ES2338972B1 - Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. - Google Patents
Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2338972B1 ES2338972B1 ES200802791A ES200802791A ES2338972B1 ES 2338972 B1 ES2338972 B1 ES 2338972B1 ES 200802791 A ES200802791 A ES 200802791A ES 200802791 A ES200802791 A ES 200802791A ES 2338972 B1 ES2338972 B1 ES 2338972B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- codeine
- ibuprofen
- composition according
- salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims abstract description 84
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 9
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 7
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCC1 DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001012 codeine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- -1 thaumatine Substances 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229940068810 ibuprofen 10 mg/ml Drugs 0.000 claims 2
- ZFOSIHQKVUYFLN-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZFOSIHQKVUYFLN-FFHNEAJVSA-N 0.000 claims 1
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 claims 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 7
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000007959 natural flavoring substance Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N (+)-pulegone Chemical compound C[C@@H]1CCC(=C(C)C)C(=O)C1 NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241001310492 Pectis angustifolia Species 0.000 description 1
- 229920002043 Pluronic® L 35 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- NZGWDASTMWDZIW-UHFFFAOYSA-N Pulegone Natural products CC1CCC(=C(C)C)C(=O)C1 NZGWDASTMWDZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N alpha-thujone Natural products CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940019908 codeine 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229940051520 combination ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229930007459 p-menth-8-en-3-one Natural products 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y
codeína para su administración por vía oral, su procedimiento de
preparación y utilización de la misma.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica líquida que contiene ibuprofeno en forma de
una sal formada con un aminoácido básico y codeína o una sal de
codeína farmacéuticamente aceptable, para su administración vía
oral, en particular la composición contiene una sal de ibuprofeno
con un aminoácido básico tal como arginina, lisina o sus mezclas.
Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento para preparar
dicha composición farmacéutica, así como a su utilización para la
fabricación de un medicamento útil en el tratamiento del dolor, la
inflamación, la fiebre y/u otras dolencias en las que
tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o codeína, principalmente
como analgésico. La composición de la invención presenta una buena
estabilidad después de permanecer varios meses bajo diferentes
condiciones de temperatura y humedad relativa.
Description
Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y
codeína para su administración por vía oral, su procedimiento de
preparación y utilización de la misma.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica líquida que contiene ibuprofeno en forma de
una sal formada con un aminoácido básico y codeína o una sal de
codeína farmacéuticamente aceptable, para su administración vía
oral. Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento para la
preparación de dicha composición farmacéutica líquida, así como a su
utilización para la fabricación de un medicamento útil en el
tratamiento del dolor, la inflamación, la fiebre y/u otras dolencias
en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o codeína,
principalmente como analgésico.
Las sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos
son conocidas al menos desde el año 1976, cuando se publicó la
patente española ES 435416 donde se describía un procedimiento para
la preparación de una sal de ibuprofeno con
L-arginina y una sal de ibuprofeno con
L-lisina.
El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo (en inglés "NSAID", en español "AINE") que se
emplea en medicina por su actividad analgésica, antipirética y
antiinflamatoria.
En el estado de la técnica se han descrito
formas farmacéuticas sólidas y líquidas que contienen ibuprofeno
como principio activo. Así, por ejemplo, en la solicitud de patente
PCT WO-A-95/00134 se describe una
composición farmacéutica líquida para la administración vía oral que
contiene ibuprofeno, arginina, agentes edulcorantes, agentes
conservantes y agua como disolvente. Dicha composición presenta un
contenido en ibuprofeno de al menos 200 mg/ml y es necesario
diluirla en el momento de su utilización.
La codeína es un alcaloide que fue aislado en
1830 de la planta del opio. Si bien se puede obtener por extracción
de dicha planta, mayoritariamente se obtiene por metilación de la
morfina. Son conocidas diferentes sales de codeína, por ejemplo su
clorhidrato, sulfato y fosfato. La codeína y sus sales encuentran su
aplicación en medicina por sus propiedades analgésicas, antitusivas
y antidiarreicas.
En la solicitud de patente europea
EP-A-0388125 se describe que la
combinación ibuprofeno y codeína es conocida desde principios de los
años `80 y que dicha combinación presenta un efecto analgésico
superior al del ibuprofeno o al de la codeína por sí solos. En el
estado de la técnica se ha descrito que el ibuprofeno y la codeína
pueden interaccionar cuando se encuentran presentes en una misma
composición farmacéutica, pudiendo dicha interacción afectar a la
estabilidad de estos principios activos. En el marco de un estudio
para separar ibuprofeno, fosfato de codeína y sus productos de
degradación e impurezas por electroforesis capilar (véase el
artículo de Persson-Stubberud y col., J.
Chromatogr., 1998, A 798, 307-314) se describe un
éster de ibuprofeno y codeína como probable producto de degradación
de aquellas combinaciones farmacéuticas que contienen ambos
principios activos. Para evitar tal interacción, los técnicos se han
visto obligados a diseñar formas de administración complejas que
mantienen los dos principios activos separados y que requieren
procesos más complejos para su fabricación industrial. Así, por
ejemplo, en la solicitud de patente europea
EP-A-0159852 se describe una
composición de ibuprofeno y codeína que es directamente compresible.
En dicha composición, la codeína se encuentra granulada y por
separado del ibuprofeno, junto con polivinilpirrolidona y lactosa,
para evitar el contacto íntimo entre los dos componentes activos,
contacto que puede afectar adversamente a la estabilidad de los
mismos. También se describe en la
EP-A-0159852 que la granulación
conjunta en húmedo de ibuprofeno y sales de codeína conduce a la
formación de coloraciones durante dicho proceso y en el secado
posterior del granulado.
En las solicitudes de patente europeas
EP-A-0220805 y
EP-A-0535841 se describen
comprimidos bicapa donde, para evitar la interacción entre el
ibuprofeno y la codeína, ambos principios activos se encuentran en
capas separadas. En la solicitud de patente europea
EP-A-0274845 se describe una
composición farmacéutica sólida estable de ibuprofeno y codeína que
contiene una cantidad efectiva de sal cálcica de
carboximetilcelulosa. Se indica que la presencia de tal agente
disgregante confiere estabilidad a las composiciones, mientras que
la presencia de otros agentes disgregantes distintos conduce a la
formación de coloraciones cuando las composiciones se almacenan a
una temperatura de 50ºC. En la solicitud de patente PCT
WO-A-96/05834 se describen
composiciones farmacéuticas sólidas de ibuprofeno y codeína que
incluyen un aceite vegetal hidrogenado para evitar los problemas de
estabilidad asociados a las formulaciones que contienen ibuprofeno y
codeína y que se observan durante su almacenamiento.
En otra aproximación, el ibuprofeno se mantiene
sustancialmente en suspensión, tal como se describe en la solicitud
de patente europea EP-A-0413171,
donde se desarrollan composiciones farmacéuticas para el tratamiento
de estados de dolor graves. En dicha solicitud de patente se
describe una suspensión de ibuprofeno finamente dividido y fosfato
de codeína en una mezcla de PLURONIC® L35, CREMOPHOR® RH40 y
1,2-propilenglicol. Dicha suspensión se encapsula en
cápsulas de gelatina blanda con el fin de evitar eventuales
problemas de sedimentación e imprecisiones en la dosificación.
Otra solución técnica consiste en emplear
mezclas de varios disolventes para preparar las composiciones
líquidas con contenidos relativamente bajos de principios activos.
Así, en la solicitud de patente europea
EP-A-0429856 se describen diversas
composiciones líquidas que contienen una sal magnésica de ibuprofeno
y clorhidrato de codeína, ambos disueltos en una mezcla de
1,2-propanodiol, agua y glicerina, siendo ésta
última el disolvente principal. Esta combinación de disolventes
permite preparar soluciones con un contenido relativamente bajo de
principios activos.
Por tanto, sigue siendo necesario poder disponer
de una formulación farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína que
presente una buena estabilidad y un contenido sustancialmente
elevado de principios activos.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral
que comprende ibuprofeno en forma de sal con un aminoácido básico y
codeína o una sal de codeína.
También forma parte del objeto de la invención
un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica.
Forma parte también del objeto de la invención,
la utilización de dicha composición para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento por vía oral del dolor, la
inflamación, la fiebre y/u otras dolencias de las tradicionalmente
aliviadas mediante ibuprofeno y/o codeína.
Un objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral
que comprende:
- -
- ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado de entre el grupo consistente en arginina, lisina y mezclas de los mismos, en una relación molar ibuprofeno:aminoácido comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1;
- -
- codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable y
- -
- al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
donde el contenido de ibuprofeno es igual o
superior a 20 mg/ml y el contenido de la codeína o una sal
farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 0,92
mg/ml.
Los autores de esta invención han desarrollado
ahora una composición farmacéutica líquida que contiene una sal de
ibuprofeno y un aminoácido básico, seleccionado de entre arginina,
lisina y/o mezclas los mismos, y fosfato de codeína, composición
farmacéutica que se puede administrar fácilmente y que,
sorprendentemente, presenta una buena estabilidad a pesar de incluir
una cantidad de los principios activos considerablemente
elevada.
Los autores de la invención han dirigido sus
esfuerzos investigadores hacia el desarrollo de formas líquidas, ya
que éstas ofrecen muchas ventajas con respecto a las composiciones
sólidas. Entre tales ventajas se puede destacar que las formas
líquidas generalmente presentan una mejor biodisponibilidad que las
formas sólidas, debido a que el principio activo ya se encuentra
disuelto cuando llega al estómago, lo cual se traduce en un rápido
inicio de la acción farmacológica. Los líquidos se pueden
administrar fácilmente a niños o a personas incapaces de tragar
cápsulas o comprimidos y proporcionan un excelente vehículo para la
administración uniforme de los fármacos.
En el contexto de la invención, por
"composición farmacéutica líquida" se entiende que la
composición es fluida a temperatura ambiente y que, en general,
presenta una viscosidad inferior a 5.000 cps a una temperatura de
20ºC.
El ibuprofeno es un compuesto que tiene un átomo
de carbono quiral en su molécula y, consecuentemente, presenta dos
enantiómeros. Es conocido que en medicina se emplea principalmente
ibuprofeno racémico, es decir (RS)-ibuprofeno.
También es conocido que el enantiómero activo es el enantiómero que
tiene la configuración S en el centro quiral, es decir
(S)-ibuprofeno. No obstante, el otro enantiómero,
(R)-ibuprofeno, con la configuración R en el centro
quiral, también contribuye a la actividad farmacológica del
ibuprofeno racémico, ya que es parcialmente convertido al
enantiómero (S) en el organismo.
En el contexto de la presente invención, el
término "ibuprofeno" se refiere indistintamente al ibuprofeno
racémico (RS), así como al (S)-ibuprofeno y al
(R)-ibuprofeno.
Preferiblemente, el ibuprofeno empleado en la
composición farmacéutica de la presente invención se selecciona de
entre el grupo formado por (RS)-ibuprofeno y
(S)-ibuprofeno.
El ibuprofeno se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la solicitud de patente
GB-A-971700. La resolución del
ibuprofeno en sus enantiómeros se describe en el artículo de Brushan
y col., Biomed. Chromatogr., 1998, 12, 309.
La cantidad de ibuprofeno presente en la
composición de la invención es igual o superior a 20 mg/ml,
preferiblemente igual o superior a 50 mg/ml, en especial igual o
superior a 100 mg/ml, con especial preferencia igual o superior a
150 mg/ml, en particular igual o superior a 200 mg/ml y con
particular preferencia es igual a 200 mg/ml.
La composición de la invención comprende un
aminoácido básico seleccionado de entre el grupo formado por
arginina, lisina y mezclas de los mismos. Dichos aminoácidos tienen
en su estructura al menos un grupo amino adicional que les confiere
un carácter básico, de modo que las soluciones acuosas de dichos
aminoácidos presentan un pH en el rango alcalino. Muchos aminoácidos
se encuentran disponibles en la forma D o en la forma L, que es la
natural. En el contexto de esta invención, los términos
"arginina" y "lisina" se refieren a la forma D, a la forma
L o a mezclas de ambas formas L y D.
Preferiblemente, en la composición de la
invención se emplea el aminoácido básico arginina y en particular el
aminoácido en su forma natural L-arginina.
La relación molar ibuprofeno:aminoácido básico
está comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1, preferiblemente entre 0,92:1 y
1,07:1, en especial entre 0,95:1 y 1,05:1, con especial preferencia
entre 0,98:1 y 1,02:1 y en particular es 1:1.
En general, el pH de la composición líquida
obtenida está comprendido entre 7 y 8. Eventualmente se puede
ajustar el pH dentro de este rango mediante el empleo de agentes
correctores bien conocidos por el experto en la materia.
Eventualmente también se pueden emplear las
sales de arginina y/o de lisina del ibuprofeno previamente formadas.
Dichas sales se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente española ES435516.
La composición de la presente invención
comprende codeína o una sal farmacéuticamente aceptable de
codeína.
En el contexto de la invención, la expresión
"codeína" se refiere a codeína base o una sal farmacéuticamente
aceptable de codeína y la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable de codeína" incluye también los hidratos y solvatos de
la misma.
La sal de codeína farmacéuticamente aceptable se
puede seleccionar de entre el grupo consistente en clorhidrato,
yodhidrato, bromhidrato, bitartrato, citrato, acetato, sulfato y
fosfato.
Preferiblemente, en la composición de la
invención, como sal de codeína, se emplea fosfato de codeína, en
particular hemihidrato de fosfato de codeína.
La cantidad de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína presente en la composición de
la invención es igual o superior a 0,92 mg/ml, preferiblemente igual
o superior a 2,5 mg/ml, en especial igual o superior a 3,0 mg/ml,
con especial preferencia igual o superior a 10 mg/ml y en particular
es 10 mg/ml.
En determinadas realizaciones de la composición
de la invención, la cantidad de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína puede llegar a 30 mg/ml.
La relación ponderal entre el ibuprofeno y la
codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína no es
crítica, pudiéndose diseñar diferentes proporciones entre ambos para
definir composiciones según la invención con diferentes grados de
potencia analgésica.
Así, por ejemplo, cuando se emplea hemihidrato
de fosfato de codeína se pueden preparar composiciones que contienen
200 mg/ml de ibuprofeno y 30 mg/ml de hemihidrato de fosfato de
codeína, o bien 200 mg/ml de ibuprofeno y 10 mg/ml de hemihidrato de
fosfato de codeína, o bien 50 mg/ml de ibuprofeno y 3,17 mg/ml de
hemihidrato de fosfato de codeína, siempre manteniendo las
proporciones de principios activos mencionadas anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual
se puede seleccionar de entre el grupo consistente en conservantes,
saborizantes, aromatizantes, edulcorantes y/o mezclas de los
mismos.
Ejemplos de conservantes que se pueden emplear
en la composición farmacéutica de la invención son aquellos
seleccionados de entre el grupo formado por bromuro de domifeno,
butilparabén, propilparabén, etilparabén, metilparabén, alcohol
bencílico, acetato de sodio, glicerina, xilitol y/o mezclas de los
mismos, siendo especialmente preferentes los conservantes
seleccionados de entre el grupo formado por bromuro de domifeno,
butilparabén, propilparabén, etilparabén, metilparabén y/o mezclas
de los mismos.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de
la invención incluye, como conservante, bromuro de domifeno, debido
a que éste presenta una buena eficacia antimicrobiana en el rango de
pH en el que se encuentra la composición de la invención. En este
caso, la cantidad de bromuro de domifeno como agente conservante
presente en la composición de la invención está comprendida entre
0,05 mg/ml y 0,5 mg/ml, preferiblemente entre 0,07 mg/ml y 0,2 mg/ml
y en especial entre 0,09 mg/ml y 0,11 mg/ml.
Los derivados de alquilparabén se pueden emplear
solos o en combinación para obtener una mayor efectividad
antimicrobiana. Dichos compuestos están disponibles comercialmente
en forma ácida o en forma de sal, de modo que pueden emplearse en
cualquiera de estas presentaciones. En el caso de emplear una mezcla
de metilparabén y propilparabén, habitualmente la cantidad de
metilparabén está comprendida entre 1,2 mg/ml y 2,0 mg/ml,
preferiblemente entre 1,4 mg/ml y 1,8 mg/ml y en especial entre 1,5
mg/ml y 1,7 mg/ml; y la cantidad de propilparabén está comprendida
generalmente entre 0,12 mg/ml y 0,26 mg/ml, preferiblemente entre
0,15 mg/ml y 0,23 mg/ml y en especial entre 0,18 mg/ml y 0,20
mg/ml.
Como ejemplos de saborizantes se pueden
mencionar cloruro sódico, etilmaltol, etilvainilla, vainilla y
mentol. Ejemplos de aromatizantes son aroma de menta, aroma de
caramelo y aroma de limón, aunque también puede estar presente
cualquier otro aroma adecuado. Dichos aromas se pueden encontrar
comercialmente en forma de mezclas con otras sustancias para
facilitar su dosificación. Por ejemplo, el aroma de caramelo puede
contener sustancias aromatizantes idénticas a las naturales,
sustancias aromatizantes naturales, maltodextrina, azúcar, aceite
vegetal, dióxido de silicio y lecitina. Por su parte, el aroma de
menta puede contener preparaciones aromatizantes naturales,
sustancias aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes
idénticas a las naturales, maltodextrina, almidón de maíz
modificado, triacetato de glicerina y pulegona.
Ejemplos de edulcorantes que pueden estar
presentes en la composición de la invención son aquellos
seleccionados de entre el grupo consistente en maltitol, sacarosa,
dextrosa, fructosa, glucosa, glicerina, inulina, isomaltosa,
lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol,
propilenglicol, sorbitol, sacarina sódica, taumatina, ciclamato
sódico, y/o mezclas de los mismos. Preferiblemente se emplea un
edulcorante seleccionado de entre el grupo consistente en maltitol,
sacarosa, glucosa, taumatina, sacarina sódica y/o mezclas de los
mismos; en particular, el edulcorante se selecciona de entre el
grupo formado por maltitol, sacarina sódica, taumatina y/o mezclas
de los mismos.
En la composición de la presente invención, los
excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en forma
sólida o líquida. Por ejemplo, el maltitol se puede encontrar
comercialmente en forma sólida o en forma de solución acuosa
conteniendo entre un 68% y un 85% en peso de maltitol. Las
características físico-químicas de los excipientes,
así como el nombre de los productos comerciales bajo los que se
comercializan, se pueden encontrar en el libro de R.C. Rowe y col,
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4ª edición,
Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9].
En un ejemplo de la realización de la
composición farmacéutica líquida de la presente invención, ésta
comprende los siguientes componentes:
- -
- 200 mg/ml de ibuprofeno,
- -
- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato,
- -
- 170 mg/ml de L-arginina,
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno,
- -
- 100 mg/ml de maltitol líquido,
- -
- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y
- -
- 0,05 mg/ml de taumatina.
Preferiblemente, esta composición incluye
adicionalmente agentes aromatizantes.
Alternativamente, en otra forma de realización
especialmente preferente de la composición farmacéutica líquida de
la invención, ésta comprende los siguientes componentes:
- -
- 200 mg/ml de ibuprofeno,
- -
- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato,
- -
- 170 mg/ml de L-arginina,
- -
- 1,67 mg/ml de metilparabén,
- -
- 0,19 mg/ml de propilparabén,
- -
- 100 mg/ml de sacarosa,
- -
- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y
- -
- 0,05 mg/ml de taumatina.
Preferiblemente, esta composición incluye
adicionalmente agentes aromatizantes.
La composición farmacéutica de la presente
invención es sustancialmente acuosa. Esto significa que el
disolvente de la misma está constituido sustancialmente por agua y
que se trata de una composición sustancialmente exenta de otros
disolventes que no sean agua. Si bien no se excluye que algunos de
los excipientes farmacéuticamente aceptables que eventualmente
puedan formar parte de dicha composición puedan incluir algún
disolvente miscible en agua.
En general, el 90% en peso de los disolventes
presentes en la composición de la invención es agua, pudiendo llegar
hasta el 95% en peso o hasta el 99% en peso.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación la composición líquida de
ibuprofeno y codeína de la presente invención, procedimiento que
comprende las etapas de:
- a)
- diluir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en una parte del agua,
- b)
- añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa a), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- c)
- disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua,
- d)
- añadir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa c) y agitar hasta disolución completa,
- e)
- completar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- f)
- dispersar el aminoácido básico en una parte del agua,
- g)
- añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa f) y agitar hasta disolución completa,
- h)
- añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa g), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- i)
- disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua,
- j)
- dispersar el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa i),
- k)
- añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa j) y agitar hasta disolución completa y
- l)
- completar con agua hasta el volumen final.
Preferiblemente la sal de ibuprofeno con el
aminoácido básico se diluye en una parte de agua equivalente a la
mitad del volumen del lote de fabricación; alternativamente, el
aminoácido básico se dispersa en una parte del agua equivalente a la
mitad del volumen del lote de fabricación; alternativamente, la
codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y del al
menos un excipiente aceptable se disuelven en una parte del agua
equivalente a la mitad del volumen del lote de fabricación.
En caso de no usar directamente la sal de
ibuprofeno con el aminoácido básico, la dispersión previa del
aminoácido básico proporciona un pH alcalino apropiado que facilita
la disolución subsiguiente del ibuprofeno.
La composición líquida de la invención obtenida
mediante el procedimiento de la invención es una solución
sustancialmente transparente. Opcionalmente se puede separar por
filtración o centrifugación cualquier precipitado que se hubiera
podido formar durante el proceso de fabricación. Por ello, resulta
preferente que después de la adición de la codeína o la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína, y del al menos un excipiente
farmacéutico, se agite suficientemente para conseguir una solución
después de la adición de cada nuevo componente. En el caso de que la
composición farmacéutica de la invención incluya varios excipientes,
en el procedimiento de la invención, después de la adición de cada
uno de ellos, preferiblemente se agita la mezcla hasta conseguir su
completa disolu-
ción.
ción.
Los excipientes mencionados se pueden añadir en
la etapa b) del procedimiento de la invención o alternativamente
después de la etapa d) y antes de completar con agua hasta el
volumen final (etapa e)) o alternativamente en la etapa h) o
alternativamente, después de la etapa k) y antes de completar con
agua hasta el volumen final (etapa l)).
El procedimiento de la invención para la
preparación de la composición farmacéutica de la invención se puede
llevar a cabo a una temperatura comprendida entre 15ºC y 50ºC,
preferiblemente a una temperatura cercana a la temperatura
ambiente.
En el procedimiento de la invención, los
excipientes se pueden añadir en forma sólida o bien en forma de
solución sustancialmente acuosa, previamente preparada en un
recipiente aparte con una parte del agua que forma parte de la
formulación. Por ejemplo, cuando se emplea bromuro de domifeno, se
ha observado que se puede formar espuma al añadir dicho conservante
en forma pulverulenta a la solución acuosa de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína. Por ello, es preferible
preparar una solución de bromuro de domifeno en una parte del agua
de la formulación antes de proceder a su adición a dicha
solución.
El procedimiento de la invención para preparar
la composición de la invención incluye la etapa de completar con
agua hasta un volumen final, etapa bien conocida por el experto en
la materia y que se refiere a añadir el agua suficiente al
recipiente donde se ha efectuado la preparación de la composición
para obtener la concentración de principios activos deseada.
La composición farmacéutica de la invención se
sometió a ensayos de estabilidad bajo las siguientes condiciones de
temperatura y de humedad relativa (H.R.):
- -
- 25ºC y 60% H.R.
- -
- 30ºC y 65% H.R.
- -
- 40ºC y 75% H.R., y
- -
- 5ºC a 8ºC bajo refrigeración.
La composición líquida de la invención presentó
una buena estabilidad y los contenidos de ibuprofeno y codeína
permanecieron sustancialmente inalterados después de 18 meses de
almacenamiento a 25ºC y bajo una humedad relativa del 60%, a 30ºC y
bajo una humedad relativa del 65%, así como después de 6 meses a una
temperatura de 40ºC bajo una humedad relativa del 75% y después de 6
meses bajo refrigeración a una temperatura comprendida entre 5ºC y
8ºC. A esta temperatura no se observó aparición de turbidez alguna o
de precipitados. Los resultados correspondientes a la estabilidad se
presentan en los Ejemplos.
El contenido en principios activos presente en
la composición de la invención se puede analizar por medio de
técnicas HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), bien
conocidas por el experto en la materia, y ajustando las condiciones
operatorias mediante ensayos de rutina propios de un laboratorio de
análisis de principios activos farmacéuticos.
Sorprendentemente, la composición farmacéutica
de la invención es estable incluso cuando incluye cantidades
apreciables de ibuprofeno y codeína disueltos en una composición
líquida sustancialmente acuosa.
La composición de la invención se sometió
también a un ensayo de fotoestabilidad, observándose que los
contenidos de ibuprofeno y codeína permanecían sustancialmente
inalterados después de dicho ensayo. El ensayo de fotoestabilidad se
llevó a cabo de acuerdo con las especificaciones descritas en el
documento de la ICH (International Conference on Harmonization)
según Stability Testing: Photostability testing of New Drug
Substances and Products Q1B. Los resultados de dicho ensayo se
presentan en el apartado de Ejemplos.
Forma parte también del objeto de la invención
la utilización de la composición farmacéutica de la invención para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento vía oral del
dolor moderado a severo, la inflamación, la fiebre y/u otras
dolencias que se pueden aliviar con ibuprofeno y/o codeína. Entre
las dolencias que se pueden aliviar con ibuprofeno se incluyen, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la artritis y la dismenorrea
primaria.
La composición farmacéutica de la invención se
caracteriza por su alta eficacia y por el rápido inicio del efecto
farmacológico, por lo que es especialmente adecuada como analgésico
para aliviar rápidamente el dolor.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar diluida en un líquido en el momento de su
utilización, por ejemplo en agua.
La dosis a administrar al sujeto puede variar
según su peso corporal, la indicación y la gravedad de la afección.
En general, la dosis de la composición de la invención a administrar
al sujeto vía oral es aquella que permite suministrarle una cantidad
de ibuprofeno de entre 100 y 800 mg cada 4 a 6 horas,
preferiblemente de entre 200 y 400 mg, estando comprendida la dosis
diaria máxima entre 800 y 1.200 mg de ibuprofeno. En algunos casos
se puede llegar incluso a una dosis diaria máxima de 2.400 mg de
ibuprofeno. En general, la dosis pediátrica de ibuprofeno a
administrar al sujeto vía oral mediante la composición de la
invención se sitúa entre 5 mg/kg y 10 mg/kg de ibuprofeno cada 4 a 6
horas. De igual forma, la dosis pediátrica de codeína a administrar
vía oral al sujeto mediante la composición de la invención está
comprendida entre 0,5 y 1 mg/Kg cada 4 a 6 horas, con un máximo de
60 mg/dosis, llegando en algunos casos a una dosis diaria de 120
mg.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo
1
En un reactor de acero inoxidable equipado con
agitador se introducen 50 litros de agua purificada y se disuelve en
ella 1,0 kg de fosfato de codeína hemihidrato mediante agitación. A
continuación, se añaden 0,17 kg de sacarina sódica, 0,25 kg de aroma
de caramelo y 1,60 kg de aroma de menta y se agita hasta disolución
total. Seguidamente se añaden 0,005 kg del edulcorante taumatina y
se agita hasta disolución total. En esta solución se dispersan 17,0
kg de L-arginina bajo agitación. A continuación, se
añaden 20,0 kg de ibuprofeno y se mantiene la agitación hasta
disolución completa. A esta solución se añaden 10,0 kg de una
solución de maltitol líquido y se agita hasta conseguir la completa
homogeneización. Finalmente, se añaden 0,01 kg de bromuro de
domifeno disueltos en 1 litro de agua purificada, se ajusta con agua
hasta 100 litros y se agita hasta conseguir una solución homogénea.
La composición líquida se envasa en frascos de 30 ml y 60 ml.
La formulación líquida de administración oral
así obtenida tiene la siguiente composición:
La composición líquida concentrada así obtenida
contenía 200 mg de ibuprofeno por ml, 10 mg de fosfato de codeína
hemihidrato por ml, siendo el contenido de sólidos superior a 400 mg
por ml. Esta composición presentaba una alta estabilidad y los
contenidos de ibuprofeno y fosfato de codeína hemihidrato
permanecieron sustancialmente inalterados después de 18 meses de
almacenamiento a 25ºC y bajo una humedad relativa del 60%, a 30ºC y
bajo una humedad relativa del 65%, así como después de 6 meses a una
temperatura de 40ºC con una humedad relativa del 75%, y también
después de 6 meses bajo refrigeración a una temperatura comprendida
entre 5ºC y 8ºC. A esta temperatura no se observó la aparición de
turbidez o de precipitados.
En la Tabla 1 siguiente se muestran los datos de
estabilidad correspondientes a los contenidos de ibuprofeno,
L-arginina y fosfato de codeína hemihidrato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se analizaron por medio
de técnicas HPLC.
La composición obtenida en el Ejemplo 1 se
sometió también a un ensayo de fotoestabilidad de acuerdo con el
método mencionado anteriormente, observándose que los contenidos de
ibuprofeno, arginina y de fosfato de codeína hemihidrato permanecían
sustancialmente inalterados después de dicho ensayo, tal como se
muestra en la
Tabla 2:
Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
4
Siguiendo un procedimiento análogo al empleado
en el Ejemplo 1, se prepararon otras formulaciones líquidas
concentradas con las composiciones mostradas en la Tablas 3 a 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (34)
1. Composición farmacéutica líquida para su
administración por vía oral caracterizada porque
comprende:
- -
- una sal de ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado de entre el grupo consistente en arginina, lisina y mezclas de los mismos, en una relación molar ibuprofeno:aminoácido comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1,
- -
- codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable y
- -
- al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable
donde el contenido de ibuprofeno es igual o
superior a 20 mg/ml y el contenido de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 0,92
mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el ibuprofeno se selecciona de entre el
grupo formado por (RS)-ibuprofeno y
(S)-ibuprofeno.
3. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o
superior a 50 mg/ml.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o
superior a 100 mg/ml.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o
superior a 150 mg/ml.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual a
200 mg/ml.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el aminoácido
básico es arginina.
8. Composición según la reivindicación 7,
caracterizada porque el aminoácido básico es el aminoácido en
su forma natural L-arginina.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la relación
molar entre el ibuprofeno y el aminoácido básico está comprendida
entre 0,92:1 y 1,07:1.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y
el aminoácido básico está comprendida entre 0,95:1 y 1,05:1.
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y
el aminoácido básico está comprendida entre 0,98:1 y 1,02:1.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y
el aminoácido básico es 1:1.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende
codeína.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende una
sal de codeína farmacéuticamente aceptable.
15. Composición según la reivindicación 14,
caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de
codeína se selecciona de entre el grupo consistente en clorhidrato
de codeína, yodhidrato de codeína, bromhidrato de codeína,
bitartrato de codeína, citrato de codeína, acetato de codeína,
sulfato de codeína y fosfato de codeína.
16. Composición según la reivindicación 15,
caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de
codeína es fosfato de codeína.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de
codeína es hemihidrato de fosfato de codeína.
18. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el contenido de
codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual
o superior a 2,5 mg/ml.
19. Composición según la reivindicación 18,
caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 3,0
mg/ml.
20. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína es igual a 10 mg/ml.
21. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal
farmacéuticamente aceptable de codeína es igual a 30 mg/ml.
22. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el excipiente
farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo
consistente en conservantes, saborizantes, aromatizantes,
edulcorantes y/o mezclas de los mismos.
23. Composición según la reivindicación 22,
caracterizada porque el conservante se selecciona de entre el
grupo consistente en bromuro de domifeno, butilparabén,
propilparabén, etilparabén, metilparabén y/o mezclas de los
mismos.
24. Composición según la reivindicación 23,
caracterizada porque el conservante es bromuro de
domifeno.
25. Composición según la reivindicación 22,
caracterizada porque el edulcorante se selecciona de entre el
grupo consistente en maltitol, sacarosa, dextrosa, fructosa,
glucosa, glicerina, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol,
manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, propilenglicol, sorbitol,
sacarina sódica, taumatina, ciclamato sódico y/o mezclas de los
mismos.
26. Composición según la reivindicación 25,
caracterizado porque el edulcorante se selecciona de entre el
grupo consistente en maltitol, sacarosa, glucosa, taumatina,
sacarina sódica y/o mezclas de los mismos.
27. Composición según la reivindicación 26,
caracterizado porque el edulcorante se selecciona de entre el
grupo consistente en maltitol, sacarina sódica, taumatina y/o
mezclas de los mismos.
28. Composición farmacéutica líquida para su
administración por vía oral, caracterizada porque
comprende:
- -
- 200 mg/ml de ibuprofeno
- -
- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato
- -
- 170 mg/ml de L-arginina
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno
- -
- 100 mg/ml de maltitol líquido
- -
- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y
- -
- 0,05 mg/ml de taumatina.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Composición según la reivindicación 28,
caracterizada porque comprende adicionalmente agentes
aromatizantes.
30. Composición farmacéutica líquida para su
administración por vía oral, caracterizada porque
comprende:
- -
- 200 mg/ml de ibuprofeno
- -
- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato
- -
- 170 mg/ml de L-arginina
- -
- 1,67 mg/ml de metilparabén
- -
- 0,19 mg/ml de propilparabén
- -
- 100 mg/ml de sacarosa
- -
- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y
- -
- 0,05 mg/ml de taumatina.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Composición según la reivindicación 30,
caracterizada porque comprende adicionalmente agentes
aromatizantes.
32. Procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31,
caracterizado porque comprende las etapas de:
- a)
- diluir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en una parte del agua,
- b)
- añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa a), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- c)
- disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua,
- d)
- añadir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa c) y agitar hasta disolución completa,
- e)
- completar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- f)
- dispersar el aminoácido básico en una parte del agua,
- g)
- añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa f) y agitar hasta disolución completa,
- h)
- añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa g), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,
o alternativamente
- i)
- disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua,
- j)
- dispersar el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa i),
- k)
- añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa j) y agitar hasta disolución completa y
- l)
- completar con agua hasta el volumen final.
33. Utilización de una composición farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento por vía oral del dolor
moderado a severo, de la inflamación, de la fiebre y/o de otras
dolencias que pueden aliviarse con ibuprofeno y/o codeína.
34. Utilización según la reivindicación 33,
caracterizada porque las mencionadas otras dolencias se
seleccionan de entre el grupo consistente en la enfermedad de
Alzheimer, la artritis y la dismenorrea primaria.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200802791A ES2338972B1 (es) | 2008-10-01 | 2008-10-01 | Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200802791A ES2338972B1 (es) | 2008-10-01 | 2008-10-01 | Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2338972A1 ES2338972A1 (es) | 2010-05-13 |
| ES2338972B1 true ES2338972B1 (es) | 2011-03-10 |
Family
ID=42123197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200802791A Expired - Fee Related ES2338972B1 (es) | 2008-10-01 | 2008-10-01 | Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2338972B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021105524A1 (es) * | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Mmc International Health Holding, S.L. | Composición farmacéutica de la sal de ibuprofeno con lisina en forma de solución oral |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8905815D0 (en) * | 1989-03-14 | 1989-04-26 | Beecham Group Plc | Medicament |
| EP0429856B1 (de) * | 1989-11-17 | 1994-01-19 | Dolorgiet GmbH & Co. KG | Neue Arzneizubereitungen, ein Metallsalz des Ibuprofens enthaltend und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US5164398A (en) * | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
| AU7604094A (en) * | 1993-09-07 | 1995-03-27 | Procter & Gamble Company, The | Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive |
| ITRM20010048A1 (it) * | 2001-01-30 | 2002-07-30 | Gregorio Mauro De | Metodo per preparare soluzioni acquose fisiologicamente accettabili esoluzioni cosi' ottenute. |
-
2008
- 2008-10-01 ES ES200802791A patent/ES2338972B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2338972A1 (es) | 2010-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9744133B2 (en) | Enhanced stability of novel liquid compositions | |
| ES2886869T3 (es) | Formulaciones de lisinopril | |
| ES2691309T3 (es) | Soluciones orales estables para API combinados | |
| ES2356762B1 (es) | Composicion farmaceutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoacido basico, procedimiento para su preparacion y utilizacion de la misma. | |
| KR100841893B1 (ko) | 프레가발린 조성물 | |
| US10548838B1 (en) | Oral liquid compositions including valsartan | |
| WO2013024373A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| US10959985B1 (en) | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same | |
| ES2318277T3 (es) | Composicion farmaceutica que compresnde acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico. | |
| JP4373649B2 (ja) | 経口用液剤 | |
| ES2338972B1 (es) | Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma. | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| WO2020039263A2 (en) | Pharmaceutical suspension for oral dosage | |
| ES2763321T3 (es) | Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como una suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente, optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes | |
| ES2470333T3 (es) | Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos | |
| WO2011107617A1 (es) | Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína para su administración por vía oral, su procedimiento de preparación y utilización de la misma | |
| JP2008260708A (ja) | ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物 | |
| ES2363395B1 (es) | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. | |
| ES2969035T3 (es) | Composición líquida que comprende ibuprofeno y fenilefrina | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| RU2410088C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме сиропа и способ ее получения | |
| JPH10203971A (ja) | 水性経口液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20100513 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2338972 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20110228 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20240326 |