CN101155818A - 取代的丙烷次膦酸酯 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如本文公开的式I的取代的3－氨基丙烷次膦酸衍生物的某些酯。本发明的化合物可用于治疗多种疾病，包括但不限于抑郁症、焦虑、某些精神病症状、认知受损以及精神***症。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物的某些酯。更具体地，本发明涉及式I的3-氨基-2-丙烷-环烷基(芳基)甲基次膦酸衍生物的酯。本发明也涉及制备这些化合物的方法。本发明的化合物在体内可转化为生物活性化合物，因此，可用作药剂，尤其是用于治疗和/或预防多种疾病，包括与中枢神经***相关的疾病。
背景技术
美国第5,190,933号专利公开了某些取代的丙烷次膦酸化合物，它们在治疗多种障碍(包括认知和记忆障碍、焦虑症和抑郁症)方面具有治疗效用。但是，这些化合物的一个缺陷是它们的生物吸收性较差。另有文献报导，某些化合物，例如二膦酸盐，显示了较差的经胃肠道吸收的性能。事实上，只有百分之一的口服剂量被吸收。因此，一系列这类二膦酸盐的肽基前药应运而生，并显示可改善药物吸收。见Ezra等人，J.Med.Chem.2000，43，3641。
与这些结构类型的化合物相关的另一个令人关注的问题是它们的口服给药方式。通常，患者在服用这类化合物之后不久即有所抱怨；患者通常将所述抱怨归纳为胃灼热、食管灼热、吞咽疼痛和/或困难，以及/或者胸骨后和/或中段胸骨疼痛。认为这些抱怨来源自上消化道(普遍的是从口腔至食管，最普遍的是食管)的上皮和黏膜组织的腐蚀、溃疡或其他类似的刺激而引起的食道炎或食道刺激。
这些次膦酸化合物另一个令人关注的问题是由于其高极性而导致的口服吸收缓慢，因此延长了在血浆中达到最高浓度所需的时间。结果，化合物的浓度在脑部也很低。然而，为了使药物的活性较快地发作，需要药物水平在脑中更高。
据文献报导，膦酸可以衍生形成前药，其中一个基团能远远地从磷氧键上水解(远端水解)，发现这能产生较好的药理模式，包括较好的口服吸收和较快的作用发作，这是因为药物在血浆中的水平较高。
本文所述的所有文献在本文均以其全文引用作为参考。
因此，本发明的一个目的是提供一系列取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物，它们在生理条件下能容易地水解，并产生较好的药理性质。
通过以下的详细描述，本发明的其他目的以及进一步适用范围将变得显而易见。
发明概述
因此本发明提供了化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物。该化合物具有在式I中所示的一般结构：
其中：
R是C1-8烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；
R1是氢或羟基；
R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中
W是氢或C1-4烷基；
X是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中Y是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基。
本发明的化合物可配制成药物组合物，用于治疗多种疾病，包括但不限于抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、精神病症状、认知受损或记忆障碍、精神***症、神经性疼痛以及纤维肌痛。
发明详述
本文所用的术语具有以下含义：
如本文所用，“C1-6烷基”这一表达包括甲基和乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基和己基。特别的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生的表达例如“C1-4烷氧基”、“C1-4硫代烷基”、“C1-4烷氧基C1-4烷基”、“羟基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧基羰基C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“C1-4二烷基氨基甲酰基C1-4烷基”、“单-或二-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、“二苯基C1-4烷基”、“苯基C1-4烷基”、“苯基羧基C1-4烷基”以及“苯氧基C1-4烷基”也应予以相应的理解。
如本文所用，“环烷基”这一表达包括所有已知的环状基。“环烷基”代表性的实例非限制性地包括，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。派生的表达例如“环烷氧基”、“环烷基烷基”、“环烷基芳基”、“环烷基羰基”也应予以相应的理解。
如本文所用“C1-4酰基”这一表达将具有与“C1-6烷酰基”同样的含义，它在结构上也可以“R-CO-”表示，其中R是如本文所定义的C1-3烷基。此外，“C1-3烷基羰基”将与C1-4酰基同义。确切地说，“C1-4酰基”将意为甲酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、正丁酰基等。派生的表达例如“C1-4酰氧基”和“C1-4酰氧基烷基”也应予以相应的理解。
如本文所用，“C1-6全氟烷基”这一表达意为该烷基中所有氢原子均被氟原子取代。例示性的实例包括三氟甲基和五氟乙基，以及直链或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。派生的表达“C1-6全氟烷氧基”也应予以相应的理解。
如本文所用，“C6-12芳基”这一表达意为取代的或未取代的苯基或萘基。取代的苯基或萘基的具体实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基、间-甲苯基、1，2-二甲苯基、1，3-二甲苯基、1，4-二甲苯基、1-甲基萘基、2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”还包括本文另外定义的或本领域内已知的任何可能的取代基。派生的表达“C6-12芳基磺酰基”也应予以相应的理解。
如本文所用，“C6-12芳基C1-4烷基”这一表达意为如本文所定义的C6-12芳基另外与如本文所定义的C1-4烷基相连。代表性的实例包括苄基、苯乙基、2-苯丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。
如本文所用，“杂芳基”这一表达包括所有已知含杂原子的芳香基。代表性的5元杂芳基包括呋喃基、噻吩基或苯硫基、吡咯基、异吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基等等。代表性的6元的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等基团。代表性的双环杂芳基实例包括苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻嗯基等等。其他适合于本发明目的的“杂芳基”包括氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基等等。
“卤素”或“卤”意为氯、氟、溴和碘。
如本文所用，“患者”意为一种温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠，以及灵长类如人类。
如本文所用，“可药用的载体”这一表达意为一种非毒性溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂，或与本发明化合物混合以形成药物组合物(即能够给患者给药的剂型)的其他材料。此类载体的一个实例是一般用于肠胃外给药的可药用的油。
本文所用的术语“可药用的盐”意为本发明的化合物的盐可用于医药制剂中。然而，其他的盐也可用于制备本发明的化合物或其可药用盐。适宜的本发明化合物的可药用盐包括酸加成盐，它们可通过将本发明的化合物的溶液与可药用的酸的溶液混合而形成，所述可药用酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。而且，如此形成的盐可以以单酸盐或二酸盐的形式存在，并可以基本上以无水的形式或以水合的形式存在。而且，当本发明之化合物含有酸性基团时，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
如本文所用的，术语“前药”将具有本技术领域内普遍接受的含义。这样的定义之一包括药理学惰性的化学实体，当生物***例如哺乳动物***使其代谢转化或化学转化时，其可转化为一种药理学活性物质。
术语“立体异构体”是区别仅在于其原子空间取向不同的各种分子的所有异构体之通称。通常，它包括往往由于至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映异构体)。当本发明的化合物具有两个或两个以上不对称中心时，它们还可以以非对映异构体的形式存在，同样有些单个分子还可能以几何异构体的形式存在(顺式/反式)。类似地，本发明的某些化合物可以以处于快速平衡的两种或两种以上结构不同的形式的混合物存在，即通常所谓的互变异构体。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解，所有此类异构体及其各种比例的混合物包括在本发明的范围中。
如本文用到的，术语“溶剂合物”意为由含有一个或多个溶剂分子的溶质离子或分子所组成的聚集体。类似地，“水合物”意为含有一个或多个水分子的溶质离子或分子。
广义地说，术语“取代的”意在包括所有可允许的有机化合物的取代基。在本文所公开的几个具体实施方案中，术语“取代的”意为由独立选自下列的一个或多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6全氟烷基、苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基、以及-N(低级烷基)2。但是，本领域的技术人员已知的任何其他适当的取代基也可用于这些实施方案。
“治疗有效量”意为对给定疾病、障碍或病症的治疗有效的化合物的剂量。
术语“治疗”指的是：
(i)预防疾病、障碍或病症在对疾病、障碍和/或病症易感但尚未被诊断已患有的患者上发生；
(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；以及
(iii)减轻疾病、障碍或病症，即引起该疾病、障碍和/或病症的消退。
因此，依照本发明的实践，提供了化合物，其包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物，且该化合物具有式I所示的一般结构：
其中：
R是C1-8烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；
R1是氢或羟基；
R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中
W是氢或C1-4烷基；
X是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中Y是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基。
在本发明的一个方面，含有以下取代基的式(I)化合物是优选的：
R是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基以及苯乙基；
R1是羟基；
R2是取代的或未取代的苯基、苄基或氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基、γ-丁内酯-4-基、CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基、乙基或正丙基。
在本发明的具体实施方案中，其中R是C3-8环烷基C1-4烷基并且R1是羟基的式(I)化合物是优选的。在本发明这一方面的另一实施方案中，其中R是芳基C1-4烷基并且R1是羟基的式(I)化合物是优选的。而在本发明的另一实施方案中，其中R是C5-7环烷基C1-4烷基并且R1是羟基的式(I)化合物也是优选的。最后，在本发明的另一实施方案中，其中R是苯基C1-4烷基并且R1是羟基的式(I)化合物是优选的。
在一个实施方案中，本发明的化合物以式IA表示：
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物是式IB的立体有择异构体：
其中
R2是取代的或未取代的苯基、苄基、氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基或5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基，乙基或正丙基。
作为本发明式I化合物的非限制性代表性实例，可列举下列化合物：
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯；
2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸-乙氧基羰基氧甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯基酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄基酯；
(3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明另一项优选的实施方案中，可提及属于式I范围内的以下具体化合物：2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯，或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明另一优选的实施方案中，可提及属于式I范围内的以下具体化合物：((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯，或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法合成。具体地，用于制备本发明化合物的一些原材料是已知的，或其本身是市售的。本发明化合物以及一些前体化合物也可通过用来制备类似化合物的方法制备，所述方法如文献报导及本文进一步说明的、尤其是通过具体实例说明的。
更确切地说，原材料化合物1是已知的化合物，并可以通过文献报导的任何方法合成。例如，它的合成在美国第5,300,679号专利和Froestl等人，J.Med.Chem.1995，38，3297-3312以及Froestl等人，J.Med.Chem.1995，38，3313-3331等文献中有报导；所有这些文献在本文以其全文引用作为参考。本文公开的式IA或式IB的化合物也可按照以下反应方案1的步骤合成，其中除非另行说明，R、R1和R2为化学式I中定义。应该理解，属于式I范围内的多种化合物可按照反应方案1的方法并采用合适的原材料而合成。
反应方案1说明了一种制备本发明化合物的方法。同样，通过采用本领域已知的其他方法，也可以产生各种改变，这是本技术领域技术人员容易理解的。在反应方案1的步骤1中，采用任何已知的氨基保护基均可使化合物1的氨基受到适当保护而形成化合物2，其中Pg是合适的氨基保护基。例如，化合物1的氨基可在适当的碱例如碳酸钾存在下，通过与二碳酸二叔丁脂(Boc2O)反应而受到叔丁氧基羰基(Boc)的保护，从而生成氨基受保护的化合物2。此反应通常是于环境反应温度下，在适当的有机溶剂或溶剂混合物(例如THF和水)中进行。类似地，多种其他氨基官能团也可用于此反应。见例如T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，J.Wiley-Interscience Publication(1991)。
反应方案1
在反应方案1的步骤2中，其氨基受保护的化合物2与一种适当的成酯化合物的衍生物反应，例如R2-X’，其中X’是卤素或适当的离去基团，例如磺酸酯(如甲磺酸酯(mesylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)或对甲苯磺酸酯(tosylate)等)，或羧酸酯例如乙酸酯。此反应通常是在适当的惰性有机溶剂例如甲苯中进行，但任何其他适合于进行这种反应的溶剂(包括溶剂混合物)也可使用。此外，此反应通常是在低于、等于或高于环境温度下进行的。通常，高于环境温度是优选的，因为它将提高反应速率。
在反应方案1的步骤3中，在适当的反应条件下，将化合物3的氨基官能团去保护。通常，这类去保护反应是在低于环境温度(例如约0℃)下，在酸(例如在适当有机溶剂如乙酸乙酯中的盐酸)存在下进行，从而生成胺的盐酸盐，即化合物I。
在这一实施方案的另一方面，可用本发明式I化合物治疗的具体疾病、障碍或病症包括但不限于：抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、精神病症状、认知受损或记忆障碍、精神***症、神经性疼痛以及纤维肌痛。同样，在本发明的这一实施方案中，以上所述的式I化合物包括该化合物的对映异构体、立体异构体以及互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物，任选的与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂组合。上述式I化合物的多种实例均可用于本发明的这一方法。
本领域的技术人员应很容易理解，此处明确说明的病理及病情并无限定意图，而旨在举例说明本发明的化合物的功效。因此，应该理解，本发明的化合物可用于治疗因γ-氨基丁酸(GABA)的作用而引起的任何疾病。换言之，本发明化合物的活性代谢物是GABAB拮抗剂，因此，本发明的化合物可有效地施用来改善GABAB拮抗剂全部或部分介导的任何病情。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物特别适合于治疗抑郁症。可用本发明化合物治疗的多种类型的抑郁症包括但不限于下列：重症抑郁发作、精神抑郁症、忧郁症、季节性情感障碍以及因经前期紧张和***而引起的抑郁。
抑郁症或抑郁障碍(“单极性抑郁症”)的特征是一次或多次重症抑郁发作，而无狂躁发作、混合发作或轻躁狂发作史。见Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，(“DSM-IV”)American PsychiatricAssociation，1995，其作为参考文献引入本文。每个亚类的抑郁障碍以患者所显现的症状加以区别。例如，重度抑郁障碍表征为一次或多次的重症抑郁发作(即至少两周情绪抑郁或缺乏兴趣，另伴有至少四种额外的抑郁症状)。而精神抑郁症或心境障碍则以至少两年内时常情绪抑郁为特征，另伴有抑郁症状，但尚未达到重症抑郁发作的标准。因此，心境障碍及重度抑郁障碍是根据严重性、长期性及持久性而区分的。在重度抑郁障碍中，必须在至少两周的大多数天数中，几乎每天都有抑郁情绪，而心境障碍则必须在至少两年时间里时常有抑郁情绪。
忧郁症的特点是对所有活动或几乎所有活动都缺乏兴趣或乐趣，或对通常愉悦的刺激缺乏反应。当发生好事情时，患者的抑郁情绪也无改善，甚至连暂时性改善都没有。此外，至少存在三种下列症状：明显的抑郁情绪、通常早晨抑郁最严重、清晨惊醒、精神运动阻滞或激动、明显厌食或消瘦、或过分的内疚或不适当的内疚。
季节性情感障碍的一个特征是重症抑郁发作会在一年中的特定时间发作及缓解。在大多数情况下，秋季或冬季发病，春季缓解。在不太常见的情况下，也可能出现反复的夏季抑郁发作。见DSM-IV或E.M.Tam等人，Can.J.Psychiatry 1995，40，457-466。
双相性障碍可进一步分为四个亚类：双相性I型障碍、双相性II型障碍、循环性情感障碍及未明确分类的双相性障碍。通常，双相性障碍包括躁狂发作、混合发作或轻躁狂发作的表现(或病史)，通常伴有重症抑郁发作的表现(或病史)。双相性I型障碍表征为一次或多次躁狂发作或混合发作，通常伴有重症抑郁发作。双相性II型障碍表征为一次或多次重症抑郁发作，通常伴有至少一次轻躁狂发作。循环性情感障碍表征为至少两年内多个时期的不符合躁狂发作标准的轻躁狂症状及多个时期的不符合重症抑郁发作标准的抑郁症状。
在本发明的另一方面，本发明的化合物对治疗多种焦虑症特别有用。可以治疗的多种焦虑症包括但不限于：惊恐发作、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍及广泛性焦虑症。
惊恐发作或惊恐症是在不连续时期内极度忧惧、害怕或恐惧突然发作，经常有大祸临头的感觉。在这些发作时，出现气短、心悸、胸痛或不适、气哽或窒息感及担心“发疯”或失控等症状。
社交恐怖或社交焦虑障碍表征为因处于某些类型的社交表现情境而引发的有临床意义的焦虑症状，经常会导致回避行为。
强迫症表征为强迫观念(引起显著的焦虑或忧虑)和/或强迫行为(起中和焦虑的作用)。
创伤后精神紧张性障碍表征为反复体验极度创伤事件，伴有加剧觉醒症状及回避与创伤关联的刺激。
广泛性焦虑症表征为至少六个月持续和过度的焦虑及担忧。
在本发明方法的另外方面中，式I化合物对治疗精神病症状尤其有用。可用本发明化合物治疗的多种精神病症状包括但不限于下列：愤怒、被拒敏感，以及缺乏精力或体力。
在本发明实施方案的另一方面，本发明的化合物还可用于治疗与经前期失调相关的精神病症状。与***相关的特定精神病症状选自：愤怒、被拒敏感，以及缺乏精力或体力。
认知受损或记忆障碍表征为“记忆丧失”，即与学习及记忆有关的任何中断。“与学习及记忆有关的中断”是指与记忆形成和/或回忆相关的任何受损。例如，“记忆”可以是短时记忆、长时记忆、外显记忆(即对意识到的事实的记忆，例如具体事件的记忆)或内隐记忆或程序记忆(即与“无意中”执行的任务有关的记忆，例如骑自行车)。
“精神***症”是持续至少六个月并包括至少一个月活动期症状的失常状态。换言之，它具有以下两种或多种下列症状：妄想、幻觉、语无伦次、严重的语无伦次、严重的行为紊乱或行为紧张以及阴性症状。本发明的化合物还可以用于治疗精神***症的多种亚型。精神***症的多种亚型及其定义如下所述。
精神***样障碍表征为相当于精神***症的症状表现，但持续时间不同(即失常状态持续一到六个月)，也不要求存在功能退化。
***情感性障碍是这样一种失常状态，即其中情绪性发作及精神***症的活动期症状一起出现，之前或之后出现至少两周妄想或幻觉，而无突出的情绪症状。
妄想性障碍表征为至少一个月非怪异妄想，而无精神***症的其他活动期症状。
短期精神病性精神障碍是持续一天以上并在一个月里缓解的精神病失常。
诱发性精神病性精神障碍是患者在受到具有类似妄想的他人影响下发展形成的失常状态。
在因一般身体病症而引起的精神病性精神障碍中，精神病症状被认为是一般身体病症的直接生理性后果。
在物质诱发的精神病性精神障碍中，精神病症状被认为是滥用药物、药物疗法或接触毒素的直接生理性后果。
本文所用的术语“神经性疼痛”是指与神经受伤相关的疼痛症状。根据具体的综合症，该疼痛可能是由于脑或脊髓的变化或神经本身的异常。神经性疼痛可以是自发的，也可能是由任何原因诱导的，所述原因包括疾病(例如，淀粉样变、酒精中毒、HIV、梅毒、病毒、自体免疫疾病、癌症、卟啉症、蛛网膜炎、带状疱疹后神经痛、吉-巴综合征，以及糖尿病，包括I型和II型糖尿病)，化学品(例如毒素、铅、氨苯砜、维他命、紫杉醇化疗以及HAART疗法)，以及特定神经或神经丛的身体损伤(例如创伤、压迫以及压缩)。
本发明的方法对于治疗周围神经病和神经性疼痛尤其有用，例如由HIV、化学品(如毒素、铅、氨苯砜、维他命、紫杉醇化疗和HAART疗法)或糖尿病(如1型和2型糖尿病)而引起的周围神经病和神经痛。
可按照许多方式说明本发明化合物可用于治疗本文所述的多种疾病，例如以动物模式。例如，见“Animal Models as Simulations of Depression”，Paul Willner，TiPS 12：131-136(1991年4月)；“Animal Models ofDepression：An overview”by Paul Willner，Pharmac.Ther.45：425-455(1990)，两文献均作为参考文献引入本文。说明本发明化合物在治疗抑郁症方面功效的一种此类模式是抑郁症的慢性轻度应激模式(CMS)。
CMS采用轻度应激源，例如剥夺食物及水、笼子倾斜、改变笼中伴侣等。在暴露于轻度应激源数周后，动物逐渐减少原先极为喜爱的蔗糖溶液的消耗，这(在未接受治疗的动物中)在停止应激后持续数周。这种对奖赏(蔗糖溶液)的敏感性降低现象表明快感缺乏，即重症抑郁发作的症状。例如可见Behavioral Pharmacol.5：Suppl.1，第86页(1994)，该文在CMS中评估了锂、卡马西平(carbamazepine)及酮康唑；Psychopharmacology93：358-364(1987)，该文在CMS中评估了三环抗抑郁剂；BehavioralPharmacology：5：344-350(1994)，该文在CMS中评估了儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
类似地，可用来说明本发明化合物在治疗抑郁症方面功效的合适的其他体内动物模式包括强制游泳试验和/或社交冲突试验。后者还可用于说明本发明化合物在治疗某些焦虑症方面的功效。用来说明本发明化合物在治疗焦虑症方面的功效的另一种动物模式是社交恐惧试验。
对象辨识试验是另一种常用的动物模式，用来试验化合物在治疗涉及多种认知受损的疾病方面的功效。例如，见Ennaceur等人，Behav.BrainRes.，1988，31，47-59。此试验是基于动物的自发探索活动，并具有人类中情节记忆的特征。此项记忆试验对于衰老(Scali等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)及胆碱能功能障碍(Bartolini等人，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)敏感，基于探索两个形状很相似的物体(一个熟悉、另一个初见)的区别为依据。
当然，在人身上进行的临床实验也可用于说明本发明化合物在治疗抑郁症方面是有用的，例如用于抑郁症的Hamilton简明精神病评定量表。该表包括17个类别，其中按抑郁情绪、内疚、***倾向、失眠、焦虑等给个体评分，以便得出分数，这指示了临床医生判定病人是否患有抑郁症。
最后，本文所述的式I和/或IB的化合物的多种优选实例可用于治疗本文所讨论的多种疾病。换言之，包括以上所述的具体化合物的多种优选实施方案均可用于本发明的方法。
在本发明方法的另一实施方案中，本发明的化合物可以按照本领域内已知的任何方法给药。具体地说，本发明的化合物可经由口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径给药。更优选地，本发明的化合物经由口服途径给药。
最后，在本发明的另一实施方案中，还提供了含有可药用的载体和化合物的药物组合物，所述化合物包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物，且该化合物具有如本文所述的式I所示的一般结构。同样，上述式I化合物的多种具体实例均可用于本发明的这一组合物中。
如本文所述，本发明的药物组合物以其GABAB拮抗剂活性为特征，故可用于治疗由于GABAB对患者的作用而引起的任何疾病、病症或障碍。同样，如上所述，本文所公开的本发明化合物的所有优选的实例均可用于制备本文所述的药物组合物。
这些本发明的药物组合物优选是以下剂型：片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。备选地，该组合物可以适合于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可加以改变而提供一种肌肉注射的储库制剂。可以设想采用包含活性成分的易蚀性聚合物。为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与一种药物载体混合，所述的药物载体如常规的片剂成分玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙，或树胶，以及其他药物稀释剂(如水)，以便形成固体预制组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐的均一混合物。当我们说这些预制组合物是均一的时，是指其活性成分均匀散布在组合物中，从而组合物可容易地再分为平均有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将这一预制组合物再分成上述类型的单位剂型，其包含从0.1到约500毫克的本发明活性成分。调味的单位剂型包含从1到100毫克的活性成分，如1、2、5、10、25、50或100毫克。该新组合物的片剂或丸剂可包上包衣或另外复合，以提供具有延时作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量成分和外剂量成分，后者为包在前者外面的外膜形式。两种成分可由肠衣层分隔开来，其作用为使得内剂量成分在胃里不分解，从而允许内成分完整地进入十二指肠或延迟释放。很多材料都可以用作此类肠衣层或肠包衣，此类材料包括一些聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这类材料的混合物。
液体形式(其中本发明的新组合物可以以口服或通过注射给药)包括水溶液剂、具有适宜口味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂，含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水混悬剂的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶质如西黄芪胶、***树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
本发明的药物组合物可以通过本领域已知的任何方法给药。一般而言，本发明的药物组合可经由口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径给药。本发明药物组合的优选给药是经口服或鼻内途径给药。任何已知的经由口服或鼻内途径的药物组合物给药方法均可用于本发明药物组合物的给药。
在治疗本文所述的多种疾病时，适宜的剂量水平是每日约0.01至250mg/kg，优选是每日约0.05至100mg/kg，尤其是每日约0.05至20mg/kg。该化合物可以每日施用1至4次的给药方案施用。
通过下列实施例对本发明作了进一步阐明，这些实施例仅是为了说明目的，绝非以任何方式限制本发明的范围。
实施例(概述)
通常，反应是在氮气气氛中进行。溶剂在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器内在真空条件下蒸发。TLC分析用EM Science的硅胶60F254板进行，以UV辐射显影。急骤层析是用Alltech的预充填硅胶柱体进行的。除非另有说明，1H NMR光谱分析于300MHz在Gemini300或Varian VXR 300分光计上进行，并在氘化溶剂例如DMSO-D6或CDCl3中测定。化学位移值部分地以百万分之一(ppm)表示，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。LC/MS在Micromass Platform LCZ上进行。
如同下列实施例和制备过程中用到的，其中所用的术语具有特定的含义：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“pg”指微微克，“lb”指磅，“oz”指盎司，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“μmole”指微摩尔，“nmole”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或”ml”指毫升，“μL”指微升，“gal”指加仑，“℃”指摄氏温度，“Rf”指保留因子，“mp”或“m.p.”指熔点，“dec”指分解，“bp”或“b.p.”指沸点，“mm Hg”指以毫米汞柱计的压力，“cm”指厘米，“nm”指纳米，“abs.”指绝对的，“conc.”指浓缩的，“c”指以g/mL计的浓度，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷酮，“盐水”指饱和氯化钠水溶液，“M”指摩尔，“mM”指毫摩尔，“μM”指微摩尔，“nM”指纳摩尔，“N”指正常，“TLC”指薄层层析，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹膜内的，“i.v.”指静脉内的，anhyd＝无水的，aq＝含水的，min＝分钟，hr＝小时，d＝天，sat.＝饱和的，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重双峰，br＝宽峰，LC＝液相色谱，MS＝质谱，ESI/MS＝电喷射离子化/质谱，RT＝保留时间，M＝分子离子。
以下实施例描述了用于制备本发明化合物的各种原料的制备方法。
实施例1
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯盐酸盐
步骤1：((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸：将((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(20.2g，86mmol)溶于碳酸钾水溶液(35.6g，258mmol，在270mL水中)，并在缓慢地加入THF(90mL)中的二叔丁基重碳酸酯(24.36g，112mmol)溶液的同时，于室温下搅拌。于室温静置该反应混合物4小时，然后加入乙酸乙酯(200mL)。分离出水相并用第二批乙酸乙酯(200mL)洗涤，然后用1N HCl(～450mL)小心地酸化至pH2。萃取到乙酸乙酯(总共500mL)中并干燥(MgSO4)，即得无色透明溶液。此溶液静置后即开始结晶出产物。将总体积缩小至～150mL(在真空中)，再加入庚烷(300mL)。于室温静置该溶液30分钟以使其冷却和结晶。滤出固体产物，用30％乙酸乙酯/庚烷(2×100mL)洗涤，并在高真空下干燥。分离出作为无色针状产物的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(26.54g，92％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.75(s，H)，4.18(br s，H)，3.4-3.24(m，H)，3.21-3.09(m，H)，2.01-1.58(m，10H)，1.43(s，9H)，1.37-0.95(m，6H)。LC/MS m/z：[M+H]+＝336.4。
步骤2：((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯：向30mL甲苯中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(0.5g，1.49mmol)溶液加入3-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(952mg，4.47mmol)和碳酸银(1.23g，4.47mmol)。将反应混合物加热到120℃，2小时。在趁热过滤和真空浓缩之后，将粗产物在一次性使用的35g RediSep柱上以梯度急骤层析(甲醇/二氯甲烷)纯化，即得((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯(150mg，0.32mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(m，1H)，7.73(m，2H)，7.12(m，1H)，5.1(m，1H)，4.40(m，1H)，4.2(m，1H)，3.4-3.22(m，1H)，3.20-3.04(m，1H)，2.01-1.58(m，10H)，1.48(s，9H)，1.40-0.95(m，6H)。LC/MS m/z：[M+H]+＝468。
步骤3：((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯盐酸盐：向2mL二烷中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯(140mg，0.3mmol)溶液加入4N HCl/二烷溶液(5.0mL，20mmol)。于2小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，将生成的残余物置于乙酸乙酯中并在真空中浓缩，即得((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯盐酸盐(120mg，0.3mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.92(m，1H)，7.73(m，2H)，7.15(m，1H)，4.40(m，1H)，3.4-3.22(m，1H)，3.20-3.04(m，1H)，2.01-1.8(m，6H)，1.75-1.60(m，4H)，1.50-1.0(m，7H)。31P NMR(CD3OD，300MHz)：
61.4，60.6。LC/MSm/z：[M+H]+＝368。
实施例2
2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯
步骤1：((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸：向((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(7.05g，30mmol)和碳酸钾(12.42g，90mmol)在水(90mL)和THF(30mL)中的混合物加入苄基氯甲酸酯(7.65g，45mmol)。于室温搅拌3小时之后，用乙酸乙酯(150mL)和2N HCl(90mL)稀释反应混合物。激烈搅拌10分钟之后，除去水层，用庚烷(200mL)稀释有机层。收集生成的白色沉淀，即得((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(10.5g，28mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32(m，5H)，5.45(br s，1H)，5.10(s，2H)，4.2(m，1H)，3.4(dd，1H)，3.20(dd，1H)，2.01-1.55(m，10H)，1.40-0.95(m，5H)。31P NMR(CDCl3，300MHz)：
57.3。LC/MS m/z：[M+H]+＝370。
步骤2：2，2-二甲基-丙酸((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯：于60℃向氯仿(50mL)中的((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(1.0g，2.71mmol)和氯甲基新戊酸酯(407mg，2.71mmol)溶液加入氧化银(754mg，3.25mmol)。于3小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物置于***(20mL)中并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(100mL)稀释有机层并用1N HCl(15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中浓缩，即得粗产物。在一次性使用的35g RediSep柱上以梯度急骤层析(甲醇/二氯甲烷)纯化，即得2，2-二甲基-丙酸((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯(190mg，0.39mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32(m，5H)，5.65(m，1H)，5.10(s，2H)，4.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.20(m，1H)，2.01-1.55(m，14H)，1.40-0.95(m，11H)。31P NMR(CDCl3，300MHz)：
57.3。LC/MS m/z：[M+H]+＝484。
步骤3：2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯：将2，2-二甲基-丙酸((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯(0.90g，0.39mmol)溶于乙醇(35mL)，并用帕尔氢化器(hydrogen par shaker)于50psi以10％Pd/C(0.09g)为催化剂氢化3小时。将反应物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，即得2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯(130mg，0.37mmol)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：
5.65(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8(m，1H)，3.60(m，1H)，2.01-1.55(m，14H)，1.40-0.95(m，11H)。31P NMR(CDCl3，300MHz)：
60.65，59.20。LC/MS m/z：[M+H]+＝350。
实施例3
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯
步骤1：(3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯：向甲苯(60mL)中的((R)-3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(1.0g，2.71mmol)和碳酸氯甲酯乙酯(1.13g，8.16mmol)溶液加入碳酸银(2.26g，8.16mmol)。将反应混合物于回流条件下加热3小时。然后将反应混合物过滤并在真空中浓缩。在一次性使用的35g RediSep柱上以梯度急骤色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，即得(3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯(300mg，0.63mmol)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，5H)，5.65(m，2H)，5.45(br s，1H)，5.10(s，2H)，4.2(m，2H)，3.45(dd，1H)，3.20(dd，1H)，2.01-1.55(m，11H)，1.40-0.95(m，8H)。
上述所用碳酸氯甲酯乙酯是按照此文献中所述方法制备：Boehme，Horst；Budde，Juergen；“Chloromethyl，Mercaptomethyl，andImidomethyl Carbonates”Synthesis，1971，(11)，588-90
步骤2：((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯：将(3-苄基氧羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯(0.263g，0.56mmol)溶于无水乙醇(28mL)，并用帕尔氢化器于室温，55psi以10％Pd/C(0.127g)氢化1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，即得标题化合物(187mg，0.56mmol)，为一泡沫状白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：
7.90(bs，2H)，5.69(m，2H)，4.51(bs，1H)，4.23(q，2H)，3.27(m，1H)，3.17(m，1H)，2.20(m，2H)，1.88-1.64(m，8H)，1.34-1.00(m，6H)，1.32(t，3H)。31P NMR(CDCl3，300MHz)：
61.14，59.63。LC/MS m/z：[M+H]+＝338。
实施例4
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯盐酸盐
步骤1：((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯：于0℃向10mL THF中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(0.67g，2.0mmol)溶液加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(319mg，2.4mmol)。于0℃搅拌10分钟之后，滴加THF(3mL)中的苯酚(188mg，2.0mmol)和三乙胺(243mg，2.4mmol)溶液。添加后，于0℃将反应混合物搅拌2小时，再于室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应物并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩，即得粗产物。在一次性使用的35g RediSep柱上以梯度急骤色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，即得((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯(500mg，1.22mmol)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，2H)，7.18(m，3H)，4.18(br s，H)，-33.21-3.09(m，2H)，2.01-1.58(m，10H)，1.43-0.95(m，15H)。31P NMR(CD3OD，300MHz)：
57.90，58.65。
步骤2：((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯盐酸盐：向0℃的乙酸乙酯(10mL)中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯(495mg，1.2mmol)溶液经移液管以一定的速率鼓入HCl气体直至其饱和，所述鼓入速率使温度不超过10℃。一旦达到饱和，于室温将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将生成的残余物与***(100mL)一起研磨，收集生成的固体，即得((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯盐酸盐(248mg，0.71mmol)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.35(m，2H)，7.18(m，3H)，4.18(br s，H)，3.21-3.09(m，2H)，2.01-1.58(m，10H)，1.43-0.95(m，9H)。31P NMR(CD3OD，300MHz)：
57.12，57.47。LC/MS m/z：[M+H]+＝312。
实施例5
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯盐酸盐
步骤1：按照实施例1步骤1所述方法制备((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸。
步骤2：((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯：将((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基丙基)-环己基甲基-次膦酸(8.0g，23.8mmol)溶于碳酸钾(3.30g，23.8mmol)和水(33mL)的溶液，并边搅拌边缓缓加热。在真空中除去水分，并将残余物在真空和五氧化磷存在条件下于75℃干燥24小时，即得为白色固体的钾盐。在氮气气氛下向此钾盐加入乙腈(200mL)、苄基溴(4.08g，23.8mmol)和18-冠-6(0.03g，0.120mmol)，并将该混合物于80℃边搅拌边回流过夜。将反应物冷却至室温、过滤并将滤液在真空中浓缩，即得泡沫状的粗产物(10.2g)。将粗产物以梯度急骤层析(25％乙酸乙酯/二氯甲烷到100％乙酸乙酯)纯化，即得为白色固体的产物(6.43g，15.05mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42-7.31(m，5H)，5.05(t，3H)，4.48-4.40(m，1H)，4.18-4.02(m，1H)，3.42-3.22(m，1H)，3.20-3.04(m，1H)，2.01-1.58(m，10H)，1.48(s，9H)，1.40-0.95(m，5H)。LC/MS m/z：[M+H]+＝426.2。
步骤3：((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯盐酸盐：将((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯(300mg，0.7mmol)溶于乙酸乙酯(7mL)，并在一冰浴中边搅拌边冷却。经移液管将HCl气体以一定速率鼓入该溶液直至其饱和，所述鼓入速率使温度不超过10℃。于0℃搅拌反应物并以HPLC监视进程。待结束(3-4小时)，于室温将反应物在真空中浓缩，并将残余物置于高真空条件下几小时，即得粘性泡沫(215mg，0.6mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.26(br s，3H)，7.51-7.23(m，5H)，5.38-4.93(br.m，3H)，4.58(br.s，1H)，3.48-3.03(m，2H)，2.40-2.02(m，2H)，1.98-1.52(m，8H)，1.38-0.85(m，5H)。LC/MSm/z：[M+H]+＝326.1。
生物学实施例
实施例6
此实施例6证实了本发明化合物较高的和/或相当的生物利用率。
动物：体重约为25g的CD1雄性小鼠(Charles River)-自由取食及饮水。
剂量组：给试验动物施用本发明的化合物，给药剂量以摩尔计相当于10mg/kg母体化合物，即((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸。每种试验化合物皆按此剂量水平配制，得到剂量体积为10mL/kg，并在每个研究组中，于每个时间点给三只一组的小鼠口饲喂药。
配方：将本发明的化合物以大约1mg/mL的浓度溶解在0.2％Tween80和0.5％甲基纤维素(MC)的载体中。
样品：血样(取血浆)在以下时间点采集：给药前5、15、30及45分钟；及给药后1、2、3、4、5及7小时。脑在给药后2、4及7小时采集。
血液的处理：将血样加入含有20μL 10mg/ml氟化钠储液的试管中。然后将血液试管贮存在约为4℃的冰箱内。每份这些样品的血量约为0.4mL。然后将样品置于冷冻离心机中离心。再将血浆样品贮存在维持在大约-20℃的冰箱内。
脑的处理：在按特定时间间隔解剖动物后，取下脑，在干冰上贮存，并转移至维持在大约-20℃的冰箱内。每份小鼠脑在用于下述生物分析前，都首先与3.0mL 25％乙腈一起均化。
生物分析：用LC/MS/MS分析所有血浆样品和脑样中试验化合物的浓度及母体化合物即((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸的浓度。对于本发明的每种试验化合物，将在血浆中观察到的母体化合物即((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸的相对量汇总于表1中。
表1
| 样品编号 | 化合物在血浆中的百分比相对生物利用率＊ |
| 2 | 101 |
| 5 | 122 |
＊相对于以母体化合物给药的生物利用率。
用LC/MS/MS对脑样所作的分析表明，母体化合物在脑中的浓度与母体化合物在血浆中的浓度成比例。然而，在大多数情况下，试验化合物的水平太低，并不能检测到所有待分析的试验化合物。
实施例7
Porsolt强制游泳试验
在此模式中测量的效果与药物的抗抑郁功效相关。此模式的范例是：与仅施与载体的大鼠相比，有效的抗抑郁化合物将使得大鼠会更努力地试图逃离充水的缸。
此项研究中所用的动物是体重为225-350克之间的非天然雄性Sprague Dawley大鼠。试验装置由六个40cm高×19cm宽的透明PLEXIGLAS圆缸组成。将缸用25℃的水充至深为18cm。把每只大鼠放入水缸进行15分钟训练。再给动物以亚慢性或急性方式施与载体(0.5％甲基纤维素)或化合物，24小时后把动物放回水缸，进行5分钟的试验。将这些试验过程录像，以便以后进行评分。
亚慢性给药由从练习到试验之间24小时内的三次给药组成。给药时间分别是试验前24小时、5小时及1小时。急性给药由在试验前1小时的一次给药组成。使用时间-采样电脑程序进行评分。每隔五秒钟，根据动物所表现的三种行为之一评分，所述三种行为是：静止不动、适度游泳或攀爬。然后，把采样得分转换成试验过程的百分比。
实施例8
社交冲突试验
此模式中测量的效果与药物的抗抑郁功效和/或焦虑功效有关。此试验为预测药物在不同行为组动物中的抗焦虑活性及致焦虑活性提供了复杂的测量。
此项研究采用体重为18-20g、随机繁殖的白化病雄性小鼠。它们被单独或者是十只一组圈养在自洁式笼子里。用来单独圈养小鼠的笼子，笼壁为13cm高的坚固金属壁，笼底是金属丝网(8×17cm)，置于木屑盘上方3cm处。采用这种金属丝网做笼底，能确保隔离动物在整个独居期间不需清理。成群圈养的小鼠被关在标准的大塑料笼(26×42×15cm)里，底部铺有木屑。所有小鼠都处于室内照明条件(从06:00点到18:00点亮灯)下，温度范围为22℃至24℃。食物和水任其随意取用。
把小鼠放在底部铺有木屑，顶部盖有带通气孔的透明盖的透明笼子(20×30×20cm)里观察。从08:00点到13:00点，在适度的室内照明条件下进行观察。
隔离3周后开始社交互动试验，该试验涉及把一只独居的小鼠与一只群居的小鼠配对。先让独居小鼠在观察笼中适应15分钟，再引入该群居的伙伴；4分钟后，互动结束。这一过程抑制了群居小鼠的攻击性并减少了其社交行为，促进了独居小鼠的主动社交行为。每次互动之后，清理观察笼，给笼底铺上新木屑。
所有试验对象均以一周为间隔，进行四次社交互动试验。按随机顺序给独居小鼠施与一定剂量的本发明化合物(通常为约1mg/kg)或载体，而群居伙伴则不予处理。群居小鼠仅起到刺激独居小鼠社交行为的作用。若群居“刺激性”小鼠攻击独居小鼠，则将这对小鼠排除出试验。
将互动过程中动物的行为录制在录影带上。随后由不了解药物处理情况的观察人员分析录影带。纪录一些攻击性活动、防御性逃逸(胆怯)活动、社交性活动及移动性活动的频率、总持续时间及潜伏期。然后，将施用了试验化合物的小组与施用载体的对照组予以比较，以确定社交互动时间及总体活动上的变化。
社交性活动包括社交性嗅闻-嗅对方的头部、身体、生殖器或尾巴；攀爬-小鼠把前爪放在对方的背上，大多是放在肩部，通常还同时嗅闻此部位；以及跟随-悄悄地尾随对方行走。
攻击性活动包括攻击-朝对方猛冲过去，常常还要咬对方；威胁-侧立或直立，头部及前半身朝对方移动，并试图咬对方(冒犯性侧立或直立姿势)；以及甩尾-尾巴快速地振动。
胆怯行为包括防御-对对方的社交性行为，小鼠做出的反应是举起前爪、弓背(防御性直立姿势)，或转动身体，使最靠近对方的腿离地(防御性侧立姿势)；逃离-迅速从对方身边跑开或跳开；及警觉姿势-突然中断所有活动，把眼睛及耳朵直接朝向对方。
移动性活动包括行走-在笼中的任何与对方无明显关系的走动；以及直立-小鼠仅用后腿直立，通常还同时嗅空气或墙壁。
实施例9
慢性轻度应激模式(CMS)
以下CMS研究采用母体化合物((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸(以下称“化合物”)与已知的抗抑郁化合物丙咪嗪对比。
实验开始前两个月，将雄性Wistar大鼠带入实验室，当时称重为约300克。除非下文说明，否则动物单独圈养，可自由取用食物及水，维持12小时光照/黑暗循环(上午8点亮灯)，温度约为22℃。
先训练动物食用1％蔗糖溶液；该训练由8次1小时基线试验组成，所述试验中在所关养的笼中放入蔗糖，然后14小时不供食物及水；试验结束时，把预先称过的含有蔗糖溶液的瓶子称重，以测出摄入量。随后，在整个实验过程中，在类似条件下每周一次监测蔗糖消耗量。
根据最后基线试验中的蔗糖摄入量，把动物分成两个匹配组。让一组动物连续9周时间承受慢性轻度应激过程。每周的应激方案由以下组成：两段时间剥夺食物或水(12及14小时)、两段时间笼子45度倾斜(12及14小时)、两段时间断断续续地通宵照明(每隔两小时照明开关一次)、两段时间(每段14小时)脏笼子(在锯末铺底中有200ml水)、两段时间(每段14小时)配对居住、两段时间(每段14小时)低强度频闪照明(150闪/分)。日夜不断地施加应激源，随机安排。将对照动物关在另一个房间里，与应激动物没有接触。在每次蔗糖试验前14小时，不给它们食物及水，但在其他情况下，笼中可随意取用食物及水。根据应激3周后它们的蔗糖摄入记分，再将受应激组与对照组进一步分成匹配的亚组(n＝8)，并在随后五周里，每日施用载体(1ml/kg，腹膜内给药)、丙咪嗪(10mg/kg，腹膜内给药)或化合物(3及30mg/kg，口服)。所有药物均按每千克体重1毫升体积注射。上午10点给药，蔗糖试验则在最后一次药物处理24小时后进行。五周后结束处理，在停药一周后，进行最后一次蔗糖试验。在整个处理及停药期间，继续予以应激。
结果以多重方差分析加以分析，然后再以Fisher的LSD试验进行事后的方法比较。化合物在试验剂量水平为3及30mg/kg时的活性等于丙咪嗪此时浓度的活性。
实施例10
对象辨识试验
对象辨识试验是一种记忆试验。它测量小鼠(及大鼠)辨别已知及未知对象的能力，因此适合用于确定本发明化合物对改善记忆的作用。
此试验通常可按文献所述进行。(Blokland等人NeuroReport 1998，9，4205-4208；Ennaceur，A.，Delacour，J.，Behav.Brain Res.1988，31，47-59；Ennaceur，A.，Meliani，K.，Psychopharmacology 1992，109，321-330；Prickaerts等人Eur.J.Pharmacol.1997，337，125-136)。
在第一阶段，在一个原本空的相对较大的观察区内，让一小鼠面临两个同样的物体。小鼠会仔细地检查(即嗅和触)两个物体。在第二阶段，过了24小时间隔后，再次在观察区对小鼠进行试验。此时，其中一个已知物体已被换成一个新的未知物体。当小鼠认出已知物体时，它会特别仔细地检查未知物体。不过，24小时之后，小鼠通常会忘记哪一个物体是它在第一阶段中曾经检查过的，因此将会同样严密地检查两个物体。施用具有提高学习及记忆作用的物质会使小鼠辨识出24小时前在第一阶段中已经见过的已知物体。较之已知的物体，它会更加仔细地检查新的未知物体。这种记忆能力以辨别指数表示。辨别指数为零意味着小鼠用同样长的时间检查新旧两个物体；也就是说，它未辨识出旧物体，而对两个物体都做出反应，似乎两者都是未知的和新的。辨别指数大于零，则意味着小鼠检查新物体的时间比检查旧物体的时间长；即小鼠辨识出了旧物体。
虽然已通过前述的某些实施例对本发明加以说明，但不应理解为本发明受其限制；而应理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不背离本发明之精神和范围的情况下，可作出多种修改和实施方案。
Claims (26)
1.化合物，其包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物，所述化合物具有式I所示的一般结构：
其中：
R是C1-8烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；
R1是氢或羟基；
R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中
W是氢或C1-4烷基；
X是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中
Y是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基以及苯乙基；
R1是羟基；
R2是取代的或未取代的苯基、苄基或氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基、γ-丁内酯-4-基、CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基、乙基或正丙基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R是C3-8环烷基C1-4烷基且R1是羟基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R是芳基C1-4烷基且R1是羟基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R是C5-7环烷基C1-4烷基且R1是羟基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R是苯基C1-4烷基且R1是羟基。
7.权利要求1所述的化合物，其中该化合物的化学式为IB：
其中
R2是取代的或未取代的苯基、苄基、氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基或5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基、乙基或正丙基。
8.权利要求1所述的化合物，其选自：
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯；
2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯；
(3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
9.权利要求1所述的化合物，它是2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯，或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
10.权利要求1所述的化合物，它是((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯，或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
11.药物组合物，其含有一种或多种式I化合物，所述化合物包含所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂：
其中：
R是C1-8烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；
R1是氢或羟基；
R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中
W是氢或C1-4烷基；
X是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中
Y是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述的式I化合物含有：
R是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基以及苯乙基；
R1是羟基；
R2是取代的或未取代的苯基、苄基或氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基、乙基或正丙基。
13.权利要求11所述的组合物，其中所述的化合物是选自：
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯；
2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯；
(3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
14.治疗患者疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，所述化合物包含该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用盐、溶剂合物或衍生物，任选包含一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂：
其中：
R是C1-8烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；
R1是氢或羟基；
R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中
W是氢或C1-4烷基；
X是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中
Y是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基；且
其中所述的疾病选自：抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、精神病症状、认知受损、精神***症、神经性疼痛以及纤维肌痛。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的式I化合物含有：
R是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环己基乙基、环己基丙基、苄基以及苯乙基；
R1是羟基；
R2是取代的或未取代的苯基、苄基或氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、5-甲基-[1、3]间二氧杂环戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX；其中
W是氢、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；
X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或OY；且其中
Y是甲基、乙基或正丙基。
16.权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是抑郁症。
17.权利要求16所述的方法，其中所述的抑郁症选自：重症抑郁发作、精神抑郁症、忧郁症、季节性情感障碍以及因经前期紧张和***而引起的抑郁症。
18.权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是焦虑症。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的焦虑症选自：惊恐发作、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍以及广泛性焦虑症。
20.权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是精神病症状。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的精神病症状选自：愤怒、被拒敏感，以及缺乏精力或体力。
22.权利要求20所述的方法，其中所述的精神病症状与经前期疾病相关。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的与月经疾病相关的精神病症状选自：愤怒、被拒敏感，以及缺乏精力或体力。
24.权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是神经性疼痛。
25.权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是纤维肌痛。
26.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物是选自：
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯；
2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酰氧基甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苯酯；
((R)-3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸苄酯；
(3-氨基-2-羟基-丙基)-环己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
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