시 형태에서, 본 방법은 개체에서 유의한 수준의 유해 사례를 야기하지 않는다. 예시적인 유해 사례에는 요로 감염(UTI), 방광 통증, 혈뇨, 부비동염 및 방광 불편감이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 개체의 약 50%, 40%, 30%, 25%, 또는 20% 미만에서 치료 기간 동안 UTI가 발생한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 약 50%, 40%, 30%, 25%, 또는 20% 미만에서 치료 기간 동안 방광 통증이 발생한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 약 50%, 40%, 30%, 25%, 또는 20% 미만에서 치료 기간 동안 혈뇨가 발생한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 약 50%, 40%, 30%, 25%, 또는 20% 미만에서 치료 기간 동안 부비동염이 발생한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 약 50%, 40%, 30%, 25%, 또는 20% 미만에서 치료 기간 동안 방광 불편감이 발생한다.

일부 실시 형태에서, 개체의 방광 배뇨 후 잔뇨 부피(PVP)는 트로스피움의 투여 후 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 35% 또는 40% 이상만큼 감소된다. 일부 실시 형태에서, 감소는 트로스피움 투여 후 약 7일, 21일 또는 35일 이내에 관찰된다.

전달

I. 방광내 디바이스

a. 디바이스 형상

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 방광내 디바이스를 사용하여 유효량의 트로스피움을 방광에 국소적으로 전달하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 전개 형상(deployment shape) 및 보유 형상(retention shape)을 포함한다. 예를 들어, 디바이스는 내강(예를 들어, 요도)을 통해 개체의 방광 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형 또는 비코일형 형상(전개 형상)과 디바이스를 방광 내에 체류시키기에 적합한 보유 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능할 수 있다. 본 발명의 목적상, "상대적으로 확장된 형상", "상대적으로 더 높은 프로파일(profile) 형상", 또는 "보유 형상"과 같은 용어는 일반적으로 디바이스를 의도된 이식 위치에 체류시키기에 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는, 방광 내에 디바이스를 체류시키기에 적합한 프리첼(pretzel) 형상 또는 다른 코일형 형상(예를 들어, 쌍란형(bi-oval) 또는 중첩 코일을 포함함)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 보유 형상은 개체가 배뇨할 때 디바이스가 소변 중에 동반되어 배설되는 것에 저항하는 것을 규정한다. 유사하게, "상대적으로 더 낮은 프로파일 형상" 또는 "전개 형상"과 같은 용어는 일반적으로 약물 전달 디바이스를 신체, 예를 들어 방광 내로 전개시키기에 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는 디바이스를 카테터, 방광경, 또는 요도 내에 또는 방광 내에 위치되는 다른 전개 기구의 작업 채널, 예를 들어 예를 들어, 정상적인 소변 유동이 차단된 개체에서 방광으로부터 소변을 배출시키기 위해 사용되는 상치골 방광루(suprapubic cystostomy) 또는 상치골 카테터(방광조루술(vesicostomy) 또는 방광창냄술(epicystostomy)로도 알려져 있음)를 통해 디바이스를 전개하기에 적합한 선형 또는 세장형 형상이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 자연스럽게는 상대적으로 확장된 형상을 나타낼 수 있고, 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로, 신체 내로의 삽입을 위해 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 외부 장치는 경요도 삽입을 위해 구성된 삽입기일 수 있다. 일단 전개되면, 방광내 디바이스는 체내에서의 체류를 위하여 초기의 상대적으로 확장된 형상으로 자발적으로 또는 자연스럽게 복귀할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 스프링과 유사하게 거동하여, 압축 하중에 따라 변형되지만(예를 들어, 디바이스를 전개 형상으로 변형시키지만), 일단 하중이 제거되면, 보유 형상으로 자발적으로 복귀한다.

일부 실시 형태에서, 선행하는 단락에 기재된 방광내 디바이스의 형상 변화 기능성은 디바이스 내에 형상 보유 프레임(즉, "보유 프레임"), 예컨대 상기에 확인되어 있고 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2012/0203203호, 제2013/0158675호, 제2015/0360012호, 제20150165177호, 제2015/0165178호, 제20160199544호, 국제특허 공개 WO2014/145638호, 국제특허 공개 WO2015200752호 및 국제특허 공개 WO2011/031855호에 개시된 것들을 포함시킴으로써 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 보유 프레임 루멘을 포함할 수 있으며, 그 안에는 탄성 와이어, 예를 들어 초탄성 합금, 예컨대 니티놀(nitinol)일 수 있는 보유 프레임이 고정되어 있다. 보유 프레임은 보유 형상, 예컨대 "프리첼" 형상 또는 다른 코일형 형상, 예컨대 앞서 포함된 출원에 개시된 것들로 자발적으로 복귀하도록 구성될 수 있다. 특히, 보유 프레임은 체내, 예컨대 방광 내에 디바이스를 체류시킬 수 있다. 보유 형상은 개체가 배뇨할 때 디바이스가 소변 중에 동반되어 배설되는 것에 저항하는 것을 규정한다. 예를 들어, 보유 프레임은, 디바이스가 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상으로 체내로 도입될 수 있게 하고; 일단 디바이스가 체내에 있게 되면, 디바이스를 상대적으로 확장된 형상으로 복귀할 수 있게 하고; 디바이스가 예상된 힘, 예컨대 배뇨근의 수축 및 배뇨와 관련된 수력학적 힘에 따라 체내의 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상을 나타내는 것을 방해하는 탄성 한계 및 모듈러스를 가질 수 있다. 따라서, 디바이스는 일단 전개되면 개체의 방광 내에 체류되어, 우발적인 배출을 제한하거나 방지할 수 있다.

일부 다른 실시 형태에서, 방광내 디바이스의 형상 변화 기능성은, 예를 들어, 국제특허 공개 WO 2016/172704호에 기재된 바와 같이, 디바이스 하우징을 열적으로 형상이 고정되는(thermally shape set) 탄성 중합체로 적어도 부분적으로 형성함으로써 제공될 수 있다.

디바이스 본체(즉, 하우징)를 형성하는 데 사용되는 재료는 디바이스가 전개 형상과 보유 형상 사이를 옮겨다닐 수 있도록 적어도 부분적으로 탄성 또는 가요성일 수 있다. 디바이스가 보유 형상일 때, 보유 프레임 부분은 약물 저장소 부분 내부에 놓이는 경향이 있을 수 있지만, 다른 경우에 보유 프레임 부분은 약물 저장소 부분의 내부, 외부, 위, 또는 아래에 위치될 수 있다. 디바이스 본체를 형성하는 데 사용되는 재료는 수투과성이어서, 일단 디바이스가 방광 내로 배치되면, 가용화 유체(예를 들어, 소변)가 약물 저장소 부분 내로 들어가서 약물 저장소 내에 수용된 트로스피움, 화학요법제, 면역조절제, 추가의 치료제, 기능성 제제, 또는 이들의 조합의 비액체 형태를 가용화할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 또는 다른 생체적합성 탄성중합체 재료가 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 디바이스 본체는 적어도 부분적으로 수불투과성 재료로 형성될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 디바이스 본체는 탄성 생체적합성 중합체 재료로 제조된다. 이러한 재료는 비-재흡수성이거나 재흡수성일 수 있다. 예시적인 비-재흡수성 재료는 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오르화 중합체, 및 폴리(실록산)으로부터 선택되는 합성 중합체를 포함한다. 예시적인 재흡수성 재료, 특히 생분해성 또는 생침식성(bioerodible) 중합체는 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 유사 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드)(PEA) 및 폴리(옥탄-다이올 시트레이트)(POC), 및 다른 경화성 생재흡수성 탄성중합체로부터 선택되는 합성 중합체를 포함한다. PC계 중합체는 탄성중합체 특성을 얻기 위하여 추가의 가교결합제, 예컨대 라이신 다이아이소시아네이트 또는 2,2-비스(e-카프로락톤-4-일)프로판을 필요로 할 수 있다. 상기 재료들의 공중합체, 혼합물, 및 조합이 또한 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 디바이스 본체는 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸 비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 디바이스 본체는 2개의 상이한 열가소성 재료를 포함하며, 이들 중 하나는 친수성 열가소성 폴리우레탄이며 약물 투과성이고, 다른 하나는 약물 불투과성이다. 약물 불투과성 재료는 친수성 폴리우레탄, 친수성 폴리에스테르, 및 친수성 폴리아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 디바이스 본체는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2016/0310715호에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 이들 재료를 사용하여 압출 또는 공압출 공정에 의해 형성된 환상 튜브를 포함할 수 있다.

b. 약물 코어/ 페이로드 (payload)

트로스피움이 방광내 약물 전달 디바이스로부터 전달되는 실시 형태에서, 조성물은 다양한 형태로 디바이스 내에 수용될 수 있으며, 이러한 형태는 디바이스가 방광 내의 유체(예를 들어, 소변) 내로 조성물을 제어가능하게 방출하는 특정 기전에 좌우될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고체, 반고체, 또는 다른 비액체 형태로 제공되는데, 이러한 형태는 유리하게도 디바이스가 사용되기 전에 조성물의 안정된 저장을 용이하게 할 수 있고, 유리하게도 디바이스의 조성물 페이로드가 조성물이 액체 용액의 형태로 수용되는 경우에 가능할 수 있는 것보다 더 작은 부피로 저장될 수 있게 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 비액체 형태는 정제, 과립, 펠릿, 분말, 반고체(예를 들어, 연고, 크림, 페이스트, 또는 겔), 캡슐, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 조성물은, 미국 특허 제9,757,546호에 기재된 미니-정제와 같은 복수의 정제의 형태이다.

예를 들어, 트로스피움은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 콜로이드, 미셀, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균적 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있으며, 이는 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 무발열성 멸균수와의 구성을 위한 것이다.

일 실시 형태에서, 트로스피움은 디바이스 하우징 내의 방출 개구로부터의 트로스피움의 방출을 제어하기 위해 점도 향상제를 포함한 하나 이상의 부형제와 함께 제형화된다. 다른 실시 형태에서, 디바이스 저장소는 트로스피움 및 점도 향상제 둘 모두를 포함하지만, 이들은 공동제형화(co-formulate)되지 않고, 대신에, 예를 들어 별개의 정제로서, 저장소 내의 별개의 영역 내에 제공된다. 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 적합한 점도 향상제가 제약 기술분야에 알려져 있다. 이 실시 형태의 일부 변형에서, 점도 향상제는 우레아 또는 다른 삼투제와 함께 제공될, 예를 들어 제형화될 수 있다.

일 실시 형태에서, 트로스피움은 용해도 향상제와 함께 개체의 방광에 전달된다. 일 실시 형태에서, 용해도 향상제는 우레아이다. 일 실시 형태에서, 우레아는 정제 또는 다른 고체 형태로 제공되며, 방광내 약물 전달 디바이스의 약물 저장소 내에 트로스피움과 함께 로딩된다. 우레아는 또한 디바이스에 따라, 약물 저장소에서 삼투압의 발생을 촉진하도록 삼투제로서 기능할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 트로스피움 및 삼투제는 약물 저장소의 상이한 영역 내에 위치되는 별개의 페이로드(즉, 분말, 정제, 또는 다른 고체 형태)로서 구성되는데, 이는 국제특허 공개 WO 2015/026813호(리(Lee) 등)에 기재된 바와 같으며, 이 출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.

일부 실시 형태에서, 디바이스는 약물 저장소 루멘을 포함할 수 있다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 각각의 약물 저장소 루멘은 하나 또는 수 개의 약물 정제 또는 다른 고체 약물 단위를 보유할 수 있다. 일 실시 형태에서, 디바이스는 다수의 별개의 약물 저장소 루멘들 중에 약 10 내지 100개의 원통형 약물 정제, 예컨대 미니-정제를 보유한다. 소정 실시 형태에서, 미니-정제는 각각 직경이 약 1.0 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm이고, 길이가 약 1.5 내지 약 4.7 mm, 예컨대 약 2.0 내지 약 4.5 mm일 수 있다. 일부 다른 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘은 분말 형태 또는 과립화된 형태의 트로스피움을 함유한다.

일부 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 트로스피움과 함께 기능성 제제를 함유하고 방출한다. 기능성 제제는 디바이스로부터 약물의 방출을 촉진할 수 있고/있거나 방광 내의 소변 중의 트로스피움의 안정화(즉, 분해 지연)를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 기능성 제제는 소변 중의 트로스피움의 단백질 분해가 우려되는 경우, 항-프로테아제를 포함할 수 있다.

c. 약물 하우징

본 명세서에 기재된 방광내 디바이스로부터의 트로스피움의 방출은 상이한 작용 기전에 의해 구동되고 제어될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 약물은 약물 하우징의 벽을 통한 확산에 의해, 약물 하우징의 벽 내의 하나 이상의 한정된 개구를 통한 확산에 의해, 약물 하우징 내의 개구를 통한 삼투압에 의해, 하나 이상의 일시적으로 형성된 미세채널을 통한 삼투압에 의해, 방광에서 소변과 접촉하는 약물 제형의 침식에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 방광내 약물 전달 디바이스로부터 방출될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 방출은 디바이스 하우징의 일부를 한정하는 약물-투과성 중합체 또는 매트릭스 성분을 통한/그로부터의 약물 확산에 의해 제어된다. 일 실시 형태에서, 디바이스는 약물-투과성 중합체 성분을 포함한다.

벽의 두께를 포함한 하우징의 크기는, 요인들 중에서도, 수용될 약물(및 존재하는 경우 기능성 제제) 제형(들)의 부피, 디바이스 본체/하우징으로부터의 약물의 원하는 전달 속도, 체내에의 디바이스의 의도된 이식 부위, 디바이스에 대한 원하는 기계적 완전성, 물 및 소변에 대한 원하는 방출 속도 또는 투과성, 초기 방출의 개시 전의 원하는 유도 시간, 및 체내로의 삽입의 원하는 방법 또는 경로에 기초하여 선택될 수 있다. 하우징이 튜브인 실시 형태에서, 튜브 벽 두께는 튜브 재료의 기계적 특성 및 수투과율에 기초하여 결정될 수 있는데, 그 이유는, 너무 얇은 튜브 벽은 충분한 기계적 완전성을 가지지 못할 수 있는 반면, 너무 두꺼운 튜브 벽은 디바이스로부터의 초기 약물 방출을 위한 바람직하지 않게 긴 유도 시간을 겪을 수 있고/있거나 요도 또는 다른 좁은 신체 내강을 통한 전달을 가능하게 하기에 충분한 가요성을 갖지 않을 수 있기 때문이다.

일부 실시 형태에서, 하우징은 내경이 약 2 mm 내지 약 5 mm인 세장형 환상 튜브를 포함할 수 있다. 약물, 및 존재하는 경우 기능성 제제는 세장형 환상 튜브의 내경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는 고체 정제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하우징은 약물을 포함하는 하나 이상의 제1 단위(예를 들어, 정제), 및 약물의 방출을 촉진하고/하거나 방광 내 소변 중 트로스피움의 안정화를 촉진하는 기능성 제제를 포함하는 하나 이상의 제2 단위(예를 들어, 정제)를 보유한다. 제1 단위 정제들 중 하나 이상은 튜브의 루멘의 약 1 cm 내지 약 3 cm의 길이를 충전할 수 있고, 제2 단위 정제들 중 하나 이상은 튜브의 루멘의 약 10 cm 내지 약 15 cm의 길이를 충전할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 단위(들) 대 제2 단위(들)의 부피비는 약 0.05 내지 약 0.5이다. 정제 페이로드의 다른 길이 및 비가 고려된다.

일부 실시 형태에서, 하우징은 벽 두께가 0.1 내지 0.4 mm, 예컨대 벽 두께가 0.2 mm인 세장형 환상 튜브일 수 있다. 하우징 재료는 하나 이상의 생체적합성 탄성중합체를 포함할 수 있다. 하우징 재료는 하우징의 듀로미터(durometer)가 25A 내지 80A, 예컨대 25A, 50A, 65A, 70A, 또는 80A가 되도록 선택될 수 있다.

다양한 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 본 명세서에 제공된 방법에 기재된 바와 같이 방광 내의 약물의 농도가 방광 내의 소변 중의 약물의 지속적인 치료적 유효 농도를 생성하는 것을 달성하도록 약물을 연속적으로 또는 간헐적으로 방출할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 1 mg/일 내지 1000 mg/일, 예를 들어 20 mg/일 내지 300 mg/일 또는 25 mg/일 내지 300 mg/일의 양으로 트로스피움을 방출할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 이들 방출 속도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 기간에 걸쳐 제공된다. 소정 실시 형태에서, 이들 방출 속도는 14일 내지 21일의 치료 기간에 걸쳐 제공된다.

d. 삼투 및 확산 시스템

생체내(in vivo) 전개 후에, 디바이스는 트로스피움을 방출한다. 전술된 바와 같이, 디바이스의 내부와 외부 사이의 삼투압 구배로 인해, 약물이 삼투압의 힘 하에서 디바이스 내의 하나 이상의 오리피스 또는 통과 기공(passing pore)을 통과하여, 방출이 일어날 수 있다. 방출은 또한 확산에 의해 일어날 수 있는데, 이에 의해 약물은 디바이스의 내부와 외부 사이의 약물 농도 구배로 인해, 디바이스 내의 하나 이상의 오리피스 또는 통과 기공을 통과하고/하거나 디바이스의 약물-투과성 벽을 통과한다. 단일 디바이스 내에 이들 방출 양식의 조합이 가능하며, 일부 실시 형태에서는 어느 하나의 개별적 양식으로부터 용이하게 달성가능하지 않은 전체 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해 바람직하다.

디바이스가 고체 형태의 약물을 포함하는 일부 실시 형태에서, 디바이스로부터의 약물의 용출이 디바이스 내에서의 약물의 용해 후에 일어난다. 체액이 디바이스에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화시키고, 이후에 용해된 약물이 삼투압 하에서 또는 확산을 통해 디바이스로부터 확산되거나 디바이스로부터 유출된다. 이러한 "용해된 약물"은 고체 형태의 약물의 실질적인 용해 후에 남아 있는 현탁액 중의 약물의 마이크로- 및 나노규모 미립자를 포함할 수 있으며, 또한 예를 들어 디바이스 하우징 내의 개구를 통해 디바이스로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 약물은 방광 내의 소변과 접촉 시 가용화될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 하우징의 수투과성 벽 부분은 수용액 중의 약물에 대해 투과성이어서, 가용화된 약물이 이러한 벽 부분을 통해 방출되도록 하는데, 이는 본 명세서에서 "벽관통 확산"(trans-wall diffusion)으로도 지칭된다. 디바이스가 개체의 방광에서 전개된 후, 소변이 벽을 통해 침투하고, 저장소에 들어가고, 트로스피움 및 존재하는 경우 기능성 제제를 가용화한다. 일부 실시 형태에서, 약물은, 디바이스의 내부와 외부 사이의 약물 농도 구배로 인해, 제어된 속도로 벽을 통해 직접 확산된다. 예를 들어, 하우징 및/또는 임의의 물 또는 약물 투과성 벽 부분은 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸렌-코-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 조합일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 방광내 디바이스는 (i) 본체 내에 한정된 저장소를 경계짓는 벽을 포함하는 본체 - 벽은 예비형성된 관통 구멍을 가지며 수투과성 부분을 포함하고, 본체는 탄성 부분을 포함함 -; (ii) 저장소 내에 배치된, 트로스피움을 포함하는 약물 제형; 및 (iii) 본체의 개구를 폐쇄하고 본체의 탄성 부분과 접촉하는 구속 플러그를 포함하며, 개구는 저장소와 유체 연통하고, 벽의 수투과성 부분은 물이 디바이스에 들어가서 저장소 내의 약물 제형과 접촉될 수 있도록 구성되고, 디바이스로부터의 트로스피움의 방출은 (a) 벽 내의 예비형성된 관통 구멍을 통한 트로스피움의 방출, 및 (b) 하나 이상의 미세채널을 형성하기에 효과적인 정수압의 저장소 내의 발생 시, 개구까지 연장되는, 본체의 탄성 부분과 구속 플러그 사이의 하나 이상의 미세채널의 일시적인 형성을 통한 트로스피움의 방출에 의해 제어된다. 약물 제형은 복수의 정제의 형태일 수 있고, 본체는 실리콘 튜브의 형태일 수 있다. 이들 실시 형태는 본 명세서에 참고로 포함된 PCT/US18/16463호에 추가로 기재되어 있다.

제1 태양에서, 도 1a 내지 도 1d에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 약물 전달 디바이스(50)는, 본 명세서에 관련 부분에서 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2016/0008271호에 기재된 바와 같이, 디바이스 본체의 말단 개구(들)를 통한 약물 방출을 가능하게 하기 위해, 디바이스 본체(52)의 탄성 부분(들)(54)과 접촉하는 하나 이상의 구속 플러그(56)를 포함한다. 그러나, 오리피스가 없는(즉, 미리 한정된 개구 시스템이 없는) 리의 미국 특허 출원 공개 제2016/0008271호와는 대조적으로, 도 2 및 도 3a에 도시된 바와 같이, 소정 실시 형태에서, 본 디바이스는 디바이스 본체(52)의 벽 내에 배치된 적어도 하나의 예비형성된 관통 구멍(즉, 오리피스)(66)을 포함한다.

따라서, 소정 실시 형태에서, 도 1 내지 도 4에 도시된 바와 같이, 약물 전달 디바이스(50)는 본체(52) 내에 한정된 저장소(60)를 경계짓는 벽을 갖는 본체(52) - 벽은 적어도 하나의 예비형성된 관통 구멍(66)을 갖고 수투과성 부분(64)을 포함하며, 본체(52)는 탄성 부분(54)을 포함함 -; 약물을 함유하는 약물 제형(58) - 약물 제형(58)은 저장소(60) 내에 배치됨 -; 및 본체(52)의 개구를 폐쇄하고 본체(52)의 탄성 부분(54)과 접촉하는 적어도 하나의 구속 플러그(56) - 개구는 저장소(60)와 유체 연통함 - 를 포함한다. 벽의 수투과성 부분(64)은 물이 약물 전달 디바이스(50)에 들어가서 저장소(60) 내에 위치된 약물 제형(58)과 접촉될 수 있도록 구성되며 디바이스(50)로부터의 약물(58)의 방출은 (i) 벽 내의 적어도 하나의 예비형성된 관통 구멍(66)(즉, 개구, 오리피스)을 통한 약물(58)의 방출, 및 (ii) 하나 이상의 미세채널(62)을 형성하기에 효과적인 정수압의 발생 시, 개구까지 연장되는, 본체(52)의 탄성 부분(54)과 적어도 하나의 구속 플러그(56) 사이의 하나 이상의 미세채널(62)의 일시적인 형성을 통한 약물의 방출 중 적어도 하나에 의해 제어된다. 이들 실시 형태에서, 구속 플러그(56)는 디바이스(50)의 말단 단부 개구에서 부분적으로 또는 전체적으로 밀봉되지 않을 수 있다. 그러한 시스템은, 관통 구멍이 부분적으로 또는 완전히 막혔을 때 유익하게 약물의 방출을 제공하는 릴리프 밸브 시스템을 제공하면서, 일관되고 재현가능한 약물 방출 프로파일을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 디바이스는 약물 저장소 내의 정수압이 구속 플러그(들)의 임계 압력에 도달하지 않는 한 그리고 도달할 때까지, 구속 플러그를 통한 포인트 방출이 발생하는 예비형성된 오리피스를 통해 약물을 방출하도록 작동할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 예비형성된 관통 구멍을 통한 약물의 방출은 삼투적으로 유도될 수 있다.

제2 태양에서, 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 약물 전달 디바이스(50)는 밀봉된 말단 단부(접착제(70)로 밀봉된 것으로 도시됨)를 포함하며, 하나 이상의 구속 플러그(56)가 디바이스 본체(52)의 탄성 부분(들)(54)과 접촉하여, 구속 플러그(56)에 인접한 디바이스 본체(52)(예컨대, 측벽) 내에 예비형성된 방출 포트(들)(68)를 통한 약물 방출을 가능하게 한다. 탄성 부분(54)은 (도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이) 디바이스(50)의 단부에 또는 그 부근에 있을 수 있거나, 또는 그렇지 않다면 디바이스의 길이를 따라, 예를 들어 디바이스의 중심에 또는 그 부근에 배치될 수 있다. 구속 플러그(들)(56)는 디바이스 본체(52) 내의 하나 이상의 예비형성된 방출 포트(들)(68)에 인접하게 위치될 수 있어서, 약물 저장소(60) 내의 임계 정수압에 도달하지 않았을 때, 구속 플러그(들)(56)가 예비형성된 방출 포트(들)(68)를 덮고 효과적으로 폐쇄할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 디바이스의 구속 플러그(56) 및 탄성 부분(54)은, 약물 저장소(60)가 정수압에 도달할 때에 일시적으로 형성되는 하나 이상의 미세채널(62)이 약물 저장소(60)로부터 예비형성된 방출 포트(들)(68)까지 연장되는 점을 제외하고는 전술된 것들 및 리의 미국 특허 출원 공개 제2016/0008271호에 기재된 것들과 유사할 수 있다.

따라서, 소정 실시 형태에서, 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 약물 전달 디바이스(50)는 본체 내에 한정된 저장소(60)를 경계짓는 벽을 포함하는 관형 본체(52) - 벽은 수투과성 부분(64) 및 적어도 하나의 예비형성된 방출 포트(68)(예컨대, 관통 구멍, 개구, 오리피스, 슬릿)를 갖는 탄성 부분(54)을 가짐 -; 약물을 함유하는 약물 제형(58) - 약물 제형(58)은 저장소(60) 내에 배치되고, 벽의 수투과성 부분(64)은 물이 약물 전달 디바이스에 들어가서 저장소(60) 내에 위치된 약물 제형(58)과 접촉될 수 있게 함 -; 및 본체(52)의 탄성 부분(54)과 접촉하고 적어도 하나의 예비형성된 방출 포트(68)에 인접하게 저장소(60) 내에 고정된 적어도 하나의 구속 플러그(56)를 포함하며, 그 결과 하나 이상의 미세채널(62)을 형성하기에 효과적인 정수압의 저장소(60) 내에서의 발생 시, 본체의 탄성 부분(54)과 적어도 하나의 구속 플러그(56) 사이에서 적어도 하나의 예비형성된 방출 포트(68)까지 연장되는 하나 이상의 미세채널(62)의 일시적인 형성에 의해, 적어도 하나의 구속 플러그(56)는 적어도 하나의 예비형성된 방출 포트(68)를 통해 디바이스로부터 약물의 방출을 제어한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 적어도 하나의 예비형성된 방출 포트(68)는 본체(52)의 벽 내에 배치된 관통 구멍 또는 슬릿이다.

원하는 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해, 임의의 적합한 개수 및 위치의 구속 플러그(56) 및 예비형성된 방출 포트(68)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 5b에 도시된 바와 같이, 디바이스(50)는, 단일 구속 플러그(56)가 두 개구 모두에 인접하게 위치되도록 관형 디바이스 본체(52) 내에서 서로 180도 이격된 2개의 예비형성된 포트(68)(여기서, 개구로 도시됨)를 포함할 수 있다. 도 5b에 도시된 바와 같이, 한 쌍의 개구(68) 및 상응하는 구속 플러그(56)가 디바이스의 각각의 말단 단부에 또는 그 부근에 제공될 수 있다. 예를 들어, 도 6b에 도시된 바와 같이, 단일 예비형성된 포트(68)(여기서, 슬릿으로 도시됨)가 각각의 구속 플러그(56)에 인접하게 배치될 수 있다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 예비형성된 포트(68) 및 상응하는 구속 플러그(56)가 디바이스의 각각의 말단 단부에 또는 그 부근에 제공될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 국제특허 공개 WO2014/145638호 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0310715호에 기재된 바와 같은 투과 시스템을 포함하며, 이들은 둘 모두 본 명세서에서 전체적으로 참고로 포함된다. 일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의해 경계지어지는 폐쇄형 약물 저장소 루멘을 갖는 하우징; 및 약물 저장소 루멘 내에 수용된 트로스피움을 포함하는 약물 제형을 포함하며, 제1 벽 구조물은 물에 대해 투과성이거나 불투과성이고 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 트로스피움에 대해 투과성이다.

일부 실시 형태에서, 디바이스 하우징은, 제1 벽 구조물로서의 역할을 하는 제1 재료 및 제2 벽 구조물로서의 역할을 하는 제2 재료로 제조되는, 디바이스의 약물 저장소를 경계짓고 한정하는 벽을 가져서, 약물 방출이 단지 제2 재료를 통해서만 본질적으로 일어나도록 한다. 일 실시 형태에서, 디바이스는 개구를 포함하지 않고; 약물 방출은 단지 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해서만 일어난다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약물에 대해 불투과성" 및 "물에 대해 불투과성"은 벽 구조물이 약물 또는 물에 대해 실질적으로 불투과성이어서, 본질적으로 약물 또는 물이 치료 방출 기간에 걸쳐 벽 구조물을 통해 방출되지 않도록 하는 것을 지칭한다. 방광에서의 사용을 위해, 디바이스는 환자에 대한 불편함 및 자극을 피하거나 완화시키기 위해 방광근 수축 동안 순응성(즉, 쉽게 굽혀지고, 부드러운 느낌)인 것이 바람직하다. 따라서, 제1 및 제2 구성 재료의 듀로미터는 설계상 고려사항이며, 고 듀로미터 재료의 비율은 방광에서 그것을 적합하게 순응성인 상태로 유지하면서 주어진 크기의 디바이스 하우징을 구성하는 데 제한될 수 있다. 예를 들어, 테코필릭(Tecophilic)™ 열가소성 폴리우레탄(루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corp.))은 쇼어(Shore) 경도가 70A 초과, 예컨대 80A 내지 65D일 수 있는 반면, 실리콘 튜브는 쇼어 경도가 50A 내지 70A일 수 있다. 따라서, 디바이스를 수팽윤성이고 친수성인 약물-투과성 제2 재료로 전적으로 제조하는 것이 아니라 이들 2가지 상이한 중합체 재료의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.

제1 및 제2 벽 구조물의 배열은 다양한 형태를 취할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제1 벽 구조물은 원통형 튜브이고, 제2 벽 구조물은 원통형 튜브의 적어도 일 단부에 배치된 단부 벽이거나, 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 서로 인접하여 함께 원통형 튜브를 형성한다. 즉, 약물 방출은 폐쇄형 디바이스 하우징의 일부분을 한정하는 약물-투과성 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 약물-투과성 벽 구조물은 위치결정하고, 치수설정되고, 디바이스로부터 제어된 약물 확산의 원하는 속도를 제공하도록 하는 재료 특성을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 벽은 튜브의 루멘 내에 튜브의 단부 또는 그 부근에 안정화된 디스크를 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 내부 와셔(washer)와 외부 와셔 사이에 개재된다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 벽은 관형 하우징의 측벽의 일부이거나, 관형 하우징의 단부에 위치된 단부 플러그의 일부이다.

수투과성 재료로 형성된 벽 부분의 길이 및 폭은 디바이스 하우징에 의해 한정된 저장소 내로의 물 플럭스(water flux)의 원하는 속도를 제공하도록 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 수투과성 벽 부분의 폭은 루멘 축에 수직인 단면에서 볼 때 벽을 한정하는 원호각에 의해 정량화될 수 있다. 디바이스 하우징의 수투과성 영역(들)은, 삼투수 흡수의 선택된 영역 및 이에 따른 삼투수 흡수 속도를 제공하면서 여전히 유리하게는, 적합한 생체적합성 탄성중합체로 형성되어, 디바이스의 적합한 전체 치수 및 탄성을 유지하도록 제어될 수 있다. 유리하게는, 공압출 공정에 의해 디바이스 하우징을 형성함으로써, 가공 파라미터의 선택에 의해 통상적인 공압출 장비를 사용하여 수투과성 영역(들)의 구조적 변동이 생성될 수 있으며, 이로써 유익하게는 다수의 구조적 디바이스 구성을 비용-효과적으로 제조하는 능력을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수투과성 영역(들)의 길이는 디바이스의 전체 길이의 단지 일부분만을 따라 이어진다. 따라서, 그러한 실시 형태에서, 약물 방출 속도를 장기간에 걸쳐 바람직한 수준으로 유지하면서 수투과성 영역(들)의 더 큰 원호각이 사용될 수 있다. 그러한 방광내 디바이스 하우징은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2016/0310715호에 기재되어 있다.

일부 실시 형태에서, 벽의 원주에 걸쳐 벽은 변동되는 두께를 가질 수 있으며, 예를 들어 약물 투과성 부분은 약물 불투과성 부분의 두께보다 더 작은 두께를 가질 수 있다. 더욱이, 더 얇은 약물 투과성 벽 구조물은 인접한 더 두꺼운 약물 불투과성 벽 구조물에 대해 다양한 위치에 배치될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 방출은 폐쇄형 디바이스 하우징의 일부분을 한정하는 약물-투과성 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 약물-투과성 벽 구조물은 위치결정하고, 치수설정되고, 디바이스로부터 제어된 약물 확산의 원하는 속도를 제공하도록 하는 재료 특성을 가질 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는, 서로 인접하여 함께 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 형성하는 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물을 포함하는 하우징; 및 약물 저장소 루멘 내에 수용된 약물을 포함하며, (i) 제2 벽 구조물, 또는 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 제1 벽 구조물은 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 대해 투과성이어서, 약물은 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하고, (iii) 제2 벽 구조물은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 90% 미만을 포함하고, (iv) 제1 벽 구조물은 제1 폴리우레탄 조성물을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 디바이스는 제1 폐쇄 단부와 제2 폐쇄 단부 사이에서 연장된 약물 저장소 루멘을 갖는 세장형 탄성 하우징; 및 약물 저장소 루멘 내에 수용된 약물을 포함하며, (i) 하우징은 관형 벽 구조물을 포함하며, 관형 벽 구조물은 약물에 대해 불투과성인 제1 재료로 전적으로 형성된 제1 환상 세그먼트, 및 약물에 대해 투과성인 제2 재료로 적어도 부분적으로 형성된 제2 환상 세그먼트를 포함하며, 제2 환상 세그먼트는 제2 환상 세그먼트 내의 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 약물을 방출하도록 구성되고, (ii) 제1 환상 세그먼트는 제2 환상 세그먼트의 제1 단부와 일체적으로 형성되고 그와 연결된 제1 단부를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘을 한정하는 벽은 변동하는 두께를 가질 수 있다. 상이한 두께의 벽을 갖는 하우징은 하우징의 가요성, 압축성, 또는 둘 모두를 개선할 수 있다. 상이한 벽 두께는 또한 약물 저장소 루멘 내에 고체 약물 단위를 고정하는 데 도움이 될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 방광내 디바이스 본체, 또는 하우징은 조립 공정 동안 약물 저장소를 약물 페이로드로 로딩한 후에 밀봉을 필요로 하는 (예를 들어, 환상 튜브의 서로 반대쪽에 있는 단부들에) 개구를 포함할 수 있다. 모놀리식(monolithic) 하우징 및 모듈형(modular) 하우징 유닛을 포함하는 하우징의 이들 한정된 임의의 개구 또는 단부가, 필요하다면, 개구를 폐쇄하기 위해 밀봉될 수 있다. 이러한 밀봉은 밀봉 물질 또는 구조물을 사용하여 달성될 수 있다. 밀봉 구조물은 생체적합성 재료로 형성될 수 있으며, 이에는, 무엇보다도 특히, 금속, 예컨대 스테인리스 강, 중합체, 예컨대 실리콘, 세라믹, 또는 사파이어, 또는 접착제, 또는 이들의 조합이 포함된다. 밀봉 물질 또는 구조물은 생분해성 또는 생침식성일 수 있다. 일 실시 형태에서, 의료 등급 실리콘 접착제 또는 다른 접착제가 유체 또는 작업가능한 형태로 개구 내로 로딩되고, 이어서 하우징 개구 내에서 경화되어 그것을 밀봉한다. 일부 실시 형태에서, 하우징은 디바이스로부터 약물을 방출하기 위한 하나 이상의 미리 한정된 개구를 포함한다. 이들 약물-방출 개구는 밀봉된 한정된 개구가 아니다. 다른 실시 형태에서, 하우징은 미리 한정된 약물-방출 개구를 포함하지 않는다.

일부 실시 형태에서, 디바이스는 미리 한정된 약물 방출 개구(즉, 오리피스) 없이 약물을 방출한다. 미리 한정된 약물-방출 개구가 없는 디바이스로부터의 약물의 방출은 확산 또는 삼투압에 의해 구동될 수 있다. 그러한 적합한 "무-오리피스" 방출 시스템의 예가 PCT 특허 출원 공개 WO 2014/144066호(TB 130) 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0276636호(TB 134)에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다.

일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 미국 특허 출원 공개 제2016/0199544호, 미국 특허 제8,679,094호, 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0008271호에 기재된 바와 같은 삼투 시스템을 포함하며, 이들은 본 명세서에서 참고로 포함된다.

일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 미국 특허 출원 공개 제2016/0279399호(TB 137)에 기재된 바와 같은 삼투 시스템을 포함하며, 이는 본 명세서에서 참고로 포함된다. 그러한 시스템을 사용하는 일부 실시 형태에서, 트로스피움은 개체의 방광 내에 디바이스를 삽입하기 전에 액체 형태로 디바이스 하우징 내에 로딩될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 디바이스는 저장소를 한정하는 하우징; 저장소 내에 수용된 제1 단위 - 제1 단위는 약물을 포함함 -; 및 제1 단위와는 구별되는 위치에서 저장소 내에 수용된 제2 단위 - 제2 단위는 하우징으로부터의 트로스피움의 생체내 방출을 촉진하는 기능성 제제를 포함함 - 를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 저장소를 한정하는 하우징; 저장소 내에 수용된 제1 단위 - 제1 단위는 약물을 포함함 -; 및 제1 단위와는 구별되는 위치에서 저장소 내에 수용된 제2 단위 - 제2 단위는 방광 내의 소변 중 트로스피움의 안정화를 촉진하는 기능성 제제(즉, 항-프로테아제 제제)를 포함함 - 를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 단위는 적어도 하나의 약물(예컨대, 젬시타빈과 같은 트로스피움)을 포함하는 하나 이상의 고체 정제 또는 분말을 포함하고, 제2 단위는 하나 이상의 고체 정제 또는 분말(예를 들어, 이는 삼투제, 예컨대 우레아를 포함함)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하우징은 루멘(즉, 저장소)을 갖는 세장형 탄성중합체 튜브의 형태이며, 루멘 내에는 제1 및 제2 단위의 모든 고체 정제가 정렬되어 수용되어 있다. 고체 정제의 직경은 루멘의 직경과 실질적으로 동일할 수 있다.

삼투 방출이 원하는 약물 방출 양식일 때, 제2 단위 내의 기능성 제제는 약물의 삼투 방출을 촉진하는 삼투제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼투제는 약물보다 더 높은 용해도를 가질 수 있어서, 삼투제는 약물의 가용화 및/또는 후속 방출을 촉진시키도록 한다. 이는 유익하게는 삼투 전달-기반 디바이스로부터 전형적으로 단지 확산을 통해서만 전달되는 저용해도 또는 다른 약물의 전달을 가능하게 한다. 디바이스는 유도 기간을 나타낼 수 있으며, 이 동안에는 충분한 부피의 기능성 제제 및/또는 약물이 가용화되어 삼투압 구배를 달성하게 된다.

후속으로, 디바이스는 장기간 동안 0차 방출 속도를 나타낼 수 있으며, 이후에 감쇠 기간에 걸쳐 감소된 비-0차 방출 속도를 나타낼 수 있다. 원하는 전달 속도는 디바이스의 다양한 파라미터를 제어/선택함으로써 달성될 수 있으며, 이에는 수투과성 벽의 표면적 및 두께; 벽을 형성하는 데 사용되는 재료의 물에 대한 투과성; 개구의 형상, 크기, 개수 및 배치; 및 약물 및 기능성 제제의 용해 프로파일이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 기재된 디바이스는 또한 확산만을 통해 또는 삼투 방출과 조합하여 약물을 방출하도록 구성될 수 있다. 디바이스는 가용화된 약물이 하우징의 일부분 또는 그 안의 하나 이상의 개구를 통과할 수 있도록 구성될 수 있다.

대안적으로, 또는 수투과성 벽 부분과 조합하여, 하우징은 유체가 생체내에서 저장소에 들어갈 수 있도록 구성된 적어도 하나의 개구를 포함할 수 있다. 하우징은 또한 하나 이상의 개구 또는 통과 기공을 포함할 수 있으며, 이들은 가용화된 약물이 이를 통과되게 할 수 있도록 구성되어 있다.

삼투 시스템의 일부 실시 형태에서, 디바이스 하우징은 수투과성인 제1 탄성중합체성 재료 및 수불투과성인 제2 탄성중합체성 재료를 포함하며, 여기서 두 재료 모두는 하우징 내에 수용된 약물에 대해 불투과성이도록 선택된다.

도 7a 내지 도 7c는 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 방광내 디바이스의 일 실시 형태를 예시한다. 디바이스(100)는 약물 저장소 부분(102) 및 보유 프레임 부분(104)을 포함한다. 도 7a에서, 디바이스(100)는 개체의 방광 내의 보유에 적합한 비교적 확장된 형상으로 도시되어 있다. 도 7c에서, 디바이스(100)는, 예를 들어 요도 내로의 및 요로를 통한 그리고 환자의 방광 내로의 삽입을 위한, 방광경 또는 다른 카테터와 같은 전개 기구(200)의 작업 채널(202)을 통한 전개를 위한 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상으로 도시되어 있다. 방광 내로의 전개(디바이스의 해제) 후에, 디바이스(100)는 약물 전달 디바이스를 방광 내에 보유하기 위해 상대적으로 확장된 형상을 취할 수 있다. 예시된 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스(100)의 약물 저장소 및 보유 프레임 부분(102, 104)은 길이방향으로 정렬되고, 그의 길이를 따라 서로 일체적으로 형성되거나 달리 결합된다.

약물 전달 디바이스(100)는 약물 저장소 루멘(108) 및 보유 프레임 루멘(110)을 한정하는 탄성 또는 가요성 디바이스 본체(106)를 포함한다. 약물 저장소 루멘(108)은 복수의 고체 약물 단위(112)의 형태인 약물(예를 들어, 트로스피움)을 수용하여 약물 저장소 부분(102)을 형성하도록 구성된다. 인접한 약물 단위(112)들 사이에 형성된 틈새(116) 또는 빈틈(break)은 약물 단위(112)들이 서로에 대해 이동할 수 있게 하여, 고체 형태의 약물이 로딩되어 있음에도 불구하고 디바이스(100)가 가요성이 될 수 있게 한다. 보유 프레임 루멘(110)은 보유 프레임(114)을 수용하여 보유 프레임 부분(104)을 형성하도록 구성된다.

도 7b의 단면도에 도시된 바와 같이, 디바이스 본체(106)는 약물 저장소 루멘(108)을 한정하는 튜브 또는 벽(122) 및 보유 프레임 루멘(110)을 한정하는 튜브 또는 벽(124)을 포함한다. 튜브(122, 124) 및 루멘(108, 110)은 실질적으로 원통형일 수 있으며, 이때 약물 저장소 루멘(108)은 보유 프레임 루멘(110)보다 상대적으로 더 큰 직경을 갖지만, 예를 들어 전달될 약물의 양, 보유 프레임의 직경, 및 전개 기구의 내경과 같은 전개 고려사항에 기초하여 다른 구성이 선택될 수 있다. 디바이스 본체(106)는, 예를 들어 성형 또는 압출을 통해, 일체적으로 형성될 수 있지만, 튜브(122, 124)의 별도의 구성 및 조립이 가능하다. 보유 프레임 루멘(110)을 한정하는 벽(124)은 약물 저장소 루멘(108)을 한정하는 벽(122)의 전체 길이를 따라 연장되어, 도시된 바와 같이 보유 프레임 루멘(110)이 약물 저장소 루멘(108)과 동일한 길이를 가질 수 있지만, 다른 실시 형태에서 하나의 벽이 다른 벽보다 짧을 수 있다. 또한, 예시된 실시 형태에서 두 벽(122, 124)은 디바이스의 전체 길이를 따라 부착되지만, 간헐적인 부착이 사용될 수 있다.

도 7a에 도시된 바와 같이, 약물 저장소 루멘(108)에는 다수의 약물 단위(112)가 직렬 배열로 로딩된다. 예를 들어, 약 10 내지 약 100개의 약물 단위(112), 예를 들어 약 20 내지 약 80개의 약물 단위(112)가 로딩될 수 있다. 약물 단위는, 예를 들어, 정제, 비드, 또는 캡슐일 수 있다. 저장소 및 약물 단위의 크기에 따라, 본질적으로 임의의 수의 약물 단위가 사용될 수 있다. 약물 저장소 루멘(108)은 약물 저장소 루멘(108)의 서로 반대쪽에 있는 단부들에 비교적 원형인 개구로서 도시된 개방 단부(130, 132)를 포함한다. 개구들 중 적어도 하나는 입구를 제공하여, 디바이스 로딩 및 조립 동안 약물 단위(112)가 약물 저장소 루멘(108) 내에 배치되게 한다.

단부 플러그(120)는 약물 단위(112)의 로딩 후에 개구(130, 132)를 차단한다. 단부 플러그(120)는 원통형일 수 있으며 마찰 맞물림 및/또는 접착제 또는 다른 체결 수단에 의해 약물 저장소 루멘(108) 내에 고정될 수 있다. 각각의 단부 플러그(120)는 예시된 바와 같이 개구(118)를 포함하여, 약물 저장소 루멘(108)으로부터 약물을 방출하기 위한 통로를 제공한다. 일부 대안적인 실시 형태에서, 단부 플러그들 중 오직 하나만 개구를 포함한다. 일부 다른 대안적인 실시 형태에서, 단부 플러그들 중 어느 것도 개구를 포함하지 않으며, 이들 실시 형태 중 일부에서, 튜브 벽(122)은 그를 통한 약물의 방출을 위한 한정된 개구를 포함한다.

보유 프레임 루멘(110)에는 도 7a에 도시된 중첩 코일형 형상으로, (열적으로) 형상-설정된, 니티놀 와이어와 같은 탄성 와이어일 수 있는 보유 프레임(114)이 로딩된다. 보유 프레임(114)은, 디바이스(100)가 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상으로 체내로 도입될 수 있게 하고; 일단 디바이스가 체내에 있게 되면, 디바이스(100)를 상대적으로 확장된 형상으로 복귀할 수 있게 하고; 디바이스가 예상된 힘, 예컨대 배뇨근의 수축 및 배뇨와 관련된 수력학적 힘에 따라 체내의 상대적으로 더 낮은 프로파일 형상을 나타내는 것을 방해하는 탄성 한계 및 모듈러스를 가질 수 있다.

e. 침식-기반 시스템

저용해성 약물을 포함하는 정제와 함께 사용될 수 있는 일부 실시 형태에서, 약물은 정제 면(face)이 노출된 상태로 디바이스 내에 고정된 정제 형태로 제공되어, 디바이스로부터의 약물의 방출이 제어된 침식/용해에 의해 일어나도록 하는데, 이는 미국 특허 제9,107,816호에 기재된 바와 같다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 모듈형 하우징을 포함할 수 있다. 모듈형 하우징은 전형적으로 적어도 2개의 별개의 하우징 유닛으로부터 형성되며, 각각의 유닛은 적어도 하나의 고체 약물 단위를 수용한다. 각각의 하우징 유닛을 형성하는 재료는 고체 약물 단위를 수용할 수 있는 적어도 하나의 약물 저장소 루멘을 한정한다. 약물 저장소 루멘은 하나 이상의 한정된 개구를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 저장소 루멘은 서로 반대쪽에 있는 2개의 개구를 가질 수 있으며, 이들 2개의 개구는 루멘 내에 수용된 적어도 하나의 고체 약물 단위의 서로 반대쪽에 있는 상응하는 단부 표면을 노출시킨다. 소정 실시 형태에서, 모듈형 하우징 내의 적어도 2개의 별개의 하우징 유닛은 보유 프레임에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 있다. 일부 실시 형태에서, 모듈형 하우징 유닛들은 보유 프레임 상에 배치되어 "팔찌(bracelet)" 디자인을 형성할 수 있다. 디바이스는 하나의 하우징 유닛 또는 복수의 하우징 유닛들을 가질 수 있다. 하우징 유닛의 수는 이들을 연결시키는 보유 프레임의 크기에 의해서만 제한될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 별개의 하우징 유닛들 중 하나 이상은 보유 프레임 루멘을 포함하며, 이들 통해 공유된 보유 프레임이 연장된다. 소정 실시 형태에서, 각각의 하우징 유닛의 보유 프레임 루멘과 약물 저장소 루멘은 서로 평행하게 배열된다. 특정 실시 형태에서, 각각의 하우징 유닛의 보유 프레임 루멘과 약물 저장소 루멘은 서로 수직으로 배열된다. 추가의 실시 형태에서, 각각의 하우징 유닛의 약물 저장소 루멘과 보유 프레임 루멘은 0°(평행) 및 90°(수직) 이외의 각도, 예컨대 5, 10, 30, 45, 60, 또는 85°의 각도로 배열된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 디바이스는 하기의 구성들 중 적어도 2개를 갖는 2개 이상의 하우징 유닛을 포함한다: (1) 보유 프레임 루멘과 약물 저장소 루멘은 서로 실질적으로 평행하게 배열되고, (2) 보유 프레임 루멘과 약물 저장소 루멘은 서로 실질적으로 수직으로 배열되고, (3) 보유 프레임 루멘과 약물 저장소 루멘은 0°(평행) 및 90°(수직) 이외의 각도로 배열된다.

f. 일체화된 실리콘-약물 전달 시스템

일부 실시 형태에서, 디바이스는 탄성 중합체-약물 매트릭스를 포함할 수 있는데, 이는 국제특허 공개 WO2015/200752호에 기재된 바와 같으며, 이 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

g. 다수의 방출 부분을 갖는 디바이스

일부 실시 형태에서, 디바이스는 적어도 2개의 약물 방출 부분을 포함하며, 적어도 하나의 방출 부분이 다른 방출 부분과는 상이한 속도로 약물을 방출하는데, 이는 국제특허 공개 WO2011/031855호에 기재된 바와 같으며, 이 출원은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 이들 방출 부분은, 무엇보다도 특히, 상이한 구성을 가짐으로써, 상이한 약물 제형을 수용함으로써, 또는 상이한 방출 메커니즘을 사용함으로써 또는 이들의 조합에 의해 상이한 방출 속도를 달성할 수 있다. 이들 방출 부분은 원하는 방출 프로파일을 달성하도록 조합될 수 있다. 예를 들어, 디바이스는, 무엇보다도 특히, 초기 방출의 개시 전에 상이한 유도 또는 지연 시간을 나타내거나, 방출 개시 후에 상이한 속도로 또는 상이한 방출 곡선에 따라 약물을 방출하거나, 약물 부하가 실질적으로 소진되기 전에 상이한 기간 동안 약물을 방출하거나, 또는 이들이 조합된 방출 부분들을 포함할 수 있다. 이질적인 방출 부분들은 전체로서 약물 전달 디바이스로부터 원하는 방출 프로파일, 예컨대 비교적 짧은 초기 지연 시간을 보여주고 이후에 장기간에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 지속적인 방출을 보여주는 방출 프로파일을 달성하도록 조합될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 디바이스에는 통상적인 약물 정제보다 크기가 더 작을 수 있는 다수의 고체 약물 정제 형태의 약물이 로딩된다. 디바이스는 체내로의 약물의 방출을 제어하기 때문에, 약물 그 자체는 약물 방출을 제어하는 부형제를 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 약물 정제에 존재하는 부형제는 주로 또는 완전히 타정(tableting) 공정 또는 생체내 가용화를 용이하게 하기 위해 존재할 수 있다. 따라서, 디바이스는 부피 또는 중량 기준으로 높은 약물 페이로드를 제공할 수 있으면서도, 여전히 디바이스는 최소한으로 침습적인 방식으로 생체내 전개를 수행하기에 충분히 작을 수 있다.

약물 하우징은 또한 이식된 그대로의 액체 또는 반고체 형태로 또는 생체내 가용화 후에 약물의 배출을 가능하게 한다. 벽은, 약물 하우징을 통해 그의 전체 길이를 따라 약물 유출을 가능하게 하는 약물-투과성 재료로부터 형성될 수 있다. 벽은 또한, 적어도 부분적으로 약물 형태에 따라 약물에 대해 반투과성인 재료로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 벽은 하나의 형태, 예컨대 하전된 형태의 약물에 대해서는 투과성일 수 있지만, 다른 형태, 예컨대 비하전 형태에 대해서는 그렇지 않을 수 있다(예를 들어, 염기 형태 vs. 염 형태). 벽은 또한, 그것을 완전히 통과하도록 형성된 하나 이상의 개구 또는 통로를 포함할 수 있으며, 이러한 개구 또는 통로는 약물이 약물 하우징을 빠져나갈 수 있게 한다.

약물 부분은 본 명세서에 기재된 특성들 또는 구성들의 임의의 조합을 가질 수 있는데, 이는, 개구가 제공될 수 있거나, 생략될 수 있거나, 통과 기공으로 치환될 수 있거나, 추가의 개구 또는 통과 기공으로 강화될 수 있거나; 하우징이 개방-셀 구조 또는 폐쇄-셀 구조를 갖는 다공성 벽을 가질 수 있거나; 하나 이상의 분해성 적시작동 구조물(degradable timing structure) 또는 방출 조절 구조물이 하우징과 연계될 수 있거나, 또는 이들이 임의로 조합될 수 있음을 의미한다.

약물 정제들은 약물 하우징의 구성에 따라 직렬 배열 이외의 임의의 배열로 정렬될 수 있다. 약물 정제는 예시된 바와 같은 약물 하우징 전체가 아닌 약물 하우징의 임의의 부분을 충전할 수 있다. 충전 재료, 예컨대 실리콘 접착제가 약물 정제가 로딩되지 않은 약물 하우징의 임의의 부분을 충전하는 데 사용될 수 있거나, 또는 공기를 사용하여 디바이스의 부력을 증가시킬 수 있다. 약물 정제들의 조성은 동일할 수 있거나 또는 디바이스를 따라 변동될 수 있다. 약물은 또한 약물 정제 이외의 형태, 예컨대 다른 액체, 반고체, 또는 고체 형태(예를 들어, 과립)일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약물 전달 디바이스는 단일 보유 부분과 연계된, 별개의 또는 분리된 적어도 2개의 약물 부분을 포함한다. 이들 약물 부분은, 각각이 보유 부분과 연계된 별개의 약물 하우징일 수 있거나, 이들 약물 부분은 보유 부분과 연계된 단일 약물 하우징 내의 별개의 영역일 수 있다.

각각의 약물 부분은 약물 하우징의 벽의 일부분, 및 약물 부분을 제2 약물 부분과 분리시키는 적어도 하나의 구획 구조물에 의해 한정될 수 있다. 구획 구조물은, 무엇보다도 특히, 실린더, 구체, 또는 디스크와 같은, 하우징 내로 삽입된 플러그일 수 있으며, 이것은 그의 크기로 인해 또는 접착제를 사용하여 제자리에 고정된다. 구획 구조물은 또한 하우징 내부에, 예를 들어 성형에 의해 직접 형성된 하우징의 일부분일 수 있다.

적어도 2개의 분리된 부분을 갖는 디바이스가 상응하는 다수의 약물 저장소로부터의 적어도 2개의 약물 페이로드의 제어 방출에 적합할 수 있다. 2개의 분리된 부분은 본 명세서에 기재된 바와 동일한 구성이거나 상이한 구성을 가질 수 있다. 2개의 약물 페이로드는, 무엇보다도 특히, 함량, 예컨대 활성 성분 함량 또는 부형제 함량; 형태, 예컨대 염 형태 또는 염기 형태; 상태, 예컨대 액체, 반고체, 또는 고체 상태; 이들의 조합에 대해 서로 동일할 수 있거나 또는 서로 상이할 수 있다. 따라서, 2개의 분리된 부분은 동일한 시점에 또는 상이한 시점에, 동일한 속도로 또는 상이한 속도로, 동일한 방출 기전 또는 상이한 방출 기전을 통해, 또는 이들의 임의의 조합으로 2개의 약물 페이로드를 방출할 수 있다.

예를 들어, 하나의 약물 부분은 이식 후에 상대적으로 신속하게 그의 약물 페이로드를 방출하도록 구성될 수 있고, 다른 약물 부분은 방출 시작 전에 유도 시간을 거치도록 구성될 수 있거나, 이들이 조합될 수 있다. 상이한 약물 부분들에서의 2개의 페이로드의 방출의 개시는 단계화될 수 있다. 신속 방출 약물 부분의 예에는 비교적 고속으로 작동하는 삼투압 펌프, 예컨대 비교적 더 얇은 벽을 갖는 실리콘 튜브로서 작동하는 약물 부분, 빠른 방출 형태, 예컨대 액체 형태 또는 특수 제형화된 고체 형태의 약물이 로딩된 약물 부분, 비교적 고속으로 작동하는 분해성 적시작동 구조물과 연계된 약물 부분, 또는 이들의 조합이 포함된다. 따라서, 디바이스는 초기의 급성 시기 동안 그리고 유지 시기 동안 약물을 방출할 수 있다.

다른 예로서, 하나의 약물 부분은 다른 하나의 약물 페이로드보다 상대적으로 신속한 속도로 그의 약물 페이로드를 방출하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물 부분은 상대적으로 이식 직후에 개시되는 확산 방출을 위하여 낮은 수용해도를 갖는 약물 페이로드를 수용할 수 있고, 다른 약물 부분은 유도 기간 후 삼투 방출을 위해 고도로 수용성인 약물 페이로드를 수용할 수 있다. 다른 예로서, 하나의 약물 부분은 고속으로 작동하는 분해성 적시작동 막을 갖는 개구를 통한 빠른 방출을 위해 액체 상태의 약물 페이로드를 수용할 수 있고, 다른 약물 부분은 생체내에서의 가용화 후에 느린 방출을 위하여 고체 정제의 다른 약물 페이로드를 수용할 수 있다. 또 다른 예로서, 하나의 약물 부분은 비교적 중실인 벽을 가질 수 있는 반면, 다른 약물 부분은 그의 벽을 통해 형성된 다수의 개구 또는 기공(이것은 확산으로 인한 방출 속도를 증가시킬 수 있음), 또는 폐쇄-셀 다공성 벽(이것은 벽을 통한 물 또는 약물의 증가된 투과로 인해 방출 속도를 증가시킬 수 있음)을 가질 수 있다.

이들 방출 부분은 원하는 방출 프로파일을 달성하도록 조합될 수 있다. 예를 들어, 디바이스는, 무엇보다도 특히, 초기 방출의 개시 전에 상이한 유도 또는 지연 시간을 나타내거나, 방출 개시 후에 상이한 속도로 또는 상이한 방출 곡선에 따라 약물을 방출하거나, 약물 부하가 실질적으로 소진되기 전에 상이한 기간 동안 약물을 방출하거나, 또는 이들이 조합된 방출 부분들을 포함할 수 있다. 이질적인 방출 부분들은 전체로서 약물 전달 디바이스로부터 원하는 방출 프로파일, 예컨대 비교적 짧은 초기 지연 시간을 보여주고 이후에 장기간에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 지속적인 방출을 보여주는 방출 프로파일을 달성하도록 조합될 수 있다.

다수의 별개의 약물 부분들을 단일 디바이스 내에 조합함으로써, 디바이스는 트로스피움의 원하는 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 전체로서의 디바이스로부터의 방출 프로파일은 분리된 부분들의 방출 프로파일의 합계일 수 있는데, 예를 들어 제1 부분은 방출 개시 전에 최소 지연 시간을 나타내고, 제2 부분은 삼투압 구배가 발생됨에 따라 짧은 유도 기간을 나타내고, 제3 부분은 분해성 구조물이 용해되거나 분해됨에 따라 개시 전보다 더 긴 지연을 나타낸다. 일단 어느 하나의 부분으로부터 방출이 시작되면, 방출 속도는 장기간 동안 비교적 0차일 수 있으며, 이후에 감쇠 기간이 뒤따를 수 있다. 3개의 분리된 부분은 예이며, 임의의 개수 또는 조합의 분리된 부분들이 원하는 방출 프로파일을 달성하는 데 사용될 수 있음에 유의하여야 한다.

상이한 약물 부분들이 단일 관형 하우징 내의 유일하게 분리된 영역들일 수 있기 때문에, 유리하게도 디바이스는 구성하고 전개하기에 비교적 간단할 수 있으며, 그러면서도 여전히 상이한 약물 부분들은 상이한 약물 페이로드, 개구 배치, 및 분해성 적시작동 구조물로 인해 상이한 방출 프로파일을 나타낸다. 약물 부분들이, 예를 들어 상이한 재료, 두께, 또는 다공성 셀 구조의 벽을 사용하는 다른 실시 형태에서, 하우징은 그의 길이를 따라 변동될 수 있거나 별개의 약물 하우징들이 사용될 수 있다. 따라서, 제어 방출은 다양한 방식으로 달성될 수 있다.

II. 겔

다른 실시 형태에서, 코팅 물질이 방광벽에(예를 들어, 방광 내부의 요로상피 영역에) 방광내 적용될 수 있으며, 코팅 물질은 트로스피움, 및 방광벽에 대한 코팅 물질의 접착을 촉진하고 치료 기간에 걸쳐 트로스피움의 연속적인 제어 방출을 제공하는 하나 이상의 부형제 물질을 포함한다. 코팅 물질은 점막접착성 제형, 예컨대 겔, 연고, 크림, 페이스트, 필름, 에멀젼 겔, 정제, 중합체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 점막접착성 제형 중합체는 하이드로겔 또는 친수성 중합체, 폴리카르보필(예를 들어, 카보폴(Carbopol) 등), 키토산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 렉틴, 폴리에틸렌글리콜화 중합체, 셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로오스에는 메틸 셀룰로오스(MC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 또는 이들의 조합이 포함된다. 코팅 물질은 침투 증진제를 포함할 수 있다. 침투 증진제의 비제한적인 예에는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 지질, 계면활성제, 또는 이들의 조합이 포함된다. 코팅 물질이 방광벽과 결합하도록 코팅 물질이 방광 내에서 전개될 수 있다.

코팅 물질은 전개 기구를 사용하여 방광 내에서 전개될 수 있다. 전개 기구는 신체의 자연 내강(natural lumen)을 탐색하여 의도된 이식 부위에 도달하도록 설계된 임의의 디바이스일 수 있다. 방광 내에서의 전개를 위하여, 전개 기구는 개체의 요도 또는 상치골 방광루 또는 상치골 카테터를 통과하여 개체의 방광에 이르도록 크기설정되고 형상화될 수 있다. 전개 기구는 카테터 또는 방광경과 같은 알려진 디바이스, 또는 특별히 설계된 디바이스일 수 있다. 전개 기구는 코팅 물질을 체내로 전개시키는 데 사용되고, 후속으로 신체로부터 제거되어, 코팅 물질이 체내에 완전히 이식된 상태가 되게 한다. 일단 그렇게 이식되면, 코팅 물질은 장기간 동안 체내로 약물을 방출할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 디바이스 또는 약물을 다른 자연 내강을 통해 신체의 다른 부분 내로 전개하기 위해 비견되는 절차가 사용될 수 있다. 예를 들어, 전개 기구는 요도 또는 상치골 방광루를 통해 전개 기구를 통과시킴으로써 액체 약물 또는 약물 제형을 방광 내로 전개하는 데 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1: 과민성 방광의 치료를 위한 트로스피움의 방광내 전달

이 연구의 목적은 트로스피움-방출 방광내 시스템(TAR-302)을 사용한 트로스피움의 지속적인 국소 전달을 확인하는 것이었다. TAR-302는 수동적 비재흡수성 트로스피움-방출 방광내 시스템인데, 이의 주요 작용 모드는 일정 기간, 예를 들어 42일의 기간에 걸쳐 트로스피움을 방광 내로 제어 방출하는 것이다.

I. 파트 A.

10명의 대상을 이 연구에 포함시켰다. 이들 대상은 경구 의약에 실패한 적이 있는 특발성 과민성 방광 환자였다. TAR-302를 연구 0일차에 삽입기를 통해 방광 내에 배치하고, 연구 42일차에 제거하였다. TAR-302는 트로스피움을 방광 내에서 하루에 약 4 내지 8 mg의 용량으로 42일의 유치 시간 동안 점진적으로 방출한다. 도 3a를 참조한다.

3, 7, 21, 35, 42 및 56일차에 트로스피움의 일일 소변 회수량을 평가하였다. PK 샘플링 일자에 트로스피움의 평균 총 일일 회수량은 약 6.28 mg/일이며, 3.03 내지 8.31 mg/일의 범위이다. 회색 점선은 약 20 mg BID 또는 60 mg QD¹의 용량으로 경구 트로스피움 투여 시 트로스피움의 추정 일일 회수량을 나타낸다. 도 8을 참조한다.

TAR-302 요법은 양성 유해 사례 프로파일을 초래하였다. 고전적인 항무스카린성 전신 부작용, 정체, 또는 가피(encrustation)의 증거는 관찰되지 않았다. 투여 종료 시에(즉, 42일차에), 평균 일일 요실금 에피소드는 5.42건의 기준선으로부터 1.28건으로 감소하였다. 도 9b를 참조한다. 경구 불응성 환자에서 TAR-302의 효능은 기준선으로부터 평균 일일 요실금 에피소드의 2.7건의 감소를 초래하는 보톡스(등록상표)보다 우수하다. 도 10a를 참조한다. TAR-302의 효능은 또한, 기준선으로부터의 평균 일일 요실금 에피소드의 각각 1.4 및 0.8의 감소를 초래하는 VESl케어(등록상표)(솔리페나신 석시네이트) 및 데트롤(등록상표) LA(톨테로딘 타르트레이트)의 경구 치료보다 우수하다. 도 10b를 참조한다. 더 놀랍게도, TAR-302의 제거 후에 지속적인 반응이 관찰되었다. 84일차에, TAR-302 제거 6주 후에, 대상은 평균적으로 일일 요실금 에피소드가 2.44개였고, 이는 5.42건의 에피소드의 기준선보다 55% 더 작다. 도 9b를 참조한다.

도 11 내지 도 12에 도시된 바와 같이 TAR-302에 의해 소변 성가심 점수 및 삶의 질 점수가 또한 현저히 개선되었다. TAR-302를 사용한 42일의 치료 후에, 성가심 점수의 40.3% 감소가 관찰되었다. TAR-302 제거 6주 후에, 성가심 점수는 19.1점만큼 감소되었으며, 임상적으로 의미 있는 개선이었다. 도 12. 유사하게, TAR-302를 사용한 42일의 치료 기간의 종료 시, 삶의 질 점수의 유의한 42.2점 증가가 관찰되었다. TAR-302 제거 6주 후, 84일차에도, 삶의 질 점수의 유의한 17.9점 개선이 관찰되었다.

¹ 상투라 FDA 라벨에 따름.

a. 결과 지표

보고된 유해 사례(AE), 임상시험용 제품 사례(investigational product event, IPE), 신체 검사(physical examination, PE), 활력 징후, 임상 실험실 시험(clinical laboratory test), 예정된 방광경 검사, 방광 초음파, 방광 배뇨 후 잔료 부피(PVR), 및 병용 의약 사용에 기초하여 연구 전체에 걸쳐 TAR-302의 안정성을 포함하는 1차 결과 지표를 평가하였다.

2차 결과 지표는 다음을 포함한다.

1. 예를 들어, 임의의 대상 중단 기준(Subject Stopping Criteria) 또는 다른 약물 또는 디바이스 구성요소 관련 유해 사례를 충족하는 것으로 인한 예정 제거일 이전의 TAR-302 제거를 필요로 하지 않으며 지정된 기간 동안 TAR-302 유치를 견디는 대상의 퍼센트에 기초하여 연구 전체에 걸쳐 TAR-302의 내약성을 평가하였다.

2. 0일차 내지 56일차에 혈장 및 소변의 약동학적 분석을 평가하였다. 예를 들어, 혈장 트로스피움 노출 및 소변 트로스피움 노출을 시험하고 분석하였다.

3. 기준선 대비 요실금의 감소를 0일차 내지 84일차에 평가하였다. 예를 들어, 요실금(여기서, 요실금은 비자발적으로 소변을 지리는 것으로 정의됨)의 일일 에피소드 수의 기준선으로부터의 음의 변화를 평가하고 분석하였다.

4. 일일 배뇨 에피소드의 감소를 0일차 내지 56일차에 평가하였다. 예를 들어, 대상이 변기에 배뇨하는 횟수의 기준선으로부터의 음의 변화를 평가하고 분석하였다.

5. 배뇨당 배뇨 부피의 증가를 0일차 내지 56일차에 평가하였다. 예를 들어, 별도의 24시간 기간에 걸쳐 측정한 기준선 대비 증가를 평가하고 분석하였다.

다른 결과 지표는 0일차 내지 84일차에 평가한 삶의 질(QoL)을 포함한다. 예를 들어, 대상이 다음 질문들 중 임의의 것 또는 이들의 조합에 답하게 함으로써 QoL의 개선의 증거를 평가하였다: 지난 4주 동안, a. 불편한 배뇨 충동으로 인해 대상이 성가신 정도; b. 예고가 거의 또는 전혀 없이 갑작스러운 배뇨 충동으로 인해 대상이 성가신 정도; c. 본의 아니게 약간의 소변을 지리는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; e. 야간 배뇨로 인해 대상이 성가신 정도; f. 소변을 봐야만 하기 때문에 밤에 일어나는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; g. 강한 배뇨 욕구와 관련하여 소변을 지리는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; h. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 공공 장소의 화장실로의 "탈출 경로"를 계획하게 된 빈도; i. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 무언가 잘못된 것이 있는 것처럼 느끼는 빈도; j. 대상의 방광 증상이 숙면을 취할 수 있게 하는 것을 방해하는 빈도; k. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 화장실에서 보내는 시간의 양에 대해 답답해하거나 짜증나게 하는 빈도; l. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 화장실에서 떨어져 있는 활동(즉, 걷기, 달리기, 하이킹)을 피하는 빈도; m. 대상의 방광 증상이 수면 중에 대상을 깨어나게 하는 빈도; n. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 신체 활동(운동, 스포츠 등)을 줄이는 빈도; o. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 파트너 또는 배우자와 문제를 일으키는 빈도; p. 대상의 방광 증상으로 인해 다른 사람들과 함께 여행하는 동안 화장실에 들러야 하기 때문에 대상이 불편한 빈도; q. 대상의 방광 증상이 가족 및 친구와의 관계에 영향을 주는 빈도; r. 대상의 방광 증상이 당혹감을 유발하는 빈도; s. 대상의 방광 증상으로 인해 가본 적 없는 장소에 도착하자마자 가장 가까운 화장실 위치를 찾는 빈도.

b. 적격성 기준

포함 기준(inclusion criteria)은 다음을 포함한다. 1. 대상은 절박성 구성요소가 우세한 혼합형 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는 과민성 방광(OAB)의 증상(빈도/절박성)을 6개월 이상 동안 갖는다. 예를 들어, 대상은 일지에 기록된 바와 같이 24시간당 8회 이상의 배뇨, 또는 3일 일지에 기록된 절박성과 관련된 4건 이상의 요실금 에피소드를 갖는다(대상은 24시간마다 또는 매일 발생하는 적어도 한 건의 에피소드를 가져야 한다). 2. 대상은 OAB의 치료를 위한 항콜린제에 대해 부적절한 반응 또는 제한적인 부작용을 갖는다.

배제 기준(exclusion criteria)은 다음을 포함한다. 1. 대상의 연령이 18세 미만이다. 2. OAB가 신경학적 병태에 의해 야기된다. 3. 스크리닝 시에 유의한 신장 기능장애가 존재한다(사구체 여과율: 30 mL/min 미만). 4. 스크리닝 시에 임의의 원인의 유의한 다뇨가 존재한다(소변 배출량: 4,000 mL/일 초과). 5. 골반 방사선(pelvic radiation)의 병력이 있다. 6. 연구자가 연구에 포함시키기에 적합하지 않은 것으로 생각하는 방광암 또는 방광 병리 중 어느 하나의 병력이 있다. 7. 예상되는 치유 결과로 치료되는 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 경우를 제외하고, 12개월 이내에 활동성 악성종양이 있다. 8. 대상이 TAR-302의 안전한 배치, 유치 사용, 또는 제거를 방해할 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특징을 갖는다. 9. 연구자의 의견으로, 대상에게 유의한 복압성 요실금의 병력이 있다. 10. 대상에게 활동성 방광 결석이 있거나 연구 시작 전 6개월 이내에 방광 결석의 병력이 있다. 11. 대상에게 재발성 증상성 요로 감염(UTI)의 병력이 있다(연간 4회 초과). 12. 대상에게 요정체 또는 위정체(gastric retention) 또는 제어되지 않은 협우각 녹내장이 있다. 13. 대상이 300 mL 이상의 배뇨 후 잔뇨 부피(PVR)를 갖는다. 14. 대상에게 트로스피움, 화학적으로 관련된 약물, 또는 성분 부형제에 대해 알려진 과민증이 있다. 15. 대상에게 실리콘 및 니티놀을 포함하는 디바이스 재료에 대해 알려진 과민증이 있다. 16. 대상이 경구 트로스피움을 능동적으로 복용한다. 17. 피험자 동의서(informed consent form, ICF)에 서명하기 전 30일 이내에 OAB의 치료를 위한 현재 의약(즉, 항콜린제, 베타-3 아드레날린성 작용제, 진경제, 항우울제, 또는 호르몬)의 용량의 신규 추가 또는 변화. 최종 연구 방문 시까지 안정적인 용량이 계속되어야 한다. 이전에 이용하고 중단한 경우, 이러한 의약을 0일차 이전에 2주 미만 동안 중단하여야 한다. 18. 스크리닝 방문(Screening Visit) 전 마지막 9개월 이내에 방광내 오나보툴리눔 독소 사용이 있다. 19. 스크리닝 방문 전 마지막 30일 이내에 방광내 항콜린성 의약이 사용되었다. 20. 대상에게 OAB의 치료를 위한 비-의약 기반 요법(즉, 인터스팀 요법)의 병력이 있다. 연구 0일차 이전에 8주 이상 중단된 경우, 비침습성 신경조절(즉, 경피적 경골 신경 자극(Percutaneous Tibial Nerve Stimulation, PTNS)의 병력이 허용된다. 21. 임신(스크리닝 시에 소변 검사에 의해 검증함)하거나, 수유 중이거나, 또는 임신 가능성이 있으며 허용가능한 피임법을 사용하지 않는 여성 대상. 22. 대상이 연구 프로토콜에 대한 비순응성을 야기할 수 있는 의학적 병태를 갖는다. 23. 대상이 스크리닝 방문 전 60일 이내에 다른 약물, 디바이스, 또는 행동 연구에 참여하였다. 24. 연구자의 의견으로 참여를 금하는 임의의 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 부인과, 내분비, 면역학적, 피부과학적, 신경학적 또는 정신과적 질환 또는 장애가 대상에게 존재하거나 그의 병력이 있다. 25. 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 다음 중 임의의 것의 병력. 골반, 허리 수술, 또는 방광암과 관련 없는 수술을 포함하는 큰 병/대수술(입원을 요함); 대부분의 외래환자 수술은 배제되지 않음; 신장 또는 요관 결석 질환 또는 계측; 출산.

II. 파트 B.

이러한 개방 표지 1b상 연구는 경구 요법에 불응성이거나 불내약성인 특발성 과민성 방광(iOAB)을 갖는 환자에서 TAR-302의 안전성, 내약성, 및 예비 효능을 평가하였다. 연구 대상은 연구 시작 시 3일에 걸쳐 4건 이상의 요실금 에피소드가 있어야 했다. 대상은 42일의 방광내 유치 시간 동안 TAR-302의 단일 투여를 받았다. 삽입 카테터로 TAR-302를 배치하고, 방광경을 통해 제거하였다. 혈액 및 소변에서 약동학(PK) 분석을 수행하였다. 3일 배뇨 요실금 일지를 사용하여 TAR-302에 대한 반응을 평가하였고, OAB-q 숏 폼(OAB-Q SF)을 사용하여 삶의 질을 평가하였다.

결과

11명의 대상이 연구를 성공적으로 완료했다. 기준선 특성이 표 1에 제시되어 있다. TAR-302는 연구 전체에 걸쳐 내약성이 우수하였다: TAR-302와 잠재적으로 관련된 AE는 모두 온건하였고, 혈뇨(n=4), 방광 불편감(n=2), 및 방광 통증(n=2)을 포함하였다. 항무스카린제 노출에서 전형적으로 관찰되는 AE는 단지 1건이었으며, 즉 36일차에 일시적인 구강 건조에 대한 단일 보고가 있었는데, 이는 자발적으로 해결되었다. 2명의 대상은 UTI를 경험하였고, 이는 잠재적으로 삽입 절차와 관련된 것으로 간주되었다.

PK 분석에 의하면, 소변에서 트로스피움 수준은 연구 전체에 걸쳐 평균 3.27 ㎍/mL인 것으로 나타났으며, 이는 경구 트로스피움(0.5 내지 1 ㎍/mL)(2019년 3월 입수된, 상투라 FDA 패키지 인서트(Sanctura FDA Package Insert) 참조)을 사용하여 달성되는 예측 소변 수준을 훨씬 초과한다. 이러한 방광내 농도는 무시할 만한 전신 노출(평균: 0.22 ng/mL)을 야기하였다.

[표 1]

대상은 기준선에서의 일일 5.57건의 이벤트로부터 42일차의 1.4건의 이벤트로, 75%의 평균 일일 절박성 요실금(UI) 에피소드의 감소를 경험하였다(p<0.01). 11명의 대상 중 3명이 42일차에 배뇨를 완전히 참았다. 대상은 또한 OAB-q SF에 의해 측정할 때 증상 성가심 및 건강 관련 삶의 질 둘 모두에서 임상적으로 그리고 통계적으로 유의한 개선을 경험하였다: 증상 성가심 하위척도에 대해 평균 점수는 41점만큼(기준선에서 74점, 42일차에 33점, p<0.01) 감소하였고, HRQOL 하위척도에 대한 평균 점수는 45점만큼(기준선에서 32점, 42일차에 77점, p<0.001) 증가하였다.

놀랍게도, 이러한 기간 동안 추가의 치료적 개입이 없음에도 불구하고, 대상은 42일차에 TAR-302의 제거 후에도 지속적인 증상 효과를 경험하는 것으로 나타났다. 평균 UI 에피소드는 84일차에 기준선보다 유의하게 더 낮게 유지되었으며(2.67건의 UI 에피소드/일, -52%, p<0.05); UI 개선의 추가 지표가 표 2에 나타나 있다. 또한, 둘 모두의 OAB-q SF 하위척도에 대한 (통계적은 아니지만) 임상적 개선이 또한 84일차에 관찰되었다: 증상 성가심이 19점만큼(기준선에 74점 대 84일차에 55점) 감소하였고, HRQOL은 18점만큼(기준선에 32점 대 84일차에 50점; 임상적으로 의미 있는 최소 변화 = 10점)만큼 증가하였다.

[표 2]

TAR-302는 경구 요법에 의해 불충분하게 제어되는 절박성 요실금을 갖는 환자에 대한 증상 관리에 있어서 안전성, 내약성, 및 예비 효능을 증진하는 것으로 입증되었다.

실시예 2

이 연구에서는, 연구 0일차에 삽입기를 통해 과민성 방광을 갖는 대상의 방광 내에 TAR-302를 배치하고, 연구 56일차에 제거한 직후, TAR-302의 다른 삽입기가 뒤따르고, 이를 112일차에 제거한다. 대상을 prn 기반으로(필요에 따라) TAR-302로 추가로 치료한다.

I. 결과 지표

1차 결과 지표는, 보고된 유해 사례(AE), 임상시험용 제품 사례(IPE), 신체 검사(PE), 활력 징후, 임상 실험실 시험, 예정된 방광경 검사, 방광 초음파, 방광 배뇨 후 잔료 부피(PVR), 및 병용 의약 사용에 기초하여 연구 전체에 걸쳐 평가된 TAR-302의 안정성을 포함한다.

2차 결과 지표는 다음을 포함한다.

1. 예를 들어, 임의의 대상 중단 기준 또는 다른 약물 또는 디바이스 구성요소 관련 유해 사례를 충족하는 것으로 인한 예정 제거일 이전의 TAR-302 제거를 필요로 하지 않으며 지정된 기간 동안 TAR-302 유치를 견디는 대상의 퍼센트에 기초하여 연구 전체에 걸쳐 TAR-302의 내약성을 평가하였다.

2. 0일차 내지 112일차에 평가된 혈장 및 소변의 약동학적 분석. 예를 들어, 혈장 트로스피움 노출 및 소변 트로스피움 노출을 시험하고 분석한다.

3. 연구 참여 기간 동안 평가된 기준선 대비 요실금의 감소. 예를 들어, 요실금(여기서, 요실금은 비자발적으로 소변을 지리는 것으로 정의됨)의 일일 에피소드 수의 기준선으로부터의 음의 변화를 평가하고 분석한다.

4. 일일 배뇨 에피소드의 감소를 0일차 내지 112일차에 평가한다. 예를 들어, 대상이 변기에 배뇨하는 횟수의 기준선으로부터의 음의 변화를 평가하고 분석한다.

5. 배뇨당 배뇨 부피의 증가를 0일차 내지 112일차에 평가하였다. 예를 들어, 별도의 24시간 기간에 걸쳐 측정한 기준선 대비 증가를 평가하고 분석한다.

다른 결과 지표는 0일차 내지 112일차에 평가한 삶의 질(QoL)을 포함한다. 예를 들어, 대상이 다음 질문들 중 임의의 것 또는 이들의 조합에 답하게 함으로써 QoL의 개선의 증거를 평가한다: 지난 4주 동안, a. 불편한 배뇨 충동으로 인해 대상이 성가신 정도; b. 예고가 거의 또는 전혀 없이 갑작스러운 배뇨 충동으로 인해 대상이 성가신 정도; c. 본의 아니게 약간의 소변을 지리는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; e. 야간 배뇨로 인해 대상이 성가신 정도; f. 소변을 봐야만 하기 때문에 밤에 일어나는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; g. 강한 배뇨 욕구와 관련하여 소변을 지리는 것으로 인해 대상이 성가신 정도; h. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 공공 장소의 화장실로의 "탈출 경로"를 계획하게 된 빈도; i. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 무언가 잘못된 것이 있는 것처럼 느끼는 빈도; j. 대상의 방광 증상이 숙면을 취할 수 있게 하는 것을 방해하는 빈도; k. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 화장실에서 보내는 시간의 양에 대해 답답해하거나 짜증나게 하는 빈도; l. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 화장실에서 떨어져 있는 활동(즉, 걷기, 달리기, 하이킹)을 피하는 빈도; m. 대상의 방광 증상이 수면 중에 대상을 깨어나게 하는 빈도; n. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 신체 활동(운동, 스포츠 등)을 줄이는 빈도; o. 대상의 방광 증상으로 인해 대상이 파트너 또는 배우자와 문제를 일으키는 빈도; p. 대상의 방광 증상으로 인해 다른 사람들과 함께 여행하는 동안 화장실에 들러야 하기 때문에 대상이 불편한 빈도; q. 대상의 방광 증상이 가족 및 친구와의 관계에 영향을 주는 빈도; r. 대상의 방광 증상이 당혹감을 유발하는 빈도; s. 대상의 방광 증상으로 인해 가본 적 없는 장소에 도착하자마자 가장 가까운 화장실 위치를 찾는 빈도.

실시예 3: 특발성 과민성 방광(iOAB) 및 요실금을 갖는 대상에 대해 TAR-302-5018에 의해 방광내로 전달되는 트로스피움의 전향적, 다기관, 개방 라벨 연구 -파트 1.

TAR-302-5018은 850 mg의 트로스피움 클로라이드를 함유하며, 시험관 내 연구에서 42일 유치 기간에 걸쳐 평균 10 mg/일을 방출하는 것으로 나타났다. 이러한 평균 일일 방출 속도는 1500 mL/일의 소변 생성 속도를 가정하여 인간에서 7 ㎍/mL의 소변 농도를 생성하는 것으로 추산된다.

I. 목적

본 연구의 목적은 최대 42일 동안 TAR-302-5018의 하나의 투여 사이클의 안전성 및 내약성을 평가하는 것, TAR-302-5018의 42일 유치 기간 동안 소변 및 혈장에서의 트로스피움 노출의 약동학(PK)을 평가하는 것, 및 요실금, 비뇨기 증상(배뇨 에피소드 빈도 및 배뇨 부피), 및 삶의 질(QoL) 증상에 대한 방광내 연속 방출의 효과를 결정하는 것을 포함한다.

II. 방법론

경구 항콜린제 요법에 대해 불응성이거나 내약성인 절박성 요실금을 갖는 iOAB를 갖는 대상을 연구에 포함시키기 위해 스크리닝하였다. 0일차에, 적격 대상은 TARIS 삽입기에 의해 TAR-302-5018을 경요도적으로 받았다. 42일차에, TAR-302-5018을 가요성 또는 강성 방광경에 의해 제거하였다. 84일차(±7일)에 완료한 안전성 및 효능 평가에 대해 TAR-302-5018의 제거 후 대략 42일간의 치료 동안 대상을 추적관찰하였다. 또한, 0일차, 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차, 및 56일차(±2일) 방문 시에 PK 평가를 수행하였다. 연구 절차의 리마인더 및 안전성 평가를 위해 13일차(±1일), 27일차(±1일), 38일차(±1일), 및 49일차(±1일)의 방문들 사이에 대상에게 전화로 연락하였다.

대략 10명의 대상을 연구의 이 파트에 포함시키기 위해 계획하였다. 12명의 대상이 등록되었고 TAR-302-5018의 삽입을 받았다; 이들 12명의 대상이 치료 의도(Intent-to-Treat, ITT) 집단 및 안전성 집단에 포함되었다. 11명의 대상이 연구를 완료하였고, 프로토콜 순응(Per-Protocol, PP) 집단에 포함되었다.

III. 포함을 위한 진단 및 주요 기준

이 연구에 참여하기에 적격이기 위하여, 대상은 등록 시점에 하기의 포함 기준 전부를 충족시켜야만 한다: 1. 6개월 이상 동안 절박성 구성요소가 우세한 혼합형 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는 과민성 방광(OAB)의 증상(빈도/절박성). 이는, 대상이 일지에 기록된 바와 같이 24시간당 8회 이상의 배뇨, 및/또는 3일 일지에 기록된 절박성과 관련된 4건 이상의 요실금 에피소드를 가짐(또는 적어도 1건의 에피소드가 24시간마다 발생하여야 함)을 의미한다. 2. OAB의 치료를 위한 항콜린제에 대해 부적절한 반응 또는 제한적인 부작용.

임의의 하기 배제 기준에 해당하는 경우 대상은 연구에 포함시키기에 적격이 아니었다: 1. 18세 미만의 연령. 2. 신경학적 병태에 의해 야기되는 OAB. 3. 스크리닝 시 유의한 신장 기능장애의 존재(사구체 여과율: 30 mL/min 미만). 4. 스크리닝 시 임의의 원인의 유의한 다뇨의 존재(소변 배출량: 4,000 mL/일 초과). 5. 골반 방사선의 병력. 6. 연구자가 연구에 포함시키기에 적합하지 않은 것으로 생각하는 방광암 또는 방광 병리 중 어느 하나의 병력. 7. 예상되는 치유 결과로 치료되는 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 경우를 제외하고, 12개월 이내의 활동성 악성종양. 8. TAR-302-5018의 안전한 배치, 유치 사용, 또는 제거를 방해할 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특징을 갖는 대상. 9. 연구자의 의견으로, 대상에게 유의한 복압성 요실금의 병력이 있었다. 10. 활동성 방광 결석이 있거나 연구 시작 전 6개월 이내에 방광 결석의 병력이 있는 대상. 11. 재발성 증상성 요로 감염(UTI)의 병력(연간 4회 초과). 12. 요정체 또는 위정체 또는 제어되지 않은 협우각 녹내장이 있는 대상. 13. 300 mL 이상의 배뇨 후 잔뇨 부피(PVR). 14. 트로스피움, 화학적으로 관련된 약물, 또는 성분 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 대상. 15. 실리콘 및 니티놀을 포함하는 디바이스 재료에 대해 알려진 과민증이 있는 대상. 16. 경구 트로스피움을 능동적으로 복용 중인 대상. 17. 피험자 동의서(ICF)에 서명하기 전 30일 이내에 OAB의 치료를 위한 현재 의약(즉, 항콜린제, 베타-3 아드레날린성 작용제, 진경제, 항우울제, 또는 호르몬)의 용량의 신규 추가 또는 변화. 최종 연구 방문 시까지 안정적인 용량이 계속되었어야 한다. 이전에 이용하고 중단한 경우, 이러한 의약을 0일차 이전에 2주 미만 동안 중단하여야 한다. 18. 스크리닝 방문 전 마지막 9개월 이내의 방광내 오나보툴리눔 독소 사용. 19. 스크리닝 방문 전 마지막 30일 이내의 방광내 항콜린성 의약. 20. OAB의 치료를 위한 비-의약 기반 요법(즉, 인터스팀 요법)의 병력. 0일차 이전에 8주 이상 중단된 경우, 비침습성 신경조절, 예를 들어, 경피적 경골 신경 자극(PTNS)의 병력이 허용되었다. 21. 임신(스크리닝 시에 소변 검사에 의해 검증함)하거나, 수유 중이거나, 또는 임신 가능성이 있으며 허용가능한 피임법을 사용하지 않은 여성 대상. 22. 대상이 연구 프로토콜에 대한 비순응성을 야기할 수 있는 의학적 병태를 가졌다. 23. 대상이 피험자 동의서 제공을 거부하였다. 24. 대상이 설문지 및/또는 일지를 작성하고 모든 프로토콜 규정 연구 방문에 참가하는 것이 불가능하거나 이를 원치 않았다. 25. 스크리닝 방문 전 60일 이내에 다른 약물, 디바이스, 또는 행동 연구에 참여. 26. 연구자의 의견으로 참여를 금하는 임의의 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 부인과, 내분비, 면역학적, 피부과학적, 신경학적 또는 정신과적 질환 또는 장애의 존재 또는 병력. 27. 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 다음 중 임의의 것의 병력: 골반, 허리 수술, 또는 방광암과 관련 없는 수술을 포함하는 큰 병/대수술(입원을 요함); 대부분의 외래환자 수술은 배제되지 않았음; 신장 또는 요관 결석 질환 또는 계측; 출산. 28. 혈액 샘플을 제공하기 어려움. 29. 연구자 또는 TARIS의 의견으로, 대상을 등록에 부적합하게 만드는 다른 불특정 이유.

IV. 종점

a. 1차 안전성 종점.

삽입, 42일 연속 노출, 및 제거 시 TAR-302-5018의 안전성. 치료 시 발생하는 유해 사례(treatment-emergent adverse event, TEAE), 임상 실험실 시험, 활력 징후, 신체 검사, 방광 초음파, 임상시험용 제품 사례(IPE), 방광 PVR 평가, 방광경 검사, 및 병용 의약을 통해 안전성을 평가하였다.

b. 2차 안전성 종점

삽입, 42일 연속 노출, 및 제거 시 TAR-302-5018의 내약성. 내약성은 다음과 같이 정의되었다: 프로토콜-특이적 대상 중단 기준 또는 다른 약물 또는 디바이스 구성요소 관련 유해 사례(AE) 중 임의의 것을 충족하는 것으로 인한 예정된 날짜 이전의 제거를 필요로 하지 않음. (0일차, 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차 및 56일차(±2일)로부터의 샘플에 기초한 혈장 및 소변의 PK 분석. 혈장 및 소변 샘플을 사용하여 다음을 결정하였다: 방문에 걸친 최대 농도(Cmax); 최대 농도의 연구 일수(Tmax); 42일차에 제거 시의 농도(Ctau); 0일차 내지 42일차에서의 평균 농도(Cave42); 0일차 내지 56일차에서의 평균 농도(Cave56).

c. 예비 효능 종점.

0일차(기준선), 42일차, 및 84일차(±7일) 방문 전 3일 동안 대상의 방광 일지에 기록된 바와 같이, 요실금(여기서, 요실금은 비자발적으로 소변을 지리는 것으로 정의됨)의 일일 에피소드 수의 기준선으로부터의 음의 변화로서 정의되는 요실금의 감소, 0일차(기준선), 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차, 및 56일차(±2일) 방문 전 24시간 기간 동안 대상의 일지에 기록된 바와 같이, 대상이 변기에 배뇨하는 횟수의 기준선으로부터의 음의 변화로서 정의되는 일일 배뇨 에피소드의 감소. 탐색 평가: 0일차(기준선), 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차, 및 56일차(±2일) 방문 전에 24시간 기간에 걸쳐 측정되고 대상에 의해 일지에 기록된, 기준선 대비 배뇨당 배뇨 부피의 증가.

d. 추가 효능 종점

0일차, 42일차 및 84일차(±7일)에 연구 사이트에서 완료된, OAB-q 숏 폼에 의해 평가된 바와 같은 QoL의 개선 증거.

V. 통계적 방법

a. 분석 집단.

ITT 집단: 성공적으로 수행되었는지 여부에 관계없이, 등록되고 0일차에 TAR-302-5018 삽입 절차가 시도된 모든 대상을 포함하였다.

PP 집단: TAR 302-5018 삽입 절차가 성공적으로 수행되었고 주요 프로토콜 편차 없이 완전한 42일 치료 기간 동안 TAR-302-5018을 보유한 모든 대상을 포함하였다. 주요 프로토콜 편차는 데이터베이스 록(database lock) 이전에 정의되었다.

안전성 집단: 등록되고 TAR-302-5018 삽입 절차가 성공적으로 수행된 모든 대상을 포함하였다. 본 연구의 경우, ITT 및 안전성 집단은 동일하였으며, 결과는 ITT 집단에 대해 제시되어 있다.

b. 샘플 크기 결정.

샘플 크기는 통계적 고려사항에 기초하지 않았다.

c. 효능.

명시된 방문 전 3일 동안 요실금 에피소드 수, 명시된 방문 전 3일 동안 배뇨 횟수, 및 각각 24시간 수집 기간에 걸쳐 배뇨된 총 소변 부피를 기준선으로부터의 변화와 함께 시점별로 설명적으로 요약하였다. 대상 반응의 개요(요실금 에피소드가 기준선으로부터 50% 초과만큼 감소된 대상, 요실금 에피소드가 기준선으로부터 75% 초과만큼 감소된 대상, 및 요실금 에피소드가 기준선으로부터 100% 감소된 대상)가 42일차 및 84일차에 대해 제시되어 있다. OAB-q 숏 폼의 점수를 임상 연구 보고서에 정의된 바와 같이 변환하였다. 변환된 증상 중증도 점수 및 변환된 건강-관련 QoL 점수를 시점별로 설명적으로 요약하였다.

d. 약동학.

혈장 및 소변 트로스피움을 시점별로 설명적으로 요약하였다. 혈장 및 소변에 대한 Cmax, Tmax, Ctau, Cave42, 및 Cave56을 설명적으로 요약하였다.

e. 안전성.

MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 버전 20.0을 사용하여 AE를 코딩하였다. TEAE를 MedDRA 시스템 기관 클래스 및 바람직한 용어에 의해 요약하였다. TEAE를 또한 중증도, (약물 성분, 디바이스 구성요소, 또는 TARIS 삽입기에 대한) 관계, 및 기간(0일차 내지 42일차, 42일차 내지 49일차[±1일], 및 0일차 내지 49일차[±1일])에 의해 요약하였다. 중대 유해 사례(SAE)를 또한 설명적으로 요약하였다. 기준선으로부터의 변화와 함께 활력 징후 및 실험실 평가를 설명적으로 요약하였다. 신체 검사 일자를 열거하였다. TAR-302-5018 유치 기간 동안 견뎌낸 대상의 수를 제시하였다. IPE를 설명적으로 요약하였다. 방광 PVR 결과를 설명적으로 요약하였다. 방광 초음파 가피 결과를 대상별로 열거하였다. 방광 요로상피의 방광경 평가를 대상별로 열거하였다. 강화된 세계보건기구 약물 사전(World Health Organization Drug Dictionary Enhanced)(2017년 12월 B3 버전)을 사용하여 이전 의약 및 병용 의약을 코딩하였고 설명적으로 요약하였다.

VI. 요약 및 결론

a. 효능 결과

평균 요실금 에피소드 수는 기준선과 비교할 때 PP 집단에서 42일차 전 3일 기간에 대략 75%만큼 감소하였고 84일차(±7일) 전 3일 기간에 대략 52%만큼 감소하였다.

42일차에, PP 집단에서 대상의 대략 82%는 요실금 에피소드가 기준선으로부터 50% 초과만큼 감소하였고, 대상의 64%는 기준선으로부터 75% 초과만큼 감소하였으며, 대상의 27%는 기준선으로부터 100% 감소하였다. 84일차(±7일)에, 이들 대상의 대략 46%는 기준선으로부터 50% 초과의 감소를 보고하였으며 18%는 기준선으로부터 75% 초과의 감소를 보고하였다.

PP 집단에서, 24시간 기간 내의 평균 배뇨 에피소드 수는 모든 기준선-후 시점에 기준선으로부터 감소하였고, 대략 8%, 12%, 12%, 14%, 8%, 및 11%의 감소가 각각 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차, 및 56일차(±2일)에 관찰되었다.

PP 집단에서 평균 24시간 소변 부피는 3일차(±1일), 7일차(±1일), 21일차(±1일), 35일차(±2일), 42일차, 및 56일차(±2일)에 기준선으로부터 감소하였다. 그러나, 이러한 소견은 방광 PVR의 감소와 함께 관찰되었다.

평균 변환 증상 중증도 점수는 PP 집단에서 42일차에 대략 55%만큼 감소되었고 84일차(±7일)에 대략 26%만큼 감소되었으며, 이는 감소된 대상-보고 증상 중증도를 나타낸다.

평균 변환 건강-관련 삶의 질(HRQL) 점수는 PP 집단에서 42일차에 대략 143%만큼 그리고 84일차(±7일)에 대략 58%만큼 증가하였으며, 이는 더 큰 대상-보고 QoL을 나타낸다.

b. 약동학적 결과

TAR-302-5018 시스템의 삽입 후, 3일차에 11명 중 9명의 대상 그리고 7일차(±1일)에 PP 집단의 모든 11명의 대상에서 트로스피움 소변 농도를 정량화하였다(평균 7일차 농도가 5258 ng/mL임).

대부분의 소변 농도는 2000 내지 6000 ng/mL의 예측 범위 내에 속하였으며, 목표 농도가 42일차까지 유지되었다. 평균 소변 트로스피움 농도는 21일차(±1일)에 최대였으며(평균 5265 ng/mL), 35일차(±2일)에 3822 ng/mL 그리고 42일차에 3565 ng/mL로 감소하였다.

검출가능한 혈장 농도는 드물었다. 측정가능한 트로스피움 혈장 농도를 갖는 샘플은 일관된 시간 코스를 나타내지 않았고 관찰된 농도가 측정된 소변 농도, 소변 부피 또는 회수량과 상관이 없었다. 독립적인 생물분석 방법을 사용한 확인 분석 후, 혈장 샘플의 외부 오염이 검출가능한 트로스피움 농도를 갖는 샘플 중 2개의 소견에 영향을 미친 것으로 의심된다. 이러한 2개의 샘플을 제외하면, 연구 전반에서 트로스피움 농도는 일관되게 낮았다(0.7 ng/mL 미만).

전체적으로, 본 연구에 대한 소변 및 혈장 농도는 이전의 비임상 연구에서의 소견과 대체로 일치하였다.

c. 안전성 결과

TAR-302-5018은 내약성이 우수하였다. 내약성의 프로토콜-명시된 정의에 기초하면, TAR-302-5018에 대해 내약성이 없는 것으로 간주된 대상은 없었다.

TEAE 또는 IPE 중 어느 하나로 인해 초기에 치료를 철회한 대상은 없었다. 1명의 대상이 21일차에 동의를 철회하고 TAR-302-5018을 중단하였고, 나머지 11명의 대상은 42일차 방문까지 계획된 바와 같이 TAR-302-5018의 사용을 계속하여 연구를 완료하였다.

42일의 치료 기간 동안 가장 일반적인 TEAE는 혈뇨(12명 중 4명의 대상; 33.3%), UTI(12명 중 2명의 대상; 16.7%), 방광 통증(12명 중 2명의 대상; 16.7%), 방광 불편감(12명 중 2명의 대상;16.7%), 및 부비동염(12명 중 2명의 대상;16.7%)이었다. 대부분의 AE는 온건하였다.

1건의 약물-관련 TEAE가 보고되었다: 구강 건조. 가장 빈번한 디바이스-관련 TEAE는 혈뇨(12명 중 4명의 대상; 33.3%), 방광 불편감(12명 중 2명의 대상; 16.7%), 및 방광 통증(12명 중 2명의 대상; 16.7%)이었다. 2명의 대상은 적어도 하나의 TARIS 삽입기-관련 TEAE를 보고하였다. 이벤트는 메스꺼움, 구토, 오한, 발열, UTI, 백혈구 수 증가, 젖산 산증, 배뇨곤란, 혈뇨, 및 신장주위 부종을 포함하였으며, 1명의 대상(8.3%)에서 모두 나타났고, 다른 대상(8.3%)에서는 요도 통증 1건이 보고되었다.

실험실 파라미터의 기준선으로부터의 평균 변화는 일반적으로 작았다. (임의의 수준의) 잠혈의 기준선-후 소견은 21일차(±1일)에 가장 컸고(41.7%), 42일차에 27.3%로 그리고 84일차(±7일)에 9.1%로 감소하였다. 4명의 대상에게는 TEAE로서 보고된 혈뇨 소견이 있었다; UTI의 SAE를 갖는 대상에서 이러한 보고들 중 하나가 있었다.

혈압, 심박수, 호흡률, 및 체온의 기준선으로부터의 평균 변화는 작았으며 임상적으로 의미 있는 것이 아니었다. 활력 징후 이상과 관련된 TEAE를 갖는 대상은 없었다.

평균 방광 PVR은 각각 7일차(±1일), 21일차(±1일), 및 35일차(±2일)에 스크리닝으로부터 대략 21%, 42%, 및 29%만큼 감소하였다.

방광경검사 시 요로상피 출혈도 관찰되지 않았고, 방광 결석의 증거도 없었고, 방광 게실의 증거도 관찰되지 않았다. 21일차(±1일)에 또는 제거 시에 방광 초음파 평가에서 가피 사례가 전혀 관찰되지 않았다.

연구자가 제거를 위해 시스템을 잡는 동안 발생한 것으로 의심되는 TAR-302-5018에 대한 손상을 포함하는 한 건의 IPE가 보고되었다. 대상은 불쾌감 또는 임의의 다른 TEAE를 보고하지 않았다.

d. 결론

전체적으로, TAR-302-5018은 허용가능한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 42일 유치 기간에 걸쳐 내약성이 우수하였고, 표적화된 그리고 예상된 범위의 소변 농도를 지속적으로 생성하였는데, 전신적 노출은 제한적이었다. 절박성 요실금 에피소드 수의 주목할 만한 감소가 이러한 환자 집단에서 배뇨 수의 감소, 대상-보고된 증상 중증도 점수의 감소, 및 QoL의 개선과 함께 관찰되었다. 42일차에 최대 효과가 관찰되었지만, TAR-302-5018의 제거 6주 후에 수행한 최종 연구 평가에서 기준선으로부터의 지속적이고 유의미한 개선이 여전히 명백하였다.

실시예 4: 특발성 과민성 방광(iOAB) 및 요실금을 갖는 대상에 대해 TAR-302-5018에 의해 방광내로 전달되는 트로스피움의 전향적, 다기관, 개방 라벨 연구 -파트 2.

트로스피움-배출 방광내 시스템(TAR-302-5018)을 연구 0일차에 삽입기를 통해 방광 내에 배치하고, 연구 84일차에 제거한다. TAR-302-5018은 트로스피움을 84일 유치 시간 동안 점진적으로 방출한다.

I. 결과 지표

도 15a에 도시된 바와 같이, 0, 14, 56, 84 및 112일차에 TAR-302-5018의 안전성을 평가하였다. 보고된 AE, 임상시험용 제품 사례(IPE), 신체 검사(PE), 활력 징후, 임상 실험실 시험, 예정된 방광경 검사, 방광 초음파, 방광 배뇨 후 잔료 부피(PVR), 및 병용 의약 사용에 기초하여 연구 전체에 걸쳐 안정성을 평가하였다.

TAR-302-5018의 내약성을 평가하였다. 임의의 대상 중단 기준 또는 다른 약물 또는 디바이스 구성요소 관련 유해 사례를 충족하는 것으로 인한 예정 제거일 이전의 TAR-302 제거를 필요로 하지 않으며 지정된 기간 동안 TAR-302-5018 유치를 견딘 대상의 퍼센트.

혈장 및 소변의 약동학적 분석[기간: 0일차 내지 112일차]을 수행하였다. 이는 혈장 트로스피움 노출 및 소변 트로스피움 노출의 분석을 포함한다.

기준선 대비 요실금의 감소[기간: 0일차 내지 112일차]를 평가하였다. 요실금(여기서, 요실금은 비자발적으로 소변을 지리는 것으로 정의됨)의 일일 에피소드 수의 기준선으로부터의 변화.

일일 배뇨 에피소드의 감소[기간: 0일차 내지 112일차]를 평가하였다. 대상이 변기에 배뇨하는 횟수의 기준선으로부터의 변화를 평가하였다.

배뇨당 배뇨 부피의 증가[기간: 0일차 내지 112일차]를 평가하였다. 별도의 24시간 기간에 걸쳐 측정된 기준선으로부터의 변화를 평가하였다.

다른 결과 지표는 OAB-q 숏 폼에 의해 평가되는 바와 같은 삶의 질 점수 및 성가심 점수를 포함한다.

II. 포함 기준

6개월 이상 동안 절박성 구성요소가 우세한 혼합형 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는 특발성 과민성 방광(iOAB)의 증상(빈도/절박성)을 갖는 환자를 포함시켰다. 이들 환자는 일지에 기록된 바와 같이 24시간당 8회 이상의 배뇨, 또는 3일 일지에 기록된 절박성과 관련된 4건 이상의 요실금 에피소드를 가질 수 있다(또는 적어도 1건의 에피소드가 24시간마다 발생한다).

연구자의 의견으로, 대상이 OAB의 치료를 위한 이전 경구 의약에 대해 부적절한 반응 또는 제한적인 부작용을 경험하는 경우, 환자를 또한 포함시켰다.

III. 배제 기준

하기에 열거된 조건들 중 임의의 것을 충족시키는 환자를 제외하였다. 1. 18세 미만의 연령. 2. 신경학성 방광 병태. 3. 당뇨병(제1형 및 제2형 둘 모두)이 있는 대상은 HbA1c 수준이 7.5% 미만이고 스크리닝 시에 딥스틱(dipstick)을 통한 3+ 글루코스로서 정의되는 유의한 당뇨(glucosuria)가 부재하는 최적의 혈당 제어를 입증해야 한다. 4. 스크리닝 시 임의의 원인의 유의한 다뇨의 존재(소변 배출량: 3,000 mL/일 초과). 5. 첫 번째 아침(A.M.) 배뇨를 비롯하여 저녁(P.M.) 수면 시간에 수집된 총 24시간 소변의 30% 초과로서 정의되는, 연구 스크리닝 시의 야간 다뇨의 존재. 6. 골반 방사선 조사의 병력. 7. 연구자가 연구에 포함시키기에 적합하지 않은 것으로 생각하는 방광암 또는 방광 병리 중 어느 하나의 병력. 8. 현재 간헐적 카테터 삽입(IC)을 사용하여 0일차의 30일 이내에 방광을 비운 것. 9. 연구자의 의견으로 안전한 배치, 유치 사용, 또는 IP 제거를 방해할 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특징(예를 들어, 요도 협착)을 갖는 대상. 10. 활동성 방광 결석이 있거나 연구 시작 전 6개월 이내에 방광 결석의 병력이 있는 대상. 11. 0일차의 30일 이내의 육안적 혈뇨. 12. 0일차의 30일 이내의 제어되지 않는 출혈, 출혈체질, 또는 기저 응고병증의 병력. 13. 연구자의 의견으로, 대상에게 유의한 복압성 요실금이 우세한 병력이 있음. 14. 0일차 이전 6개월 내 2개 이상의 증상적 요로 감염의 병력. 15. 0일차의 90일 이내에 요정체 또는 위정체 또는 제어되지 않은 협우각 녹내장이 있는 대상. 16. 100 mL 이상의 배뇨 후 잔뇨 부피(PVR). 17. 트로스피움, 화학적으로 관련된 약물, 또는 성분 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 대상. 18. 실리콘 및 니티놀을 포함하는 디바이스 재료에 대해 알려진 과민증이 있는 대상. 19. 0일차 이전 2주 미만의 절박성 요실금 치료를 위한 항콜린제 또는 베타-3 작용제 사용. 20. 스크리닝 방문 전 마지막 9개월 이내의 방광내 오나보툴리눔 독소 사용의 병력. 21. 스크리닝 방문 전 마지막 14일 이내의 방광내 항콜린성 의약. 22. OAB의 치료를 위한 수술-기반 신경조절 요법(예를 들어, 인터스팀 요법, 경피적 경골 신경 자극[PTNS])의 병력. 23. 임신(스크리닝 시에 혈청 검사에 의해 검증함)하거나 수유 중인 여성. 24. 연구자의 의견으로, 대상이 연구 프로토콜에 대한 비순응성을 야기할 수 있는 의학적 병태를 가짐. 25. 설문지, 일지를 작성하고 모든 프로토콜 규정 연구 방문에 참가하는 것이 불가능하거나 이를 원치 않는 대상. 26. 스크리닝 방문 전 60일 이내에 다른 약물, 디바이스, 또는 행동 연구에 참여. 27. 연구자 또는 TARIS의 의견으로, 대상을 등록에 부적합하게 만드는 임의의 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 부인과, 내분비, 면역학적, 피부과학적, 신경학적 또는 정신과적 질환 또는 장애의 존재 또는 병력, 또는 다른 불특정 이유. 28. 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 다음 중 임의의 것의 병력: i. 골반, 허리 수술, 또는 수술을 포함하는 큰 병/대수술(입원을 요함); 대부분의 외래환자 수술은 배제되지 않음; ii. 출산. 29. 0일차 이전 6개월 이내의 전립선 생검 또는 수술(절제 또는 비절제)의 병역. 30. 유의한 골반 장기 탈출의 병력(등급 >/= 3). 31. 혈액 샘플을 제공하기 어려움. 32. 스크리닝의 12개월 이내의 약물 또는 알코올 의존성의 알려진 병력. 33. 연구자 또는 TARIS의 의견으로, 대상을 등록에 부적합하게 만드는 다른 불특정 이유.

도 15a에 도시된 바와 같이, 0, 14, 56, 84 및 112일차에 일일 요실금 이벤트를 평가하였다. 도 15b에 도시된 바와 같이, 치료 전에, 환자는 일일 평균 5.23건의 요실금 에피소드를 경험하였다. 14일차에, 평균 일일 요실금 에피소드는 2.9건으로 감소하였고, 기준선으로부터의 44% 감소하였다. 56일차에, 평균 일일 요실금 에피소드는 3.0건으로 감소하였고, 기준선으로부터의 43% 감소하였다. 84일차에, 평균 일일 요실금 에피소드는 2.3건으로 감소하였고, 기준선으로부터의 56% 감소하였다. 이는 방광으로의 트로스피움의 연장된 국소 전달이 과민성 방광을 치료하는데 효과적임을 나타낸다.

Claims

과민성 방광(overactive bladder)을 갖는 개체의 방광을 훈련시키는 방법으로서, 유효량의 트로스피움(trospium)을 약 24시간 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
과민성 방광을 갖는 개체에 대한 증상 완화를 연장하는 방법으로서, 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 24시간 이상 동안 증상의 완화를 경험하는, 방법.
과민성 방광을 갖는 개체의 삶의 질을 개선하는 방법으로서, 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체의 삶의 질은 트로스피움으로의 치료 시에 개선되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 과민성 방광을 갖는 개체는 트로스피움 투여가 완료된 후 약 7일 이상 동안 약 50% 이상의 기준선 증상 완화를 경험하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트로스피움은 약 42일 이상 동안 방광에 국소적으로 연속적으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 트로스피움을 3개월마다 또는 필요에 따라(prn) 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 유효량의 트로스피움을 약 42일 이상 동안 개체의 방광에 국소적으로 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제7항에 있어서, 트로스피움은 약 56일 동안, 약 84일 동안, 또는 약 12주 동안 연속적으로 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 트로스피움은 약 12주 이상 동안 연속적으로 투여되는, 방법.
개체에서 과민성 방광에 대한 유지 요법의 방법으로서, 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 연속적으로 그리고 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제10항에 있어서, 유지 요법은 유효량의 트로스피움을 3개월마다 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 유지 요법은 유효량의 트로스피움을 필요에 따라(prn) 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 유지 요법은 증상 재발 시에 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 유지 요법은 개체가 기준선 증상의 50% 이상의 재발을 경험할 때 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 이전 요법은 유효량의 트로스피움을 약 24시간 이상, 약 42일 이상, 약 56일 이상, 약 84일 이상 또는 약 12주 이상 동안 방광에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움의 투여 동안 0.1 내지 100 ㎍/ml인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 혈장 내의 트로스피움의 농도는 트로스피움의 투여 동안 2 ng/ml 미만인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 특발성 과민성 방광을 갖는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병을 갖거나, 또는 이전에 뇌졸중을 앓은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 치료에 실패한 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 과민성 방광에 대한 이전 치료를 받은 적이 없는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 경구 요법에 실패한 적이 있거나 적합하지 않은, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 요실금 또는 절박성 요실금을 갖는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴런 리모델링(neuronal remodeling) 또는 신경망의 리모델링을 야기하는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 절박성, 빈도, 또는 요실금의 증상 완화가 달성되는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 삶의 질 점수가 개선되는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 소변 성가심 점수(urinary bother score)가 감소되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적인 배뇨 충동을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 트로스피움은 방광내 디바이스를 사용하여 방광에 투여되는, 방법.