ES2318731T3

ES2318731T3 - Esteres de acido propano-fosfinico sustituido.

Info

Publication number: ES2318731T3
Application number: ES06720666T
Authority: ES
Inventors: Alan John Collis; Gregory Bernard Poli; Yong Mi Choi-Sledeski
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2026-02-10
Also published as: ATE420094T1; AR052669A1; MA29287B1; KR20070101322A; CA2597408A1; US7687540B2; RU2007133791A; EP1851234A1; JP2008530125A; IL185172A0; DE602006004706D1; US20070270385A1; EP1851234B1; AU2006213663A1; CN101155818A; NO20074569L; WO2006086734A1; MX2007008392A; BRPI0608238A2

Abstract

Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9, y la suma de x e y es 2n+1; R1 R 2 es hidrógeno o hidroxi; es arilo sustituido o sin sustituir, aril-alquilo(C1-4), heteroarilo o heteroarilalquilo, o CHWOCOX; donde W es hidrógeno o alquilo C 1-4; X es alquilo C1-4, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo, NHY u OY; y donde Y es alquilo C 1-4, cicloalquilo(C 3-8), arilo o heteroarilo.

Description

Ésteres de ácido propano-fosfínico sustituido.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos ésteres de derivados de ácido 3-aminopropano-fosfínico sustituido. De manera más específica, la presente invención se refiere a ésteres de derivados de ácido 3-amino-2-propano-cicloalquil(aril)metil-fosfínico de fórmula I. Esta invención también se refiere a métodos para fabricar estos compuestos. Los compuestos de esta invención son transformados in vivo en compuestos biológicamente activos, y por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una variedad de enfermedades, incluyendo las enfermedades asociadas al sistema nervioso central.

Descripción de la técnica

La patente de EE.UU. nº 5.190.933 describe algunos compuestos propano-fosfínicos sustituidos que tienen utilidad terapéutica para tratar diferentes trastornos, que incluyen trastornos del conocimiento y la memoria, ansiedad y depresión. Sin embargo, un problema que plantean estos compuestos es su mala bioabsorción. También se ha descrito en la bibliografía que algunos compuestos tales como los bifosfonatos presentan mala absorción en el aparato digestivo. De hecho, sólo se absorbe el uno por ciento de la dosis oral. Como resultado, se ha preparado una serie de profármacos de peptidilo de estos bifosfonatos, y se ha demostrado que mejora la absorción del fármaco. Véase, Ezra, et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3641. Froestl et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331 describen los análogos del ácido fosfínico de GABA que son antagonistas selectivos, de GABA _{B} activos por vía oral.

Otro asunto asociado con estos tipos estructurales de compuestos es su administración oral. De manera general, tales compuestos dan como resultado quejas de los pacientes poco después de la dosificación; dichas quejas son caracterizadas usualmente por los pacientes como ardor de estómago, ardor esofágico, dolor y/o dificultad al tragar, y/o dolor existente detrás o en el centro del esternón. Se cree que estas quejas tienen su origen en la esofaguitis o irritación esofágica causada por la erosión, ulceración, u otra irritación similar de los tejidos epiteliales y mucosos del tracto gastrointestinal superior, generalmente desde la boca hasta el esófago, lo más generalmente el esófago.

Otro asunto relacionado con estos compuestos de ácido fosfínico es el de su lenta absorción oral debida a una alta polaridad, alargándose de este modo el tiempo en alcanzar la concentración máxima en el plasma. Como consecuencia, la concentración del compuesto es baja también en el cerebro. Sin embargo, para tener un comienzo más rápido de la actividad, es necesario que el nivel de la sustancia fármaco en el cerebro sea alto.

Se ha descrito en la bibliografía que los ácidos fosfónicos pueden modificarse para formar profármacos, en los que se encontró que un grupo que se puede hidrolizar de manera remota desde el enlace fósforo-oxígeno (hidrólisis distal) proporciona mejores perfiles farmacológicos, incluyendo una mejor absorción oral y un comienzo más rápido de la acción al tener niveles más altos de la sustancia fármaco en el plasma.

Por consiguiente, un objetivo de esta invención consiste en proporcionar una serie de derivados de ácido 3-aminopropano-fosfínico sustituido que se hidrolicen fácilmente bajo condiciones fisiológicas y proporcionen propiedades farmacológicas mejoradas.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

Compendio de la invención

Por lo tanto, de acuerdo con esta invención, se proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuestos y sus sales, o solvatos derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuestos la estructura general mostrada en la fórmula I:

1

en la que:

R: es alquilo C_{1-8}, cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{1-4}), aril-alquilo(C_{1-4}) o fluoroalquilo de la fórmula C_{n}H_{x}F_{y}, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9, y la suma de x e y es 2n+1;

R_{1}: es hidrógeno o hidroxi;

R_{2}: es arilo sustituido o sin sustituir, aril-alquilo(C_{1-4}), heteroarilo o heteroarilalquilo o CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

X: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, heteroarilo, NHY u OY; y donde

Y: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo.

Los compuestos de esta invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas, y son útiles para tratar una variedad de estados patológicos, que incluyen, pero no están limitados a, depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo o trastornos de la memoria, esquizofrenia, dolor neuropático y fibromialgia.

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Descripción detallada de la invención

La terminología, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo C_{1-6}" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo específicos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-4}", tioalquilo C_{1-4}, "alcoxi C_{1-4-}alquilo C_{1-4}", "hidroxialquilo C_{1-4}", "alquil C_{1-4-}carbonilo", "alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}", "alcoxi C_{1-4-}carbonilo", "aminoalquilo C_{1-4}", "alquilamino C_{1-4}", "alquil C_{1-4}-carbamoil-alquilo C_{1-6}", "dialquil C_{1-4}-carbamoil-alquilo C_{1-4}", "mono o di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}", "aminoalquil C_{1-4}-carbonilo" "difenil alquilo C_{1-4}", "fenil alquilo C_{1-4}", "fenilcarbonil alquilo C_{1-4}" y "fenoxi alquilo C_{1-4}" deben interpretarse en consecuencia.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión cicloalquilo incluye todos los radicales cíclicos conocidos. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, sin ninguna limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas, tales como cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcarbonilo deben interpretarse en consecuencia.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión acilo C_{1-4} tendrá el mismo significado que alcanoilo C_{1-6}, que también se puede representar estructuralmente como R-CO-,donde R es un alquilo C_{1-3} como se define en esta memoria. Además, (alquil C_{1-3})carbonilo significa lo mismo que acilo C_{1-4}. De forma específica, acilo C_{1-4} significa formilo, acetilo o etanoílo, propanoílo, n-butanoílo, etc. Las expresiones derivadas, como (acil C_{1-4})oxi y (acil C_{1-4})oxialquilo deben interpretarse en consecuencia.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "perfluoroalquilo C_{1-6}" significa que todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo están reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxi C_{1-6}" debe interpretarse en consecuencia.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión "arilo C_{6-12}" significa fenilo o naftilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos específicos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" también incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuación en la presente o uno conocido en la técnica. La expresión derivada, "aril C_{6-12}-sulfonilo", debe interpretarse en consecuencia.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "aril C_{6-12}-alquilo C_{1-4}" significa que el arilo C_{6-12}, definido en la presente memoria, está unido además a alquilo C_{1-4}, definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "heteroarilo" incluye todos los radicales aromáticos que contienen heteroátomos conocidos. Los radicales heteroarilo de 5 miembros representativos incluyen furanilo, tienilo o tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los radicales heteroarilo de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos representativos de radicales heteroarilo bicíclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares. Otros "heteroarilo" adecuados para los fines de esta invención incluyen oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo, y similares.

"Halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo.

Tal y como se utiliza en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.

El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se emplea en esta memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención, con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinámico, ácido 2-fenoxiacético, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico. También pueden formarse sales de metales ácidas, como ortofosfato ácido de sodio e bisulfato de potasio. Además, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como sales mono- o di-ácidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

La expresión "estereoisómeros" es un término general utilizado para todos los isómeros de las moléculas individuales que se diferencian sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Por lo general, incluye los isómeros de imagen especular que normalmente se forman debido al menos a un centro asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos según la invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invención pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferenciadas que están en equilibrio rápido, que habitualmente se conocen como tautómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros ceto-enol, tautómeros fenol-ceto, tautómeros nitroso-oxima, tautómeros imina-enamina, etc. Debe entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

El término "solvato" como se emplea en esta memoria, significa un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente. Asimismo, un "hidrato" significa un ion o molécula de soluto con una o más moléculas de agua.

En un sentido amplio, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En unas pocas realizaciones específicas descritas en la presente memoria, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, fenilo, hidroxi, -CO_{2}H, un éster, una amida, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, Cl, Br, I, F, -NH-(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior)_{2}. Sin embargo, en estas realizaciones también puede utilizarse cualquier otro sustituyente adecuado conocido por el especialista en la técnica.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afección mencionado.

El término "tratar" se refiere a:

(i): prevenir una enfermedad, trastorno o afección para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero que aún no se ha diagnosticado que lo padezca;

(ii): inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y

(iii): aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocando la mejoría de la enfermedad, trastorno y/o afección.

Por lo tanto, de acuerdo con la puesta en práctica de esta invención, se proporciona un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

2

en la que:

R_{1}: es hidrógeno o hidroxi;

R_{2}: es arilo sustituido o sin sustituir, aril-alquilo(C_{1-4}), heteroarilo o heteroarilalquilo, o CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

Y: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo.

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En un aspecto de esta invención, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) que tienen los siguientes sustituyentes:

R: es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, bencilo, y feniletilo;

R_{1}: es hidroxi;

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo u oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo, gamma-butirolacton-4-ilo, CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

X: es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclohexilo u OY; y donde

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

En esta realización específica de la invención, se prefiere el compuesto de la fórmula (I), en la que R es cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi. En otra realización de este aspecto de la invención, se prefiere el compuesto de la fórmula (I), en la que R es aril-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi. En aún otra realización de esta invención, se prefiere también el compuesto de la fórmula (I), en la que R es cicloalquil(C_{5-7})-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi. Por último, en otra realización de esta invención, se prefiere el compuesto de la fórmula (I), en la que R es fenil-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi.

En una realización, el compuesto de la invención se representa por la fórmula formula IA:

3

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En otra realización de esta invención, el compuesto de esta invención es un isómero estereoespecífico de fórmula IB:

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en la que

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo, oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo o 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo, o CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

X: es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclohexilo u OY; y en la que

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

Como ejemplos representativos de los compuestos de fórmula I de esta invención, se pueden enumerar los siguientes compuestos, sin ninguna limitación:

\quad: éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

\quad: éster de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico;

\quad: éster de etoxicarboniloximetilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

\quad: éster de fenilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

\quad: éster bencílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

\quad: éster de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo del ácido (3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; o

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

En otra realización preferida de esta invención, se pueden mencionar los siguientes compuestos específicos dentro del alcance de la fórmula I: éster de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

En otra realización preferida de esta invención, se pueden mencionar los siguientes compuestos específicos dentro del alcance de la fórmula I: éster bencílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. De forma específica, varios de los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se conocen o se pueden adquirir en el mercado. Los compuestos de esta invención y varios de los compuestos precursores también pueden prepararse mediante métodos utilizados para preparar compuestos similares, como se indica en la bibliografía, y como se describe a continuación en la presente memoria, especialmente por medio de ejemplos específicos.

De manera más específica, el material de partida, compuesto 1, es un compuesto conocido y puede ser sintetizado por cualquiera de los procedimientos descritos en la bibliografía. Por ejemplo, su síntesis se describe en la patente de EE.UU. nº 5.300.679 así como en los artículos de Froestl et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3297-3312, y Froestl et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331; Los compuestos de la fórmula IA o de la fórmula IB descritos en la presente memoria también pueden ser sintetizados según los siguientes procedimientos del Esquema 1, en el que los R, R_{1} y R_{2} son como se define para la Fórmula I, a menos que se indique lo contrario. Se debe entender que también se pueden sintetizar diversos compuestos englobados dentro del alcance de la fórmula I siguiendo los procedimientos del Esquema 1 y empleando materiales de partida adecuados.

El Esquema 1 ilustra un método para la preparación de los compuestos de esta invención. De nuevo, se pueden hacer diversas modificaciones utilizando otros procedimientos conocidos en la técnica, lo que comprenderá fácilmente el experto en la técnica. En la etapa 1 del Esquema 1, el grupo amino del compuesto 1 se protege adecuadamente utilizando cualquiera de los grupos protectores de amino conocidos, para formar el compuesto 2, en el que Pg es un grupo protector de amino adecuado. Por ejemplo, el grupo amino del compuesto 1 se protege con terc-butiloxicarbonilo (Boc) haciéndolo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O) en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico para dar el compuesto 2 protegido con amino. Esta reacción se lleva a cabo, de manera general, a temperaturas de reacción ambientes en un disolvente orgánico adecuado, o una mezcla de disolventes, tales como THF y agua. En esta reacción se pueden emplear de forma similar otros grupos funcionales amino diferentes. Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991).

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Esquema 1

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En la etapa 2 del Esquema 1, el compuesto 2 protegido con amino se hace reaccionar con un derivado adecuado de un compuesto formador de ésteres, tal como R_{2}-X', en el que X' es halógeno o un grupo saliente adecuado tal como sulfonato, por ejemplo, metansulfonato (mesilato), trifluorometansulfonato (triflato) o p-toluensulfonato (tosilato) o similares, o carboxilato, tal como acetato. Esta reacción se lleva a cabo, de manera general, en un disolvente orgánico inerte adecuado, tal como tolueno, pero también se puede utilizar cualquier otro disolvente que sea adecuado para llevar a cabo esta reacción, incluyendo mezclas de disolventes. Además, la reacción se lleva a cabo, generalmente, a temperaturas por debajo o por encima de la ambiente. Normalmente, se prefieren temperaturas por encima de la ambiente, ya que incrementan la velocidad de reacción.

En la Etapa 3 del Esquema 1, el compuesto 3 se somete a condiciones de reacción adecuadas con el fin de desproteger la función amino. Generalmente, dichas reacciones de desprotección se llevan a cabo a temperaturas por debajo de la ambiente, por ejemplo, aproximadamente a 0ºC en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo, para proporcionar el compuesto I en forma de hidrocloruro de la amina.

En otro aspecto de esta realización, una enfermedad específica, un trastorno o una afección que se puede tratar con el compuesto de fórmula I de esta invención, incluyen, sin ninguna limitación: depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo o trastornos de la memoria, esquizofrenia, dolor neuropático y fibromialgia. De nuevo, en esta realización de la invención, el compuesto de fórmula I descrito anteriormente en la presente memoria incluye enantiómeros, estereoisómeros, y tautómeros de dicho compuesto y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En este método de la invención se pueden emplear diversas realizaciones del compuesto de fórmula I descrito anteriormente en la presente memoria.

Un especialista en la técnica apreciará con facilidad que las patologías y enfermedades indicadas expresamente en este documento no pretenden ser limitativas, sino ilustrar la eficacia de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, hay que entender que los compuestos de esta invención se pueden utilizar para tratar cualquier enfermedad producida por los efectos del ácido \gamma-aminobutírico (GABA). Es decir, el metabolito activo de los compuestos de la presente invención es un antagonista de GABA_{B}, y por lo tanto los compuestos de esta invención se pueden administrar eficazmente para mejorar cualquier estado patológico que es mediado todo o en parte por el antagonista de
GABA_{B}.

En una de las realizaciones preferidas de esta invención, los compuestos de esta invención son particularmente adecuados para tratar la depresión. Los diferentes tipos de trastornos depresivos que se pueden tratar con los compuestos de esta invención incluyen, sin ninguna limitación, los siguientes: episodio de depresión mayor, distimia, melancolía, trastornos afectivos estacionales y depresión que aparece en la tensión premenstrual y la adolescencia.

Una característica de la depresión o los trastornos depresivos ("depresión unipolar") es uno o más episodios de depresión mayor sin una historia de episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos. Véase, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^{a} Ed., ("DSM-IV") American Psychiatric Association, 1995, incorporado en esta memoria como referencia. Cada una de las subclases de trastornos depresivos se diferencia por los síntomas presentados por un paciente. Por ejemplo, un trastorno de depresión mayor se caracteriza por uno o más episodios de depresión mayor (es decir, al menos dos semanas de estado de ánimo deprimido o falta de interés, acompañado por al menos cuatro síntomas adicionales de depresión). Mientras que la distimia o trastorno distímico se caracteriza por al menos dos años con estado de ánimo deprimido más días que no deprimido, acompañado de síntomas depresivos adicionales que no cumplen los criterios de un episodio de depresión mayor. Por lo tanto, el trastorno distímico y el trastorno de depresión mayor se diferencian basándose en la gravedad, cronicidad y persistencia. En el trastorno de depresión mayor, el estado de ánimo depresivo debe estar presente durante la mayor parte del día, prácticamente cada día, durante un periodo de al menos dos semanas, mientras que en el estado distímico durante un periodo de al menos dos años debe estar presente durante más días que en los que no está presente.

Una característica melancólica es la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades, o una falta de reactividad a estímulos normalmente placenteros. El estado de ánimo deprimido del individuo no mejora, ni temporalmente, cuando ocurre algo bueno. Además, están presentes al menos tres de los siguientes síntomas: una cualidad distinta del estado de ánimo deprimido, depresión que normalmente es peor por la mañana, al despertar por la mañana temprano, retardo psicomotor o agitación, anorexia significativa o pérdida de peso, o culpabilidad excesiva o inadecuada.

Una característica de los trastornos afectivos estacionales es la aparición y remisión de episodios de depresión mayor en momentos característicos del año. En la mayoría de los casos, los episodios empiezan en otoño o invierno y remiten en primavera. Puede haber episodios depresivos en verano recurrentes, pero es menos común. Véase, DSM-IV o E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry 1995, 40, 457-466.

Los trastornos bipolares se clasifican además en cuatro subcategorías: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no especificado. En general, los trastornos bipolares implican la presencia (o historia) de episodios maníacos, episodios mixtos, o episodios hipomaníacos, normalmente acompañados de la presencia (o historia) de episodios de depresión mayor. El trastorno bipolar I se caracteriza por uno o más episodios maníacos o mixtos, normalmente acompañados por episodios de depresión mayor. El trastorno bipolar II se caracteriza por uno o más episodios de depresión mayor acompañados por al menos un episodio hipomaníaco. El trastorno ciclotímico se caracteriza por al menos dos años con numerosos periodos de síntomas hipomaníacos que no cumplen los criterios de un episodio maníaco y numerosos periodos de síntomas depresivos que no cumplen los criterios de un episodio de depresión mayor.

En otro aspecto de esta invención, los compuestos de esta invención son particularmente útiles para tratar una variedad de trastornos de ansiedad. Los diferentes tipos de trastornos de ansiedad que se pueden tratar sin ninguna limitación incluyen los siguientes: ataque de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad generalizada.

Un ataque de pánico o un trastorno de pánico es un periodo discreto en el que se produce la aparición repentina de una aprensión, timidez o terror intenso, con frecuencia asociado con sentimientos de muerte inminente. Durante estos ataques, están presentes síntomas tales como falta de aliento, palpitaciones, dolor en el pecho o malestar, ahogo o sensaciones de asfixia, y temor a "volverse loco" o a perder el control.

La fobia social o el trastorno de ansiedad social se caracterizan por una ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a determinados tipos de situaciones sociales, que con frecuencia conducen al comportamiento de evitación.

El trastorno obsesivo-compulsivo se caracteriza por obsesiones (que producen una notable ansiedad o angustia) y/o por compulsiones (que sirven para neutralizar la ansiedad).

El trastorno de estrés postraumático se caracteriza por volver a experimentar un suceso extremadamente traumático acompañado de síntomas de aumento de la excitación y por evitar los estímulos asociados con el trauma.

El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza por al menos seis meses de ansiedad y preocupación persistente o excesiva.

En un aspecto adicional del método de esta invención, los compuestos de fórmula I son particularmente útiles para tratar síntomas psiquiátricos. Los diferentes síntomas psiquiátricos que se pueden tratar con los compuestos de esta invención incluyen, sin ninguna limitación, los siguientes: ira, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física.

En un aspecto adicional de esta realización de la invención, los compuestos de esta invención también se pueden utilizar para tratar síntomas psiquiátricos que están asociados a trastornos premenstruales. Los síntomas psiquiátricos específicos asociados con los trastornos menstruales se seleccionan del grupo que consiste en: ira, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física.

El deterioro cognitivo o los trastornos de la memoria se caracterizan por "pérdida de memoria", es decir, cualquier alteración relacionada con el aprendizaje y la memoria. Una "alteración relacionada con el aprendizaje y la memoria" se refiere a cualquier deterioro asociado con la formación de la memoria y/o el traer a la memoria. La "memoria" puede ser, por ejemplo, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria explícita, es decir, memoria para un hecho consciente, por ejemplo, la memoria de un suceso específico, o la memoria implícita o de procedimiento, es decir, memoria relacionada con una tarea realizada "inconscientemente", por ejemplo, ir en bicicleta.

La "esquizofrenia" es una alteración que dura al menos seis meses e incluye al menos un mes de síntomas en fase activa. Es decir, dos o más de los siguientes: delirios, alucinaciones, habla desorganizada, habla extremadamente desorganizada o comportamiento extremadamente desorganizado o catatónico y síntomas negativos. Los compuestos de esta invención también se pueden utilizar para tratar una variedad de subtipos de esquizofrenia. A continuación se presentan diferentes subtipos de esquizofrenia y sus definiciones.

El trastorno esquizofreniforme se caracteriza por una presentación sintomática que es equivalente a la esquizofrenia excepto por su duración (es decir, la alteración dura de uno a seis meses) y la ausencia de una necesidad que será un deterioro del funcionamiento.

El trastorno esquizoafectivo es una alteración en la que se producen a la vez un episodio de estado de ánimo y los síntomas de la fase activa de la esquizofrenia, y son precedidos o seguidos por al menos dos semanas de delirios o alucinaciones sin síntomas de estado de ánimo destacados.

El trastorno del delirio se caracteriza por al menos un mes de delirios que no son raros sin otros síntomas de esquizofrenia de fase activa.

El trastorno psicótico breve es una alteración psicótica que dura más de un día y remite en un mes.

El trastorno psicótico compartido es una alteración que se desarrolla en un individuo influido por otra persona que tiene un delirio probado con contenido similar.

En el trastorno psicótico debido a una enfermedad generalizada, los síntomas psicóticos se considera que son una consecuencia psicológica directa de una enfermedad generalizada.

En el trastorno psicótico inducido por una sustancia, se considera que los síntomas psicóticos son una consecuencia fisiológica directa de drogadicción, abuso de medicación o exposición a toxinas.

Tal como se emplea en la presente memoria, el término "dolor neuropático" se refiere a un estado de dolor asociado con una lesión nerviosa. Dependiendo del síndrome específico, el dolor puede ser debido a alteraciones del cerebro o la médula espinal, o puede ser debido a anomalías en el propio nervio. El dolor neuropático puede ser idiopático o inducido por cualquier causa, incluyendo enfermedades (por ejemplo, amiloidosis, alcoholismo, VIH, sífilis, virus, trastorno autoinmunitario, cáncer, porfiria, aracnoiditis, neuralgia posherpética, síndrome de Guillain-Barre y diabetes, incluyendo diabetes de tipo I y tipo II), productos químicos (por ejemplo, toxinas, plomo, dapsona, vitaminas, quimioterapia con paclitaxel, y terapia HAART) y lesiones físicas en un nervio específico o plexo nervioso (por ejemplo, traumatismo, compresión y constricción).

El método de la invención es particularmente útil para tratar la neuropatía periférica y el dolor neuropático, tal como la neuropatía periférica y el dolor neuropático inducidos por el VIH, productos químicos (por ejemplo, toxinas, plomo, dapsona, vitaminas, quimioterapia con paclitaxel, terapia HAART), o diabetes tales como diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

Hay muchas formas de demostrar que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar diferentes enfermedades como se describe en esta memoria, tal como en modelos animales. Véase por ejemplo, "Animal Models as Simulations of Depression" de Paul Willner, TPS 12:131-136 (Abril 1991); "Animal Models of Depression: An overview" de Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), los cuales se incorporan ambos en la presente memoria como referencia. Uno de dichos modelos para mostrar la eficacia de los compuestos de esta invención para tratar la depresión es el modelo de depresión de estrés moderado crónico ("EMC").

El EMC utiliza estresantes moderados, tales como privación de alimento y agua, inclinaciones de la jaula, cambios de los compañeros de jaula, etc. Después de un periodo de semanas de exposición a los estresantes moderados, los animales reducen gradualmente su consumo de una solución de sacarosa muy preferida, lo cual persiste (en animales no tratados) durante varias semanas después de cesar el estrés. Esta menor sensibilidad a la recompensa (la solución de sacarosa) refleja anhedonia, un síntoma de un episodio de depresión mayor (véase por ejemplo, Behavioral Pharmacol. 5: Supl.1, pág. 86 (1994), donde se evaluaron litio, carbamazepina y cetoconazol en el EMC. Psychopharmacology 93:358-364 (1987) donde se evaluó un antidepresivo tricíclico en el EMC; Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994) donde se evaluó un inhibidor de la catecol-O-metil-transferasa en el EMC).

De manera similar, otros modelos animales in vivo adecuados que se pueden utilizar para demostrar la eficacia de los compuestos de esta invención para tratar la depresión, incluyen la prueba de nado forzado y/o la prueba de conflicto social. Esta última prueba también se puede utilizar para demostrar la eficacia de los compuestos de esta invención para tratar determinados trastornos de ansiedad. Otro modelo animal para mostrar la eficacia de los compuestos de esta invención para tratar el trastorno de ansiedad es una prueba de fobia social.

La prueba de reconocimiento de objetos es otro modelo animal que se utiliza habitualmente para probar la eficacia de los compuestos para tratar enfermedades que implican diferentes deterioros cognitivos. Véase, por ejemplo, Ennaceur et al., Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59. La prueba se basa en la actividad exploradora espontánea del animal, y tiene las características de la memoria episódica en seres humanos. Esta prueba de memoria es sensible al envejecimiento (Scali et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) y a las disfunciones colinérgicas (Bartolini et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) y se basa en las diferencias en la exploración de dos objetos de forma bastante parecida, uno familiar y el otro nuevo.

Por supuesto, también se pueden utilizar ensayos clínicos en seres humanos para mostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de la depresión, tal como utilizando la escala de clasificación psiquiátrica de Hamilton abreviada para la depresión. Ésta comprende una serie de 17 categorías en la que se valora en el individuo, por ejemplo, el estado de ánimo deprimido, culpabilidad, tendencias suicidas, insomnio, ansiedad, etc., para alcanzar una puntuación que indica al médico si un paciente padece o no depresión.

Por último, se pueden utilizar diversas realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I y/o IB descritos en la presente memoria, para tratar las diversas enfermedades expuestas en la presente memoria. Esto es, se pueden utilizar en el método de esta invención diversas realizaciones preferidas que incluyen los compuestos específicos descritos anteriormente en la presente memoria.

En otra realización del método de esta invención, los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. De forma específica, los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral.

Por último, aún en otra realización de esta invención, se proporciona también una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I descrita anteriormente en la presente memoria. De nuevo, en esta composición de la invención se pueden emplear diversas realizaciones del compuesto de fórmula I descrito anteriormente en la presente memoria.

Como se describe en la presente memoria, las composiciones farmacéuticas de esta invención presentan actividad antagonista de GABA_{B} y por lo tanto son útiles en el tratamiento de cualquier enfermedad, afección o un trastorno producido por los efectos de GABA_{B} en un paciente. De nuevo, como se describió anteriormente, todas las realizaciones preferidas de los compuestos de esta invención, descritos anteriormente en la presente memoria, pueden utilizarse para preparar las composiciones farmacéuticas, según se describe en la presente memoria.

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se encuentran en formas de dosificación unitaria, como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizados líquidos o en aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflado. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Puede contemplarse un polímero erosionable que contiene el principio activo. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p.ej. ingredientes convencionales para formar comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p.ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el principio activo está disperso de modo uniforme en toda la composición, de forma que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen desde 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando éste último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o sea liberado con retraso. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polividona o gelatina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En general, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. Las administraciones preferidas de la composición farmacéutica de esta invención son por vía oral e intranasal. Cualquiera de los métodos conocidos para administrar composiciones farmacéuticas por vía oral o intranasal puede utilizarse para administrar la composición de esta invención.

En el tratamiento de los diversos estados patológicos como se describe en este documento, un nivel de dosificación adecuado es desde aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial desde aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invención.

Ejemplos (Generales)

Las reacciones se realizan, en general, en una atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío en un evaporador rotatorio. Los análisis de TLC se realizan en placas de gel de sílice 60 F254 de EM Science, con observación mediante irradiación de UV. La cromatografía de resolución rápida se realiza utilizando cartuchos de gel de sílice precargados de Alltech. Los espectros de RMN de ^{1}H se realizan a 300 MHz en un espectrómetro Gemini 300 o Varian VXR 300, y se determinan en un disolvente deuterado, tal como DMSO-D_{6} o CDCl_{3}, a menos que se indique lo contrario. Los valores del desplazamiento químico se indican en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los LC/MS se realizan en una plataforma LCZ Micromass.

Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, los términos y expresiones que se emplean en éstos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "g" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "lb" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a mili moles, "\mumol" se refiere a micromoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se refiere a litros, "ml" o "ml" se refiere a mililitros, "\mul" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "ºC" se refiere a grados Celsius, "R_{f} " se refiere a factor de retención, "mp" o "m.p." se refiere a punto de fusión, "desc." se refiere a descomposición, "bp" o "b.p." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/ml, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "\muM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, N se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "L.O.D." se refiere a pérdida en secado, "\muCi" se refiere a microcurios, "i.p." se refiere a por vía intraperitoneal, "i.v." se refiere a por vía intravenosa, anhid = anhidro; ac = acuoso; min = minutos; h = horas; d = días; sat. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuadruplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a = ancho; LC = cromatografía líquida; MS = espectrografía de masas; ESI/MS = ionización de electronebulización/espectrografía de masas; TR = tiempo de retención; M = ión molecular.

Los siguientes ejemplos describen los procedimientos utilizados para la preparación de diversos materiales de partida empleados en la preparación de los compuestos de esta invención.

Ejemplo 1 Hidrocloruro del éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico

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Etapa 1: Ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: Se disolvió ácido
((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (20,2 g, 86 mmoles) en una disolución acuosa de carbonato potásico (35,6 g, 258 mmoles en 270 ml de agua), y se agitó a temperatura ambiente durante la adición lenta de una disolución de dicarbonato de di-t-butilo (24,36 g, 112 mmoles) en THF (90 ml). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual se añadió acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con una segunda porción de acetato de etilo (200 ml) antes de acidificar cuidadosamente con HCl 1 N (\sim450 ml) hasta pH 2. La extracción en acetato de etilo (total 500 ml) y el secado (MgSO_{4}) dieron una solución incolora, transparente. Al reposar, el producto empezó a cristalizar en esta solución. El volumen total se redujo a \sim150 ml (al vacío) antes de añadir heptano (300 ml). La solución se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos para enfriar y cristalizar. El producto sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo/heptano al 30% (2x100 ml), y se secó a alto vacío. Se aisló el ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (26,54 g, 92%) en forma de agujas incoloras. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 4,75 (s, H), 4,18 (br s, H), 3,4-3,24 (m, H), 3,21-3,09 (m, H), 2,01-1,58 (m, 10H), 1,43 (s, 9H), 1,37-0,95 (m, 6H). LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 336,4.

Etapa 2: Hidrocloruro del éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; A una disolución de ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (0,5 g, 1,49 mmoles) en 30 ml de tolueno se le añadió 3-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (952 mg, 4,47 mmoles) y carbonato de plata (1,23 g, 4,47 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 2 h. Después de filtrar en caliente y concentrar a vacío, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con gradiente (metanol/cloruro de metileno) en una columna desechable de 35 g RediSep para dar el éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (150 mg, 0,32 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,92 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,4-3,22 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,01-1,58 (m, 10H), 1,48 (s, 9H), 1,40-0,95 (m, 6H). LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 468.

Etapa 3: Hidrocloruro del éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; A una disolución del éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (140 mg, 0,3 mmoles) en 2 ml de dioxano se le añadió una disolución de HCl/dioxano 4N (5,0 ml, 20 mmoles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se extrajo en acetato de etilo y se concentró a vacío para dar el hidrocloruro del éster de 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-ilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (120 mg, 0,3 mmoles). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 7,92 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,4-3,22 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,01-1,8 (m, 6H), 1,75-1,60 (m, 4H), 1,50-1,0 (m, 7H). RMN ^{31}P (CD_{3}DO, 300 MHz): \delta 61,4, 60,6. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 368.

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Ejemplo 2 Éster de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico

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Etapa 1: Ácido ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: A una mezcla de ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (7,05 g, 30 mmoles) y carbonato potásico (12,42 g, 90 mmoles) en agua (90 ml) y THF (30 ml) se añadió cloroformato de bencilo (7,65 g, 45 mmoles). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y HCl 2N (90 ml). Después de agitar vigorosamente durante 10 min, se retiró la capa acuosa y la capa orgánica se diluyó con heptano (200 ml). El precipitado blanco resultante se recogió para dar ácido ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (10,5 g, 28 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,32 (m, 5H), 5,45 (br s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,01-1,55 (m, 10H), 1,40-0,95 (m, 5H). RMN ^{31}P (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 57,3. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 370.

Etapa 2: Éster de ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico: A una disolución de ácido ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (1,0 g, 2,71 mmoles) y pivalato de clorometilo (407 mg, 2,71 mmoles) en cloroformo (50 ml) a 60ºC se le añadió óxido de plata (754 mg, 3,25 mmoles). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se extrajo en éter (20 ml) y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1N (15 ml), disolución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida con gradiente (metanol/cloruro de metileno) en una columna desechable de 35 g RediSep dio el éster de ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (190 mg, 0,39 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,32 (m, 5H), 5,65 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,01-1,55 (m, 14H), 1,40-0,95 (m, 11H). RMN ^{31}P (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 57,3. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 484.

Etapa 3: Éster de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico: El éster de ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (0,90 g, 0.39 mmoles) se disolvió en etanol (35 ml) y fue hidrogenado mediante un agitador de hidrógeno Paar durante 3 h a 3,45 x 10^{5} Pa con Pd/C 10% (0,09 g) como catalizador. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar el éster de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (130 mg, 0,37 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 5,65 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,01-1,55 (m, 14H), 1,40-0,95 (m, 11H). RMN ^{31}P (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 60,65, 59,20. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 350.

Ejemplo 3 Éster de etoxicarboniloximetilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico

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Etapa 1: Éster de etoxicarboniloximetilo del ácido (3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: A una disolución de ácido ((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxipropil)-ciclohexilmetil-fosfínico (1,0 g, 2,71 mmoles) y éster etílico del éster clorometílico del ácido carbónico (1,13 g, 8,16 mmoles) en tolueno (60 ml) se le añadió carbonato de plata (2,26 g, 8,16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida con gradiente (metanol/cloruro de metileno) en una columna desechable de 35 g RediSep dio el éster de etoxicarboniloximetilo del ácido (3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (300 mg, 0,63 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,35 (m, 5H), 5,65 (m,2H), 5,45 (br s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,01-1,55 (m, 11H), 1,40-0,95 (m, 8H).

El éster etílico del éster clorometílico del ácido carbónico, utilizado anteriormente, se prepara de acuerdo con los procedimientos expuestos en Boehme, Horst; Budde, Juergen; "Chloromethyl, Mercaptomethyl, and Imidomethyl Carbonates" Synthesis, 1971, (11), 588-90.

Etapa 2: Éster de etoxicarboniloximetilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: El éster de etoxicarboniloximetilo del ácido (3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (0,263 g, 0,56 mmoles) se disolvió en etanol absoluto (28 ml) y se hidrogenó a TA mediante un agitador de hidrógeno Paar durante 1 h a 3,79 x 10^{5} Pa con Pd/C 10% (0,127 g). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (187 mg, 0,56 mmoles) en forma de un sólido blanco espumoso. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,90 (bs, 2H), 5,69 (m, 2H), 4,51 (bs, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 8H), 1,34-1,00 (m, 6H), 1,32 (t, 3H). RMN ^{31}P (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 61,14, 59,63. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 338.

Ejemplo 4 Hidrocloruro del éster de fenilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico

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Etapa 1: Éster de fenilo del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: A una disolución de ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonil-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (0,67 g, 2,0 mmoles) en 10 ml de THF a 0ºC se le añadió 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (319 mg, 2,4 mmoles). Después de agitar durante 10 min a 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de fenol (188 mg, 2,0 mmoles) y trietilamina (243 mg, 2,4 mmoles) en THF (3 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida con gradiente (metanol/cloruro de metileno) en una columna desechable de 35 g RediSep dio el éster de fenilo del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (500 mg, 1,22 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 4,18 (br s, H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,01-1,58 (m, 10H), 1,43-0,95 (m, 15H). RMN ^{31}P (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 57,90, 58,65.

Etapa 2: Hidrocloruro del éster de fenilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: A una disolución a 0ºC del éster fenílico del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (495 mg, 1,2 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se le burbujeó HCl gaseoso hasta que se saturó, con una pipeta, a una velocidad tal que la temperatura no excedió de 10ºC. Una vez saturada, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a vacío. El residuo resultante se disgregó con éter (100 ml) y el sólido resultante se recogió para dar hidrocloruro del éster de fenilo del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (248 mg, 0,71 mmoles). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 4,18 (br s, H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,01-1,58 (m, 10H), 1,43-0,95 (m, 9H). RMN ^{31}P (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 57,12, 57,47. LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 312.

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Ejemplo 5 Hidrocloruro del éster bencílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico

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Etapa 1: Se preparó el ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico siguiendo los procedimientos expuestos en la Etapa 1 del Ejemplo 1.

Etapa 2: Éster bencílico del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: El ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (8,0 g, 23,8 mmoles) se disolvió en una solución de carbonato de potasio (3,30 g, 23,8 mmoles) y agua (33 ml) y se agitó con calentamiento suave. El agua se separó al vacío y el residuo se secó al vacío durante 24 horas a 75ºC en presencia de pentóxido de fósforo para dar la sal de potasio en forma de un sólido blanco. A la sal de potasio en atmósfera de nitrógeno se le añadió acetonitrilo (200 ml), bromuro de bencilo (4,08 g, 23,8 mmoles) y 18-corona-6 (0,03 g, 0,120 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche a 80ºC, con agitación. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto en forma de espuma (10,2 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con gradiente (acetato de etilo/cloruro de metileno al 25% a acetato de etilo al 100%) para dar el producto en forma de un sólido blanco (6,43 g, 15,05 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,42-7,31 (m, 5H), 5,05 (t, 3H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,18-4,02 (m, 1H), 3,42-3,22 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,01-1,58 (m, 10H), 1,48 (s, 9H), 1,40-0,95 (m, 5H). LC/MS m/z: [M+H]^{+} = 426,2.

Etapa 3: Hidrocloruro del éster bencílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico: El éster bencílico del ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico (300 g, 0,7 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (7 ml) y se enfrió en un baño de hielo con agitación. Se burbujeó gas HCl en la disolución, hasta que se saturó, mediante una pipeta, a una velocidad tal que la temperatura no excedió de 10ºC. La reacción se agitó a 0ºC y se controló la evolución por HPLC. Tras completarse (3-4 horas), la reacción se concentró a vacío a temperatura ambiente y el residuo se puso a alto vacío durante unas pocas horas para dar una espuma pegajosa (215 mg, 0,6 mmoles). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,26 (s ancho, 3H), 7,51-7,23 (m, 5H), 5,38-4,93 (m ancho, 3H), 4,58 (s ancho, 1H), 3,48-3,03 (m, 2H), 2,40-2,02 (m, 2H), 1,98-1,52 (m, 8H), 1,38-0,85 (m, 5H). LC/MS m/z: [M+H]^{+}= 326,1.

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Ejemplos biológicos Ejemplo 6

Este Ejemplo 6 demuestra la biodisponibilidad mejorada y/o comparable de los compuestos de la presente invención.

\quad: Animales: Ratones macho CD1 (Charles River) que pesan aproximadamente 25 g - con acceso libre al alimento y agua.

\quad: Grupos de dosis: Los compuestos de esta invención se administraron a los animales de ensayo con una dosis que es equivalente en moles a 10 mg/kg del compuesto precursor, el ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico. Se formuló cada uno de los compuestos de ensayo con este nivel de dosis para dar un volumen de dosis de 10 ml/kg y se administraron por alimentación con sonda gástrica oral a un grupo de tres ratones por punto de tiempo en cada grupo de estudio.

\quad: Formulaciones: Los compuestos de esta invención se disolvieron en vehículo Tween 80 al 0,2% y metilcelulosa (MC) al 0,5% con una concentración de aproximadamente 1 mg/ml.

\quad: Muestras: Se recogieron muestras de sangre (para plasma) en los siguientes puntos de tiempo: 5, 15, 30 y 45 min antes de la dosis; y 1, 2, 3, 4, 5, y 7 h después de la dosis. Se recogieron los cerebros 2, 4 y 7 h después de la dosis.

\quad: Manipulación de la sangre: Las muestras de sangre se añadieron a tubos que contenían 20 \mul de una solución madre de 10 mg/ml de solución de fluoruro sódico. Los tubos con sangre se almacenaron a continuación en un frigorífico a aproximadamente 4ºC. El volumen de sangre en cada una de estas muestras era aproximadamente 0,4 ml. Después, las muestras se centrifugaron en una centrífuga refrigerada. Después, las muestras de plasma se almacenaron en un congelador a aproximadamente -20ºC.

\quad: Manipulación de los cerebros: Se extrajeron los cerebros después de disecar los animales en los intervalos de tiempo especificados y se almacenaron en nieve carbónica, y se transfirieron a un congelador mantenido a aproximadamente -20ºC. Cada uno de los cerebros de ratón se homogeneizó primero con 3,0 ml de acetonitrilo al 25% antes de utilizarlos para el bioanálisis como se describe a continuación.

\quad: Bioanálisis: Después se analizaron en todas las muestras de plasma y de cerebro las concentraciones del compuesto de ensayo así como la del compuesto precursor, el ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico por CL/EM/EM. En la Tabla 1 se resumen las cantidades relativas del compuesto precursor 1, el ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico, observadas en el plasma para cada uno de los compuestos de ensayo de esta invención.

TABLA 1

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Los análisis de las muestras de cerebro por CL/EM/EM demostraron que la concentración del compuesto precursor en el cerebro era proporcional a la concentración del compuesto precursor en el plasma. Si bien, en la mayoría de los casos, las concentraciones del compuesto de ensayo eran demasiado pequeños para ser detectadas, para todos los compuestos de ensayo analizados.

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Ejemplo 7 Ensayo de nado forzado de Porsolt

Los efectos medidos en este modelo se han correlacionado con la eficacia antidepresiva de los fármacos. El paradigma de este modelo es que un compuesto antidepresivo eficaz hará que una rata haga mayores esfuerzos para escapar de un cilindro lleno de agua que una rata a la que se le da sólo vehículo.

Los animales utilizados en este estudio son ratas Sprague Dawley macho tratadas previamente, que pesan entre 225 y 350 gramos. El aparato de ensayo consiste en 6 cilindros de PLEXIGLAS® transparentes de 40 cm de alto x 19 cm de ancho. Los cilindros se llenan hasta 18 cm con agua a 25ºC. Se pone cada rata en un cilindro durante una sesión de entrenamiento de 15 minutos. Después de administrar la dosis subcrónica o aguda de vehículo (metilcelulosa al 0,5%) o compuesto, los animales se vuelven a traer 24 horas más tarde para una sesión de ensayo de 5 minutos. Estas sesiones de ensayo se graban en vídeo para la posterior valoración.

La administración de dosis subcrónica consiste en administrar el fármaco tres veces en el periodo de 24 horas entre el entrenamiento y el ensayo. El fármaco se administra 24 h, 5 h y 1 h antes de la sesión de ensayo. La administración de dosis aguda consiste en administrar el fármaco una vez, 1 hora antes de la sesión de ensayo. La valoración se hace utilizando un programa informático de toma de muestras frente al tiempo. Cada cinco segundos, se valoran los animales según muestren uno de los tres comportamientos: inmovilidad, nado suave, o trepada. Después, estas valoraciones de las muestras se convierten en porcentajes de la sesión de ensayo.

Ejemplo 8 Ensayo de conflicto social

Los efectos medidos en este modelo se han correlacionado con la eficacia antidepresiva y/o eficacia para la ansiedad de los fármacos. Este ensayo proporciona mediciones complejas para predecir la actividad ansiolítica o ansiógena de los fármacos de grupos de animales de diferente comportamiento.

En este estudio se utilizan ratones macho albinos reproducidos al azar, que pesan 18-20 g. Se alojan individualmente en jaulas de autolimpieza o en grupos de diez. Las jaulas utilizadas para el alojamiento individualmente están hechas de paredes metálicas sólidas de 13 cm de altura con suelos de malla metálica (8x17 cm), que se ponen 3 cm por encima de bandejas con virutas de madera. Este suelo de malla metálica asegura que los aislados no son manipulados durante el periodo de alojamiento individual. Los ratones mantenidos en grupos se alojan en jaulas de plástico normalizadas grandes (26x42x15 cm) con suelos cubiertos con virutas de madera. Todos los ratones se alojan con iluminación ambiente (con luces de las 6.00 horas a las 18.00 horas) y con temperaturas en el intervalo de 22ºC a 24ºC. El alimento y el agua están disponibles a voluntad.

Los ratones se observan en jaulas transparentes (20x30x20 cm) con virutas de madera en el suelo y la parte superior cubierta con cubiertas transparentes con aberturas para el aire. Las observaciones se llevan a cabo con luz ambiente moderada desde las 8.00 horas a las 13.00 horas.

Los ensayos de interacción social se inician después de 3 semanas de aislamiento, e implican un ratón alojado individualmente emparejado con el mismo ratón alojado en grupo. Se deja que los ratones aislados se adapten 15 min en las jaulas de observación antes de introducir las parejas alojadas en grupo; la interacción termina 4 min más tarde. Este procedimiento, que suprime la agresión en los ratones alojados en grupo y reduce su comportamiento social, facilita el comportamiento social activo en los ratones aislados. Las jaulas de observación se limpian y los suelos se cubren con nuevas virutas de madera después de cada interacción.

Todos los sujetos se someten a cuatro ensayos de interacción social en intervalos de 1 semana. A los ratones aislados se les da una dosis específica de los compuestos de esta invención (normalmente aproximadamente 1 mg/kg) o vehículo en un orden aleatorio, mientras que las parejas alojadas en grupo permanecen sin tratamiento. Los ratones alojados en grupo sólo servían para estimular el comportamiento social de los ratones aislados. En el caso de que un ratón con "estímulo" alojado en grupo ataque al ratón aislado, la pareja se excluye del experimento.

El comportamiento de los animales durante las interacciones se graba en vídeo. Después, las cintas son analizadas por un observador que no conoce el tratamiento del fármaco. Se registran la frecuencia, duración total y estado latente de una serie de actividades agresivas, defensivas-de escape (tímida), social y locomotora. Después, se determina el tiempo de interacción social y la actividad total comparando las medias de los grupos a los que se ha administrado compuesto de ensayo respecto a los grupos testigo con vehículo.

Las actividades sociales incluyen el olfateo social - olfatear la cabeza, cuerpo, genitales o cola del compañero; trepar - el ratón pone sus patas delanteras en el lomo de la pareja, principalmente en la zona de los hombros, y normalmente olfatea esta zona al mismo tiempo; y seguimiento - seguimiento de la pareja con paso tranquila.

Las actividades agresivas incluyen ataque - una arremetida feroz contra la pareja con frecuencia asociada con mordedura; amenaza - postura lateral o erguida con movimientos de la cabeza y parte delantera del cuerpo hacia la pareja, e intentando morder a la pareja (postura lateral o erguida ofensiva); y agitación de la cola - vibración rápida de la cola.

Las actividades tímidas incluyen defensa - el ratón responde al comportamiento social de la pareja levantando las patas delanteras, encorvando el lomo (postura erguida defensiva) o con alguna rotación del cuerpo llevando las patas más cercanas al otro animal fuera del suelo (postura lateral defensiva); escapada - carrera rápida o salto alejándose de la pareja; y postura de alerta - una interrupción repentina de todos los movimientos dirigiendo los ojos y orejas hacia la pareja.

Las actividades locomotoras incluyen marcha - cualquier caminar por la jaula que aparentemente no está relacionado con la pareja; y erguirse - el ratón se levanta sobre sus patas traseras y normalmente olfatea el aire o las paredes al mismo tiempo.

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Ejemplo 9 Modelo de estrés moderado crónico (EMC)

El siguiente estudio de EMC se realiza utilizando el compuesto precursor, ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico, (de aquí en adelante "compuesto") en comparación con el conocido compuesto antidepresivo imipramina.

Se llevan al laboratorio ratas macho Wistar dos meses antes de iniciar el experimento, momento en el que pesan aproximadamente 300 gramos. Excepto que se describa a continuación, los animales se alojan solos, con alimentos y agua disponibles a discreción, y se mantienen con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (se enciende la luz a las 8 a.m.) a una temperatura de aproximadamente 22ºC.

Primero se entrena a los animales para que consuman una solución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consiste en ocho ensayos de valores iniciales de 1 hora, en los que se presenta la sacarosa en la jaula después de 14 horas de privación de alimento y agua; la ingesta se mide pesando las botellas previamente pesadas que contenían la solución de sacarosa al final del ensayo. Posteriormente, se sigue el consumo de sacarosa, en condiciones similares, a intervalos semanales a lo largo de todo el experimento.

Basándose en su ingestión de sacarosa en el ensayo de valores base finales, los animales se dividen en dos grupos emparejados. Un grupo de animales se somete a un procedimiento de estrés moderado crónico, durante un periodo de 9 semanas consecutivas. Cada semana de régimen de estrés consistía en: dos periodos de privación de alimento o agua (12 y 14 horas), dos periodos de inclinación de 45 grados de la jaula (12 y 14 horas +), dos periodos de iluminación intermitente durante la noche (las luces se encienden y apagan cada 2 horas), dos periodos de 14 horas de jaula sucia (200 ml de agua en lecho de serrín), dos periodos de 14 horas de alojamiento con pareja, dos periodos de 14 horas de iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/min). Los estresantes se aplican continuamente a lo largo del día y la noche, y se programan aleatoriamente. Los animales testigo se alojan en una habitación separada y no tienen contacto con los animales estresados. Se les priva de alimento y agua durante las 14 horas previas a cada ensayo de sacarosa, pero por otra parte el alimento y agua están disponibles a discreción en la jaula. Basándose en sus valoraciones de ingestión de sacarosa después de 3 semanas de estrés, tanto los animales estresados como los testigo se dividen en subgrupos correspondientes (n = 8), y durante las siguientes cinco semanas reciben administraciones diarias de vehículo (1 ml/kg, por vía intraperitoneal (ip)) de imipramina (10 mg/kg, ip) o compuesto (3 y 30 mg/kg por vía oral). Todas las inyecciones de fármaco están en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Los fármacos se administran a las 10 a.m., y los ensayos de sacarosa se llevan a cabo 24 horas después del último tratamiento con fármaco. Después de cinco semanas, se terminan los tratamientos y después de una semana de retirada, se lleva a cabo un ensayo final de sacarosa. Se continúa el estrés durante el periodo de tratamiento y retirada.

Los resultados se analizan por análisis de varianza múltiple, seguido de ensayo de LSD de Fisher para las comparaciones de las medias a posteriori. La actividad del compuesto con el nivel de dosis ensayado de 3 y 30 mg/kg es igual a la de la imipramina.

Ejemplo 10 Ensayo de reconocimiento de objetos

El ensayo de reconocimiento de objetos es un ensayo de la memoria. Mide la capacidad de los ratones (y ratas) de diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos, y por lo tanto es adecuado para determinar la acción de mejora de la memoria de los compuestos de acuerdo con la invención.

En general, el ensayo se puede llevar a cabo como se describe en la bibliografía. (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59;Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).

En un primer paso, un ratón en un ruedo de observación relativamente grande y por otra parte vacío, se enfrenta con dos objetos idénticos. El ratón examinará mucho, es decir, olfateará y tocará, ambos objetos. En un segundo paso, después de un intervalo de 24 horas, se analiza otra vez el ratón en el ruedo de observación. Ahora uno de los objetos conocidos se sustituye por un objeto nuevo, desconocido. Cuando un ratón reconoce el objeto conocido, examinará especialmente el objeto desconocido. Sin embargo, después de 24 horas, un ratón normalmente ha olvidado qué objeto ha examinado ya en el primer paso y, por lo tanto, inspeccionará ambos objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia que tiene una acción de mejora del aprendizaje y la memoria conducirá a que un ratón reconozca el objeto visto 24 horas antes, en el primer paso, como conocido. Examinará el objeto nuevo desconocido con mayor detalle que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se expresa en un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero significa que el ratón examina ambos objetos, el viejo y el nuevo, durante el mismo periodo de tiempo; es decir, no ha reconocido el objeto viejo y reacciona ante los dos objetos como si ambos fueran desconocidos y nuevos. Un índice de discriminación mayor que cero significa que el ratón ha inspeccionado el objeto nuevo durante más tiempo que el viejo; es decir, el ratón ha reconocido el objeto viejo.

Aunque la invención se ha ilustrado mediante algunos de los ejemplos precedentes, no debe considerarse limitada por éstos, sino que más bien la invención incluye el área genérica tal como se ha descrito anteriormente en este documento.

Claims

1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

12

en la que:

R_{1}: es hidrógeno o hidroxi;

W: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

Y: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo.

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2. El compuesto que se ha indicado en la reivindicación 1, en el que:

R_{1}: es hidroxi;

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo u oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo, gamma-butirolacton-4-ilo, o CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

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3. El compuesto indicado en la reivindicación 1, en el que R es cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi.

4. El compuesto indicado en la reivindicación 1, en el que R es arilalquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi.

5. El compuesto indicado en la reivindicación 1, en el que R es cicloalquil(C_{5-7})-alquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi.

6. El compuesto indicado en la reivindicación 1, en el que R es fenilalquilo(C_{1-4}) y R_{1} es hidroxi.

7. El compuesto indicado en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IB:

13

en el que

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo, oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo o 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo o CHWOCOX; en el que

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

X: es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclohexilo u OY; y en el que

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

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8. El compuesto indicado en la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

\quad: éster fenílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

\quad: éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; o

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto indicado en la reivindicación 1, que es el éster ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto indicado en la reivindicación 1, que es el éster bencílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, combinado con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables:

14

en la que:

R_{1}: es hidrógeno o hidroxi;

W: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

Y: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo.

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12. El compuesto indicado en la reivindicación 11, en el que dicho compuesto de fórmula I tiene:

R_{1}: es hidroxi;

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo u oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo u CHWOCOX; donde

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

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13. La composición indicada en la reivindicación 11, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

\quad: éster ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfinoiloximetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico;

\quad: éster etoxicarboniloximetílico del ácido ((R)-3-amino-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.

14. Utilización de un compuesto de fórmula I, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales o solvatos o farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad:

15

en la que:

R_{1}: es hidrógeno o hidroxi;

W: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

Y: es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo. y

\quad: en la que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo, esquizofrenia, dolor neuropático y fibromialgia.

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15. Utilización según la reivindicación 14, del compuesto de fórmula I, en la que:

R_{1}: es hidroxi;

R_{2}: es fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo u oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 5-metil-[1,3]dioxol-2-ona-metilo o CHWOCOX; en la que

W: es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o sec-butilo;

Y: es metilo, etilo o n-propilo.

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16. Utilización del compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, en la que la enfermedad es la depresión.

17. Utilización según la reivindicación 16, del compuesto de fórmula I, en la que la depresión se selecciona del grupo consistente en: episodio de depresión mayor, distimia, melancolía, trastornos afectivos estacionales y depresión que aparece en la tensión premenstrual y la adolescencia.

18. Utilización del compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, en la que la enfermedad consiste en trastornos de ansiedad.

19. Utilización según la reivindicación 18, del compuesto de fórmula I, en la que los trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo consistente en: ataque de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad generalizada.

20. Utilización del compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, en la que la enfermedad consiste en síntomas psiquiátricos.

21. Utilización según la reivindicación 20, del compuesto de fórmula I, en la que los síntomas psiquiátricos se seleccionan del grupo consistente en: cólera, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física.

22. Utilización según la reivindicación 20, del compuesto de fórmula I, en la que los síntomas psiquiátricos están asociados a trastornos premenstruales.

23. Utilización según la reivindicación 22, del compuesto de fórmula I, en la que los síntomas psiquiátricos se seleccionan del grupo consistente en: cólera, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física.

24. Utilización del compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, en la que la enfermedad consiste en dolor neuropático.

25. Utilización del compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, en la que la enfermedad es la fibromialgia.

26. Utilización según la reivindicación 14, del compuesto de fórmula I, en la que el compuesto se selecciona del grupo consistente en:

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable.