ES2322023T3 - Dispositivos de administracion transdermica de farmacos que presentan unas microprotuberancias recubiertas. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para producir un dispositivo para administrar transdérmicamente un agente farmacológicamente activo a través de la capa córnea, comprendiendo el procedimiento: proporcionar un elemento que presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la capa córnea con una anchura y un espesor comprendidos entre aproximadamente 5 y 50 micrómetros; aplicar una solución acuosa del agente farmacológicamente activo sobre el elemento; y secar dicha solución acuosa aplicada para formar un recubrimiento que contiene un agente seco que presenta un espesor inferior a 50 micrómetros en el elemento, en el que el agente es suficientemente potente para ser terapéuticamente eficaz cuando se administra en una cantidad inferior a aproximadamente 1 mg, presentando dicho agente una solubilidad acuosa superior a aproximadamente 50 mg/ml y presentando dicha solución acuosa una viscosidad inferior a aproximadamente 500 centipoises.

Description

Dispositivos de administración transdérmica de fármacos que presentan unas microprotuberancias recubiertas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la administración y mejora de la administración transdérmica de un agente a través de la piel. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento de realización de un dispositivo para la administración de agente activo farmacológicamente potente a través de la capa córnea utilizando unas microprotuberancias de perforación de la piel que presentan un recubrimiento seco del agente farmacológicamente activo. La administración del agente se facilita cuando las microprotuberancias perforan la piel de un paciente y el fluido intersticial del paciente entra en contacto con el agente activo y disuelve el mismo.

Antecedentes de la técnica

La manera más convencional de administrar fármacos es por vía oral o por inyección. Por desgracia, muchos medicamentos resultan completamente ineficaces o tienen una eficacia radicalmente reducida cuando se administran por vía oral dado que o bien no son absorbidos o se ven afectados de manera adversa antes de entrar en el flujo sanguíneo y por lo tanto no poseen la actividad deseada. Por el contrario, la inyección directa del medicamento en el flujo sanguíneo, aunque garantiza que no se modifique el medicamento durante la administración, es un procedimiento incómodo, doloroso, molesto y complicado, teniendo como consecuencia en ocasiones que el paciente está poco conforme con este procedimiento.

Por lo tanto, en principio, la administración transdérmica proporciona un procedimiento de administración de fármacos que, de lo contrario, sería necesario administrar mediante inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La administración transdérmica de fármacos ofrece mejoras en estos dos aspectos. La administración transdérmica en comparación con la administración oral evita el entorno adverso del tracto digestivo, elude el metabolismo del fármaco gastrointestinal, reduce los efectos del primer paso y previene la posible desactivación por las enzimas digestivas y hepáticas. A la inversa, el tracto digestivo no está sometido al fármaco durante la administración transdérmica. Sin embargo, en muchos casos, la tasa de administración o flujo de muchos agentes a través de la vía transdérmica pasiva es demasiado limitada para resultar terapéuticamente eficaz.

El término "transdérmico" se utiliza en la presente memoria como un término genérico que se refiere al paso de un agente a través de las capas de la piel. El término "transdérmico" se refiere a la administración de un agente (p.ej. un agente terapéutico tal como un fármaco) a través de la piel a un tejido local o sistema circulatorio sistémico sin un corte o perforación sustancial de la piel, tal como un corte con un cuchillo quirúrgico o la perforación de la piel con una aguja hipodérmica. La administración transdérmica del agente incluye la administración a través de la difusión pasiva así como mediante fuentes de energía externa incluyendo la electricidad (p.ej., iontoforesis) y ultrasonidos (p.ej. fonoforesis). Aunque los fármacos, efectivamente, se difunden a través de la capa córnea y de la epidermis, la tasa de difusión a través de la capa córnea suele ser la etapa limitativa. Muchos compuestos, con el fin de conseguir una dosis terapéutica, exigen tasas de administración más elevadas que las que se pueden conseguir mediante una difusión transdérmica pasiva. En comparación con las inyecciones, la administración transdérmica del agente elimina el dolor asociado y reduce la posibilidad de infección.

En teoría, la vía transdérmica de la administración del agente podría resultar ventajosa en la administración de muchas proteínas terapéuticas, dado que las proteínas son susceptibles de sufrir una degradación gastrointestinal y muestran una reducida absorción gastrointestinal y los dispositivos transdérmicos gozan de mayor aceptación por parte de los pacientes que las inyecciones. Sin embargo, el flujo transdérmico de péptidos y proteínas útiles médicamente es, a menudo, insuficiente para ser terapéuticamente eficaz debido al gran peso molecular/tamaño de estas moléculas. Con frecuencia, la tasa o flujo de administración es insuficiente para producir el efecto deseado o el agente se degrada antes de alcanzar el sitio diana, por ejemplo mientras está en el flujo sanguíneo del paciente.

Generalmente, los sistemas de administración transdérmica de fármacos se basan en la difusión pasiva para administrar el fármaco, mientras que los sistemas de administración transdérmica de fármacos activos utilizan una fuente de energía externa (p.ej. electricidad) para administrar el fármaco. Los sistemas de administración transdérmica de fármacos pasivos son más comunes. Los sistemas transdérmicos pasivos presentan un depósito de fármaco que contiene una elevada concentración de fármaco adaptada para entrar en contacto con la piel, esparciéndose el fármaco a través de la piel y hacia el interior de los tejidos corporales o el flujo sanguíneo de un paciente. El flujo transdérmico de fármacos depende del estado de la piel, del tamaño y de las propiedades químicas/físicas de la molécula del fármaco, y del gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, la administración transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se debe principalmente a la capa córnea, que es la última capa de piel que comprende células muertas y planas llenas de fibras de queratina (queratinocitos) rodeada por bicapas lipídicas. La estructura muy ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable a la capa córnea.

Un procedimiento común para aumentar el flujo del fármaco de difusión transdérmica pasiva implica el tratamiento previo de la piel con un mejorador de la permeación de la piel o la administración conjunta del mismo con el fármaco. Un mejorador de la permeación, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se administra el fármaco, mejora el paso del flujo del fármaco. Sin embargo, la eficacia de estos procedimientos para mejorar el flujo transdérmico de proteínas se ha visto limitada, por lo menos para las proteínas más grandes, a causa de su tama-
ño.

Los sistemas de transporte activo utilizan una fuente de energía externa para ayudar al paso del flujo del fármaco a través de la capa córnea. Una mejora de este tipo para la administración transdérmica de fármacos se denomina "electrotransporte". Este mecanismo utiliza un potencial eléctrico, que deriva en la aplicación de la corriente eléctrica para ayudar al transporte del agente a través de una superficie corporal, tal como la piel. Otros sistemas de transporte activo utilizan ultrasonidos (fonoforesis) y calor como fuente de energía externa.

Asimismo, en repetidas ocasiones se ha intentado penetrar mecánicamente o romper las últimas capas de piel, creando de este modo vías en el interior de la piel para mejorar la cantidad de agente que se libera transdérmicamente. Los dispositivos de vacunación precoz conocidos como escarificadores, generalmente, presentaban una pluralidad de púas o agujas que se aplican a la piel para rascar o realizar unos pequeños cortes en la zona de aplicación. La vacuna se aplicó bien tópicamente sobre la piel, tal como en la patente US nº 5.487.726 concedida a nombre de Rabenau o bien como líquido húmedo aplicado a las púas del escarificador tal como la patente US nº. 4.453.926 concedida a nombre de Galy, o la patente US nº 4.109.655 concedida a nombre de Chanornac, o la patente US nº 3.136.314 concedida a nombre de Kravitz. Se ha sugerido la utilización de escarificadores para la administración intradérmica de vacunas en parte porque únicamente es necesario administrar cantidades muy pequeñas de la vacuna en la piel para resultar eficaz en el proceso de inmunización del paciente. Además, la cantidad de vacuna administrada no es particularmente importante puesto que una cantidad excesiva consigue una inmunización satisfactoria al igual que una cantidad mínima. Sin embargo, un serio inconveniente del que adolece la utilización de un escarificador para administrar un fármaco es la dificultad para determinar el flujo transdérmico de fármacos y la dosificación resultante administrada. Asimismo, debido a la naturaleza flexible, deforme y elástica de la piel para plegarse y resistir la perforación, los elementos de perforación diminutos a menudo no penetran de manera uniforme en la piel y/o se les elimina del recubrimiento líquido de un agente al penetrar en la piel. Adicionalmente, debido al proceso de autocuración de la piel, las perforaciones o hendiduras realizadas en la piel tienden a cerrarse tras la extracción de los elementos de perforación de la capa córnea. Por lo tanto, la naturaleza elástica de la piel actúa para eliminar el recubrimiento del agente activo que se ha aplicado a los elementos de perforación diminutos al penetrar dichos elementos en la piel. Asimismo, las diminutas hendiduras formadas por los elementos de perforación se curan rápidamente tras la extracción del dispositivo, limitando por lo tanto el paso del agente a través de las vías creadas por los elementos de perforación y, limitando, a su vez, el flujo transdérmico de dichos dispositivos.

Otros dispositivos que utilizan elementos de perforación diminutos de la piel para mejorar la administración transdérmica de fármacos se dan a conocer en la patente Europea EP0407063A1, las patentes US nº. 5.879.326 concedida a nombre de Godshall, et al., 3.814.097 concedida a nombre de Ganderton, et al., 5.279.544 concedida a nombre de Gross, et al., 5.250.023 concedida a nombre de Lee, et al., 5.457.041 concedida a nombre de Ginaven et al., 3.964.482 concedida a nombre de Gerstel, et al., que se ha vuelto a conceder con el número 25.637 concedida a nombre de Kravitz, et al., y publicación de los PCT nº WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48422, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365. Estos dispositivos utilizan unos elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la última capa (p. ej., capa córnea) de la piel. Los elementos de perforación dados a conocer en estas referencias se extienden generalmente de manera perpendicular desde un elemento plano, delgado, tal como una almohadilla o lámina. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, presentando algunos de ellos unas dimensiones (es decir, una longitud y anchura de microcuchilla) únicamente de entre aproximadamente 25 y 400 \mum y un espesor de microcuchilla únicamente de entre aproximadamente 5 y 50 \mum. Estos diminutos elementos de corte/perforación realizan unos microcortes/microhendiduras correspondientemente pequeños en la capa córnea para la administración transdérmica del agente mejorado a través de la misma.

Generalmente, estos sistemas incluyen un depósito para contener el fármaco y también un sistema de administración para transferir el fármaco desde el depósito a través de la capa córnea, tal como mediante unas púas huecas del propio dispositivo. Un ejemplo de dicho dispositivo se da a conocer en el documento WO 93/177754 que presenta un depósito de fármaco líquido. El depósito debe presurizarse para forzar al fármaco líquido a través de los diminutos elementos tubulares y en el interior de la piel. Los inconvenientes de los que adolece este tipo de dispositivos incluyen la complicación y el gasto adicionales de añadir un depósito de líquido presurizable y complicaciones debidas a la presencia de un sistema de administración accionado a presión.

Exposición de la invención

El procedimiento de la presente invención supera estas limitaciones mediante la administración transdérmica de un agente farmacológicamente activo que utiliza un dispositivo de microprotuberancias provisto de unas microprotuberancias que están recubiertas con un recubrimiento seco que contiene el agente. La presente invención se refiere a un procedimiento para administrar un agente farmacológicamente activo a través de la capa córnea preferentemente de un mamífero y más preferentemente de un ser humano, mediante el recubrimiento de una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la capa córnea con un agente farmacológicamente activo de elevada potencia. El agente se selecciona de manera que sea suficientemente potente para ser eficaz a nivel terapéutico cuando se administra como recubrimiento seco en una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la piel. Asimismo, el agente debe tener la suficiente solubilidad en agua para formar una solución de recubrimiento acuosa que presenta la solubilidad y viscosidad necesarias para recubrir las microprotuberancias.

El procedimiento comprende un elemento que presenta una pluralidad, y preferentemente una multiplicidad, de microprotuberancias de perforación de la capa córnea. Cada una de las microprotuberancias presenta una longitud de menos de 500 \mum, o si es superior a 500 \mum, entonces están previstos unos medios para asegurar que las microprotuberancias penetren en la piel hasta una profundidad no superior a 500 \mum. Estas microprotuberancias presentan un recubrimiento seco en las mismas. El recubrimiento, antes del secado, comprende una solución acuosa de un agente farmacológicamente activo de elevada potencia. El agente farmacológicamente activo es suficientemente potente para resultar eficaz a nivel farmacéutico en una dosis inferior a aproximadamente 1 mg y preferentemente inferior a aproximadamente 0,25 mg, por aplicación. El agente farmacológicamente activo se selecciona para presentar una solubilidad en agua superior a aproximadamente 50 mg/ml y la composición tiene una viscosidad inferior a aproximadamente 500 centipoises (cp) para recubrir de manera eficaz las microprotuberancias. La solución, una vez recubierta sobre las superficies de las microprotuberancias, proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo. El recubrimiento se seca adicionalmente sobre las microprotuberancias utilizando los procedimientos de secado conocidos en la técnica.

El procedimiento comprende asimismo proporcionar un elemento que presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la capa córnea. Una solución acuosa del agente farmacológicamente activo se aplica a las microprotuberancias y a continuación se seca para formar un recubrimiento que contiene un agente seco sobre la misma. El agente farmacológicamente activo es suficientemente potente para resultar farmacéuticamente eficaz en una dosis inferior a aproximadamente 1 mg, y preferentemente inferior a aproximadamente 0,25 mg, por aplicación. El agente farmacológicamente activo debe tener una solubilidad en agua superior a aproximadamente 50 mg/ml, preferentemente superior a aproximadamente 100 mg/ml, y la solución de recubrimiento debe tener una viscosidad inferior a aproximadamente 500 cp, preferentemente inferior a aproximadamente 50 cp, para recubrir de manera eficaz las microprotuberancias. La composición se puede preparar a cualquier temperatura siempre y cuando el agente farmacológicamente activo no esté inactivo debido a las condiciones. La solución, una vez recubierta sobre las superficies de las microprotuberancias, proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo.

El espesor del recubrimiento es preferentemente inferior al espesor de las microprotuberancias, más preferentemente el espesor es inferior a 50 \mum y más preferentemente inferior a 25 \mum. Generalmente, el espesor de recubrimiento es un espesor medio medido con respecto a las microprotuberancias.

El agente farmacológicamente activo para el recubrimiento de las microprotuberancias se selecciona para tener una potencia suficiente para resultar terapéuticamente eficaz cuando se administra transdérmicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 mg, y preferentemente inferior a aproximadamente 0,25 mg, de agente activo.

Los agentes más preferidos son seleccionados de entre el grupo constituido por ACTH (1-24), calcitonina, desmopresina, LHRH, análogos de LHRH, goserelina, leuprolida, PTH, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, buserelina, triptorelina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, glucagón, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF) y análogos de estos agentes que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables.

El recubrimiento se puede aplicar a las microprotuberancias utilizando procedimientos de recubrimiento conocidos. Por ejemplo, las microprotuberancias pueden sumergirse en una solución de recubrimiento acuosa del agente. Alternativamente, la solución de recubrimiento puede ser pulverizada sobre las microprotuberancias. Preferentemente, la pulverización tiene un tamaño de gotita comprendido entre aproximadamente 10 y 200 picolitros. Más preferentemente, el tamaño de la gotita y la colocación se controla de manera precisa utilizando técnicas de impresión de manera que la solución de recubrimiento se deposita directamente sobre las microprotuberancias y no sobre otras partes "no perforadoras" del elemento con las microprotuberancias.

En otro aspecto de la invención, las microprotuberancias de perforación de la capa córnea están formadas a partir de una lámina en la que las microprotuberancias están formadas mediante el grabado o troquelado de la lámina y a continuación las microprotuberancias se pliegan o se doblan fuera de un plano de la lámina. Aunque el recubrimiento del agente farmacológicamente activo puede aplicarse a la lámina antes de la formación de microprotuberancias, preferentemente el recubrimiento se aplica después de que las microprotuberancias se hayan cortado o grabado pero antes de ser plegada fuera del plano de la lámina. Es más preferido el recubrimiento después de que las microprotuberancias se hayan plegado o doblado desde el plano de la lámina.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describirá con mayor detalle a continuación haciendo referencia a las formas de realización preferidas representadas en los dibujos y figuras adjuntos, en los que:

La figura 1 es una vista en perspectiva de una parte de un ejemplo de un grupo de microprotuberancias;

la figura 2 es una vista en perspectiva del grupo de microprotuberancias de la figura 1 con un recubrimiento depositado sobre las microprotuberancias;

la figura 3 es un gráfico que muestra la cantidad de desmopresina administrada por un grupo de microprotuberancias;

la figura 4 es un gráfico que muestra la cantidad de desmopresina administrada por un grupo de microprotuberancias;

la figura 5 es un gráfico que muestra la cantidad de ovoalbúmina administrada por un grupo de microprotuberancias para varios momentos de aplicación;

la figura 6 es un gráfico que muestra la cantidad de ovoalbúmina administrada por un grupo de microprotuberancias que utiliza distintas soluciones de recubrimiento de ovoalbúmina;

la figura 7 es una vista en sección lateral del sistema descrito en el Ejemplo 1;

la figura 8 es un gráfico que muestra la cantidad de desmopresina administrada por un grupo de microprotuberancias que se ha recubierto por la punta tal como se describe en el Ejemplo 2B.

la figura 9 es un gráfico que muestra la cantidad de administración de la hormona humana del crecimiento mediante un grupo de microprotuberancias que se ha recubierto por la punta tal como se describe en el Ejemplo 4B; y

la figura 10 es un gráfico que muestra la eficacia de la administración de ovoalbúmina suministrada por un grupo de microprotuberancias que se ha recubierto por la punta tal como se describe en el Ejemplo 6B.

Modos de poner en práctica la invención Definiciones

A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la presente memoria tienen los siguientes significados.

El término "transdérmico" significa la administración de un agente en la piel y/o a través de la misma para terapia local o sistémica.

La expresión "flujo transdérmico" se refiere a la tasa de administración transdérmica.

El término "coadministración" tal como se utiliza en la presente memoria significa que un agente(s) complementario(s) se administra transdérmicamente bien antes de administrar el agente, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico del agente, y/o después del flujo transdérmico del agente.

Adicionalmente, dos o más agentes pueden recubrirse sobre la microprotuberancias, derivando en la coadministración de los agentes.

La expresión "agente farmacológicamente activo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un fármaco no inmunogénico o a una composición de materia o mezcla que contiene un fármaco no inmunogénico que es farmacológicamente eficaz cuando se administra en una cantidad inferior a aproximadamente 1 mg, y preferentemente inferior a aproximadamente 0,25 mg. Por lo tanto, la expresión "agente farmacológicamente activo" engloba únicamente fármacos muy potentes que son farmacológicamente activos a dosis muy bajas y que excluyen particularmente las vacunas. Ejemplos de dichos agentes farmacológicamente activos de elevada potencia incluyen, sin limitarse a los mismos, hormona de liberación de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y nafarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófagos granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10) y glucagón. Debe entenderse que más de un agente puede incorporarse a la formulación del agente en el procedimiento de la presente invención, y que la utilización de la expresión "agente farmacológicamente activo" no excluye de ningún modo la utilización de dos o más de dichos fármacos o agentes. Los agentes pueden estar en diferentes formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables no irritantes. Además, se pueden utilizar derivados simples de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc) que se hidrolizan fácilmente en el pH del cuerpo, las enzimas, etc.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "tasa terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad o tasa del agente farmacológicamente activo necesario para producir el resultado terapéutico deseado, que a menudo es beneficioso. La cantidad del agente utilizado en los recubrimientos será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente para conseguir el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto variará en gran medida en función del agente particular farmacológicamente activo que se está administrando del sitio de administración, de la gravedad de la afección que se está tratando, del efecto terapéutico deseado y de la disolución y la liberación de la cinética para la administración del agente desde el recubrimiento hasta el interior de los tejidos de la piel. No resulta práctico definir un intervalo preciso para la cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo incorporado en las microprotuberancias y administrado transdérmicamente según los procedimientos descritos en la presente memoria. Sin embargo, generalmente dichos agentes utilizados en el dispositivo de la presente invención están definidos como agentes activos farmacológicamente potentes puesto que las microprotuberancias están dimensionadas con una zona superficial limitada para soportar el recubrimiento. En general, la cantidad del agente necesario para conseguir la terapia deseada es inferior a aproximadamente 1 mg, más preferentemente inferior a 0,25 mg.

El término "microprotuberancias" se refiere a los elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través de la capa córnea en la capa subyacente de la epidermis, o capas de la dermis y de la epidermis, de la piel de un anima vivo, en particular seres humanos. Los elementos de perforación no deberían perforar la piel hasta una profundidad que cause el sangrado. Típicamente, los elementos de perforación presentan una longitud de cuchilla inferior a 500 \mum, y preferentemente inferior a 250 \mum. Las microprotuberancias típicamente presentan una anchura y un espesor comprendidos entre aproximadamente 5 y 50 \mum. Las microprotuberancias pueden estar formadas en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas, cuchillas, clavijas, punzones y sus combinaciones.

La expresión "grupo de microprotuberancias" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una pluralidad de microprotuberancias dispuestas en un grupo para perforar la capa córnea. El grupo de microprotuberancias puede estar formado por grabado o troquelado de una pluralidad de microprotuberancias de una lámina delgada y por plegado o doblado de las microprotuberancias fuera del plano de la lámina para formar una configuración tal como la representada en la figura 1. El grupo de microprotuberancias puede estar formado asimismo de otros modos conocidos, tales como mediante la formación de una o más tiras que presentan unas microprotuberancias a lo largo de un borde de cada una de la(s) tira(s) tal como se da a conocer en Zuck, patente US nº 6.050.988. El grupo de microprotuberancias puede incluir unas agujas huecas que contienen un agente seco farmacológicamente activo.

Las referencias a la zona de la lámina o elemento y la referencia a alguna propiedad por zona de la lámina o elemento, se refieren a la zona delimitada por la circunferencia o borde externo o el borde de la lámina.

La expresión "recubrimiento de patrón" se refiere al recubrimiento de un agente sobre unas zonas seleccionadas de las microprotuberancias. Más de un agente puede ser un patrón recubierto sobre un único grupo de microprotuberancias. Los recubrimientos de patrón pueden aplicarse a las microprotuberancias mediante técnicas de distribución de microfluidos conocidas tales como la utilización de una micropipeta y el recubrimiento por chorro de tinta.

Descripción detallada

La presente invención proporciona un procedimiento para producir un dispositivo para la administración transdérmica de un agente farmacológicamente activo a un paciente que lo necesita. El procedimiento presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la capa córnea que se extienden desde las mismas. Las microprotuberancias están adaptadas para atravesar la capa córnea hasta la capa subyacente de la epidermis, o capas de la dermis y de la epidermis, pero no penetran con tanta profundidad como para alcanzar los lechos capilares y causar un sangrado significativo. Las microprotuberancias tienen un recubrimiento seco sobre las mismas que contiene el agente farmacológicamente activo. Al perforar la capa de la capa córnea de la piel, el recubrimiento que contiene el agente se disuelve mediante el fluido corporal (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares tales como un fluido intersticial) y es liberado en la piel para la terapia local o sistémica.

La cinética de la disolución y liberación del recubrimiento que contiene el agente dependerá de muchos factores que incluyen la naturaleza del fármaco, el proceso de recubrimiento, el espesor del recubrimiento y la composición del recubrimiento (p.ej. la presencia de aditivos de formulación del recubrimiento). Dependiendo del perfil de la cinética de la liberación, podría ser necesario mantener las microprotuberancias recubiertas en una relación de perforación con la piel para amplios periodos de tiempo (p.ej. hasta aproximadamente 8 horas). Esto se puede cumplir mediante la fijación del elemento de microprotuberancias a la piel utilizando adhesivos o microprotuberancias fijadas tales como las descritas en el documento WO 97/48440.

La figura 1 ilustra una forma de realización de un elemento de microprotuberancias de perforación de la capa córnea para su utilización con la presente invención. La figura 1 muestra una parte del elemento que presenta una pluralidad de microprotuberancias 10. Las microprotuberancias 10 se extienden sustancialmente en un ángulo de 90º desde una lámina 12 que presenta unas aberturas 14. La lámina 12 puede estar incorporada en un parche de administración que incluye un soporte para la lámina 12 y puede incluir asimismo un adhesivo para adherir el parche a la piel. En esta forma de realización, las microprotuberancias están formadas mediante el grabado o troquelado de una pluralidad de microprotuberancias 10 de una lámina de metal delgada 12 y mediante el doblado de las microprotuberancias 10 fuera de un plano de la lámina. Se prefieren los metales tales como acero inoxidable y titanio. Los elementos de microprotuberancias de metal se dan a conocer en la patente US nº 6.083.196 de Trautman et al.; patente US nº 6.050.988 de Zuck; y la patente US nº 6.091.975 de Daddona et al. Otros elementos de microprotuberancias que pueden utilizarse con la presente invención están formados mediante el grabado de silicio utilizando técnicas de grabado de chip de silicio o mediante moldeo de plástico utilizando micromoldes grabados. Los elementos de microprotuberancias de plástico y silicio se dan a conocer en la patente US nº 5.879.326 de Godshall et al.

La figura 2 ilustra el elemento de microprotuberancias que presenta unas microprotuberancias 10 provistas de un recubrimiento 16 que contiene un agente farmacológicamente activo. El recubrimiento 16 puede recubrir parcial o completamente la microprotuberancia 10. Por ejemplo, el recubrimiento puede estar en un recubrimiento de patrón seco sobre las microprotuberancias. Los recubrimientos pueden aplicarse antes o después de que se hayan formado las microprotuberancias.

El recubrimiento sobre las microprotuberancias puede estar formado por una variedad de procedimientos conocidos. Un procedimiento de este tipo es el recubrimiento por inmersión. El recubrimiento por inmersión se puede describir como un medio para recubrir las microprotuberancias mediante la inmersión total o parcial de las microprotuberancias en la solución de recubrimiento que contiene el fármaco. Alternativamente, todo el dispositivo se puede sumergir en la solución de recubrimiento. Se prefiere recubrir únicamente las partes del elemento de protuberancias que perfora la piel.

Mediante la utilización de la técnica de inmersión parcial descrita anteriormente, es posible limitar el recubrimiento únicamente a las puntas de las microprotuberancias. Existe asimismo un mecanismo de recubrimiento por rodillos que limita el recubrimiento a las puntas de la microprotuberancia. Esta técnica se describe en la patente provisional de Estados Unidos (número de serie: 60/276.762) presentada el 16 de marzo de 2001.

Otros procedimientos de recubrimiento incluyen la pulverización de la solución de recubrimiento encima de las microprotuberancias. La pulverización puede comprender la formación de una suspensión de aerosol de la composición de recubrimiento. En una forma de realización preferida, una suspensión de aerosol que forma un tamaño de gotita comprendido entre aproximadamente 10 y 200 picolitros se pulveriza encima de las microprotuberancias y a continuación se seca. En otra forma de realización, una cantidad muy pequeña de solución de recubrimiento puede depositarse encima de las microprotuberancias como recubrimiento de patrón 18. El recubrimiento de patrón 18 se puede aplicar utilizando un sistema de distribución para colocar el líquido depositado está comprendido preferentemente entre 0,5 y 20 nanolitros/microprotuberancia. Los ejemplos de distribuidores de líquido medido de precisión adecuada se dan a conocer en las patentes US nº 5.916.524; nº 5.743.960; nº 5.741.554; y nº 5.738.728. Las soluciones de recubrimiento de microprotuberancias se pueden aplicar asimismo utilizando la tecnología por chorro de tinta, utilizando distribuidores de válvula solenoide conocidos, unos medios motores fluidos opcionales y unos medios de posicionamiento que están generalmente controlados mediante la utilización de un campo eléctrico. Otra tecnología de distribución de líquidos de la industria de impresión o tecnología de distribución de líquidos similar conocida en la técnica se puede utilizar para aplicar el recubrimiento de patrón de la presente invención.

Las soluciones de recubrimiento utilizadas en la presente invención son soluciones acuosas del agente farmacológicamente activo. La solución debe tener una viscosidad inferior a aproximadamente 500 cp, y preferentemente inferior a aproximadamente 50 cp, para recubrir de manera eficaz los diminutos elementos de perforación de la capa córnea en un espesor adecuado. Tal como se ha mencionado anteriormente, el agente farmacológicamente activo debe tener una solubilidad acuosa superior a aproximadamente 50 mg/ml y preferentemente superior a aproximadamente 100 mg/ml en la solución de recubrimiento.

El espesor de recubrimiento deseado depende de la densidad de las microprotuberancias por zona de unidad de la lámina y la viscosidad y la concentración de la composición de recubrimiento así como el procedimiento de recubrimiento seleccionado. En general, el espesor de recubrimiento debe ser inferior a 50 micrómetros puesto que los recubrimientos más espesos tienen la tendencia a librarse de las microprotuberancias al perforar la capa córnea. Un espesor de recubrimiento preferido es inferior a 10 micrómetros tal como se mide a partir de la superficie de la microprotuberancia. Generalmente, el espesor del recubrimiento es designado como espesor de recubrimiento medio medido con respecto a la microprotuberancia recubierta. Un espesor de recubrimiento más preferido está comprendido entre 1 y 10 micrómetros.

Los agentes utilizados en la presente invención son agentes de elevada potencia que requieren una dosis de aproximadamente 1 mg o menos, preferentemente aproximadamente 0,25 mg o menos. Las cantidades comprendidas dentro de este intervalo pueden estar recubiertas sobre un grupo de microprotuberancias del tipo representado en la figura 1 que presenta la lámina 12 con un área de hasta 10 cm^{2} y una densidad de microprotuberancia de hasta 500 microprotuberancias por cm^{2}.

Los agentes farmacológicamente activos preferidos que presentan las propiedades descritas anteriormente se seleccionan de entre el grupo constituido por desmopresina, hormona de liberación de hormona leutinizante (LHRH), y análogos de LHRH (p.ej. goserelina, leuprolida, buserilina, triptorelina), PTH, calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, menotropinas (urofolitropina (FSH) y hormona leutinizante (LH), eritropoyetina (EPO), GM-CSF, G-CSF, IL-10, GFR y glucagón.

En todos los casos, tras haber aplicado un recubrimiento, la solución de recubrimiento se seca en las microprotuberancias mediante varios medios. En una forma de realización preferida, el dispositivo recubierto se seca en condiciones ambiente. Sin embargo, varias temperaturas y niveles de humedad se pueden utilizar para secar la solución de recubrimiento sobre las microprotuberancias. Adicionalmente, los dispositivos se pueden calentar, liofilizar, secar por congelación o se utilizan técnicas similares utilizadas para eliminar el agua del recubrimiento.

Otros adyuvantes de formulación conocidos se pueden añadir a la solución de recubrimiento siempre y cuando no afecten de manera adversa a las características de solubilidad y viscosidad necesarias de la solución de recubrimiento y la integridad física del recubrimiento seco.

Los ejemplos siguientes se proporcionan para permitir que los expertos en la materia comprendan más claramente la presente invención y la pongan en práctica. No deberían considerarse a título limitativo del alcance de la invención sino únicamente a título ilustrativo de la misma.

Ejemplo 1

Un dispositivo de microprotuberancias recubierto destinado a la administración transdérmica de desmopresina se preparó de la siguiente manera. Una solución de desmopresina acuosa con una concentración de 300 mg/ml se preparó mediante la adición de la sal de desmopresina monoacetato (comercializada por Diosynth, Inc. de Des Plaines, IL) al agua destilada estéril. La desmopresina marcada con tritio se añadió a la solución de desmopresina como marcador. Se utilizó el elemento de microprotuberancias de titanio del tipo ilustrado en la Figura 1. El elemento de microprotuberancias tenía una forma circular (1,16 cm de diámetro de lámina con un área de 2 cm^{2}), unas microprotuberancias con una longitud de 360 \mum, y una densidad de microprotuberancia de 190 microprotuberancias/cm^{2}. El elemento de microprotuberancias se sumergió durante un breve espacio de tiempo en la solución de desmopresina acuosa y pudo secarse durante la noche a temperatura ambiente. Este procedimiento derivó en un elemento de microprotuberancias recubierto con desmopresina que presenta una desmopresina que contiene un recubrimiento en la cantidad comprendida entre 150 y 250 \mug/cm^{2}.

Los estudios de la cinética de administración se llevaron a cabo en doce cobayas sin pelo ("hairless guinea pigs" o "HGP" en terminología inglesa) para evaluar la cinética de la absorción de fármacos a través de la piel de los elementos de microprotuberancias recubiertas preparados tal como se ha descrito anteriormente. El sistema aplicado se muestra en la figura 7. El sistema 25 estaba constituido por el elemento de microprotuberancias circular recubierto 20 adherido a la parte intermedia de una lámina 22 de polietileno (LDPE) de baja densidad con una película adhesiva 24 en el lado proximal de la piel de la lámina de LDPE 22 entre la lámina 22 y el elemento de microprotuberancias 20. La lámina de LDPE 22 y la película adhesiva 24 actúan como superposición adhesiva que mantiene el elemento de microprotuberancias adherido a la piel del animal. La piel de un costado de la HGP fue estirado de manera manual bilateralmente (\leftrightarrow y \updownarrow) en el momento de la aplicación del elemento de microprotuberancias al animal. El sistema chocó contra la piel del animal utilizando un aplicador de impactos cargado por resorte que causó que las microprotuberancias perforaran la capa córnea. Después de la aplicación del sistema, se liberó la tensión de estiramiento sobre la piel, se envolvió la HGP con un vendaje Vetwrap^{TM} y se alojó individualmente en una jaula metabólica durante 1, 2 o 4 horas. En cada punto temporal, el sistema se extrajo de cuatro de las HGP, se enjuagó el fármaco residual de la piel y se devolvió el animal a su jaula. La cantidad total de fármaco administrado sistémicamente durante estos intervalos de tiempo fue determinada mediante la medición de la radioactividad de la orina excretada durante dos días después de la extracción del sistema y se corrigió a partir del porcentaje excretado tras la inyección iv (estudios anteriores habían mostrado que el 60% de la dosis inyectada de H-desmopresina fue excretada en la orina a las 48 horas). La cantidad media de la desmopresina administrada a las HGP (M_{media}) durante las horas de utilización 1, 2 y 4 se presenta en la Figura 3. Después de las primeras dos horas, no se absorbió ninguna cantidad adicional del fármaco. La cantidad total de desmopresina administrada fue de aproximadamente 10 microgramos, que es conocida por ser una dosis terapéuticamente eficaz en seres humanos para el tratamiento de la enuresis nocturna.

Ejemplo 2A

Un segundo experimento se llevó a cabo en cobayas sin pelo (HGP). Todos los animales llevaban un sistema idéntico a los descritos anteriormente en el Ejemplo 1. Un grupo de animales (Grupo A) llevó un sistema durante 1 hora. En los otros dos grupos (Grupos B y C), el dispositivo de microprotuberancias fue extraído 5 segundos después de la aplicación. En el Grupo B, el sitio de tratamiento se lavó inmediatamente después de la extracción del sistema. En el Grupo C, el sitio de tratamiento no se lavó pero fue ocluido con un soporte adhesivo durante 1 hora después de la extracción del sistema. Las cantidades medias de la desmopresina administrada a los animales en los Grupos A, B y C se representan en la Figura 4. El Grupo B (5 segundos de administración y lavado inmediato) derivó en una administración media de aproximadamente 5 \mug de desmopresina. El Grupo C (oclusión después de una aplicación de 5 segundos) no aumentó significativamente la cantidad administrada al Grupo B. El Grupo A (una administración de una hora) tuvo como resultado una media de 18 \mug de desmopresina administrada. Estos resultados indican que el hecho de mantener las microprotuberancias recubiertas en una relación de perforación con la piel durante solo aproximadamente 5 segundos deriva en una administración de desmopresina sustancial, aunque no óptima, y que el fármaco administrado en la piel no se elimina mediante lavado. Además, el contacto prolongado (1 hora) de las microprotuberancias con la piel tiene como consecuencia unas cantidades incluso mayores de la desmopresina administrada.

Ejemplo 2B

Se evaluó la viabilidad del recubrimiento de un grupo de microprotuberancias con el fármaco desmopresina. En estos estudios, el recubrimiento se limitó a las puntas de las microprotuberancias. Una serie de grupos de microprotuberancias (S250Ti, longitud de las microprotuberancias 250 \mum, 321 microprotuberancias/cm^{2}, disco de 2 cm^{2}) fueron cubiertos en la punta utilizando el dispositivo descrito en una patente provisional de Estados Unidos (número de serie: 60/276.762, presentada el 16 de marzo de 2001) utilizando un 40% en peso de solución de acetato de desmopresina con desmopresina ^{3}H. El análisis reveló que cada grupo de microprotuberancias fue recubierto con 187 \pm 30 \mug de desmopresina. El examen SEM reveló que el recubrimiento estaba presente a modo de una matriz amorfa vítrea con buena uniformidad de recubrimiento de microprotuberancia a microprotuberancia. El recubrimiento se limitó a los primeros 115 \mum de la microprotuberancia de 250 \mum. Se descubrió que el recubrimiento estaba distribuido de manera irregular sobre la propia microprotuberancia. La mayor parte del recubrimiento sólido parecía estar dispuesto en zonas abovedadas circulares del recubrimiento denominado tapa, centradas en el centro geométrico de las caras de la zona recubierta de la microprotuberancia. El espesor máximo medido del recubrimiento fue de aproximadamente 18 \mum mientras
que el espesor medio calculado con respecto a toda la zona recubierta fue únicamente de aproximadamente 13 \mum.

Los estudios se llevaron a cabo en cobayas sin pelo para evaluar la cinética de la absorción del fármaco a través de la piel a partir de los sistemas de grupos de microprotuberancias recubiertas por la punta. La aplicación del sistema se llevó a cabo en el costado del animal con un aplicador de impactos que suministra una energía de 0,26 J en menos de 10 ms. El sistema aplicado comprendía un dispositivo de grupos de microprotuberancias recubiertas, adherido al centro de un soporte de LDPE con adhesivo (disco de 7 cm^{2}). Los sistemas permanecieron en la piel durante 5 segundos o 1 hora. Los grupos de tres animales se utilizaron para ambos puntos temporales. Al extraer el sistema, el sitio de aplicación fue lavado concienzudamente y los lavados fueron evaluados para encontrar el contenido radioactivo y se devolvieron las HGP a sus cajas individuales de metabolismo. Se recogió la orina durante 2 días y se realizó un recuento del contenido radioactivo. La cantidad total de fármaco administrado sistémicamente fue determinada mediante la medición de la excreción urinaria de radioactividad durante un periodo de dos días después de la extracción del sistema y se corrigió a partir del porcentaje excretado después de la inyección iv (estudios anteriores han demostrado que el 60% de la dosis inyectada de ^{3}H-desmopresina fue excretada en la orina al cabo de 48 horas). Los sistemas utilizados fueron extraídos para buscar radioactividad residual. Las cantidades totales de desmopresina administradas sistémicamente fueron 49 \pm 3 \mug (26%de utilización del fármaco) y 97 \pm 11 \mug (52% de utilización del fármaco) después de unos tiempos de utilización de 5 segundos (barra abierta) y 1 hora (barra incubada), respectivamente (Figura 8). Únicamente un pequeño porcentaje del fármaco se encontró en la superficie de la piel (6% a los 5 segundos, y 9% al cabo de 1 hora), estando constituido el equilibrio por la desmopresina que permanece en las microprotuberancias.

Ejemplo 3

Las propiedades del recubrimiento de desmopresina fueron evaluadas de la siguiente manera. La sal sódica de fluoresceína se añadió a una solución de desmopresina en agua de 300 mg/ml. Se añadió suficiente sal sódica de fluoresceína para conseguir una concentración final de 0,001 M.

Una hoja de titanio (de 0,025 mm de espesor) se sumergió durante un breve periodo de tiempo en esta solución y se secó durante la noche a temperatura ambiente. La microscopía de la fluorescencia relevó que la película seca de la desmopresina tenía una naturaleza amorfa y se comportaba de manera similar a un vidrio transparente. Un recubrimiento con un espesor de aproximadamente 2 \mum pareció tener un mejor comportamiento en cuanto a la flexibilidad y a la adherencia a la lámina de titanio. Se descubrió que los recubrimientos con un espesor superior a aproximadamente 10 \mum eran más frágiles y susceptibles de agrietarse.

Ejemplo 4A

La hormona humana del crecimiento (hGH) se añadió al agua destilada estéril para formar una solución acuosa de hGH que presenta una concentración de hGH de aproximadamente 200 mg/ml y una viscosidad inferior a 50 cp. Se sumergió una hoja de titanio en la solución, secándose a continuación por la noche a temperatura ambiente para formar el recubrimiento de hGH. El recubrimiento adecuado de la hoja se demostró por microscopía utilizando el procedimiento mencionado anteriormente. Aunque la hGH no pudo utilizarse con fines terapéuticos con esta estrategia debido a la elevada dosis terapéutica que requería, se cree que es un buen modelo para las citoquinas, en particular interferones, que requieren una dosis terapéutica mucho menor. De manera similar, la hoja de titanio se recubrió con una solución acuosa de ovoalbúmina, un polipéptido de 45.000 Dalton que contiene una cadena lateral de oligosacáridos. La solución tenía una concentración de ovoalbúmina de aproximadamente 300 mg/ml y una viscosidad inferior a 50 centipoises. El recubrimiento adecuado de la hoja de titanio se mostró por microscopía utilizando el procedimiento mencionado anteriormente. Aunque la ovoalbúmina no es un agente farmacológicamente activo utilizado con fines terapéuticos o tal como se define en la presente memoria, es un buen modelo para los agentes terapéuticos grandes tales como la hormona estimulante del folículo (FSH) y eritropoyetina.

Ejemplo 4B

Se evaluó la viabilidad del recubrimiento de un conjunto de microprotuberancias con el fármaco de hGH. En estos estudios, el recubrimiento se limitó a las puntas de las microprotuberancias. Los grupos de microprotuberancias (S250 Ti, la longitud de las microprotuberancias es de 250 \mum, 321 microprotuberancias/cm^{2}, disco de 2 cm^{2}) fueron recubiertos por las puntas utilizando el dispositivo descrito en una solicitud de patente provisional de Estados Unidos (número de serie: 60/276.762, presentada el 16 de marzo de 2001) utilizando un 20% en peso de hGH, un 20% en peso de solución de recubrimiento de sacarosa. El análisis reveló que cada uno de los grupos de microprotuberancias fue recubierto con 9,5 \pm 0,9 \mug hGH. El SEM reveló una buena uniformidad de recubrimiento de microprotuberancia a microprotuberancia con una profundidad de recubrimiento de aproximadamente 100 \mum. Sin embargo, en la propia microprotuberancia, se descubrió que el recubrimiento se distribuía de manera irregular. La mayor parte del recubrimiento sólido parecía estar situada en unas tapas centradas en el centro geométrico de las caras de la zona recubierta de la microprotuberancia. Después de dos días de almacenamiento en una cámara al vacío el recubrimiento sólido presentaba una superficie muy lisa sin grietas y se demostró que se adhería de manera fija a las microprotuberancias. El espesor máximo medido del recubrimiento fue de aproximadamente 4 \mum mientras que el espesor medio calculado con respecto a toda la zona recubierta fue únicamente de aproximadamente 1,7 \mum.

Se llevaron a cabo estudios en cobayas sin pelo para evaluar la cinética de la absorción de fármacos a través de la piel desde los sistemas de grupos de microprotuberancias recubiertos en las puntas con hGH. La aplicación del sistema se llevó a cabo sobre el costado de los animales anestesiados con un aplicador de impactos que suministra una energía de 0,26 J en menos de 10 milisegundos. El sistema aplicado comprendía un dispositivo de grupo de microprotuberancias recubiertas, adherido al centro de un soporte de LDPE con un adhesivo (disco de 7 cm^{2}). Los sistemas permanecieron en la piel durante 5 segundos (n=3) o 5 minutos (n=5). Un grupo de animales (n=5) recibió una inyección subcutánea de 10 \mug hGH. Las muestras de sangre se recogieron a intervalos de tiempo para la determinación de la hGH en plasma mediante ELISA. La dosis de hGH administrada se extrapoló basándose en una zona situada por debajo del cálculo de la curva (AUC) en comparación con la administración iv de hGH. Los resultados mostraron que la administración de hGH procedente del grupo de microprotuberancias fue el mismo con tiempos de utilización de 5 segundos (triángulos abiertos), y de 5 minutos (círculo cerrado) (Figura 9). De media, se administraron 5 \mug de hGH en cada animal, lo que supone aproximadamente el 50% de la dosis recubierta. Este resultado se puede comparar con una biodisponibilidad del 65% después de la administración subcutánea de hGH, estando representados sus resultados mediante una "X" (Figura 9).

Ejemplo 5

Se evaluó la viabilidad del recubrimiento de los dispositivos de microprotuberancias con ovoalbúmina. Se preparó una solución de recubrimiento que comprende 200 mg/ml de ovoalbúmina marcada con fluoresceína en agua. El elemento de microprotuberancias del tipo utilizado en el Ejemplo 1 se sumergió durante un breve periodo de tiempo en la solución de recubrimiento, se secó por soplado, y pudo secarse durante toda la noche a temperatura ambiente. El análisis posterior demostró que este procedimiento de recubrimiento dio lugar a unas microprotuberancias recubiertas con entre 200 y 250 \mug por cm^{2} del elemento de microprotuberancias.

Se llevaron a cabo estudios en cobayas sin pelo (HGP) para evaluar la cinética de la absorción de ovoalbúmina en la piel procedente de los dispositivos de microprotuberancias recubiertas. El sistema aplicado comprendía un dispositivo de microprotuberancias recubiertas, adherido al centro de un soporte de LDPE con un adhesivo alojado en un disco de 3,8 cm^{2}. La piel de uno de los costados de la HGP se estiró de manera manual bilateralmente (\leftrightarrow y \updownarrow) en el momento de la aplicación del sistema. La aplicación de microprotuberancias se llevó a cabo utilizando un aplicador cargado por resorte que hizo impactar el sistema contra la piel del animal. Después de la aplicación, se liberó la tensión de estiramiento, se envolvieron las HGP con un vendaje Vetwrap^{TM} y se alojaron individualmente en una jaula metabólica durante 30 minutos o 1 hora. En cada punto temporal, se extrajo el sistema de cuatro de las HGP y se enjuagó concienzudamente el fármaco residual de la piel y se devolvió al animal a su jaula. En un grupo de HGP, el dispositivo de microprotuberancias se eliminó 5 segundos después de la aplicación (punto temporal 0 horas). La cantidad total media de ovoalbúmina administrada a la piel (M_{media}) durante estos intervalos de tiempo se determinó mediante una biopsia de la piel de 8 mm en el sitio de aplicación. La muestra de la biopsia de la piel se disolvió a continuación en hidróxido de hiamina, hidróxido de (diisobutilcresoxietoxietil)dimetil)benzilamonio, 1 M en etanol, comercializado por J.T. Baker (NJ, EEUU) y la cantidad de ovoalbúmina presente fue determinada por fluorimetría. Los resultados demostraron que hasta 80 \mug de ovoalbúmina se administraron intracutáneamente durante el periodo de aplicación de 1 hora. La perforación de 5 segundos derivó en aproximadamente 25 \mug de ovoalbúmina administrada intracutáneamente. Estos resultados se mostraron en la Figura 5. Aunque la ovoalbúmina no es un agente farmacológico utilizado con fines terapéuticos, es un buen modelo para grandes agentes potentes farmacológicamente activos, tales como la hormona estimulante del folículo y eritropoyetina.

Ejemplo 6A

Se realizó un experimento similar al descrito en el Ejemplo 1 en las HGP utilizando sistemas de microprotuberancias idénticos que fueron recubiertos con soluciones acuosas de ovoalbúmina con concentraciones de ovoalbúmina de 200, 50 y 10 mg/ml de ovoalbúmina. En todos los grupos el dispositivo de microprotuberancias fue extraído inmediatamente después de la aplicación. La aplicación y el análisis se llevaron a cabo de manera idéntica a la descrita en el Ejemplo 1. Los resultados demostraron que la administración de ovoalbúmina podía ser controlada mediante el control de las cantidades recubiertas en las microprotuberancias. Las cantidades medias de ovoalbúmina administradas (M_{media}) para cada una de las tres soluciones de concentración ([C]) se muestran en la Figura 6.

Ejemplo 6B

Se evaluó la viabilidad de recubrir un grupo de microprotuberancias con el fármaco ovoalbúmina. En estos estudios, el recubrimiento se limitó a las puntas de las microprotuberancias. Los grupos de microprotuberancias (S250 Ti, longitud de la microprotuberancia 250 \mum, 321 microprotuberancias/cm^{2}, disco de 2 cm^{2}) fueron recubiertos por la punta utilizando el dispositivo descrito en una solicitud de patente provisional de Estados Unidos (número de serie: 60/276.762; presentada el 16 de marzo de 2001) utilizando un 20% en peso de ovoalbúmina marcada con isotiocianato de fluoresceína (FITC). El análisis reveló que cada grupo de microprotuberancias fue recubierto con 4,6 \pm 0,5 \mug ovoalbúmina. El examen de SEM reveló que el recubrimiento estaba presente a modo de matriz amorfa vítrea con buena uniformidad de recubrimiento de microprotuberancia a microprotuberancia. El recubrimiento se limitó a los primeros 150 \mum de la microprotuberancia.

Se llevaron a cabo estudios en cobayas sin pelo que habían sido sometidas a eutanasia para evaluar la cinética de la absorción del fármaco a través de la piel de los sistemas de grupos de microprotuberancias recubiertos por la punta con ovoalbúmina. La aplicación del sistema se llevó a cabo en el costado del animal con un aplicador de impactos que suministra una energía de 0,26 J en menos de 10 ms. Los sistemas aplicados comprendían un grupo de microprotuberancias recubiertas, adheridas al centro de un soporte de LDPE con un adhesivo (disco de 7 cm^{2}). Los sistemas permanecieron en la piel durante 5 segundos o 1 hora. Los grupos de tres animales se utilizaron para ambos puntos temporales. Transcurrido el tiempo de utilización, el sistema se eliminó y se limpió cualquier fármaco residual de la piel. La cantidad total de ovoalbúmina administrada en la piel durante estos intervalos de tiempo se determinó mediante la disolución de una biopsia de la piel de 8mm en hidróxido de hiamina (10% en metanol). La cuantificación se llevó a cabo por fluorimetría. Los resultados presentados en la figura 10 demostraron que más del 80% de la dosis de ovoalbúmina se suministró tras un tiempo de utilización de 5 segundos. Casi el 100% de la dosis fue administrada tras un tiempo de aplicación de 1 hora (barra sólida).

Aunque la presente invención se ha descrito haciendo referencia a ejemplos específicos, debería comprenderse que varias modificaciones y variaciones pueden realizarse fácilmente por un experto ordinario en la materia sin apartarse, por ello, del alcance de la invención. Por lo tanto, la exposición anterior debería interpretarse únicamente a título ilustrativo y no en sentido limitativo. La presente invención está limitada únicamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

1. Procedimiento para producir un dispositivo para administrar transdérmicamente un agente farmacológicamente activo a través de la capa córnea, comprendiendo el procedimiento:

proporcionar un elemento que presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la capa córnea con una anchura y un espesor comprendidos entre aproximadamente 5 y 50 micrómetros;

aplicar una solución acuosa del agente farmacológicamente activo sobre el elemento; y

secar dicha solución acuosa aplicada para formar un recubrimiento que contiene un agente seco que presenta un espesor inferior a 50 micrómetros en el elemento,

en el que el agente es suficientemente potente para ser terapéuticamente eficaz cuando se administra en una cantidad inferior a aproximadamente 1 mg, presentando dicho agente una solubilidad acuosa superior a aproximadamente 50 mg/ml y presentando dicha solución acuosa una viscosidad inferior a aproximadamente 500 centipoises.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa se aplica únicamente a una o más de dichas microprotuberancias.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichas microprotuberancias están adaptadas para perforar la capa córnea hasta una profundidad inferior a aproximadamente 500 micrómetros.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el espesor de dicho agente es inferior al espesor de las microprotuberancias.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las microprotuberancias presentan una longitud inferior a 500 micrómetros y un espesor inferior a 25 micrómetros.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las microprotuberancias de perforación de la capa córnea están formadas mediante el grabado de una pluralidad de microprotuberancias de una lámina delgada y el plegado de las microprotuberancias fuera del plano de la lámina.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente farmacológicamente activo se selecciona de entre el grupo constituido por ACTH(1-24), calcitonina, desmopresina, LHRH, goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, otros análogos de LRHR, PTH, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, glucagón, GRF, sus análogos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho agente farmacológicamente activo es desmopresina.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho recubrimiento se aplica mediante recubrimiento por inmersión.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho recubrimiento se aplica mediante un recubrimiento por pulverización.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho recubrimiento se aplica mediante recubrimiento por pulverización con unas gotitas que presentan un volumen comprendido entre aproximadamente 10 picolitros y aproximadamente 200 picolitros.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composición de recubrimiento se aplica a las microprotuberancias mediante una técnica de deposición de microfluidos.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la técnica de deposición de microfluidos es una impresión por chorro de tinta.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho recubrimiento sobre el elemento no es contiguo.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho agente farmacológicamente activo es suficientemente potente para tener un efecto terapéutico cuando se administra en una cantidad inferior a aproximadamente 0,25 miligramos.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha solución acuosa presenta una viscosidad inferior a aproximadamente 50 centipoises.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el espesor de recubrimiento por encima de una superficie de dicho elemento está comprendido entre 1 y 10 micrómetros.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho recubrimiento comprende asimismo un adyuvante.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho recubrimiento comprende asimismo una carga de dicho agente farmacológicamente activo inferior a 1 mg/cm^{2} de dicho elemento.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho recubrimiento comprende asimismo una carga de dicho agente farmacológicamente activo inferior a 500 microgramos por cm^{2} de dicho elemento.