ES2318277T3 - Composicion farmaceutica que compresnde acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de dosificación oral líquida que comprende agua, ácido 5-metil-2-(2''-cloro-6''-fluoroanilino) fenilacético y un agente de suspensión, en donde el pH de dicha formulación está entre 4,3 y 5,5.
Description
Composición farmacéutica que comprende ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Esta invención se refiere a composiciones para
el tratamiento de trastornos y estados mediados por
ciclooxigenasa-2 que comprenden ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables adecuada para la
administración oral, y a métodos de tratamiento de trastornos y
estados mediados por ciclooxigenasa-2 mediante la
administración oral de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Todas las patentes, solicitudes de patente y
otras publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan
expresamente por la presente mediante referencia en su totalidad. En
caso de un conflicto entre la presente memoria descriptiva y el
material incorporado mediante referencia, la presente memoria
descriptiva es dominante.
La presente invención se dirige a una
composición para el tratamiento de trastornos y estados mediados por
ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición una
suspensión de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
La utilidad de este compuesto y métodos para su síntesis se
describen en la Patente de EE. UU. 6.291.523,
La presente invención también se dirige a
métodos para tratar un trastorno o estado dependiente de
ciclooxigenasa-2 que comprende administrar una
cantidad eficaz de las composiciones de la invención, es decir, una
formulación de dosificación oral líquida que comprende ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Según se analiza en la Patente de EE. UU.
6.291.523, un género de compuestos, incluyendo el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
es útil para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación de una
variedad de estados incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados
con la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor
lumbar y de cuello, dismenorrea, jaqueca, incluyendo jaqueca
migrañosa, dolor de muelas, torceduras y tirones, miositis,
neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo osteoartritis y artritis
reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota
y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones
después de procedimientos quirúrgicos y dentales. La Solicitud de
Patente de EE. UU. US2002/061932A1 describe diferentes formas de
formulaciones de comprimidos adecuadas para uso oral, que comprenden
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Algunos individuos, especialmente los niños, tienen dificultad para
tragar formulaciones de dosificación oral sólidas. Así, es deseable
proporcionar formulaciones de dosificación oral sólidas que
comprendan ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
para el tratamiento de los estados mencionados anteriormente en
individuos que tienen dificultad para tragar formulaciones de
dosificación oral sólidas.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que
puede prepararse una formulación de dosificación oral líquida
autoestable que comprende ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
La sustancia farmacológica ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
es relativamente insoluble en agua y también se degrada en agua, y
así la capacidad de producir una formulación autoestable era
inesperada. Además, se descubrió sorprendentemente que la capacidad
de suspensión de la sustancia farmacológica ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
puede depender mucho del orden de adición de los componentes de la
suspensión, en particular el agente de suspensión y el tampón.
Las formulaciones de dosificación oral líquidas
que comprenden ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
son preferiblemente suspensiones de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Agentes de suspensión adecuados incluyen celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa sódica, goma guar, goma de xantano, goma de
gelano, carragenina, sal sódica de glicolato de almidón y mezclas de
los mismos. Las concentraciones de agente de suspensión en las
formulaciones de la invención pueden variar entre aproximadamente
0,1% y aproximadamente 3%, o entre aproximadamente 0,5% y
aproximadamente 2,5%, o entre aproximadamente 1% y aproximadamente
2%, o aproximadamente 1,5%.
Las formulaciones de la invención también pueden
contener un agente humectante, por ejemplo, polisorbato 80,
poloxámeros, incluyendo poloxámero 188, aceite de ricino
polietoxilado y aceite de ricino hidrogenado polietoxilado y
estearato de polioxilo 40. El poloxámero 188 tiene la estructura
HO(CH_{2}CH_{2}O)_{a}(CH(CH_{3})CH_{2}OH)_{b}(CH_{2}CH_{2}O)_{c}H,
donde a es 75, b es 30 y c es 75, con un peso molecular promedio de
aproximadamente 8350. El agente humectante está presente en
cantidades típicamente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente
5%, o entre aproximadamente 0,18% y aproximadamente 1%, o entre
aproximadamente 0,18 y aproximadamente 0,25%, o entre
aproximadamente 0,18 y aproximadamente 0,22%, o aproximadamente
0,2%.
El pH de la formulación puede variar entre
aproximadamente 4,3 y 5,5, preferiblemente aproximadamente 4,5 y
aproximadamente 5,5, o entre aproximadamente 4,75 y aproximadamente
5,25. El pH también puede variar entre aproximadamente 4,9 y
aproximadamente 5,0. Tampones adecuados incluyen, por ejemplo,
tampones de citrato de metal alcalino, tales como sales de citrato
de metal alcalino con ácido cítrico, tampones de acetato de metal
alcalino, tales como acetato sódico con ácido acético, y tampones de
succinato de metal alcalino, tales como sales de succinato sódico
con ácido succínico, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones contienen típicamente un
agente antiespumante, por ejemplo, simeticona, añadido típicamente
como una emulsión, por ejemplo, una emulsión al 30%. Tal emulsión al
30% puede añadirse a una concentración de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 0,25% en la formulación final. Pueden usarse
edulcorantes tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo,
sucralosa, acesulfamo potásico, glucosa, fructosa, lactitol,
maltitol, maltosa, sorbitol, sacarosa y xilitol. También puede
añadirse agentes saborizantes para mejorar la aceptación.
Conservantes adecuados para suspensiones orales
son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por
ejemplo, ácido benzoico, ácido ascórbico, parabenes (butil, etil,
metil, propil), benzoato sódico y propionato sódico. Un conservante,
tal como los indicados anteriormente, o una mezcla de los mismos,
puede estar presente en cantidades entre aproximadamente 0,01% y
aproximadamente 0,3%; o entre aproximadamente 0,02% y 0,25%; o entre
aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,2%. En una realización, la
formulación comprende aproximadamente 0,02% de propilparabén y
aproximadamente 0,18% de metilparabén. Otras realizaciones incluyen
formulaciones que comprenden 0,03% de propilparabén y 0,12% de
metilparabén, 0,148% de metilparabén y 0,016% de propilparabén y
formulaciones que comprenden 0,1% de metilparabén y 0,1% de ácido
sórbico.
Las suspensiones de la invención pueden
elaborarse en un equipo para formulaciones líquidas convencional. En
una realización, la suspensión de la invención se produce mediante
un procedimiento que comprende mezclar agua, sustancia farmacológica
y agente de suspensión, seguido por la adición y la mezcla de los
componentes tamponadores. Alternativamente, la suspensión de la
invención puede prepararse mezclando agua, agente de suspensión y
los componentes del sistema tamponador, seguido por la adición y
mezcla de la sustancia farmacológica. Se ha descubierto
sorprendentemente que no puede alcanzarse una suspensión si los
componentes tamponadores se mezclan con la sustancia farmacológica
antes de la adición del agente de suspensión, cuando el agente de
suspensión es una mezcla de celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica.
Un pH de entre aproximadamente 4,3 y 5,5
proporciona una suspensión con la sustancia farmacológica más
estable. Las formulaciones con un pH por debajo de 4,3 tienen un
nivel incrementado de un producto de degradación cíclico, mientras
que aquellas por encima de pH 5,5 tienen niveles incrementados de un
producto de degradación oxidativa. Además, incrementar el pH de las
formulaciones en forma de suspensión de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
por encima de aproximadamente pH 5,5 da como resultado una
solubilización incrementada no deseable de la sustancia
farmacológica.
Se disuelve poloxámero 188 en agua, seguido por
dispersión de simeticona y sustancia farmacológica. Separadamente,
se disuelven metil- y propil-parabenes en
propilenglicol para formar una solución conservante. El ácido
cítrico, el citrato sódico y la sacarina sódica se disuelven
separadamente en agua. A continuación, el Avicel® RC591 se dispersa
en la mezcla de poloxámero 188/simeticona/sustancia farmacológica y
se homogeneizan. A continuación, la solución conservante se mezcla y
se homogeneiza, seguido por la solución de sorbitol, la solución
tamponadora y el sabor. Alternativamente, el poloxámero 188 se
disuelve en agua, seguido por la dispersión de sustancia
farmacológica. Separadamente, se disuelven metil- y
propil-parabenes en propilenglicol para formar una
solución conservante. El ácido cítrico, el citrato sódico, la
simeticona y la sacarina sódica se disuelven/dispersan separadamente
en agua. A continuación, el Avicel© RC591 se dispersa en la solución
de sorbitol y se homogeneiza. A continuación, la solución
conservante se mezcla, seguido por la solución de sorbitol, la
solución tamponadora y el sabor. La dispersión de poloxámero
188/sustancia farmacológica se mezcla a continuación para formar la
suspensión final.
Otras formulaciones pueden prepararse como se
indica anteriormente, sustituyendo el poloxámero 188 por otros
tensioactivos, con los siguientes ingredientes:
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Claims (21)
1. Una formulación de dosificación oral líquida
que comprende agua, ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
y un agente de suspensión, en donde el pH de dicha formulación está
entre 4,3 y 5,5.
2. La formulación de dosificación oral líquida
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente de
suspensión es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, goma guar,
goma de xantano, goma de gelano, carragenina, sal sódica de
glicolato de almidón y mezclas de las mismas.
3. La formulación de dosificación oral líquida
de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además un agente
humectante.
4. La formulación de dosificación oral líquida
de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho agente
humectante es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
polisorbato 80, poloxámeros, aceite de ricino polietoxilado, aceite
de ricino hidrogenado polietoxilado, estearato de polioxilo 40 y
mezclas de los mismos.
5. La formulación de dosificación oral líquida
de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el pH de dicha
formulación está entre 4,5 y 5,5.
6. La formulación oral líquida de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el pH de dicha formulación está entre
4,75 y 5,25.
7. La formulación oral líquida de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el pH de dicha formulación es 5,0 y
dicho poloxámero es poloxámero 188.
8. La formulación oral líquida de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho agente de suspensión es una mezcla
de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica.
9. La formulación oral líquida de acuerdo con la
reivindicación 8, que comprende un sistema tamponador.
10. La formulación oral líquida de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que dicho sistema tamponador comprende un
miembro seleccionado del grupo que consiste en sales de citrato de
metal alcalino con ácido cítrico, sales de acetato de metal alcalino
con ácido acético, sales de succinato de metal alcalino con ácido
succínico y mezclas de las mismas.
11. La formulación oral líquida de acuerdo con
la reivindicación 9, que comprende además un agente
antiespumante.
12. La formulación oral líquida de acuerdo con
la reivindicación 9, que comprende además un conservante.
13. La formulación oral líquida de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que dicho conservante es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en ácido benzoico, ácido
sórbico, butilparabén, etilparabén, metilparabén, propilparabén,
benzoato sódico, propionato sódico y mezclas de los mismos.
14. Un método para preparar una suspensión oral
líquida que comprende ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
que comprende:
- mezclar agua, sustancia farmacológica y agente de suspensión, para dar una primera mezcla, y a continuación mezclar los componentes del sistema tamponador; o
- mezclar agua, agente de suspensión y los componentes del sistema tamponador para dar una primera mezcla y a continuación mezclar la sustancia farmacológica.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
14, en el que dicho agente de suspensión es una mezcla de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica.
16. El método de acuerdo con la reivindicación
15, en el que dicha suspensión oral líquida tiene un pH de entre 4,3
y 5,5.
17. El método de acuerdo con la reivindicación
16, en el que dichos componentes del sistema tamponador son ácido
cítrico y citrato sódico.
18. El método de acuerdo con la reivindicación
17, en el que dicha suspensión oral líquida tiene un pH de 5,0.
19. Un método para minimizar la disolución y la
degradación de una suspensión acuosa de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
que comprende proporcionar una suspensión acuosa de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
y ajustar el pH de dicha suspensión hasta entre 4,3 y 5,5.
20. El método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que dicho pH se ajusta hasta 5,0.
21. Uso de la formulación de dosificación oral
líquida de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de
un medicamento para tratar un trastorno o estado dependiente de
ciclooxigenasa-2.
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