JP4722031B2 - 腫瘍増殖を阻害するための医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、癌腫およびHIV疾患の治療に大きな活性を有する新規なベツリン酸誘導体、かかる新規なベツリン酸誘導体の製法ならびにその医薬としての使用に関する。ベツリン酸と同様に、本発明に係る化合物はヒトおよび動物において種々の腫瘍(黒色腫、肉腫、リンパ腫、扁平上皮癌および後記する他の腫瘍)の増殖を阻害するための臨床的使用ならびにHIV疾患および(その抗炎症剤活性による)非特異的炎症疾患の治療に適している。
本発明は、一般式(I):
で示される新規なベツリン酸誘導体に関する。適当な保護基は、先行文献から、例えば、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」の第2章および第7章、第3版、John Wiley & Sons, Inc. (1999)から公知である。
以下の記載において、本発明の方法をいくつかの実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
1)アセチルベツリン酸−2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロピルエステルIV(化合物B)
無水酢酸(50ml)中のベツリン酸I(2g)(分子量456.70)を還流温度で2時間加熱する。冷却後、その反応物を氷水中に激しく攪拌しながら注ぎ、濾過し、得られた固体を酢酸の臭いが消えるまで水で洗浄する。
ついで該固体を70%エタノール中にて還流温度で攪拌しながら4時間加熱する。
冷却後、該反応溶液を濾過し、母液を若干濃縮し、氷浴にて冷却し、もう一度濾過する。收率86%;融点290℃。
2gのアセチルベツリン酸IIを乾燥ベンゼンに入れ、10倍過剰量の塩化オキサリル(3.4ml)を補足した。反応混合物を冷却しながら8時間攪拌し、その後で溶媒ならびに過剰量の塩化オキサリルをロータリエバポレーターで蒸発させる。塩化オキサリルの残留物を除去するために、さらに20mlのベンゼンを添加し、再度減圧下で蒸発させる。
b)の方法により1gのアセチルベツリン酸(約0.002モル)から得られる酸塩化物をさらに精製することなく反応させる。このために、該化合物を36mlのジオキサン(乾燥)に溶かし、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンを二倍過剰量(0.004モル、0.5g)にて加える。スパチュラの先端部の量のDMAPおよび3滴のピリジンを添加した後、反応混合物を室温で2日間攪拌する。
この後で、固体を濾過し、溶液をロータリエバポレーターで濃縮させてクロロホルムに溶かす。このクロロホルム溶液を1%塩酸、水および飽和セイライン溶液でピリジンが不含となるまで数回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラムまたは(および)クロマトトロン(chromatotron)上で精製する。溶出液として10:1の割合のクロロホルム−メタノールの混合液を用いた。收率:20%;融点:156℃。
種々の腫瘍系における増殖阻害
実施例1および2は、対増殖アッセイ(一日目に個々の化合物を所定の濃度にて単独投与した3日後の細胞数の減少を測定する)にて、比較化合物A(ベツリン酸)と新規な誘導体(化合物B)との間で直接比較した結果を示す。
比較化合物(A)のED50は約5μg/mlであり、化合物(B)のED50は約0.7μg/mlである。
同様に強化された活性が、細胞系の例について以下に示されるように、肉腫でも観察される。
濃度(μg/ml) 生存率(%)
0.3 98.0
0.6 92.8
1 92.3
1.25 79.5
2.5 49.3
5 20.8
10 15.7
濃度(μg/ml) 生存率(%)
0.3 89.5
0.6 70.7
1 12.0
1.25 2.9
2.5 3.0
5 0.0
10 0.0
濃度(μg/ml) 生存率(%)
0.3 83.0
0.6 56.3
1 11.3
1.25 10.3
2.5 2.8
5 0.0
10 0.0
0.25 96
0.5 93
1 67.5
0.3 96
0.6 82
1.0 81
試験番号2:化合物(B) 水中266mg/mlのHBCに5.9mg/mlにて溶
かす。
試験番号3:化合物(B) 50%エタノール/50%水中266mg/mlのHBC
に20mg/mlにて溶かす。
試験番号4:化合物(B) 50%エタノール/50%水中200mg/mlのHGC
に25mg/mlにて溶かす。
上記したストック溶液をエタノール中1mg/mlに希釈し、その後で培地に直接添加した。
一日目に単独投与して3日間経過した後の他のすべてのデータを生存率(%)にて示す。
試験番号1
濃度(μg/ml) 黒色腫での生存率(%)
1.0 50
2.0 0.5
3.0 0.0
4.0 0.0
濃度(μg/ml) 黒色腫での生存率(%)
1.0 65
2.0 25
3.0 0.0
4.0 0.0
濃度(μg/ml) 黒色腫での生存率(%)
1.0 77
2.0 24
3.0 0.0
4.0 0.0
濃度(μg/ml) 黒色腫での生存率(%)
1.0 59
2.0 4
3.0 0.0
方法:水に溶かしたHGC/化合物(B)複合体を無菌の雌のC.B.−17scid/scid(SCID)マウス(4−6週齢、ドイツ、ボルシェン、ハーラン・ウィンケルマン)の尾静脈に静脈内注射した。包接化合物は実施例4に記載されるように調製した。該混合物を凍結乾燥させることでアルコールを除去し、その後で水で復元した。以下に示す実験での注射一回当たりの総容量は200μlであった。
最初に、二匹のマウスを、各々、100μg HGC/化合物(B)の複合体で3日毎に連続して3回処理した。耐性の良いケースにおいては、その次のマウスの対は以下のスキームに示す次に高い用量で処理した。
スキーム:
A群: 100μg HGC/化合物(B)複合体 3回
B群: 200μg HGC/化合物(B)複合体 3回
C群: 400μg HGC/化合物(B)複合体 3回
次に、最初に処理したA群で試験を続行した:
A群: 800μg HGC/化合物(B)複合体 3回
B群: 1500μg HGC/化合物(B)複合体 3回
そして、局所刺激現象のため試験を中止した。
三匹のマウスの試験群において、800μg HGC/化合物(B)複合体(200μl容量)を、各々、3日毎に6回連続してマウスに投与した。これもまた、外見上の臨床的毒性作用を示さなかった。その後の病理解剖は、巨視的な器官の変化を何ら示唆しなかった。
Claims (6)
- 置換基R1で適宜保護されたベツリン酸ハライドを適宜置換されたアルコールまたはアミンと反応させて置換基R2を有する化合物を得、こうして得られた一般式(I)の化合物(ここで、R1は保護されたヒドロキシまたはアミノ基である)を必要に応じて脱保護して一般式(I)の化合物(ここで、R1はヒドロキシまたはアミノである)を得ることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製法。
- 医薬として用いられる、請求項1記載の化合物。
- 哺乳動物における、腫瘍の増殖を阻害するための、および/または肉腫を治療するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 他の細胞増殖抑制的に活性な物質および細胞死調節物質との併用療法のための医薬の調製における請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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WO2011153315A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
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WO2016147099A2 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Hetero Research Foundation | C-3 novel triterpenone with c-28 amide derivatives as hiv inhibitors |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5962527A (en) * | 1995-03-21 | 1999-10-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating cancers |
US20020052352A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-05-02 | Pezzuto John M. | Method of preparing and use of prodrugs of betulinic acid derivatives |
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---|---|---|---|---|
US5658947A (en) * | 1995-03-21 | 1997-08-19 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma using betalinic acid |
US5962537A (en) * | 1997-05-06 | 1999-10-05 | Exxon Research And Engineering Co | Multizone downcomer for slurry hydrocarbon syntheses process |
EP0943620B1 (en) | 1998-03-18 | 2005-11-16 | Dabur Pharma Ltd. | Betulinic acid derivatives for inhibiting cancer growth |
US6369109B1 (en) | 1998-10-28 | 2002-04-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumor |
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US20020052352A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-05-02 | Pezzuto John M. | Method of preparing and use of prodrugs of betulinic acid derivatives |
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