CN101014381A - 具有改善的皮肤粘附力和顺应性的微突物阵列 - Google Patents

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Abstract

一种具有微突物阵列的透皮肤递送体系，所述阵列具有一个或多个空隙，所述空隙被构造成允许粘合剂衬垫粘附于使用者的皮肤上，从而改善体系在皮肤上的保留力。可以构造径向空隙以增强阵列的顺应性，从而使其更容易与皮肤上不平的区域符合。

Description

具有改善的皮肤粘附力和顺应性的微突物阵列
技术领域
本发明一般地涉及活性剂的递送体系和方法。更具体而言，本发明涉及经由构造表现出增强的皮肤保留的微突物阵列进行的活性剂的透皮肤递送。
背景技术
如本领域所熟知，透皮肤递送提供了一种无需经由皮下注射或静脉注入将活性剂供给到宿主的方法。本文所用的术语“透皮肤”是一种通用术语，是指通过皮肤将活性剂递送到局部组织，尤其是真皮和表皮或全身循环体系，而基本没有皮肤的切割或刺穿，如用手术刀切割或用皮下注射器针头刺穿皮肤。透皮肤给药包括通过被动扩散以及通过诸如电(如离子电渗疗法)和超声波(如声波电渗疗法)的基于外部能源来给药。
同样如本领域所熟知，透皮肤的给药流量取决于皮肤的状况、药物分子的尺寸和物理/化学特性以及与皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多药物渗透性低，因而被动扩散递送的用途有限。这种低渗透性主要归因于角质层，即被双脂层包围的由扁平的充满角蛋白纤维(即角质形成细胞)的死细胞构成的最外层皮肤层。双脂层的这种高度有序结构赋予了角质层的相对不透性，尤其是对于亲水的和高分子量的药物和巨分子，如蛋白质、裸露的DNA和病毒载体。
为了克服通过被动扩散透皮肤递送较大分子所呈现出的困难，已经开发出很多工艺方法和体系用来机械刺穿或破坏最外层皮肤层。这类研究的目的在于建立进入皮肤的通道，从而提高透皮肤递送的剂量。这类提高渗透作用的物理方法包括砂纸摩擦、磁带剥离和双分叉式针。虽然这些工艺方法提高了渗透性，但难以预料它们对于药物吸收量的影响。激光烧蚀作为另一种物理渗透增强者，可以提供更易再现的结果，但通常复杂且昂贵。
使用微小皮肤刺穿元件促进透皮肤给药的透皮肤递送体系和装置公开于美国专利号5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482，美国再颁专利号25,637，以及PCT公开号WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298和WO98/29365；这些专利全部内容都引入本文作为参考。在这些参考文献中公开的刺穿元件(或微突物)包括多种形状，其通常是从诸如衬垫或薄板的薄而平的元件中垂直延伸而出。所述刺穿元件通常也极小，其中一些微突物的长度只有约25-400μm，微突物的厚度只有约5-50μm。
这些被公开的递送体系在向使用者供给活性剂时是特别有效的，因而已经基本上被工业接受。已经进行了众多努力和资源，而且将继续着力于扩展开发微突物阵列部件工艺和与此关联的试剂成分，从而增加可以透皮肤递送的试剂的数量和种类。
已经开发出的微突物阵列部件工艺的一个关键领域是涂敷微突物体系，其中活性剂成分被涂敷于微突物上。例证参见公开于美国专利申请号10/045,842、10/127,108、10/637,909和60/473,273中的微突物体系，这些文献整体引入本文作为参考。如上述申请所述，应用微突物元件或部件时，微突物建立了与角质层的表面通道，从而使涂层被间液所溶解，然后试剂被递送到真皮、表皮和更深的组织中。
尽管微突物阵列用于递送活性剂是适宜的，但必须提及现有技术体系所存在的一些问题。一个主要问题是微突物在使用者皮肤上的保留力(或粘附力)。的确，在很多情况下，为了实现可再现且最佳化地递送涂敷于微突物阵列上的试剂，很大程度上要依赖于阵列的保留特性。
使皮肤上的微突物阵列的保留力最大化的尝试主要围绕在应用粘合剂上。例如，一些体系在阵列周围采用粘合剂从而确保递送部件在皮肤上的稳定性。然而，在这些体系中，由于四周粘合剂的定位，从而使得在微突物阵列中心处的皮肤保留力显著降低。
由于微突物阵列的形成通常是从均匀薄片材料中蚀刻出微突物，然后使微突物弯曲到大约与薄片垂直的方向，因而在薄片上对应每个微突物的地方形成了多个开口。就此做出了使粘合剂衬垫通过这些开口而暴露在外从而辅助皮肤保留力的尝试。然而，由于所需的微突物的尺寸，使得那些开口通常太小，以至于无法提供足够的粘合剂的暴露量，因而无法显著提高保留力。
还存在其它尝试改善皮肤保留力的现有技术，其涉及改造微突物的尖端以提供倒刺或钩从而使将阵列粘合到皮肤上变得容易。涉及这些构型的实例参见美国专利号6,050,988和5,312,456，其公开的内容整体引入本文作为参考。然而，在将阵列移走的过程中，这些尖端构型会增加损伤最外层皮肤层的危险。
因而，本发明的一个目的在于提供一种具有改进的皮肤保留力的微突物阵列。
本发明的另一个目的在于提供一种在阵列的整个表面上具有基本上均匀的粘合特性的微突物阵列。
本发明的另一个目的在于提供一种在保持足够皮肤保留力的同时具有增加的表面积的微突物阵列。
本发明的另一个目的在于提供一种具有提高的柔韧性和改善的顺应性的微突物阵列。
发明概述
根据上述目的以及下述被提及并将被清楚解释的目的，本发明的透皮肤递送活性剂的递送体系包括一个微突物阵列，其具有多个用于刺穿角质层的微突物以及在所述微突物阵列中的至少一个空隙。优选地，该阵列包括一个通过所述空隙连通的粘合剂衬垫。
在本发明的一个实施方案中，所述空隙具有大于约0.2mm2的表面积。优选地，所述空隙具有至少约3mm2的表面积。在本发明的另一方面中，根据跨过所述空隙的最宽长度测量的所述空隙尺寸为至少约2mm。
优选地，所述微突物阵列包括多个适于与粘合剂衬垫连通的空隙。
优选地，体系所具有的总空隙面积为总微突物阵列面积的约5-50％。更优选地，总空隙面积为约10-30％的总微突物阵列面积。
在特定实施方案中，微突物阵列所具有的总面积大于约1cm2。优选地，该总面积至多约5cm2。
在另一个实施方案中，微突物阵列具有至少一个优选从微突物阵列的中间部分延伸到周围部分的径向空隙。在至少一个实施方案中，所述径向空隙将阵列分为至少两个分立的子单元。
优选地，含有径向空隙的微突物阵列所具有的总面积为大于约3cm2。
在本发明的一个实施方案中，粘合剂衬垫具有顺应性。在所述实施方案的一个方面中，具有顺应性的衬垫是穿孔的。
本发明还包括递送活性剂的方法，包括(i)提供一个具有微突物元件的递送体系，其中微突物元件包括多个微突物、至少一个空隙、涂敷于至少一个微突物之上的含有活性剂的涂层以及一个粘合剂衬垫，和(ii)将该微突物元件应用于使用者的皮肤上，使粘合剂衬垫通过空隙粘附于皮肤上。在至少一个实施方案中，所述递送体系包括一个径向空隙并且所述的应用所述微突物元件的步骤包括将所述元件应用于使用者的皮肤的有突起的不平区域。
附图概述
图1是现有技术中微突物阵列的底视图；
图2是图1所示的微突物阵列的截面图；
图3是在微突物上具有涂层的微突物阵列的部分透视图；
图4是本发明的具有空隙的微突物阵列的底视图；
图5是图4所示的微突物阵列的截面图；
图6-9是本发明其它可选的具有空隙的微突物阵列的构型；
图10-16是本发明其它可选的具有径向空隙的微突物阵列的构型。
发明详述
在详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明不限于具体例证的阵列和/或空隙尺寸、形状，以及取向、材料、方法或结构等当然同样可以变化。因而，尽管一些与本文所述相近或相同的阵列和/或空隙尺寸、形状以及取向、材料和方法可以用来实施本发明，在此描述的是优选的阵列和/或空隙尺寸、形状以及取向、材料和方法。
还应理解的是，在此使用的术语仅意在描述本发明的具体实施方案，而并不是要限制本发明。
除非另有说明，所有在此使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所理解的相同含义。
另外，在此无论是之前还是之后引用的所有出版物、专利文献和专利申请，都整体引入本文作为参考。
最后，如在说明书和附加权利要求书中所使用的，除非所述内容明显指示其它含义，单数形式的“一个”和“这个”包括多个所指物的情况。因而，例如，“一个空隙”指包括两个或两个以上这样的空隙。
定义
术语“透皮肤的”、“真皮内的”、“皮内的”、“真皮内地”、“皮内地”、“透皮的”、“透皮肤地”和“透皮地”在此可替换使用，用以表示将试剂递送入和/或通过皮肤用于局部或全身治疗。所述术语因而表示且包括通过被动扩散以及通过诸如离子电渗疗法和声波电渗疗法的基于外部能源的扩散递送而实现的皮内的、真皮内的和表皮内的将活性剂递送入和/或与皮肤。
本文所使用的术语“透皮肤的流量”表示透皮肤递送的速率。
本文所使用的“活性剂”表示任何具有生物、药理、诊断或治疗活性的治疗试剂、药、化合物或分子等。
本文所使用的术语“活性剂”包括可替换的“抗原剂”和/或“疫苗”，指含有以免疫有效量给药时能够触发有益免疫反应的免疫活性剂的一种单一物质或混合物成分。术语“抗原剂”和“疫苗”因而包括，但不限于蛋白质基疫苗、多糖基疫苗、核酸基疫苗、病毒和细菌。
本文所使用的术语“生物学有效量”或“生物学有效速率”是指刺激和引发有益结果所需的活性剂的用量和速率。
本文所使用的术语“微突物”是指适于刺穿或切割开活体动物(特别是哺乳动物，更特别是人)的角质层进入下面的表皮层、或表皮和真皮层的刺穿元件。根据本发明，可以形成不同形状的微突物，例如针、空心针、刀片、钉、刺、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，微突物所具有的突出部分的长度至少为100μm。在本发明的另一个实施方案中，微突物所具有的突出部分的长度小于1000μm。在本发明的另一个实施方案中，微突物所具有的突出部分的长度小于500μm，更优选小于250μm。微突物通常所具有的宽度和厚度为约5-50μm。微突物还优选具有的宽度为约75-500μm。
本文所使用的术语“微突物元件”和“微突物阵列”通常是指多个微突物被排列在一个用于刺穿角质层的阵列中。根据本发明，微突物元件的形成可以通过在薄片中蚀刻或钻孔得到多个微突物，然后将微突物从薄片的平面中折叠或弯曲出来，从而形成图3所示并被描述于美国专利No.6,083,196中的构型，该文献整体引入本文作为参考。微突物元件也可通过其它方法形成，如沿每个条状物的边缘形成具有一个或多个微突物，如美国专利No.6,050,988所公开，其整体引入本文作为参考。其它微突物阵列及其制备方法被公开于美国专利Nos.5,879,326和5,983,136。
形成微突物阵列的常规方法通常包括受控的制备过程。例如，一种常规方法涉及制定一个对应于所需微突物阵列的计算机辅助方案，其被用于光/化学蚀刻过程以形成阵列。首先，将薄层抗蚀剂应用于厚度为约30μm的钛薄片上。用具有所需样式的掩蔽物使抗蚀剂接触曝光，然后显影。然后用酸性溶液蚀刻所述薄片从而形成微突物。蚀刻后，用成型刀具使微突物通常折叠到垂直于薄片。
如图1所示，现有技术微突物阵列部件10展现了在微突物阵列12上均匀分布的微突物。如截面图2所示，粘合剂层14沉积于阵列之上并被衬垫1 6覆盖。图3显示微突物阵列12的详图，刺穿角质层的微突物18在微突物的特定部位上具有活性剂的均匀涂层20或活性剂的图案涂层22。图上显示微突物18上有倒刺，从而在植入皮肤时辅助保留住所述装置。可以根据需要使用相似的特征实施本发明，以帮助部件在整个皮肤区域上保持稳定，正如美国专利Nos.6,050,988和5,312,456所公开的，其被整体引入本文作为参考。
如图3中的递送装置10所例证的，微突物阵列12通常含有一个具有精密的微突物18和邻近的开口24的筛板。阵列12通过粘合剂层14被粘着于衬垫16上，其还会通过开口14与皮肤接触。如上所述，那些开口无法提供非常有效的使粘合剂层14暴露于皮肤上的方法。的确，即使开口的尺寸至多为约0.2mm2，粘合剂层14也无法提供保留力。随着微突物的尺寸的减少以及密度的增加，开口的尺寸将减少，这进一步限制附着效果。
通过使用直径大于阵列12的具有粘合剂16的衬垫14，形成了周围粘合区域26。虽然这样确实能够改善装置在皮肤上的保留力，但其无法以均匀的模式运作。具体而言，临近所述周围区域的阵列具有好的保留力，但接近中心的区域部分不具有好的保留力。这种均匀保留力的欠缺导致难以获得可再现的和可控制的试剂递送。
另外，从单层平板蚀刻出来的常规阵列无法同时沿不同方向弯曲而不褶皱。因而，这些阵列表现出与皮肤的符合差，且不能最佳地形成有突起的表面，特别是在活动状态下在弯曲的躯体部分或小孩子身上使用时。
当阵列大于约1cm2时，顺应性差、感觉不舒适和不均匀附着的问题都将加剧。
为了克服所述现有技术体系的局限性，本发明的透皮肤试剂递送装置通常含有一个微突物阵列，其具有空隙从而增加粘合剂接触并提供多方向的易弯曲性。根据本发明，所述空隙可以包含各种形状，且能够以各种构型定位。
首先参见图4，其显示本发明的一种实施方案。如图4所示，递送装置30包括一个具有至少一个空隙34的微突物阵列32。如截面图5所示，利用粘合剂层36将阵列32粘着于衬垫35上。除了周围的粘合区域38，还可以通过空隙34实现与粘合剂层36的增加的接近。因而，递送装置30在阵列32的工作区域周围显示出全面改进的保留力和更大的附着均匀性。
图6显示本发明的其它实施方案。在所述实施方案中，阵列32被分成两个子单元，空隙34被构造成圆环形。
图7-9显示本发明的其它实施方案，其中阵列32包括多个孔34。优选地，图4-9所示的实施方案适于至多约5cm2的阵列。同样优选地，空隙34具有的最小表面积为3mm2，根据跨过空隙的最宽长度测量的空隙尺寸至少为约2mm。更优选地，空隙基本上为圆形的。然而，根据本发明，可以采用其它形状。
根据本发明，空隙的总面积在阵列占据的总面积的约5-50％的范围内。更优选地，如图4-9所示，空隙的总面积在阵列占据的总面积的约10-30％的范围内。
所述实施方案的具体实施例包括阵列32，其所具有的面积为3cm2，直径为约2cm。参见图4，其中显示的实例的空隙34所具有的直径为0.7cm，空隙面积为0.39cm2，空隙面积占阵列的比率为约14.9％。在另一个实施例中，空隙34所具有的直径为0.49cm，空隙面积为0.18cm2，并且空隙面积占阵列的比率为6.6％。
如图8中所示的构型，显示的7个空隙所具有的直径为0.24cm，空隙面积为0.33cm2，空隙面积占阵列的比率为12.3％。如图9所示的构型，显示的5个空隙所具有的直径为0.33cm，空隙面积为0.43cm2，且空隙面积占阵列的比例为16.9％。
在本发明的另一方面中，大于约3cm2的阵列优选包括被构造成用以改善皮肤顺应性而配置的附加特征。具体而言，这些实施方案能够适应皮肤突起的变化。图10-16显示了本发明的其它实施方案，其中微突物阵列32被从阵列中心向周围延伸的径向空隙40所分割。所示径向断裂允许阵列与皮肤突起符合。在图13和16所示的实施方案中，径向空隙40连在一起将阵列32分割为分立的子单元。
除了改善阵列32的顺应性外，径向空隙40还通过允许与粘合剂层36接近从而显示出与皮肤粘附的另外区域。此外，图14-16所示的实施方案具有另外的空隙34用来增加可利用的粘合剂与皮肤的接触量从而改善保留力。
在所述实施方案中，优选将衬垫构造成用来允许在低应力下发生某些变形以配合阵列32所具有的提高的顺应性。因而，在优选实施方案中，衬垫材料含有一个由聚合物材料构成的可弯曲的薄(通常小于0.1mm)片。另外，该衬垫材料通常优选在平行于被刺穿的躯体表面方向上能够线膨胀大于约100μm/cm。根据本发明，也可以在衬垫上穿孔以促进对皮肤的顺应性。
适合的衬垫材料包括，但不限于聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SBR、丁基、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVA、EMA、金属茂树脂、PVC、和相似物质及其混合物。
根据本发明，微突物阵列32可以采用各种金属，如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料制备。优选地，微突物阵列32由钛制备。
在本发明的另一方面中，微突物阵列也可由非导电材料，如聚合物构成。也可以在微突物元件10上涂覆非导电材料，如聚对亚苯基二甲基。
如上所述的具有一个或一个以上空隙的微突物阵列表现出了提高的保留力和更易再现的递送。另外，具有本发明特征的递送装置对于使用者来说更舒适，这要归因于改进的对皮肤的符合构型。此外，本发明的特征允许采用较大的阵列，如阵列所具有的总面积为约5-10cm2或更大。
本发明的另一方面是设计一个如上所述的具有一个或多个空隙的微突物阵列，其可以实现减少用于粘附该装置所需的周边粘合剂区域的尺寸。特别是通过提供与粘合剂层接触的空隙从而使与部件的连结点分散开，从而实现了周围粘合区域的直径的减少。
如上所述，本发明的微突物阵列优选包括含有试剂的涂层。当所述阵列应用于皮肤时，微突物阵列刺穿角质层。一旦暴露于间液中，含有试剂的涂层被溶解，试剂将被递送到周围的组织中。
能够使用本发明微突物阵列递送的活性剂的实例包括ACTH(1-24)、BNP、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、PTH、PYY、后叶加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸后叶加压素、乙基酰胺、曲普瑞林、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、VEGF、生长激素释放因子(GRF)及这些试剂的类似物，包括其药学上可接受的盐。
优选地，涂敷于微突物上的活性剂选自透皮肤给药量小于约1mg、优选小于约0.25mg时仍具有足够治疗效果的活性剂。
可以根据本发明递送的合适的抗原剂包括但不限于疫苗，其包括基于蛋白质的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗、病毒和细菌。
其它合适的抗原剂包括蛋白质、多糖轭合物、低聚糖和脂蛋白这些形式的抗原。这些亚基疫苗包括博代氏杆菌属百日咳(重组的PTaccince-非细胞的)、破伤风梭状芽孢杆菌(纯化的，重组的)、白喉棒状杆菌(纯化的，重组的)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A组链球菌(糖蛋白亚基、A组多糖与破伤风类毒素的糖轭合物、连接到毒素亚基载体的M蛋白质/肽、M蛋白质、多价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、B型肝炎病毒(重组的前S1、前-S2、S、重组的核心蛋白)、C型肝炎病毒(重组表达的表面蛋白和表位)、人类***瘤病毒(壳体蛋白、TA-GN重组的蛋白L2和E7[得自于HPV-6]、得自于HPV-11的MEDI-501重组VLP L1、四价重组BLP L1[得自于HPV-6]、HPV-11、HPV-16、和HPV-18、LAMP-E7[得自于HPV-16])、军团病菌(纯化的杆菌表面蛋白)、脑膜炎双球菌(与破伤风类毒素的糖轭合物)、绿脓杆菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎双球菌(与脑膜炎球菌B OMP轭合的糖轭合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、与CRM197轭合的糖轭合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、与CRM1970轭合的糖轭合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、***(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基、糖蛋白)、和霍乱弧菌(共轭脂多糖)。
其它含有抗原剂的市售疫苗包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬疫苗、米珠疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌苗、和白喉疫苗。
含有核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA、线性质粒DNA、粘粒、细菌人造染色体(BACs)、酵母人造染色体(YACs)、哺乳动物人造染色体、和RNA分子如mRNA。另外，在本发明的一些实施方案中，核酸可以和蛋白质试剂联结在一起或包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯基团。
另外，对于DNA，促进剂和多聚腺苷序列可以同样被掺入到疫苗结构中。可以被编码的抗原包括传染病、病原体、以及癌抗原的所有抗原成分。核酸因而可应用于例如传染病、癌症、过敏、自免疫、和炎性疾病的领域中。
合适的免疫反应增强助剂与抗原剂一起可以含有疫苗，该疫苗包括磷酸铝凝胶、氢氧化铝、藻类葡聚糖(β-葡聚糖)、B型霍乱毒素亚基、CRL1005(平均值为x＝8且y＝205的ABA型嵌段共聚物)、γ-胰岛素(线性(无支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖-α-D-葡萄糖)、Gerbu助剂(N-乙酰氨基葡糖-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基-二(十八烷基胺)氯化物(DDA)、锌L-脯氨酸盐络合物(Zn-Pro-8))、Imiquimod(1-(2-甲丙基)-1H-咪唑基[4，5-c]喹啉-4-胺、ImmTherTM(N-乙酰氨基葡糖酰-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯)、MTP-PE脂质体(C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP))、Murametide(Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3)、Pluran(β-葡聚糖)、QS-21、S-28463(4-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑基[4，5-c，]喹啉-1-乙醇)、斯克拉沃肽(VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽))和苏氨酰-MDP(TermurtideTM)(N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺、和白介素18，IL-2，IL-12，IL-15)，助剂还包括DNA低聚核苷酸(如含有CpG的低聚核苷酸)。另外，可以使用用于免疫调节淋巴因子的核酸序列编码，如IL-8，IL-2，IL-12，IL-15，IL-4，IL10、γ-干扰素和NFκB调节信号蛋白。其它助剂包括热休克蛋白(HSPs)、GTP-GDP、Loxoribine、MPL、Murapalmitine、和TheramideTM。助剂优选为不刺激且不致敏的。
全病毒或细菌包括但不限于被弱化或被杀死的病毒：如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类***瘤病毒、风疹病毒、和水痘带状疱疹；包括但不限于被弱化或被杀死的细菌：如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球杆菌、军团病菌、脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、肺炎双球菌、***、和霍乱弧菌及其混合物。
所述抗原剂或疫苗可以以不同形式存在，如以自由碱、酸、带电或不带电的分子、分子络合物组分或药学上可接受的盐形式存在。另外，也可以采用在身体pH下易水解的活性剂的简单衍生物(如醚、酯、酰胺等)的形式。
合适的涂敷微突物的构型以及应用该涂层的方法公开于美国专利系列申请Nos.10/637,909、10/608,304、10/674,626、10/884,603和10/880,702，其被整体引入本文作为参考。
实施例1
使用图1和图4所示类型的钛微突物元件。每个阵列所具有的面积都为3cm2。图4所示的阵列具有的空隙直径为0.7cm，空隙面积为0.39cm2。呈三角形的微突物所具有的长度为150μm，顶锥角为60°，微突物密度为300个微突物/cm2。阵列被粘合到一个低密度聚乙烯(LDPE)薄片(5cm2)的中心部分，该LDPE薄片上邻皮肤的一侧、薄片与图1和图4所示微突物元件之间具有粘合剂层。
为了进行测试，利用弹簧式冲击敷料器将所述体系应用于无毛天竺鼠(HGPs)的胁腹。应用该体系之后，这些HGPs被分别饲养在笼子中达24小时。在应用后的不同时间点(5s、1h、4h和24h)，移除其中三只HGPs身上的体系，在除去体系的过程中目测评估体系的保留力。结果显示，图4所示的体系达到了最好的体系保留力。
在不背离本发明精神和范围的前提下，本领域普通技术人员能够对本发明做出各种变化和修饰以适应不同的应用和条件。因而，这些变化和修饰将恰当公正地落于本发明权利要求的等同范围内。

Claims (28)

1.一种用于透皮肤递送药理活性剂的装置，该装置包括：
具有多个用于刺穿角质层的微突物的元件；
至少一种适于被所述微突物透皮肤递送的活性剂；
在所述元件中的至少一个空隙，它允许粘合剂衬垫通过所述空隙连通。
2.权利要求1所述的装置，其中所述装置包括允许所述粘合剂衬垫通过所述的至少一个空隙连通的粘合剂衬垫。
3.权利要求1所述的装置，其中所述的活性剂被涂敷于至少一个所述的微突物上。
4.权利要求1所述的装置，其中所述空隙能够使所述元件外部的周围粘合剂区域减少。
5.权利要求1所述的装置，其中所述空隙增加了粘合剂衬垫的通路，从而提高了在整个所述元件上的附着均匀性。
6.权利要求1所述的装置，其中在所述元件的整个表面上，所述元件具有基本上均匀的附着特征。
7.权利要求1所述的装置，其中所述空隙基本上为圆形的。
8.权利要求1所述的装置，其中所述空隙的总面积为大于约3cm2。
9.权利要求1所述的装置，其中所述空隙的表面积为大于约0.2mm2。
10.权利要求1所述的装置，其中根据跨过所述空隙的最宽长度测量的所述空隙至少为大约2mm。
11.权利要求1所述的装置，其中所述元件具有多个空隙。
12.权利要求1所述的装置，其中所述元件的总空隙面积为总元件面积的大约5-50％的范围内。
13.权利要求1所述的装置，其中所述元件的总面积为大于约1cm2。
14.权利要求1所述的装置，其中所述元件具有至少一个从元件的中心部分延伸至周围部分的空隙。
15.权利要求1所述的装置，其中所述空隙将所述元件分割为至少两个子单元。
16.权利要求1所述的装置，其中所述元件被分成两个子单元，并且所述元件被构造成基本上圆形的。
17.权利要求1所述的装置，其中所述元件的面积为约3cm2，直径为约2cm。
18.权利要求1所述的装置，其中所述空隙的直径为约0.7cm，空隙面积为约0.39cm2，空隙面积占元件的比率为大约14.9％。
19.权利要求1所述的装置，其中所述空隙的直径为约0.49cm，空隙面积为约0.18cm2，空隙面积占元件的比例为大约6.6％。
20.权利要求1所述的装置，其中所述元件具有多个直径为约0.24cm，空隙面积为约0.33cm2，空隙面积占元件的比例为大约12.3％的空隙。
21.权利要求1所述的装置，其中所述元件具有多个直径为约0.33cm，空隙面积为约0.43cm2，空隙面积占元件的比例为大约16.9％的空隙。
22.权利要求2所述的装置，其中所述衬垫含有由聚合物材料构成的能够弯曲的薄片，所述薄片任选地被穿孔。
23.权利要求1所述的装置，其中所述元件具有多个用于刺穿角质层的微突物。
24.权利要求1所述的装置，其中所述阵列是由金属制备的，所述金属由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料组成。
25.权利要求1所述的装置，其中所述涂层含有抗原剂。
26.一种用于透皮肤递送药理活性剂的装置，该装置包括：
一个元件，其具有多个用于刺穿角质层的微突物；
至少一种被涂敷于至少一个所述微突物上的活性剂；
在所述元件中的至少一个空隙；以及
一个粘合剂衬垫，它允许该粘合剂衬垫通过所述的至少一个空隙与主体连通，从而提高了在整个元件上的附着均匀性。
27.一种透皮肤递送药理活性剂的方法，该方法包括：
提供一个具有微突物元件的递送***，其中微突物元件包括多个刺穿角质层的微突物、至少一种适于被所述微突物透皮肤递送的活性剂、一个粘合剂衬垫和在所述元件中的至少一个空隙，以允许所述粘合剂衬垫通过空隙连通；以及
将所述元件应用于一个表面上，使得所述粘合剂衬垫通过所述空隙与该表面连通。
28.权利要求27所述的方法，其中所述活性剂被涂敷于至少一个微突物上。
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