ES2317079T3 - Pirimidinas con actividad tie2 (tek). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R d )C(O)alquilo (C1-6), donde R d es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R d )C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R 1 y/o R 2 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH2)zY donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y con la condición de que cuando R 1 y/o R 2 es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1- 6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; o uno de R 3 y R 4 es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR 1 R 2 como se ha definido anteriormente; A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo; null ES 2 317 079 T3 R 5 se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor; n es 0, 1, 2 ó 3; L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C (R a R b )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)C(R a R b )-, -N(R 8 )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)O- u -OC(O)-N(R 9 )-, donde R 8 y R 9 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R a y R b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R a y R b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6); B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático; R 6 se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1- 6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y m es 0,1,2 ó 3; y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo y sales del mismo. 2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 6 se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y sales del mismo. 3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos anillos heterocíclico y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado 101 null ES 2 317 079 T3 y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más
Description
Pirimidinas con actividad Tie2 (TEK).
Esta invención se refiere a compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
anti-angiogénica y por consiguiente son útiles en
métodos de tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la
angiogénesis en el cuerpo de un animal o de un ser humano. La
invención también se refiere a procesos para la preparación de los
compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos como ingrediente activo y a métodos para el uso de los
compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en la
producción de efectos antiangiogénicos en animales de sangre
caliente tales como seres humanos.
La tirosina cinasa del receptor Tie2 (también
conocido como TEK, por sus siglas en inglés) se expresa
principalmente en células endoteliales y hematopoyéticas y es
esencial para la formación y el mantenimiento del vaso (Jones, N.
et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2.001: 2,
257-67).
La angiogénesis es un proceso fundamental
definido como la generación de nuevos vasos sanguíneos del sistema
vascular existente. Es un proceso biológico vital y sin embargo
complejo requerido para la formación y las funciones fisiológicas
de prácticamente todos los órganos. Normalmente es de naturaleza
transitoria y está controlado por el equilibrio local de factores
angiogénicos y angiostáticos en un proceso de múltiples etapas que
implica el crecimiento rápido del vaso, la ramificación y la
formación del túbulo por células endoteliales (lo que implica
procesos tales como la activación de células endoteliales (las CE),
la desestabilización del vaso, la síntesis y liberación de enzimas
de degradación, la migración de CE, la proliferación de CE, la
organización de CE y la diferenciación y maduración del vaso).
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos y está bajo control severo.
En el adulto, la angiogénesis fisiológica está muy limitada a la
cicatrización de heridas y a varios componentes de la función
reproductora femenina y del desarrollo embrionario. En la
angiogénesis indeseable o patológica, el equilibrio local entre
factores angiogénicos y angiostáticos está desregulada, lo que
conduce a la formación de vasos sanguíneos inapropiados y/o
estructuralmente anormales. La angiogénesis patológica se ha
asociado a enfermedades que incluyen retinopatía diabética,
psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi
y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacology.
Science. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine
1: 27-31). En el cáncer, el crecimiento de tumores
primarios y secundarios más allá de 1-2 mm^{3}
requiere angiogénesis (Folkman, J. New England Journal of Medicine
1.995; 33, 1.757-1.763).
En enfermedades tales como el cáncer en las que
la evolución depende de la angiogénesis anormal, el bloqueo del
proceso puede conducir a la prevención del avance de la enfermedad
(Folkman, J. 1.995, Nature Medicine. 1: 27-31). En
la bibliografía científica se describen muchos factores que se cree
que desempeñan funciones críticas importantes en la regulación de
la angiogénesis. Dos clases principales de factores angiogénicos
son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus
siglas en inglés) y las angiopoyetinas. Estos restos de
polipéptidos interactúan con sus respectivos receptores (tirosina
cinasas transmembrana que son predominantemente células
endoteliales específicas) e inducen respuestas celulares mediante la
transducción de señales, mediada por ligandos. Se ha especulado que
VEGF y las angiopoyetinas cooperan en la regulación de diversos
aspectos del proceso angiogénico durante la angiogénesis tanto
normal como patológica mediante la señalización por sus respectivos
receptores.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus
siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales
bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas
moléculas transmembranarias consisten de manera característica en
un dominio de fijación al ligando extracelular conectado mediante un
segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa
intracelular. La fijación del ligando al receptor da como resultado
la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al
receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina
tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos
cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de
señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta
la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias
distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de
aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida
por la tirosina cinasa del receptor de tipo fms, Flt o Flt1, el
receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR
(también referido como Flk-1) y otra tirosina cinasa
del receptor de tipo fms, Flt4. Se ha demostrado que dos de estas
RTK relacionadas, Flt y KDR se unen a VEGF con gran afinidad (De
Vries et al., 1992, Science 255:
989-991; Terman et al., 1.992, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La
fijación de VEGF a estos receptores expresados en células
heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación
de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de
calcio.
Recientemente se ha identificado una segunda
familia de receptores específicos de células predominantemente
endoteliales que regulan la desestabilización del vaso y la
maduración. Los receptores Tie y sus ligandos, las angiopoyetinas,
cooperan estrechamente con VEGF durante la angiogénesis tanto normal
como patológica. Los receptores transmembranarios Tie1 y Tie2,
constituyen una familia de receptores de tirosina cinasa específicos
de la célula endotelial implicados en el mantenimiento de la
integridad del vaso sanguíneo y que están implicados en la
excrecencia angiógena y la remodelación del vaso. Estructuralmente
Tie1 y Tie2 comparten una serie de características (p. ej. los
dominios intracelulares de estos dos receptores contienen cada uno
un dominio de tirosina cinasa interrumpido por una región de
inserción de cinasa) y de este modo constituyen una subfamilia
distinta de RTK. La identidad de la secuencia completa entre los
receptores Tie1 y Tie2 a nivel de los aminoácidos es de 44%
mientras que sus dominios intracelulares presentan 76% de homología.
La destrucción dirigida del gen Tie1 produce un fenotipo letal
caracterizado por una gran hemorragia y escasa integridad del
microvaso (Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal:
14:5884-5891). Ratones transgénicos con
insuficiencia de Tie2 presentan defectos en el crecimiento rápido
del vaso y en la remodelación y presentan un fenotipo letal a mitad
de la gestación (E9.5-10.5) originado por defectos
graves en el sistema vascular embrionario (Sato, T. et al.
1.995 Nature 370: 70-74).
Hasta la fecha no se ha identificado ningún
ligando para Tie1 y se sabe poco con respecto a sus capacidades de
señalización. Sin embargo, se cree que Tie1 influye en la
señalización de Tie2 por heterodimerización con el receptor Tie2
modulando por consiguiente potencialmente la capacidad de Tie2 para
autofosforilar (Marron, M. et al. 2.000 Journal of
Biological Chemistry: 275, 39.741-39.746) y
recientes estudios del receptor híbrido Tie1 han indicado que
Tie-1 puede inhibir la apoptosis mediante la serie
de reacciones de transducción de la señal de PI 3 cinasa/Akt
(Kontos, C. D., et al., 2.002 Molecular y Cellular Biology:
22, 1.704-1.713). En cambio, se han identificado
numerosos ligandos, denominados angiopoyetinas, para Tie2 de los
cuales la Angiopoyetina 1 (Ang1) es la mejor caracterizada. La
fijación de Ang1 provoca la fosforilación de la tirosina del
receptor Tie2 por autofosforilación y la subsiguiente activación de
sus vías de señalización mediante la transducción de señal. Se ha
descrito que la Ang2 antagoniza estos efectos en las células
endoteliales (Maisonpierre, P. et al. 1.997 Science: 277,
55-60). La modificación genética y la manipulación
transgénica de Tie2 y sus ligandos sugiere que el control riguroso
espacial y temporal de la señalización de Tie2 es imperativo para
el correcto desarrollo del nuevo sistema vascular. Existen también
artículos de al menos otros dos ligandos (Ang3 y Ang4) así como la
posibilidad de heterodimerización entre los ligandos de
angiopoyetina, que tienen potencial para modificar su actividad
(agonista/antagonista) sobre la asociación con el receptor. La
activación del receptor Tie2 por Ang1 inhibe la apoptosis
(Papapetropoulos, A., et al., 2.000 Journal of Biological
Chemistry: 275 9.102-9.105), estimula el crecimiento
rápido en las células vasculares endoteliales (Witzenbicher, B.,
et al., 1.998 Journal of Biological Chemistry:
273,18514-18521) y promueve in vivo la
maduración de vasos sanguíneos durante la angiogénesis y reduce la
permeabilidad y la posterior filtración desde los microvasos
adultos (Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6,
460-463). Así se señala que el receptor Tie2
activado está implicado en la ramificación, crecimiento rápido y
excrecencia de nuevos vasos y en la recuperación e interacción de
las células del soporte periendotelial, importantes en el
mantenimiento de la integridad de los vasos y sobre todo parece que
es coherente con la estimulación de la estabilidad de los
microvasos. La ausencia de activación de Tie2 o inhibición de la
autofosforilación de Tie2 puede conducir a una pérdida de
estructura vascular y los contactos de la matriz/célula (Thurston,
G., Cell Tissue Res (2.003), 314: 61-69) y a su vez
puede provocar la muerte de células endoteliales, especialmente en
ausencia de supervivencia o estimulación de crecimiento. Basándose
en los efectos descritos anteriormente debido a la actividad de la
cinasa Tie2, la inhibición de la cinasa Tie2 puede proporcionar un
efecto antiangiogénico y de este modo tiene aplicación en el
tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la angiogénesis
patológica. Se ha demostrado que la expresión de Tie2 está
regulada positivamente en la neovasculatura de una diversidad de
tumores (por ejemplo Peters, K.G. et al, (British Journal
of Cancer, 1998; 77, 51-56), que sugiere que la
inhibición de la actividad de la cinasa Tie2 producirá actividad
antiangiogénica. En apoyo a esta hipótesis, los estudios con el
receptor Tie2 soluble (dominio extracelular) (Pengnian, L. et
al., 1.997, Journal of Clinical Investigation 1.997: 100,
2.072-2.078 y Pengnian, L. et al., 1.998,
Proceedings of the National Academy of Sciences 1.998: 95,
8.829-8.834) han presentado actividad antitumoral en
modelos de tumor in vivo. Además, estos experimentos también
indican que la destrucción de las vías de señalización de Tie2 en un
individuo sano, normal, puede ser bien tolerada ya que no se
observaron toxicidades adversas en estos estudios.
El examen de muestras de cáncer de mama primario
humano y líneas celulares de cáncer de mama murinas (Stratmann, A.,
et al., 2.001, International Journal of Cancer: 91,
273-282) indica que las rutas de angiogénesis
tumoral dependientes de Tie2 pueden coexistir con rutas
dependientes de KDR y, de hecho, ambas pueden funcionar de forma
independiente (Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research:
59, 3185-3191) así como en conjunto (por ejemplo,
se describió que VEGF A y Ang1 colaboran para inducir la
angiogénesis y producir vasos maduros sin filtraciones Thurston, G,
et al., 1999 Science: 286, 2.511-2.514). Es
muy posible que una mezcla de dichos procesos angiogénicos exista
incluso en un solo tumor.
Se ha demostrado también que Tie2 desempeña una
función en la anomalía vascular denominada anomalía venosa (MV)
(Mulliken, J. B. & Young, A. E. 1.998, Vascular Birthmarks: W.
B. Sanders, Philadelphia). Dichos defectos pueden ser heredados o
pueden surgir esporádicamente. Las MV se encuentran generalmente en
la piel o en las membranas mucosas pero pueden afectar a cualquier
órgano. Por lo general, las lesiones aparecen como masas
vasculares, esponjosas, azul a púrpura, compuestas por numerosos
canales vasculares dilatados revestidos por células endoteliales.
Entre las formas hereditarias de esta enfermedad el defecto más
común parece que es una mutación C2545T de Tie2 cinasa en la
secuencia de codificación de Tie2 (Calvert, J. T., et al.,
1.999 Human Molecular genetics: 8, 1.279-1.289),
que produce una sustitución del aminoácido R849W en el dominio de
la cinasa. El análisis de este Tie2 mutante indica que está
constitutivamente activado incluso en ausencia de ligando (Vikkula,
M., et al., 1.996 Cell: 87, 1.181-1.190).
Se ha descubierto también la regulación positiva
de la expresión de Tie2 en el paño sinovial vascular de las
articulaciones artríticas en seres humanos, que es coherente con la
función de neovascularización inapropiada.
Dichos ejemplos proporcionan indicaciones
adicionales de que la inhibición de la fosforilación de Tie2 y la
subsiguiente transducción de la señal será útil en el tratamiento de
trastornos y otras manifestaciones de neovascularización
inapropiada. Hasta la fecha sólo se conocen en la técnica unos pocos
inhibidores de Tie2. Por ejemplo, la Solicitud Internacional Nº: WO
04/013141 describe un grupo de piridinas y pirimidinas, condensadas
y la Solicitud de Patente Internacional Nº: WO 04/058776 describe un
grupo de compuestos de piridina y pirimidina. Existe así una
necesidad de identificar inhibidores adicionales de Tie2 que puedan
aprovechar todo el potencial terapéutico de la inhibición/modulación
de las vías de señalización de Tie2.
Los documentos WO 03/029209 y WO 03/080625
describen grupos de compuestos que tienen actividad inhibidora de
Tie2 con un anillo de cinco miembros fusionado a un anillo de
pirimidinilo.
Los autores han descubierto que determinados
compuestos poseen actividad inhibidora para la tirosina cinasa del
receptor Tie2 y por consiguiente poseen valor en el tratamiento de
condiciones patológicas asociadas a la angiogénesis patológica
tales como el cáncer, la artritis reumatoide y otras enfermedades en
las que es indeseable la angiogénesis activa.
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2)z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente.
- \quad
- A representa un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo; o un grupo bicíclico de a 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado, parcialmente saturado, o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
- \quad
- o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto de Fórmula I, en la que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenilo (CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros
- \quad
- donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\newpage
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo de R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y en los que R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6) ;
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{a})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Según un segundo aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto de Fórmula I en la que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente
- \quad
- A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O) N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
y sales de los mismos, particularmente sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una característica adicional del
segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto
de la Fórmula I en la que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6);
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- A representa un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre alcoxi (C1-6), ciano, halo o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-N(R^{9})- donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{a})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un tercer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o un grupo alcanoilamino -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), monoalquilcarbamoílo (C1-6), dialquilcarbamoílo (C1-6) y/o alcanoilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
De acuerdo con otra característica del tercer
aspecto de la invención de la presente invención se proporciona un
compuesto de la Fórmula I en la que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o un grupo alcanoilamino -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos: alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o alcanoilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-NR^{9}, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
- \quad
- y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta memoria el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal Las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi, etoxi e isopropoxi, alquilamino (C1-6) incluye metilamino, isopropilamino y etilamino y di-[alquil (C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-isopropilamino. La terminología genérica arilo se refiere a fenilo o naftilo, en particular a fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que, en la medida en la que
algunos de los compuestos de Fórmula I definidos anteriormente
pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a
uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o
racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La
síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas
convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por
ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar La
actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las
técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.
Valores adecuados para los radicales genéricos
citados anteriormente, incluyen los señalados a continuación.
Los anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros
adecuados incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
1,4,5-triazinilo o pirazinilo. Los anillos
heteroarilo de 5 ó 6 miembros particulares incluyen imidazolilo,
piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo y pirazolilo.
Los anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros,
saturados o parcialmente saturados, adecuados, incluyen por
ejemplo: oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo,
2,3-dihidro-1,3-tiazolilo,
1,3-tiazolidinilo,
1,3-oxazolidinilo, oxepanilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo
(perhidro-1,4-tiazinilo),
(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo),
(7-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo),
perhidroazepinilo, perhidrooxazepinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1-oxotetrahidrotienilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o
tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo, morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-4-ilo o
piperazin-1-ilo. Un valor adecuado
para dicho grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo ó
2,6-dioxopiperidinilo. Los anillos heterocíclicos de
3 a 7 miembros, saturados o parcialmente saturados, están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
(C1-6) y/o con uno o más hidroxi.
Los grupos bicíclicos de 8, 9 ó 10 miembros
adecuados incluyen:
tieno[2,3-b]furanilo,
imidazolo[2,1-b]tiazolilo,
dihidrociclopentatiazolilo,
tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo,
furo[3,2-b]furanilo, pirrolopirrol,
tienopirazolilo,
tieno[2,3-b]tiofenilo, indolizinilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
IH-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo,
cromanilo, isocromanilo, indenilo, naftalenilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo,
decalina y norbornano. Los grupos bicíclicos de 8, 9 ó 10 miembros
particulares incluyen
tieno[2,3-b]furanilo, indolizinilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo,
cromanilo, isocromanilo, indenilo, naftalenilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo
y
1,3-benzodioxol-5-ilo.
Los grupos bicíclicos están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos R^{6} como se ha definido
anteriormente en la presente memoria.
El grupo A puede estar unido en particular al
grupo etinilo mediante un átomo de carbono en el grupo arilo o en el
anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. El grupo B puede estar unido
en particular al grupo L mediante un átomo de carbono.
Los valores adecuados para cualquiera de los
sustituyentes de la presente memoria, por ejemplo, los grupos
"R" (de R^{1} a R^{6}) o para diversos grupos dentro de un
grupo A, B o L incluyen
Cuando en esta memoria descriptiva se hace
referencia a un grupo alquilo (C1-4) se tiene que
entender que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que
contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la materia que
realice los ejemplos representativos se dará cuenta de que los
ejemplos representativos de dichos grupos son los enumerados
anteriormente como alquilo (C1-4), que contiene
hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo y terc-butilo. Similarmente, la
referencia a un grupo alquilo (C1-3) se refiere a
grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tales como
metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se adopta un criterio similar
para los otros grupos enumerados anteriormente tales como: alcoxi
(C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo
(C2-4) y alcanoílo (C2-4).
Es de entender que ciertos compuestos de la
fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de
entender que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que
muestren un efecto inhibidor sobre un receptor Tie2.
Es de entender también que ciertos compuestos de
la Fórmula I pueden mostrar polimorfismo y que la invención abarca
todas esas formas que muestren un efecto inhibidor sobre un receptor
de la tirosina cinasa Tie2.
Es de entender también que la invención se
refiere a todas las formas tautómeras de los compuestos de la
fórmula I que muestren un efecto inhibidor sobre un receptor de la
tirosina cinasa Tie2.
Aunque se prefieren sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención, también pueden ser
útiles otras sales que no son farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención, por ejemplo en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada,
de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición
de ácidos de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I que
es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalino-térreo tal como una sal de calcio o
magnesio o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal
como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina
o tris- (2-hidroxietil)amina.
También se proporcionan como un aspecto
adicional de la invención profármacos de los compuestos de la
invención como se han definido anteriormente o se definen en lo
sucesivo en la presente memoria. Los compuestos de la invención
pueden administrarse en forma de un profármaco que se degrada en el
cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la Fórmula (I). Los
ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de fórmula (I).
En la técnica se conocen diferentes formas de
profármacos. Para los ejemplos de dichos derivados profármacos,
véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods en Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, et al.
(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery
Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull,
32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados
para carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo
(C_{1-6}), por ejemplo metoximetilo, ésteres de
alcanoiloximetilo (C_{1-6}), por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi
(C_{3-8})-carboniloxi-alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de alcoxi
(C_{1-6})carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable en vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo o grupos hidroxi
incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (incluyendo
ésteres fosforamídicos cíclicos) y éteres de
\alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados
que como resultado de la hidrólisis en vivo del éster se
degradan para proporcionar el grupo o grupos hidroxi originales.
Ejemplos de \alpha-aciloxialquiléteres incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo
para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo
sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Los nuevos compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I o sales,
en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
los que, a menos que se indique de otra manera, cada uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, B, L, m y
n, tiene alguno de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria o en los párrafos (a) a (eeee) mostrados a
continuación:
- (a)
- cuando n es 2 ó 3, R^{5} puede ser el mismo o diferente;
- (a')
- cuando m es 2 ó 3, R^{6} puede ser el mismo o diferente;
- (a'')
- L es -CH_{2}C(O)N(R^{9})-, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{9} es hidrógeno);
- (b)
- L es -N(R^{8})C(O)CH_{2}-, donde R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{8} es hidrógeno);
- (c)
- L es -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6) (en particular R^{8} y R^{9} son los dos hidrógeno o en otra realización uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es metilo)
- (d)
- L es -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{8} es hidrógeno o en otra realización R^{8} es metilo);
- (e)
- L es -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{9} es hidrógeno o en otra realización R^{9} es metilo);
- (e')
- L se selecciona entre -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -N(R^{8})C(O)-CH_{2}- donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6).
- (f)
- El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo,3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 3-acetilaminofenilo;
- (f')
- El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-oxo-piperidin-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4,5-difluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-ciano-fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilaminofenilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-triflluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etiltio-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 4-t-butil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 1-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 4-trifluoro-pirid-2-ilo y 3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo;
- (f')
- El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-oxo-piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-propilpiperidin-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4,5-difluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-ciano-fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilaminofenilo, 2-morfolin-4-ilfenilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-triflluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etiltio-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 4-t-butil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 1-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 4-trifluoro-pirid-2-ilo, 3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(trifluorometil)pirid-3-ilo y 4-(trifluorometil)pirid-2-ilo;
- (g)
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, n es 0, L es -NHC(O)NH- y el Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 3-acetilaminofenilo;
- (g')
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, n es 0, L es NHC(O)NH- y el Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-acetilaminofenilo, 1-t-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo; 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo y 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo;
- (h)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6); amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y, donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- (i)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- (j)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- (k)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})x- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- (l)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- (m)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
- (n)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\newpage
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que los grupos alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
- \quad
- y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con hidroxi;
- (o)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- (p)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- (q)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- (r)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- (s)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
- (t)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-3), dialquilamino (C1-3), carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-3) donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-3), un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-3) de los grupos monoalquilamino (C1-3), di-[(alquil C1-3)]amino y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-3) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser el mismo o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-3) o di-[alquil (C1-3)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y, donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el grupo alcanoílo (C1) no esté sustituido con hidroxi;
- (u)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-3) y alquilo (C1-3);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-3) y los alcanoílo (C1-3) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
- \quad
- y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
- (v)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3));
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3)) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
- \quad
- y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
- (w)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo (C1-6) (particularmente alquilo (C1-3));
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3)) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
- \quad
- y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (w')
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
- \quad
- en los que (alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alcoxi (C1-6), monoalquilamino (C1-6) y -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi
- \quad
- en los que el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o -C(O)CH_{2}Y donde Y se selecciona entre hidroxi o di[alquil (C1-6)]amino.
- (w'')
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
- \quad
- donde el (alquilo C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde un anillo arilo o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).
- (w''')
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
- \quad
- donde el (alquilo C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alcoxi (C1-6), monoalquilamino (C1-6) y -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi
- \quad
- en los que un anillo arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o -C(O)CH_{2}Y donde Y se selecciona entre hidroxi o di[alquil (C1-6)]amino.
- (x)
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilami-no)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
- (y)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
- (y')
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
- (y'')
- R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo; 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-l-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
- (y''')
- R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo; 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 2-piridin-4-iletilo y 2,4-dimetoxibencilo;
- (z)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo y 3-pirrolidin-1-ilpropilo;
- (z')
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo y 4-metil-piperazin-1-ilo;
- (aa)
- R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno;
- (bb)
- R^{1} y R^{2} son los dos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3));
- (cc)
- R^{1} y R^{2} son los dos metilo;
- (dd)
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- (ee)
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo;
- (ff)
- R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno;
- (gg)
- A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
- (hh)
- A se selecciona entre fenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
- (hh')
- A se selecciona entre fenilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidilo.
- (ii)
- A se selecciona entre fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo;
- (jj)
- A es fenilo;
- (jj')
- A es fenilo o piridilo
- (jj'')
- A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno del anillo piridilo está en la posición 3 con respecto al enlace alquino.
- (kk)
- A es fenilo y n es 0;
- (kk')
- A es fenilo o piridilo y n es 0;
- (ll)
- n es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1, más particularmente 0);
- (mm)
- n es 1 ó 2 y R^{5} se selecciona independientemente entre ciclopropilo, halo, alcoxi (C1-6) y alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o uno o más (por ejemplo 1 ó 2) átomos de flúor;
- (mm')
- n es 1 ó 2 y R^{5} se selecciona independientemente entre ciano, ciclopropilo, halo, alcoxi (C1-6) y alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o uno o más (por ejemplo 1 ó 2) átomos de flúor;
- (mm'')
- n es 0 ó 1 y cuando n es 1, R^{5} es alquilo (C1-4) (particularmente metilo);
- (nn)
- L es -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, donde R^{8} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6), R^{a} es hidrógeno y R^{b} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) (particularmente R^{b} es alquilo (C1-3), tal como metilo);
- (oo)
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo;
- (pp)
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- (qq)
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
- (rr)
- L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo;
- (rr')
- L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})- o -N(R^{8}C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{8} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- (ss)
- L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})- o -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
- (tt)
- A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo (particularmente fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo);
- \quad
- n es 0; y
- \quad
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(Q) O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{8} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- (uu)
- A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo (particularmente fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo),
- \quad
- n es 0; y
- \quad
- L está unido en meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y en los que R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3)
- (vv)
- Cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) entonces B se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
- (vv')
- Cuando B es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, entonces B se selecciona entre oxetanilo, azetidinilo, tietanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranoílo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, piranilo, tetrahidropiridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y dihidrotiopiranilo;
- (vv'')
- Cuando B es un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático, entonces B se selecciona entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, benzodioxinilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidropentaleno, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, indolilo y naftiridinilo.
- \quad
- o B es un grupo de la fórmula:
- \quad
- donde W es un anillo de 5-7 miembros (incluyendo los átomos puente), comprendiendo dicho anillo W átomos de carbono u opcionalmente otros heteroátomos seleccionados independientemente entre: oxígeno, nitrógeno y azufre, donde dicho anillo bicíclico no contiene más de 4 heteroátomos en total. Los ejemplos de dichos anillos incluyen: pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-c]pirimidinilo, pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazinilo, 4,5-dihidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazinilo, 4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo, 1,2-bencisoxazolilo, isoxazolo[5,4-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-d]pirimidinilo, 4H-tiopirano[3,4-d]isoxazolilo, 4H-pirano[3,4-d]isoxazolilo, 7aH-indolilo, 7aH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 7aH-pirrolo[2,3-b]pirimidinilo, 4,7a-dihidrotiopirano[4,3-b]pirrolilo y 4,7a-dihidropirano[4,3-b]pirrolilo.
- (vv''')
- B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- (ww)
- B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- (ww')
- B se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- (ww'')
- B se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- (xx)
- B se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
- (yy)
- B se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
- (yy')
- B se selecciona entre fenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo.
- (yy'')
- B se selecciona entre fenilo, 2,3-dihidro-indenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo o benzodioxinilo;
- (yy''')
- B se selecciona entre fenilo, 2,3-dihidro-indenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo.
- (zz)
- B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirazolilo;
- (aaa)
- B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
- (aaa')
- B se selecciona entre isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
- (aaa'')
- B se selecciona entre isoxazolilo y pirazolilo;
- (bbb)
- B es fenilo;
- (ccc)
- B es isoxazolilo;
- (ddd)
- B es pirazolilo;
- (eee)
- B es tiadiazolilo;
- (fff)
- B es un anillo cicloalquilo (C3-7) (particularmente un anillo cicloalquilo (C4-6));
- (ggg)
- B es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros (particularmente de 4 a 6), saturado o parcialmente saturado, que contiene uno o dos heteroátomos (particularmente un heteroátomo) seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
- (hhh)
- B es un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- (iii)
- A es fenilo;
- \quad
- n es 0; y
- \quad
- B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- (jjj)
- A es fenilo;
- \quad
- n es 0; y
- \quad
- B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
- (kkk)
- A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- n es 0;
- \quad
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6); y
- \quad
- B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
- (lll)
- A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- n es 0;
- \quad
- L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); y
- \quad
- B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
- (mmm)
- m es 0, 1 ó 2 (particularmente 1 ó 2);
- (nnn)
- m es 1;
- (ooo)
- m es 2;
- (ppp)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; (qqq) R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c}C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
- (rrr)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-3); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), donde los grupos alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
- (sss)
- R^{6} se selecciona entre flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (sss')
- R^{6} se selecciona independientemente entre alquilo (C1-6) o un cicloalquilo (C3-7), seleccionado particular e independientemente entre alquilo (C1-4) o un anillo cicloalquilo (C3-5), más particularmente seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
- (sss'')
- R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, oxo, cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado (opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4)), -N(R^{c})C(O-alquilo (C1-6) donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (particularmente alquilo (C1-4)), alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido hasta con tres grupos seleccionados independientemente entre halo, particularmente flúor) o alcoxi (C1-6) donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado, se selecciona particularmente entre piperazinilo.
- (sss''')
- R^{6} se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, metilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, acetilamino, oxo, ciclopropilo o 4-metil-piperazin-1-ilo.
- (ttt)
- B se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
- (uuu)
- B se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (vvv)
- B se selecciona entre: fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y piridilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
- (www)
- B se selecciona entre: fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y piridilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (xxx)
- B es fenilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre flúor, cloro, ciano, acetilamino, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (yyy)
- B es fenilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente de flúor y trifluorometilo;
- (zzz)
- B es isoxazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (aaaa)
- B es isoxazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (en particular metilo y \underbar{terc}-butilo, más en particular \underbar{terc}-butilo);
- (bbbb)
- B es pirazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (bbbb')
- B es pirazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (en particular metilo y \underbar{terc}-butilo, más en particular \underbar{terc}-butilo);
\newpage
- (cccc)
- B es tiadiazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
- (cccc')
- B es tiadiazolilo;
- \quad
- m es 1 ó 2; y
- \quad
- R^{6} se selecciona independientemente entre metilo; etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (particularmente metilo y \underbar{terc}-butilo, más particularmente \underbar{terc}-butilo);
- (dddd)
- El Anillo B-R^{6} en el que m es 0, 1 ó 2 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-\underbar{terc}-butil-1,3-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-\underbar{terc}-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-\underbar{terc}-butilisoxazol-3-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 2-oxopiperidin-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo; y
- (eeee)
- El Anillo B-R^{6} en el que m es 1 ó 2 se selecciona entre 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-\underbar{metil}-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-\underbar{terc}-butil-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-\underbar{terc}-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-\underbar{terc}-butilisoxazol-3-ilo; 4-(trifluorome-til)piridin-2-ilo, 2-oxopiperidin-3-ilo y 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular de los compuestos de
la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ia:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d}C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{8}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{8} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
- (i)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6)
- \quad
- o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
- (ii)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de
la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ib:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
- (i)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6)
- \quad
- o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
- (ii)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de
la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ic:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
- (i)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
- \quad
- o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados de alquilo (C1-6);
- (ii)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de
la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
- (i)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
- \quad
- o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
- (ii)
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Los compuestos específicos de la presente
invención son uno o más de los siguientes:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,4-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-cianofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-ciclopentilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metilisoxazol-5-il)urea
N-(3-{[({3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-oxopiperidin-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(metilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(S-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-2-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)glicinamida
N-3-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-beta-alaninamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(isopropilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisotiazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2,5-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3,4-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-1,3-benzodioxol-5-il-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-clorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[4({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-2-(2-metoxietoxi)aceta-
mida
mida
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{2-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-fenilacetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]pirimidin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más específicos de la presente
invención uno o más de los siguientes:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisoxazol-5-il)-N'-[3_{-}({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N'-(4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-[3-({2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-{2-[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]etil}-2-hidro-
xiacetamida
xiacetamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metil-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-fenil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
y sales de los mismos, en particular sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, puede prepararse por cualquier
proceso conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos
químicamente relacionados. Dichos procesos, cuando se utilizan para
preparar un compuesto de Fórmula I se proporcionan como una
característica adicional de la invención y se ilustran mediante las
siguientes variantes representativas del proceso. Los materiales de
partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos
convencionales de química orgánica. La preparación de dichos
materiales de partida se describe junto con las variantes del
proceso representativas siguientes y en los Ejemplos adjuntos. Como
alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse
por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de
la experiencia habitual de un químico orgánico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un proceso para preparar un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo (donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} L, el Anillo A y el
Anillo B, n y m son, a menos que se indique otra cosa, como se han
definido en la Fórmula I) como se describe de forma esquemática a
continuación.
\newpage
Proceso
(a)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción
de un compuesto de la fórmula II:
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier
grupo funcional si es necesario, con un isocianato de la fórmula
IV:
en la que R^{6}, m y B tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
Proceso
(b)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción
de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente
con un carbamato de arilo de la fórmula III:
en la que Ar es un grupo arilo
adecuado, por ejemplo fenilo y R^{6}, m y B tienen cualquiera de
los significados definidos anteriormente salvo que se protege
cualquier grupo funcional si es necesario
o
Proceso
(c)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
N(R^{8})C(O)-O-, la reacción
de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente
con un compuesto de la fórmula XI:
en la que Lg^{1} es un grupo
desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como flúor, cloro
o bromo) y R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario
o
\newpage
Proceso
(d)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b}),
la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido
anteriormente con un compuesto de la fórmula IX:
en la que Lg^{2} es un grupo
desplazable, adecuado, por ejemplo, hidroxi, halógeno (tal como
flúor, cloro o bromo),
R^{x}-C(O)-O- o
R^{x}-O- (en los que R^{x} es un grupo alquilo o
arilo, adecuado) y R^{6}, R^{a}, R^{b}, m y B tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
Proceso
(e)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción
de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente
con una tricloroacetilamina de la fórmula XIII:
en la que R^{6}, m y B tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
Proceso
(f)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-,
la reacción de un compuesto de la fórmula XIV:
en la que Lg^{2} es un grupo
desplazable, adecuado, como se ha descrito anteriormente y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a}, R^{b}, n y A tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de
la fórmula
XV:
en los que R^{6}, R^{9}, m y B
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo
que se protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
Proceso
(g)
La reacción de un compuesto de la fórmula
XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Lg^{3} es un grupo
desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como flúor, cloro,
bromo o yodo), metilsulfonilo, metiltio o ariloxi (tal como fenoxi)
y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de
la fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario
o
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
(h)
La reacción de un compuesto de la fórmula
XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Lg^{4} es un grupo
desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como cloro, bromo
o yodo) o un grupo sulfoniloxi (tal como trifluorometilsulfoniloxi)
y R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier
grupo funcional si es necesario, con un alquino de la fórmula
XVIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es
necesario
o
\newpage
Proceso
(i)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción
de un isocianato de la fórmula XIX:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier
grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV como
se ha definido anteriormente
o
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
(j)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es
-N(H)C(O)N(R^{9})- La reacción
de un compuesto de la fórmula XX:
en la que Ar es un grupo arilo
adecuado, por ejemplo fenilo y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es
necesario, con una amina de la fórmula XV como se ha definido
anteriormente.
y después, si es necesario :
- i)
- conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirada de cualquier grupo protector
- iii)
- formación de una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (a) se realiza
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como
diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal
como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amina tal
como piridina o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. La
reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente a aproximadamente
60ºC, preferiblemente a o casi a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (b) se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base
adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina
o una trialquilamina (tal como trietilamina o
diisopropiletilamina).
La reacción del proceso (b) se realiza
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente, inerte
adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente
a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 100ºC.
Convenientemente, esta reacción también se puede
realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado
usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador
de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (c) se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base
adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina
o una trialquilamina (tal como trietilamina o diisopropiletilamina)
o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo tal como carbonato de sodio o
carbonato de potasio.
La reacción del proceso (c) se realiza
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como
diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono o un éter tal
como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La reacción se
realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por
ejemplo, de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 30ºC,
preferiblemente a o casi a 0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando Lg^{2} es hidroxi, la reacción del
proceso (d) se realiza convenientemente en presencia de un agente
de acoplamiento adecuado. Un agente de acoplamiento adecuado es, por
ejemplo, un agente de acoplamiento peptídico, adecuado, por ejemplo
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o una carbodiimida adecuada tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (CDI),
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
dimetilaminopiridina o hidroxibenzotriazol.
Cuando Lg^{2} es cualquier grupo desplazable
adecuado como se ha descrito anteriormente, la reacción del proceso
(d) puede realizarse convenientemente en presencia de una base
adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una amina orgánica
base tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina,
colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Otra base adecuada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino
o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio o carbonato cálcico.
La reacción del proceso (d) se realiza
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un
disolvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC, preferiblemente a o casi a la temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (e) se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base
adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina
o una trialquilamina (tal como trietilamina o
diisopropiletilamina).
La reacción del proceso (e) se realiza
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente
a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a
aproximadamente 120ºC.
Convenientemente, esta reacción también se puede
realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado
usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador
de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (f) se realiza
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (d).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del proceso (g) se realiza
convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
adecuado. Un ácido adecuado es, por ejemplo, cloruro de
hidrógeno.
\newpage
La reacción del proceso (g) puede realizarse
convenientemente en ausencia o en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado. Un disolvente o diluyente inerte
adecuado, cuando se usa, es por ejemplo un alcohol tal como etanol,
isopropanol o butanol o un disolvente aprótico dipolar tal como
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente
a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 90ºC.
La reacción del proceso (h) se realiza
convenientemente en presencia de un catalizador de paladio adecuado,
opcionalmente en combinación con un catalizador de cobre adecuado.
Un catalizador de paladio adecuado es, por ejemplo, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
paladio o
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Un
catalizador de cobre adecuado es, por ejemplo, yoduro de cobre
(I).
La reacción del proceso (h) se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base
adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como una
trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o tetrametilguanidina.
La reacción del proceso (h) se realiza
convenientemente en ausencia o presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de
etilo, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 100ºC.
La reacción del proceso (i) se realiza
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (a).
La reacción del proceso (j) se realiza
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (b).
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se pueden obtener
compuestos de la fórmula II por reacción de una pirimidina de la
fórmula VI con un alquino de la fórmula VII como se ilustra en el
Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción
1
en el que Lg^{4} es un grupo
desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera
de los significados definidos anteriormente salvo que se protege
cualquier grupo funcional si es
necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 1 se realiza
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (h).
Como alternativa, se pueden obtener compuestos
de la fórmula II por reacción de una pirimidina de la fórmula VI con
un alquino protegido de la fórmula VIa y después con una amina de la
fórmula VIb como se ilustra en el Esquema de Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
en el que Lg^{4} en los
compuestos de las fórmulas VI y VIb son cada uno un grupo
desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente, Pg es un
grupo protector adecuado, por ejemplo un grupo trialquilsililo, tal
como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo o
Me_{2}(OH)C- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo
funcional si es
necesario.
La etapa (i) del Esquema de Reacción 2 es el
acoplamiento de un alquino protegido de la fórmula VIa con una
pirimidina de la fórmula VI. La etapa (i) se realiza en condiciones
que se han descrito anteriormente para el proceso (h). La etapa
(ii) del Esquema de Reacción 2 es la desprotección del alquino en
condiciones básicas o ácidas para proporcionar un alquino no
protegido. Un experto en la materia sería capaz de seleccionar
fácilmente las condiciones apropiadas para la desprotección en la
etapa (ii). La etapa (iii) del Esquema de Reacción 2 es el
acoplamiento del alquino con una amina de la fórmula VIb. La etapa
(iii) del Esquema de Reacción 2 se realiza en condiciones que se
han descrito anteriormente para el proceso (h).
Como alternativa, se pueden obtener compuestos
de la fórmula II por reacción de un compuesto de la fórmula VIc, en
la que Lg^{3} es un grupo desplazable adecuado como se ha descrito
anteriormente y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de
la fórmula HNR^{1}R^{2} usando condiciones de reacción como se
ha descrito anteriormente para el proceso (g).
Los materiales de partida de las fórmulas VI,
VII, VIa, VIb y VIc y la amina HNR^{1}R^{2} están comercialmente
disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar
por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Los isocianatos de la fórmula IV están
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Por ejemplo, como un experto en la materia apreciaría, los
isocianatos se pueden preparar convenientemente a partir de los
correspondientes ácidos o cloruros de ácido mediante una reacción
de Curtis con, por ejemplo, azida o difenilfosforilazida. Como
alternativa, los isocianatos se pueden preparar convenientemente
por reacción de la correspondiente amina con fosgeno o un
equivalente de fosgeno, por ejemplo trifosgeno, difosgeno o
N,N'-carbonildiimidazol (March J., Adv. Org. Chem.,
4^{a} edición, 1.992, página 1.290, Wiley Interscience).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II
por procedimientos convencionales, como se ha descrito
anteriormente.
Los carbamatos de arilo de la fórmula III están
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los carbamatos de arilo se pueden preparar por
reacción de una amina de la fórmula V con un cloroformiato de arilo,
como se ilustra en el Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción
3
en el que R^{6}, m, B y Ar tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se
protege cualquier grupo funcional si es
necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 3 se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base
adecuada, por ejemplo, una base, amina orgánica, tal como piridina o
una trialquilamina (tal como trietilamina).
La reacción se realiza convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La
reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
100ºC, preferiblemente a o casi a 0ºC.
El material de partida de la fórmula V y el
cloroformiato de arilo están comercialmente disponibles o son
conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos
convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II
por procedimientos convencionales, como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula XI están
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II
por procedimientos convencionales, como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula IX están
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II
por procedimientos convencionales, como se ha descrito
anteriormente.
Tricloroacetilaminas de la fórmula XIII están
comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener compuestos de la fórmula XIV
por procedimientos convencionales, como se ha descrito
anteriormente.
Las aminas de la fórmula XV están comercialmente
disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar
por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como apreciará un especialista en la técnica,
los compuestos de la fórmula XVI pueden prepararse usando procesos
similares a los descritos anteriormente, usando los materiales de
partida apropiados, por ejemplo, en los que los materiales de
partida llevan, opcionalmente protegido, un grupo Lg^{3} en lugar
del grupo -NR^{1}R^{2}.
Las aminas de la fórmula HNR^{1}R^{2} están
comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se
pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XVII están
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o como
el experto en la materia apreciaría se pueden preparar usando
procesos similares a los descritos anteriormente usando los
materiales de partida apropiados. Por ejemplo, los compuestos de la
fórmula XVII en los que L es
-N(R^{8})C(O)N(H)- se pueden
obtener convenientemente por reacción de una amina de la fórmula
XVIIa con un carbamato de arilo de la fórmula XVIIb, como se ilustra
en el Esquema de Reacción 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
en el que Lg^{4} es un grupo
desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente, L es
-N(R^{8})C(O)N(H)- y R^{5},
R^{6}, R^{8}, n, m, A y B tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo
funcional si es
necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 4 se realiza
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (b).
Los materiales de partida de las fórmulas XVIIa
y XVIIb están comercialmente disponibles o son conocidos de la
bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales
conocidos en la técnica.
Los alquinos de la fórmula XVIII están
comercialmente disponibles o como el experto en la materia
apreciaría se pueden preparar usando procesos similares a los
descritos anteriormente usando los materiales de partida
apropiados. Por ejemplo, se pueden obtener convenientemente
compuestos de la fórmula XVIII por reacción de una pirimidina de la
fórmula XVIIIa:
en la que Lg^{4} es un grupo
desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo
funcional si es necesario, con trimetilsililacetileno o
2-metil-3-butin-2-ol
convenientemente en las condiciones que se han descrito
anteriormente para el proceso (h), seguido por la eliminación del
grupo protector usando procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como el experto en la materia apreciaría, los
isocianatos de la fórmula XIX se pueden preparar convenientemente a
partir de los correspondientes ácidos o cloruros de ácido, mediante
una reacción de Curtis con, por ejemplo, azida o
difenilfosforilazida. Como alternativa, los isocianatos se pueden
preparar convenientemente por reacción de la amina correspondiente
con fosgeno o un equivalente de fosgeno, por ejemplo difosgeno,
difosgeno o N,N'-carbonildiimidazol (March J., Adv.
Org. Chem., 4a edición, 1.992, página 1.290, Wiley
Interscience).
Las aminas de la fórmula XV están comercialmente
disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar
por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XX están disponibles
en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o como apreciaría
el especialista en la técnica, se pueden preparar usando procesos
similares a los descritos anteriormente usando los materiales de
partida apropiados.
Las aminas de la fórmula XV están disponibles en
el mercado, son conocidas en la bibliografía o se pueden preparar
por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
convertir en otros compuestos de la fórmula I usando procedimientos
clásicos convencionales en la técnica.
Ejemplos de los tipos de reacciones de
conversión que se pueden usar incluyen la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática o
de una reacción de sustitución nucleófila, reducción de
sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de los
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo alquilo
usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un
grupo halógeno. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución
nucleófila incluyen la introducción de un grupo alcoxi o de un
grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino o un heterociclo que
contiene N usando condiciones habituales. Ejemplos particulares de
reacciones de reducción incluyen la reducción de un grupo carbonilo
a un grupo hidroxi con borohidruro de sodio o de un grupo nitro a un
grupo amino por hidrogenación catalítica con un catalizador de
níquel o por tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento.
Un ejemplo de una reacción de conversión
adecuada es la conversión de un compuesto de carbamato de la fórmula
I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A son
como se definen en la reivindicación 1, L es
N(H)C(O)-O- y B es un grupo
fenilo opcionalmente sustituido, en un compuesto de la fórmula I en
la que L es N(H)C(O)N(H) y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, B y A son como se
definen en la reivindicación 1. Dicha conversión se puede conseguir
usando procedimientos clásicos, por ejemplo por reacción del
carbamato con una amina apropiada, por ejemplo en condiciones como
se ha descrito anteriormente para el proceso (b).
Otro ejemplo de una reacción de conversión
adecuada es la conversión de un compuesto de la fórmula I en el que
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L son como
se define en la reivindicación 1 y R^{1} y/o R^{2} es
hidrógeno, en un compuesto de la fórmula I en el que R^{1} y/o
R^{2} es, por ejemplo, un grupo [alcoxi
(C1-6)]carbonilo opcionalmente sustituido. Dicha
conversión se puede conseguir usando procedimientos convencionales,
por ejemplo por sustitución de uno o los dos átomos de hidrógeno
R^{1} y/o R^{2} para un grupo alcoxicarbonilo
(C1-6) opcionalmente sustituido
deseado.
deseado.
Determinados compuestos de Fórmula I pueden
existir en formas estereoisoméricas. Debe entenderse que la
invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los
compuestos de fórmula I y sus mezclas, incluyendo los racematos.
Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la
presente invención.
Los isómeros pueden resolverse o separarse por
técnicas convencionales, p. ej. cromatografía o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse mediante la separación
de un racémico o de otra mezcla de los compuestos utilizando
técnicas convencionales (p. ej. Cromatografía Líquida de Alto
Resolución (HPLC, por sus siglas en inglés)). Como alternativa los
isómeros ópticos deseados pueden realizarse por reacción de los
materiales de partida ópticamente activos, apropiados, en
condiciones que no produzcan racemización o por derivación, por
ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los
derivados diastereómeros por medios convencionales (p. ej. HPLC,
cromatografía sobre sílice) o pueden realizarse con materiales de
partida aquirales y reactivos quirales. Todos los estereoisómeros
están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse
de sus mezclas de reacción mediante el uso de técnicas
convencionales.
Se apreciará que en alguna de las reacciones
mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable
proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en
los que la protección es necesaria o deseable y los métodos
adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la
materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de
acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W.
Green, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley y Sons,
1.991). Así, si los agentes de reacción incluyen grupos tales como
amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en
alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria. Los
grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método
conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el
químico especialista, según sea apropiado para la eliminación del
grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera
que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima
alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
A continuación se proporcionan ejemplos
específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que
"inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa
que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos
ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se
proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la
eliminación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso
de grupos protectores y de métodos de desprotección no
específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance
de la invención.
Se apreciará también que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática
clásicas o generarse por modificaciones convencionales del grupo
funcional o antes o inmediatamente después de los procedimientos
mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto
del procedimiento de la invención. Dichas reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los
ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la
introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador
de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se cree que algunos compuestos intermedios de
Fórmulas II, XIV, XVI, XIX, XX y VIc son novedosos y se reivindican
en la presente memoria como otro aspecto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos siguientes pueden utilizarse para
medir los efectos de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de Tie2 in vitro y como inhibidores de la
autofosforilación de Tie2 en células completas.
\newpage
Para determinar la inhibición de la tirosina
cinasa del receptor Tie2, se evaluaron los compuestos en un ensayo
con proteína cinasa sin células por su capacidad para inhibir la
fosforilación enzimática por la proteína cinasa de una tirosina de
un substrato polipeptídico en un ensayo en placa de microtítulo
basado en ELISA. En este caso particular, el ensayo consistió en
determinar la IC_{50}, para tres diferentes tirosina cinasas
humanas recombinantes, Tie2, KDR y Flt.
Para facilitar la producción de las tirosina
cinasas, se produjeron genes receptores recombinantes utilizando
técnicas de clonación y mutagénesis de la biología molecular
convencional. Estos fragmentos de proteínas recombinantes
codificados dentro de estos genes consisten solamente en la parte
del C terminal de la parte intracelular del respectivo receptor,
dentro de la cual se encuentra el dominio de la cinasa. Los genes
recombinantes que codifican los fragmentos que contienen el dominio
de la cinasa se clonaron y expresaron en sistema baculovirus/Sf21
clásico (o equivalente alternativo).
Se prepararon lisados a partir de las células
del insecto hospedador después de la expresión de la proteína por
tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton
X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis (\beta-aminoetil
éter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más
inhibidores de proteasa y a continuación se eliminó por
centrifugación.
Se almacenaron lisados de Tie2, KDR y Flt1 en
alícuotas a -80ºC.
Se determinó la actividad de cinasas
constitutivas de estas proteínas recombinantes por su capacidad para
fosforilar un péptido sintético (compuesto por un copolímero
aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la proporción
de 6:3:1). En concreto, se recubrieron inmunoplacas de 96 pocillos
Nunc Maxisorb^{TM} con 100 microlitros de péptido sintético
Sigma P3899 (solución madre 1 mg/ml en PBS diluida 1:500 en PBS
antes del recubrimiento de placas) y se incubaron a 4ºC durante una
noche. Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura
ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin
unir.
Se evaluaron las actividades de Tie2, KDR o Flt1
por incubación de los lisados recién diluidos apropiados (1:200,
1:400 y 1:1000 respectivamente) en placas recubiertas con péptido
durante 60 minutos (Tie2) o 20 minutos para (KDR, Flt) a
temperatura ambiente en HEPES 100 mM pH 7,4, trisfosfato de
adenosina (ATP) a 5 micromolar (o a la concentración Km para la
enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM,
DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton
X-100 al 0,1% junto con el compuesto o compuestos de
ensayo disueltos en DMSO (concentración final del 2,5%) con
concentraciones de compuesto finales que varían de 0,05
micromolar-100 micromolar. Se terminaron las
reacciones por la eliminación de los componentes líquidos del ensayo
seguido de lavado de las placas con PBS-T
(disolución salina tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,5%) o un
tampón de lavado alternativo equivalente.
El producto fosfo-peptídico,
inmovilizado, de la reacción fue detectado por métodos
inmunológicos. En primer lugar, se incubaron placas durante 4
horas, a temperatura ambiente, con anticuerpos conjugados
anti-fosfotirosina-HRP (Peroxidasa
de Rábano picante, por sus siglas en inglés) monoclonales murinos
(4G10 de Upstate Biotechnology UVI 16-105). Después
de un lavado exhaustivo con PBS-T, se midió la
actividad de HRP en cada pocillo de la placa por colorimetría
utilizando cristales de la sal diamónica de
22'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina
sulfonato (6)] ABTS (Sigma P4922 - preparada según las
instrucciones de los fabricantes) como substrato incubado durante
30-45 minutos, para permitir el desarrollo del
color, antes de que se añadieran 100 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M
para interrumpir la reacción.
La cuantificación del desarrollo del color y por
lo tanto la actividad enzimática se consiguió mediante la medición
de la absorbancia a 405 nm en una lectora de microplacas de
Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la cinasa para un
compuesto dado se expresó como un valor de IC_{50}. Este se
determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que
se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este
ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los
valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos
(vehículo menos ATP).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se basa en la medición de la
capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del
receptor Tie2 que normalmente conduce a la producción del receptor
"activado" que a su vez inicia las rutas de transducción de la
señal, particulares, asociadas a la función del receptor.
La autofosforilación puede conseguirse por
numerosos medios. Es conocido que la expresión de los dominios de
la cinasa recombinantes en sistemas baculovíricos puede conducir a
la producción del receptor fosforilado y activado. Se señala
también que la sobrexpresión de receptores en estirpes celulares
recombinantes puede conducir a la autofosforilación del receptor en
ausencia del ligando (Heldin C-H. 1.995 Cell: 80,
213-223; Blume-J. P, Hunter T.
2.001 Nature: 411, 355-65). Además, existen
numerosos ejemplos en la bibliografía en los que se han construido
receptores quiméricos. En estos casos, el dominio natural en la
superficie de la célula, externo, del receptor se ha sustituido por
el de un dominio que es conocido por dimerizarse fácilmente
mediante la adición del ligando apropiado (p. ej. ligando
TrkA-Tie2/NGF (Marron, M. B., et al., 2.000
Journal of Biological Chemistry : 275:
39.741-39.746) o el ligando
C-fms-Tie-1/CSF-1
(Kontos, C. D., et al., 2.002 Molecular and Celular
Biology: 22, 1.704-1.713). Así cuando se añade el
receptor quimérico expresado en una estirpe celular del hospedador
y el ligando respectivo, esto produce autofosforilación del dominio
de la cinasa del receptor quimérico. Esta solución presenta la
ventaja de que a menudo permite utilizar un ligando conocido (y a
menudo obtenido fácilmente) en lugar de tener que identificar y
aislar el ligando natural para cada receptor de interés.
Naturalmente, si el ligando está disponible se
pueden utilizar estirpes celulares naturales o células primarias
que se sabe que expresan el receptor de elección y simplemente
estimularse con el ligando para conseguir la fosforilación inducida
por el ligando. Mediante este ensayo puede medirse la capacidad de
los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2,
que se expresa por ejemplo en células EA.hy926/B3 (suministradas
por J. McLean/B. Tuchi, Univ. de N. Carolina en Chapel Hill, CB-
4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N.C. 27599-41000,
USA) o HUVEC primarias (células endoteliales de la vena umbilical
humana - disponibles en varias fuentes
comerciales).
comerciales).
El ligando natural Ang1 puede aislarse
utilizando tecnología de purificación convencional a partir de los
sobrenadantes de las células tumorales o alternativamente el gen
Ang1 puede clonarse y expresarse de manera recombinante utilizando
las técnicas convencionales de la biología molecular y sistemas de
expresión. En este caso se puede intentar producir el ligando en su
estado natural o como una proteína recombinante que, por ejemplo,
puede haber sido genéticamente modificada para que contenga más
etiquetas de purificación (p. ej. péptidos de polihistidina,
dominios Fc de anticuerpo) para facilitar el procedimiento.
Usando la estimulación con ligando del receptor
Tie2 celular de EA.hy926B3 o HUVEC como ejemplo, puede construirse
un ensayo de fosforilación de receptor celular estimulada por
ligando Ang1 que puede usarse para analizar para determinar el
potencial de compuestos para inhibir este proceso. Por ejemplo se
cultivaron células EA.hy926/B3 en el medio de cultivo tisular
apropiado más suero fetal bovino (FCS, por sus siglas en inglés) al
10%, durante dos días, en placas de 6 pozos, partiendo de una
densidad inicial de siembra de 5x10^{5} células/pozo. Al tercer
día se privó de suero a las células durante un total de 2 horas,
sustituyendo el medio previo con medio que contiene únicamente FCS
al 1%. Después de 1 h. y 40 minutos de privación de suero, se retiró
el medio y se sustituyó por 1 ml de las diluciones del compuesto de
ensayo (diluciones del compuesto hechas en el medio de privación de
suero manteniendo todavía la concentración de DMSO por debajo de
0,8%). Después de 1,5 h de privación de suero se añadió
ortovanadato hasta una concentración final de 0,1 mM, durante los 10
min finales de privación de suero.
Después de un total de 2 horas de privación de
suero, se añadió el ligando más ortovanadato para estimular la
autofosforilación del receptor celular Tie2 (el ligando puede
añadirse como material purificado diluido en el medio de privación
de suero o en el sobrenadante celular no purificado que contiene el
ligando, p. ej. cuando las células de mamífero se expresan de manera
recombinante).
Después de 10 minutos de incubación a 37ºC con
el ligando, la células se enfriaron en hielo, se lavaron con
aproximadamente 5 ml de PBS frío que contenía ortovanadato 1 mM,
después de lo cual se añadió 1 ml de tampón de lisis enfriado en
hielo ((Tris 20 mM pH 7,6,NaCl 150 mM, NaF 50 mM, SDS al 0,1%, NP40
al 1%, DOC al 0,5%, ortovanadato 1 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM,
Aprotinina 30 \mul/ml, Pepstatina 10 \mug/ml, Leupeptina 10
\mug/ml) a las células y se dejaron en hielo durante
10-20 minutos. El lisado se retiró y se transfirió
a un tubo Eppendorf de 1,5 ml y se centrifugó durante 3 minutos a
13000 rpm a 4ºC. Se transfirieron 800 \mul de cada lisado a tubos
Eppendorf frescos de 2 ml para la inmunoprecipitación. Se añadieron
3 mg = 15 \mul de anticuerpo
anti-fosfo-tirosina (Santa Cruz
PY99-sc-7020) a los lisados y se
dejaron incubar durante 2 horas a 4ºC. Se añadieron 600 \mul de
perlas MagnaBind lavadas (de cabra anti-IgG de
ratón, Pierce 21354) a los lisados y los tubos se dejaron girando
durante una noche a 4ºC.
Se trataron las muestras durante 1 min en el
imán antes de eliminar con cuidado el sobrenadante de la lisis. Se
añadió a continuación a las perlas 1 ml de tampón de lisis y esta
etapa se repitió dos veces más. Las perlas se suspendieron en 25
\mul de tampón de carga de Laemmli 2x caliente a 94ºC más
betamercaptoetanol y se dejaron reposar durante 15 minutos a
temperatura ambiente.
Las perlas se eliminaron exponiendo los tubos
durante 1 min al imán y el líquido total separado de las perlas de
cada inmunoprecipitado se cargó sobre geles de
poliacrilamida/proteína SDS (geles BisTris NuPAGE al
4-12% prefundido/MOPS de 12 pozos de Novex). Los
geles proteicos se introdujeron a 200 V y a continuación se
transfirieron sobre una membrana NC durante 1 h 30 min, a 50 V/250
mA. Todas las transferencias se trataron con Marvel al 5% en
PBS-Tween durante 1 hora, a temperatura ambiente,
para reducir la fijación no específica del anticuerpo de detección.
Se añadió un anticuerpo de conejo anti-Tie2 (Santa
Cruz sc-324) a una dilución 1:500 en Marvel al
0,5%/PBS-Tween y se dejó incubar durante una noche a
4ºC. Se lavaron rigurosamente las transferencias con
PBS-Tween antes de añadir el conjugado
anti-conejo de cabra-POD (Dako
P0448) a una dilución 1:5.000 en Marvel al
0,5%/PBS-Tween. El anticuerpo se dejó durante 1 hora
a temperatura ambiente antes de lavar con posterioridad las
transferencias con PBS-Tween. Las
inmunotransferencias de Western de las diversas muestras
inmunoprecipitadas se revelaron con LumiGLO (NEB 7003) y se
transfirieron a un casete de rayos X y las películas se expusieron
durante 15 s/30 s y 60 s. La resistencia relativa de la banda de
proteína que pertenece al receptor Tie2 fosforilado se evaluó
utilizando un sistema analizador de imágenes FluorS BioRad. Se
determinó el porcentaje de fosforilación de cada serie de dilución
del compuesto de ensayo a partir del que se calcularon los valores
de CI_{50} por métodos clásicos utilizando las muestras de control
apropiadas como referencia.
\newpage
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural como era de
esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de
Fórmula I, puede demostrarse a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos (a) y (b) anteriores:
1(a):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, < 100 \muM;
Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, < 50 \muM;
Como ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de
compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna
2 de la Tabla A muestra datos de CI_{50} del Ensayo (a) para la
inhibición de la tirosina cinasa del receptor Tie2 in vitro
y la columna 3 muestra datos de CI_{50} del Ensayo (b) para la
inhibición de la autofosforilación de de la tirosina cinasa del
receptor Tie2.
En la siguiente sección las referencias a un
compuesto de fórmula I se refieren también a otros subgrupos de la
invención como se han descrito anteriormente, por ejemplo, se
aplicarían también, entre otros subgrupos de la invención, a
compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como
se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un
aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo
como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral
(por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para
administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o
intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la
ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a administración oral a seres humanos contendrá
generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más
adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado
con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso
de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará
naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las
afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de
administración de acuerdo con principios muy conocidos de
medicina.
Al utilizar un compuesto de Fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo
que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1
mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en
dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando
se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración
intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por
ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera
similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en
el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en
particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas
farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g
de un compuesto de esta invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención definidos en la presente memoria son de interés por su
efecto antiangiogénico, entre otras cosas. Es de esperar que los
compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento o
profilaxis de una amplia gama de condiciones patológicas asociadas a
la angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo cáncer,
diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, endometriosis,
hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos. El cáncer puede afectar a
cualquier tejido e incluye la leucemia, el mieloma múltiple y el
linfoma. En particular, es de esperar que dichos compuestos de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, mama,
próstata, pulmones y piel.
Los autores creen que las propiedades
antiangiogénicas de los compuestos de acuerdo con la presente
invención se originan a partir de sus propiedades inhibidoras de la
tirosina cinasa del receptor Tie2. De acuerdo con esto, es de
esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para
producir un efecto inhibidor de Tie2 en un animal de sangre
caliente necesitado de dicho tratamiento. Por lo tanto los
compuestos de la presente invención pueden utilizarse para producir
un efecto antiangiogénico mediado solo o en parte por la inhibición
de la tirosina cinasa del receptor Tie2.
Más específicamente, es de esperar que los
compuestos de la invención inhiban cualquier forma de cáncer
asociada a Tie2. Por ejemplo, el crecimiento de aquellos tumores
sólidos primarios y recurrentes que están asociados a Tie2,
especialmente aquellos tumores que son significativamente
dependientes de la tirosina cinasa del receptor Tie2 para su
crecimiento y difusión.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de Fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente,
para su utilización como medicamento.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido
anteriormente, en la preparación de un medicamento para su
utilización como inhibidor de la tirosina cinasa del receptor Tie2
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido
anteriormente, en la preparación de un medicamento para su
utilización en la producción de un efecto antiangiogénico en un
animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido
anteriormente, en la preparación de un medicamento para su
utilización en el tratamiento de tumores malignos en un animal de
sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido
anteriormente en la preparación de un medicamento para su
utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre
leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago,
de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular,
neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales,
uterino, de tiroides y de piel, en un animal de sangre caliente tal
como el
hombre.
hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un método de inhibición de tirosina cinasa receptora de
Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un método para producir un efecto antiangiógeno en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un método de tratamiento de cánceres en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un método de tratamiento de un cáncer seleccionado
entre leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de
estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma,
testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células
renales, uterino, de tiroides y de piel en un animal de sangre
caliente tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.
\newpage
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente,
para su utilización en la inhibición de la tirosina cinasa del
receptor Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente,
para su utilización en la producción de un efecto antiangiogénico en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente,
para su utilización en el tratamiento del cáncer.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente,
para su utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado
entre leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de
estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma,
testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células
renales, uterino, de tiroides o de piel.
Como se mencionó anteriormente es de esperar
además que un compuesto de la presente invención posea actividad
contra otras enfermedades mediadas por la angiogénesis indeseable o
patológica, incluyendo: psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de
Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica,
ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias,
inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adherencias,
endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades
oculares con proliferación de vasos retinianos.
La actividad antiangiogénica definida en la
presente memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede
implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras
sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede
conseguirse por medio de administración simultánea, secuencial o
separada de los componentes individuales del tratamiento. En el
campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una
combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada
paciente con cáncer. En oncología médica el/los otro(s)
componente(s)
de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
- (i)
- agentes contra la invasión (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora de activador de plasminógeno por urocinasa);
- (ii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 562734 tales como ácido (25)-2-{\underbar{o}-fluoro-\underbar{p}-[\underbar{N}-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-\underbar{N}-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (iii)
- agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5 \alpha-reductasa tal como finasterida;
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina cinasa de EGFR \underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD 1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-\underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)); por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos que actúan por diferentes mecanismos a los definidos anteriormente, tales como los que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular tal como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina \alpha\nu\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- propuestas bioterapéuticas terapéuticas, por ejemplo las que usan péptidos o proteínas (tales como anticuerpos o construcciones de dominios receptores externos, solubles) que o secuestran ligandos receptores, bloquean la unión del ligando al receptor o disminuyen la señal del receptor (por ej. debido a que mejoran la degradación del receptor o disminuyen los niveles de expresión)
- (vii)
- tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
- (ix)
- propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente
de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
asociación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración
homologado.
Según este aspecto de la invención se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de
Fórmula I como se ha definido anteriormente y una sustancia
adicional antitumoral como se ha definido anteriormente para el
tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su utilización en medicina
terapéutica, los compuestos de Fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas
farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas
analíticos in vitro e in vivo para la evaluación de
los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en
animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos,
ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes
terapéuticos.
La invención será ilustrada ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
exprese de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura ambiente o de la habitación, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
- (v)
- los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando sulfóxido de perdeuterio dimetilo (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique de otra manera; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
\global\parskip0.980000\baselineskip
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v) y
- (x)
- los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique La ionización se efectuó por impacto electrónico (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electropulverización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se indican los iones que indican la masa principal y a menos que se exprese de otra manera, la masa iónica citada es MH^{+};
- (xi)
- a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
- (xii)
- donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
- (xvi)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- AcOH
- Ácido acético
- AlBN
- 2,2'-Azobisisobutironitrilo
- DCM
- Diclorometano
- DIPEA
- Diisopropiletilamina
- DMA
- N,N-Dimetilacetamida
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMTMM
- Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io
- dppf
- 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
- EtOAc
- Acetato de etilo
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- ^{t}PrMgCl
- Cloruro de isopropilmagnesio
- LDA
- diisopropilamida de litio
- LHMDS
- bis(trimetilsilil)amida de litio
- m-CPBA
- Ácido meta-cloroperbenzoico
- MeOH
- Metanol
- MeCN
- Acetonitrilo
- MCX
- Resina de intercambio catiónico mixta
- MTBE
- Metil terc-butil éter
- LCMS
- Cromatografía Líquida - Espectrometría de Masas
- NMP
- 1-Metil-2-pirrolidinona
- PhTosMIC
- Isocianuro de a-tosilbencilo
- POCl_{3}
- Oxicloruro de fósforo
- RPHPLC
- Cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (xvii)
- cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácidos (por ejemplo, sal HCI), no se hace ningún comentario sobre la estequiometría de esta sal. A menos que se expresen de otra manera, todos los datos de RMN se expresan en material de base libre, con las sales aisladas convertidas a la forma base libre antes de la caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(105 mg) en THF y se añadió gota a gota isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo
(123 mg). Después de 30 min, se añadió
metiletilendiamina-poliestireno (200 mg) y la
agitación se continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se
filtró y se concentró para dar un sólido de color gris que se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM como eluyente para dar el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (166 mg, 80%);
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
7,13 (s a, 2H); 7,16-7,19 (m, 1H);
7,32-7,44 (m, 3H); 7,50-7,54 (m,
1H); 7,80 (s a, 1H); 8,47 (s, 2H), 8,61-8,64 (m,
1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 9,28 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
Intermedio
Se agitaron
2-amino-5-yodopirimidina
(2,21 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
(350 mg) y yoduro de cobre (I) (40 mg) en DMF (100
ml)-trietilamina (20 ml) y la mezcla se desgasificó
con nitrógeno durante 10 min. Se añadió 3-etinil
anilina (1,29 g) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó por trituración con
DCM (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color pardo (1,25 g, 60%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,21
(s a, 2H), 6,58-6,70 (m, 3H),
7,03-7,07 (m, 3H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 211.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 2 a 17 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 1 pero se purificaron por trituración en
metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 2-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,13-7,16 (m, 3H), 7,29-7,35 (m,
3H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),
8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,47 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 4-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,14-7,17 (m, 3H), 7,32-7,41 (m,
2H), 7,64-7,71 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 8,46 (s, 2H),
8,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 2-fluorofenilo.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6})\cdot7,00-7,08
(m, 1H), 7,14-7,29 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,76 (s,
1H), 8,15 (td, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 6,81
(td, 1H), 7,12-7,16 (m, 4H);
7,29-7,39 (m, 3H), 7,50 (dt, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,46
(s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 4-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,11-7,17 (m, 5H); 7,30-7,38 (m,
2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,45 (s, 2H),
8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,76
(s, 3H), 6,58 (dd, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H);
7,11-7,23 (m, 5H), 7,30-7,37 (m,
2H), 7,75 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,76 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 2,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
6,81-6,89 (m, 1H), 7,14-7,18 (m,
3H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,76 (s, 1H),
8,02-8,08 (m, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,25
(s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
3,4-metilendioxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,99
(s, 2H), 6,77-6,86 (m, 2H),
7,09-7,13 (m, 3H), 7,21-7,22 (m,
1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H),
8,60 (s, 1H), 8,71 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,14-7,16 (m, 3H), 7,31-7,40 (m,
3H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
8,46 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 9,10 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 2-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,90
(s, 3H), 6,89-7,11 (m, 3H),
7,11-7,13 (m, 3H), 7,32-7,34 (m,
2H), 7,77 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,43
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 4-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,74
(s, 3H), 6,88-6,90 (m, 2H);
7,09-7,13 (m, 3H), 7,28-7,39 (m,
4H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3,4-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,13-7,15 (m, 4H), 7,31-7,41 (m,
3H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,86 (s, 1H),
8,95 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3-cianofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,14-7,16 (m, 3H), 7,32-7,55 (m,
4H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,46 (s, 2H),
8,96 (s, 1H), 9,08 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3-clorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,03-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (m,
3H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,74-7,75
(m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 405.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de ciclopentilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,36-1,44 (m, 2H), 1,53-1,68 (m,
4H), 1,81-1,91 (m, 2H), 3,95 (sextuplete, 1H), 6,21
(d, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,12 (s, 2H),
7,24-7,26 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,44
(s, 2H);
MS m/e MH^{+} 322.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato
de 3,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
6,77-6,85 (m, 1H), 7,14-7,25 (m,
5H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,46 (s, 2H),
8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradiaron
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidina-2-amina
(Intermedio 1) (50,0 mg), trietilamina (0,04 ml) y
(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 2) (79,0 mg) en THF (2 ml) en condiciones de
microondas (explorador CEM, 80ºC, 50W) durante 20 min. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-10% en
DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido
(35 mg, 37%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38
(s, 9H), 7,08-7,19 (m, 3H),
7,33-7,37 (t, 1H), 7,37-7,45 (m,
1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,10 (s a, 1H), 10,89 (s a,
1H);
MS m/e MH^{+} 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(0,6 ml) a
2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol
(0,5 g) y piridina (0,51 ml) en THF (40 ml) a 0ºC. Después de 2
horas, la mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (10 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando
EtOAc al 20-50% en isohexano dio el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (0,819 mg, 93%);
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
1,38 (s, 9H); 7,22-7,28 (m, 3H);
7,41-7,44 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 278.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Intermedios 3 a 7 se prepararon por un
método análogo al del Intermedio 2 usando cloroformiato de fenilo y
la amina heterocíclica apropiada.
Intermedio
3
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y
5-amino-3-metil
isoxazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
2,17 (s, 3H); 5,93 (s, 1H); 7,21-7,30 (m, 3H);
7,41-7,46 (m, 2H); 11,79 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 219.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y
3-amino-5-terc-butilisoxazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,28
(s, 9H), 6,42 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H),
7,39-7,45 (m, 2H), 11,13, (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y
2-amino-4-trifluorometilpiridina.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
7,22-7,30 (m, 3H); 7,41-7,46 (m,
3H); 8,11 (s, 1H); 8,59-8,61 (d, 1H); 11,23 (s a,
1H);
MS m/e MH^{+} 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y
3-aminoacetanilida.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
2,01 (s, 3H); 7,17-7,30 (m, 6H);
7,38-7,44 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 9,90 (s a, 1H);
10,16 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y
3-metil-5-aminoisotiazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
2,30 (s, 3H); 6,68 (s, 1H); 7,25-7,31 (m, 3H);
7,41-7,46 (m, 2H); 11,90 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 19 y 20 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 18 (usando los materiales de partida
apropiados), con la excepción de que la purificación se realizó por
HPLC de fase inversa, gradiente H_{2}O:MeCN
(0-70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 e Intermedio
3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,16
(s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H),
7,28-7,39 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,92
(s, 1H), 10,15 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 335.
\newpage
Materiales de Partida: Intermedio 1 e Intermedio
6.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,02
(s, 3H), 7,04-7,11 (m, 3H),
7,14-7,18 (m, 3H), 7,28-7,36 (m,
2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,75
(s, 1H), 9,86 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 21 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 18 usando el Intermedio 1 y el Intermedio 5. La
purificación se realizó por trituración con DCM/MeOH.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,11
(s, 2H), 7,14-7,19 (d, 1H), 731-7,43
(m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,43 (s, 2H),
8,52-8,57 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,84 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 399.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 22 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 18 usando el Intermedio 1 y el Intermedio 4. La
purificación se realizó por trituración con THF.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32
(s, 9H), 6,53 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H),
7,31-7,36 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,04
(s, 1H), 9,62 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 377.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 23 se preparó por un método análogo
al del Intermedio 2 usando el Intermedio 1 y cloroformiato de
fenilo. La purificación se realizó por trituración con DCM.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,15
(s, 2H), 7,20-7,32 (m, 4H),
7,36-7,55 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 10,37
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23) (50 mg), hidrocloruro de
3-amino-piperidin-2-ona
(46 mg) y trietilamina (0,06 ml) en THF (2 ml) a 80ºC durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido se
trituró con agua y después con éter dietílico y se secó al vacío a
60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
beige (41 mg, 77%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,49-1,62 (m, 1H), 1,71-1,82 (m,
2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 3,10-3,18
(m, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H),
6,42-6,48 (d, 2H), 6,98-7,04 (m,
1H), 7,09 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,65 (s, 2H),
8,41 (s, 2H), 8,85 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil)urea
(Intermedio 9) (94 mg) en metilamina (solución al 33% en peso en
etanol) (5 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno
(solución 1,0 M en éter dietílico) (0,25 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por trituración con éter dietílico (20 ml) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
(50 mg, 54%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30
(s, 9H), 2,84 (d, 3H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m,
1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,57 (c, 1H), 7,72 (s, 1H),
8,42-8,53 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,48 (s a,
1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Se añadió paladio (al 10% en peso) sobre carbono
activado (1,5 g) a una solución agitada de
5-bromo-2-cloropirimidina
(12,76 g) y 3-etinil anilina (9,28 g) en DIPEA (120
ml) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra
de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al
0-30% en DCM como eluyente. El sólido resultante se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color crema (4,28 g, 28%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,31
(s, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 7,08 (dd,
1H), 8,94 (s, 2H);
MS m/e (MH+ MeCN)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Se añadió
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (526 mg) a una solución agitada de
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
(Intermedio 8) (387 mg) y trietilamina (0,28 ml) en THF (10 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó por trituración con éter (20 ml)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (520 mg, 78%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,28
(s, 9H), 6,49 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H),
7,36-7,41 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00
(s, 2H), 9,58 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 26 a 31 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 25 (usando los materiales de partida
apropiados).
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
dimetilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,15 (s, 6H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m,
1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,52 (s, 2H),
8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 405.
\newpage
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
4-(2-aminoetil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,37-2,41 (m, 4H),
2,44-2,51 (m, 2H + DMSO), 3,39-3,46
(m, 2H), 3,53-3,58 (m, 4H), 6,48 (s, 1H),
7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m,
2H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
4-(3-aminopropil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 6H),
3,28-3,37 (m, 2H), 3,54-3,57 (m,
4H), 6,48 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H),
7,30-7,34 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,46
(s a, 2H), 8,88 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
2-metoxietilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,24 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 4H), 6,49 (s,
1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,35
(m, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s,
2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-aminopropil)imidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,96 (ct, 2H), 3,21-3,32 (m, 2H +
H_{2}O), 4,02 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,88 (s, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,19 (s, 1H),
7,30-7,33 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77
(t, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
3-metoxipropilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,75 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30-3,39 (m,
4H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H),
7,30-7,33 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,47
(s, 2H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e M-H^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 32 a 46 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 25 (usando los materiales de partida
apropiados). La purificación se realizó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente. Después, el
sólido resultante se trituró con éter.
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
2-aminoetanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,32-3,40 (m, 2H),
3,48-3,56 (m, 2H), 4,67 (t, 1H), 6,49 (s, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,30-7,32 (m,
2H), 7,54 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s a, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,63-1,72 (m, 4H),
2,42-2,55 (m, 4H+DMSO), 2,55-2,62
(m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,12-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m,
2H), 7,51 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-aminopropil)pirrolidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,64-1,75 (m, 6H),
2,36-2,46 (m, 6H), 3,27-3,37 (m,
2H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H),
7,30-7,34 (m, 2H), 7,65-7,74 (m,
2H), 8,46 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
etilendiamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,68 (t, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H+ H_{2}O),
6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H),
7,31-7,35 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,46
(s, 2H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-diaminopropano).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H); 1,60 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,22-3,39 (m,
2H+ H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H),
7,29-7,36 (m, 2H), 7,66-7,74 (m,
2H), 8,62 (s, 2H), 8,99 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 434.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(2-dimetilaminoetilamina).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,39 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,34 (m,
2H), 7,46 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-dimetilaminopropilamina).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,65 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H+ H_{2}O), 6,49 (s, 1H),
7,10-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m,
2H), 7,68 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
glicinamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,85 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,96 (s a, 1H),
7,12-7,17 (m, 1H), 7,30-7,36 (m,
3H), 7,64 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
beta-alaninamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,35 (t, 2H), 3,49 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,79 (s a, 1H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,3 4 (m,
3H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 e
histamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,76 (t, 2H), 3,52 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,80 (s, 1H),
7,14 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,51 (s, 1H),
7,70-7,74 (m, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
2-(2-aminoetil)piridina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 6,50 (s, 1H),
7,11-7,29 (m, 3H), 7,30-7,34 (m,
2H), 7,65-7,76 (m, 3H), 8,44-8,51
(m, 3H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 482.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
N-isopropil-1,3-propanodiamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,95
(d, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,46-2,56 (m,
2H+DMSO), 2,66 (m, 1H), 3,26-3,38 (m, 2H+H_{2}O),
6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H),
7,30-7,34 (m, 2H), 7,70-7,74 (m,
2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,34-2,36 (m,
10H), 3,26-3,35 (m, 2H+H_{2}O), 6,49 (s, 1H),
7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m,
2H), 7,67 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
4-(2-aminoetil)piridina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 2,87 (t, 2H), 3,58 (c, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,11-7,16 (m, 1H), 7,22-7,27 (m,
2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (t, 1H),
8,42-8,49 (m, 4H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 9 y
1-(3-aminopropil)piperidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 1,33-1,47 (m, 2H),
1,44-1,53 (m, 4H), 1,67 (m, 2H),
2,27-2,37 (m, 6H), 3,24-3,35 (m,
2H+H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H),
7,27-7,35 (m, 2H), 7,68-7,74 (m,
2H), 8,45 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(3-metilisoxazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 3) (102 mg) a una solución agitada de
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 10) (120 mg) y trietilamina (0,065 ml) en THF (10 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas. El
disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10%/NH_{3} en DCM como eluyente. El sólido
resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (121 mg, 72%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,16 (s, 3H),
2,44-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H),
3,37-3,45 (m, 2H), 5,95 (s, 1H),
7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,39 (m,
2H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 10,12
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 432.
\newpage
Intermedio
10
Se agitaron
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
(Intermedio 8) (726 mg) y
1-(2-aminoetil)-pirrolidina (3,6 g)
en acetonitrilo (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno
(solución 1,0 M en éter dietílico) (3,80 ml). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se
evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre sílice usando MeOH al 0-10%/NH_{3} en DCM
como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanquecino (738 mg, 76%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,69 (m, 4H), 2,42-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,56 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,53 (dd, 1H),
6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,41 (s,
2H);
MS m/e MH^{+} 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Intermedios 11 y 12 se prepararon por un
método análogo al del Intermedio 10 usando el Intermedio 8 y la
amina apropiada.
Intermedio
11
Materiales de Partida: Intermedio 8 y
1-(2-aminoetil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,41 (m, 2H), 3,55 (m, 4H),
5,19 (s, 2H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,67
(s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 8,41 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Materiales de Partida: Intermedio 8 y
1-(3-aminopropil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,67
(m, 2H), 2,28-2,36 (m, 6H),
3,27-3,35 (m, 2H+H_{2}O),
3,53-3,58 (m, 4H), 5,19 (s, 2H),
6,54-6,58 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,01
(t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,66 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 48 y 49 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 47, usando el Intermedio 10 con el carbamato
de fenilo apropiado.
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
Intermedio 2.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38
(s, 9H), 1,65-1,73 (m, 4H),
2,46-2,58 (m, 4H+DMSO), 2,64 (t, 2H), 3,43 (m, 2H),
7,13 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,49-7,57 (t, 2H), 7,82
(s, 1H), 8,47 (s, 2H), 9,66 (s a, 1H), 11,40 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
Intermedio 7.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
2,44-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,58 (t, 2H), 3,42 (m, 2H),
6,66 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H),
7,29-7,41 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,47
(s, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 50 a 56 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 10 con el isocianato
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 3-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,43-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H),
6,74-6,82 (m, 1H), 7,11 (d, 2H),
7,25-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m,
2H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 4-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,69 (m, 4H), 2,42-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,71 (s, 3H),
6,83-6,89 (m, 2H), 7,04-7,10 (m,
1H), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,51 (t, 1H), 7,71 (s, 1H),
8,43-8,51 (m, 3H), 8,67 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 2-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,61-1,71 (m, 4H), 2,43-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H),
6,96-7,05 (m, 1H), 7,09-7,32 (m,
5H), 7,51 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,56
(s, 1H), 9,13 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 2,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,44-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,78-6,86 (m,
1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,24-7,34
(m, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,47 (s, 2H),
8,78 (s, 1 H), 9,22 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 3,4-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,71 (m, 4H), 2,42-2,53 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,09-7,16 (m,
2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,51 (t, 1H),
7,60-7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,93
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,71 (m, 4H), 2,45-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,58 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H),
7,12-7,16 (m, 1H), 7,26-7,56 (m,
5H), 7,77 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,27
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 4-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,64-1,72 (m, 4H), 2,41-2,53 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,12 (d, 1H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,52 (t, 1H),
7,60-7,68 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,88
(s, 1H), 9,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 57 a 59 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 10 con el isocianato
apropiado, con la excepción de que la purificación se realizó por
trituración con metanol caliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de (3,4-metilendioxi)fenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,62-1,71 (m, 4H), 2,42-2,53 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,96 (s, 2H),
6,72-6,84 (m, 2H), 7,05-7,11 (m,
1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,25-7,34
(m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,42-8,49 (s,
2H), 8,58 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 4-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,62-1,70 (m, 4H), 2,42-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,06-7,16 (m,
3H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,40-7,55
(m, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,71-8,77 (m,
2H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 10 e
isocianato de 3-clorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,43-2,52 (m,
4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,02 (dt, 1H), 7,11 (d, 1H),
7,22-7,37 (m, 4H), 7,52 (t, 1H),
7,69-7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,92
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 60 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 47 usando el Intermedio 11 y el Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,16
(s, 3H), 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H),
3,52-3,58 (m, 4H), 5,95 (s, 1H),
7,12-7,18 (m, 1H), 7,29-7,38 (m,
2H), 7,49 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,12
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 61 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 47, usando el Intermedio 11 y el Intermedio 2. La
purificación se realizó por trituración con metanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38
(s, 9H), 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H),
3,53-3,58 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (t, 1H),
7,39-7,45 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,47
(s, 2H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 507.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 62 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 1, usando el Intermedio 11 e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H),
3,52-3,58 (m, 4H), 7,14 (d, 1H),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 (m,
1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,47 (s, 2H),
8,59 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 529.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 63 y 64 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 47 con la excepción de que se usó el
Intermedio 12 en lugar del Intermedio 10 con el carbamato de fenilo
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 12 e
Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,68
(m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 6H),
3,26-3,37 (m, 2H+H_{2}O),
3,53-3,58 (m, 4H), 5,95 (s, 1H),
7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,38 (m,
2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H),
10,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 12 e
Intermedio 2.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38
(s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 6H),
3,26-3,37 (m, 2H+H_{2}O),
3,53-3,58 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (t, 1H),
7,40-7,45 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,46
(s, 2H), 9,21 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 521.
El Ejemplo 65 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 12 e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,68
(m, 2H), 2,29-2,37 (m, 6H),
3,25-3,37 (m, 2H+H_{2}O),
3,53-3,58 (m, 4H), 7,14 (dt, 1H),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 (m,
1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (s, 1H),
8,47 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,25 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 543.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 66 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 47 usando el Intermedio 14 y el Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,66-1,70 (m, 4H), 2,18 (s, 3H),
2,46-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,59 (t, 2H),
3,37-3,45 (m, 2H), 5,97 (s, 1H),
7,43-7,53 (m, 5H), 8,44 (s, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,11
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
El Intermedio 13 se preparó por un método
análogo al del Intermedio 8, con la excepción de que se usó
4-etinilanilina en lugar de
3-etinilanilina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,72
(s, 2H), 6,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,85 (s, 2H);
MS m/e (M+CH_{3}CN)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
El Intermedio 14 se preparó por un método
análogo al del Intermedio 10, usando el Intermedio 13 en lugar del
Intermedio 8.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,62-1,69 (m, 4H), 2,42-2,51 (m,
4H+DMSO), 2,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,52 (d, 2H),
7,14 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 8,35 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 308.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 67 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 47 pero usando el Intermedio 14 y el Intermedio
4.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30
(s, 9H), 1,65-1,71 (m, 4H),
2,44-2,53 (m, 4H+DMSO), 2,59 (m, 2H), 3,42 (m, 2H),
6,51 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 5H), 8,44 (s, 2H), 8,98
(s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 68 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 47 pero usando el Intermedio 14 y el Intermedio 2. La
purificación se realizó por trituración con éter y metanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,40
(s, 9H), 1,67-1,72 (m, 4H),
2,48-2,56 (m, 4H+DMSO), 2,63 (t, 2H),
3,40-3,47 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,61
(d, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,55 (s a, 1H), 11,45 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 69 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 1 pero usando el Intermedio e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 4H), 2,45-2,51 (m,
4H+DMSO), 2,56 (t, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H),
7,36-7,53 (m, 7H), 8,43 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,93
(s, 1H), 9,34 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
(Ejemplo 22) (100 mg) y ácido
2-(2-metoxietoxi)acético (71 mg) en piridina
(8 ml) y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,050 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando
MeCN al 0-100% en agua (TFA al 0,2%) como eluyente
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino. (15 mg, 12%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,29 (s, 9H), 3,41 (s,
3H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,71-3,76
(m, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,29 (m,
2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (s a,
1H), 8,67 (s, 2H), 9,28 (s a, 1H), 9,59 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió PdCl_{2}dppf (37 mg) a una solución
desgasificada de
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(6-yodopiridin-2-il)urea
(Intermedio 16) (550 mg),
5-etinilpirimidin-2-amina
(Intermedio 18) (119 mg), CuI (4 mg) y Et_{3}N (5 ml) en DMF (20
ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
inerte durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se diluyó con DCM (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica
se separó y después se lavó con salmuera (20 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM como eluyente sobre HPLC de fase
inversa, gradiente H_{2}O:MeCN (0-70%) dio el
compuesto del título en forma de un sólido de color beige (28 mg,
7%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,33
(s, 9H), 6,56 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,67 (d, 1H),
7,83 (t, 1H), 8,49 (s, 2H), 9,67 (s, 1H), 10,53 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Se calentaron
2-bromo-6-aminopiridina
(519 mg), CuI (29 mg), NaI (899 mg) y
N,N-dimetiletilendiamina (26 mg) en dioxano (5 ml)
a 110ºC en una atmósfera inerte durante 6 horas. Se añadió NH_{3}
concentrado (8 ml) y después agua (10 ml). Después, el producto se
extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como
eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color beige (530 mg, 80%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,60 (s, 2H),
6,41-6,44 (m, 1H), 7,00-7,08 (m,
2H);
MS m/e MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio
16
El Intermedio 16 se preparó por un método
análogo al del Ejemplo 24 usando el Intermedio 15 y el Intermedio 2.
La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando metanol al 0-10% en diclorometano como
eluyente.
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
Se añadió PdCl_{2}dppf (146 mg) a una solución
de
2-amino-5-yodopirimidina
(221 mg), trimetilsililacetileno (491 mg), CuI (57 mg) y DIPEA (259
mg) en EtOAc (5 ml) a -20ºC en una atmósfera inerte. La reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml). La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto
en bruto se usó directamente sin purificación adicional (191 mg,
100%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,26 (s, 9H), 5,19 (s
a, 2H), 8,39 (s, 2H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 233.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
Se añadió K_{2}CO_{3} (276 mg) a una
solución de
5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 17) (191 mg) en MeOH (40 ml):agua (20 ml). La mezcla de
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una
atmósfera inerte durante 24 horas y después se neutralizó con HCl (1
M). Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo
resultante se disolvió en DCM (30 ml). La fase de DCM se lavó con
agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró. El producto en bruto se usó directamente sin
purificación adicional (119 mg, 100%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3,19 (s, 1H), 5,26 (s
a, 2H), 8,41 (s, 2H);
MS m/e NH^{+}+MeCN 161.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 72 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 71 pero usando el Intermedio 20 y el Intermedio 18 y
sin purificación por RPHPLC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32
(s, 9H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,24-7,36 (m,
1H), 7,77 (s, 1H), 8,39-8,50 (m, 3H), 9,28 (s, 1H),
9,82 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
El Intermedio 19 se preparó por un método
análogo al del Intermedio 15 pero usando
2-bromo-4-aminopiridina
en lugar de
2-bromo-6-aminopiridina.
MS m/e MH^{+} 221.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
El Intermedio 20 se preparó por un método
análogo al del Ejemplo 24 usando el Intermedio 2 y el Intermedio 19.
La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando metanol al 0-10% en diclorometano como
eluyente.
MS m/e MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18) (60 mg),
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
(Intermedio 21) (192 mg),
1,1,3,3-tetrametilguanidina (69 mg) y yoduro de
cobre (I) (5 mg) en DMF seca (1,5 ml) se agitó y se desgasificó con
nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (58 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. La
mezcla se enfrió, se agitó y se diluyó con agua (15 ml). El sólido
formado se retiró por filtración y se secó. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-30% en DCM como eluyente y después la trituración
con DCM dieron el compuesto del título en forma de un sólido (60 mg,
28%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,16(s, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,70 (s, 1H),
8,42 (s, 2H), 8,53 (m, 1H), 9,23 (s a, 1H), 11,15 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
Se añadió isocianato de
2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo
(1,02 g) a una solución agitada de
2-amino-5-bromotiazol
(0,90 g) en DCM seco (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 17
horas, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con DCM y
después con isohexano y se secó para dar el compuesto del título
(1,38 g, 71%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,45-7,60 (m, 3H), 8,50 (m, 1H), 9,20 (s a, 1H),
11,05 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 384, 386 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 74 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 73 pero usando el Intermedio 22 y el Intermedio
18.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,36
(s, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,53 (s,
2H), 9,30 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
Se añadió isocianato de
2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo
(1,02 g) a una solución agitada de
2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol
{Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1975) 121} (0,90 g) en THF seco
(50 ml) a 50ºC. Después de 17 horas a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó y el residuo se trituró con 1:1 de
isohexano/DCM. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó
con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (1,90 g,
98%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,50-7,60 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 9,25 (s a, 1H),
11,50 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 385, 387 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 75 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 73 pero usando el Intermedio 23 y el Intermedio
18.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30
(s, 9H), 6,55 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,43 (s, 2H),
9,82 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H);
MS m/e (M) 382.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
Se añadió trietilamina (1,3 ml) a una mezcla
agitada de
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (702 mg) y
2-amino-5-bromotiazol
(483 mg) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando EtOAc al 0-50% en DCM como eluyente para dar
el compuesto del título en forma de un sólido (205 mg, 20%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30
(s, 9H), 6,52 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 9,77 (s a, 1H), 10,73 (s a,
1H); MS m/e MH^{+} 345, 347 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de ácido
2-metoxifenilacético (50 mg) en DMF (1 ml), a HATU
(120 mg) y DIPEA soportado en polímero (Argonaut Technologies, 3,9
mmolesg^{-1}, 300 mg). La mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió
una solución de
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidina-2-amina
(Intermedio 1) (68 mg) en DMF (1 ml) y la agitación se continuó
durante una noche. La resina se retiró por filtración y el
disolvente se añadió gota a gota a agua (10 ml) con agitación. El
sólido resultante se sonicó en agua fresca (10 ml), se filtró y se
secó para dar el compuesto del título (32 mg, 30%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,63
(s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (s, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,51
(d, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,41 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 77 a 81 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 76 pero usando el ácido apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido
fenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,67
(s, 2H), 7,12 (s a, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H),
7,22-7,28 (m, 1H), 7,33-7,37 (m,
6H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,85-7,86
(m, 1H), 8,44 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido
3-metoxifenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,61
(s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,11 (s, 2H),
7,12-7,27 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,83
(s, 1H), 8,41 (s, 2H), 10,22 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido
3-trifluorometilfenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,79
(s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,49 (d, 1H),
7,52-7,66 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,41
(s, 2H), 10,31 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido
4-trifluorometilfenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,77
(s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,49 (d, 1H),
7,55 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 10,32 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido
3-metil-5-isoxazoloacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,20
(s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,19 (d, 1H),
7,35 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 10,36 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
Una mezcla de
2-amino-5-yodopirimidina
(1,10 g), 4-etinilanilina (0,82 g),
1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,81 g) y yoduro de
cobre (I) (9,5 mg) en DMF seca (3,0 ml) se agitó y se desgasificó
con nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (115 mg) y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se trituró con DCM. El sólido formado se retiró
por filtración, se lavó con agua, después se disolvió en 1:1 de
DCM/MeOH, se filtró y después se evaporó. El sólido obtenido se
trituró con éter y se secó para dar el compuesto del título (0,67 g,
63%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,50
(s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,35 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 211.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 82 a 84 se prepararon por un método
análogo al del Ejemplo 76 pero usando el Intermedio 24 en lugar del
Intermedio 1 con el ácido apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 24 y ácido
2-metoxifenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,64
(s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (2H),
7,18-7,28 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,38
(s, 2H), 10,19 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida: Intermedio 24 y ácido
3-metil-5-isoxazoloacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,20
(s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,44 (d, 2H),
7,63 (d, 2H), 8,39 (s, 2H), 10,42 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 84 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 24 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 23 y
2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,11-1,31 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,17 (s, 3H),
1,72-1,79 (dd, 2H), 3,52-3,67 (m,
2H), 3,72-3,88 (m, 1H), 6,05-6,11
(d, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,09 (s, 2H),
7,18-7,27 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,42
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 366.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 85 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 71 usando el Intermedio 26 y el Intermedio 18 y sin
purificación por RPHPLC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,33
(s, 9H), 6,58 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,56 (s, 2H),
8,81 (d, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,34 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
Se añadió en porciones
6-cloropirimidin-4-ilamina
(450 mg) a HI (al 57% en peso, ac., 20 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con
NaHCO_{3} (ac. sat.) hasta que se consiguió un valor de pH de 8 y
después el producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con NaOH (2 M, ac.), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y después se concentraron. El producto en
bruto se usó directamente sin purificación adicional (500 mg,
65%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,90 (s, 1H), 7,03 (s,
2H), 8,05 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
El Intermedio 26 se preparó por un método
análogo al del Ejemplo 24 con la excepción de que se usaron el
Intermedio 4 y el Intermedio 25. La purificación se realizó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM como eluyente.
MS m/e MH^{+} 388.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 86 se preparó por un método análogo
al del Ejemplo 24 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 23 y
el Intermedio 28.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,48
(s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 1H),
7,17 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,39 (s a, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,30 (s,
9H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
Una solución de formiato de p-nitrofenilo
(19,0 g) y
5-terc-butilisoxazol-3-amina
(14,0 g) en MeCN (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (saturada al 50%, 100 ml) y la mezcla se extrajo en DCM. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada
al 50% de carbonato sódico y después con agua y se concentraron al
vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (16,3 g);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
rotámero principal) 11,07 (s, a, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,56 (s, 1H),
1,28 (s, 9H); MS m/e MH^{+} 169.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
Una solución de hidruro de litio y aluminio en
THF (2,0M, 35,4 ml) se añadió durante 40 minutos a una solución de
5-terc-butilisoxazol-3-ilformamida
(Intermedio 27) (11,9 g) en THF (100 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30
minutos. Se añadieron agua (2,7 ml), una solución 2 N de hidróxido
sódico (2,7 ml) y agua (8,1 ml). La mezcla de reacción se filtró, la
torta de filtro se lavó con THF y el filtrado se concentró al
vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(EtOAc al 35-50% en isohexano) dio el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (3,60 g);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5,44 (s, 1H), 3,77 (s,
a, 1H), 2,89 (d, 3H), 1,29 (s, 3H);
MS m/e MH^{+} 155.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 1) (200 mg) en THF (5 ml) y se añadió gota a gota
isocianato de fenilo (0,114 ml). La mezcla de reacción se concentró
al vacío y el sólido se trituró con éter y se secó al vacío a 60ºC
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
pardo (86 mg, 27%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
6,92-7,00 (m, 1H), 7,09 (s a, 3H),
7,23-7,37 (m, 4H), 7,40-7,47 (m,
2H), 7,71 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 330.
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradiaron
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23) (100 mg), trietilamina (0,06 ml) y
3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina
(60,0 mg) en THF (3 ml) en condiciones de microondas (explorador
CEM, 80ºC, 50W) durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró
al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando MeOH al 1-10% en DCM como eluyente dio
el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (46 mg,
37%);
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
0,52-0,59 (m, 2H), 0,76-0,85 (m,
1H), 1,52 (s, 9H), 1,71-1,82 (m, 1H), 5,80 (s, 1H),
7,05-7,08 (m, 1H), 7,09 (s a, 2H),
7,21-7,35 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,40
(s, 2H), 8,94 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23) (200 mg), 2
amino-5-metil
1,3,4-tiadiazol (105 mg) y trietilamina (0,12 ml) en
THF (5 ml) a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el sólido se trituró con éter y después con
MeOH y se secó al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en
forma de un sólido (170 mg, 80%);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6})2,5 (s, 3H), 7,10 (s a, 2H),
7,12-7,19 (m, 1H), 7,29-7,37 (m,
1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,72 (s a, 1H), 8,43 (s,
2H), 9,15 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 352.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1:25-1,31 (t, 3H), 2,88-2,98 (c,
2H), 7,12 (s a, 2M, 7,13-7,17 (m, 1H),
7,18-7,25 (m, 1H), 7,73 (s a, 1H), 8,43 (s, 2M, 9,15
(s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 365.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-5-Isopropil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,29-1,35 (d, 6H), 3,20-3,30 (m,
1H), 7,10 (s a, 2H), 7,12-7,19 (m, ^{1}H),
7,29-7,37 (m, 1H),
7,38-7,44(m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,42 (s, 2H),
9,14 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 380.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se preparó de una
manera similar al Ejemplo 89 con la excepción de que la purificación
se realizó por RPHPLC, gradiente MeCN al 0-90%/
H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-4-terc-butiltiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,24
(s, 9H), 6,64 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H),
7,32-7,36 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,91
(s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 393.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 89 con la excepción de que se usó tolueno como
disolvente en lugar de THF y la purificación se realizó por
trituración con éter:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
3-Amino-5-metilisoxazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,36
(s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,07-7,17 (m, 3H),
7,28-7,39 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,92
(s a, 1H), 9,51 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 335.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,12
(s a, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H),
7,31-7,47 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,30
(s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 406.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 93 con la excepción de que se purificó por
trituración con MeOH y después con éter sobre un gradiente de RPHPLC
de MeCN al 0-70%/H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
N-2-Metil-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,82
(s, 3H), 7,13 (s a, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H),
7,37-7,44 (m, 1H), 7,52-7,50 (m,
1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,66 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 93 con la excepción de que se purificó por
trituración con éter y después por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando MeOH de 1 a 10% en DCM como eluyente:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-5-ciclopropiltiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
0:88-1,00 (m, 2H, 1,07-1,17 (m, 2H),
2,24-2,37 (m, 1H), 7,11 (s, 2H),
7,13-7,18 (m, 1H), 7,29-7,36 (m,
1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,43 (s, 2H),
9,10 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(0,13 ml) a una solución agitada de
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29) (318 mg) y piridina (0,155 ml) en THF (8 ml) a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y la goma en
bruto resultante se disolvió en THF (10 ml) y trietilamina (0,16
ml). Se añadió anilina (0,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó
a 75ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el producto se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente. El producto
resultante se trituró con MeOH para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanquecino (208 mg, 48%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,31-1,41 (m, 2H), 1,42-1,53 (m,
4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,22-2,36 (m, 6H),
3,22-3,38 (m, 2H), 6,97 (t, 1H),
7,06-7,12 (m, 1H), 7,23-7,34 (m,
4H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,67-7,76
(m, 2H), 8,40-8,51 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
Se agitaron
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
(Intermedio 8) (1,5 g) y
1-amino-3-(N-piperidino)propano
(4,6 g) en MeCN (20 ml) y se añadió gota a gota cloruro de
hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (7,80 ml). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se
evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre sílice usando MeOH al 0-10%/NH_{3} en DCM
como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanquecino (1,67 g, 76%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,30-1,42 (m, 2H), 1,42-1,53 (m,
4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,18-2,39 (m, 6H),
3,24-3,35 (m, 2H), 5,19 (s, 2H),
6,52-6,64 (m, 2H), 6,64-6,69 (m,
1H), 7,01 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 336.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se hizo de una manera
similar al Ejemplo 97:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29),
3-amino-5-metilisoxazol
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,31-1,41 (m, 2H), 1,42-1,53 (m,
4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,24-2,32 (m, 6H), 2,36
(s, 3H), 3,27-3,36 (m, 2H), 6,51 (s, 1H),
7,10-7,15 (m, 1H), 7,29-7,35 (m,
2H), 7,68-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (m, 1H),
9,50 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato
de fenilo (Intermedio 5) (201 mg) a una solución agitada de
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29) (200 mg) y trietilamina (0,100 ml) en THF (10 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (299 mg,
95%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,31-1,42 (m, 2H), 1,43-1,53 (m,
4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,13-2,38 (m, 6H),
3,24-3,36 (m, 2H), 7,16 (d, 1H),
7,30-7,42 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,04
(s, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,72 (s,
1H), 9,84 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 524.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 99 usando el carbamato de fenilo
apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29),
(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 2)
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,34-1,44 (m, 11H), 1,44-1,56 (m,
4H), 1,69 (quintuplete, 2H), 2,32-2,44 (m, 6H),
3,21-3,39 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,53
(d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,46 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 519.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29),
(3-Metilisoxazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 3)
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,31-1,42 (m, 2H), 1,42 1,55 (m, 4H), 1,67
(quintuplete, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, 6H),
3,25-3,36 (m, 2H), 5,95 (s, 1H),
7,11-7,19 (m, 1H), 7,28-7,40 (m,
2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H),
10,09 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isocianato de
2-metoxifenilo (107 mg) a una solución agitada de
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29) (200 mg) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el
producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando MeOH al 1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente
y el producto se trituró con éter para dar el compuesto del título
en forma de un sólido de color blanco (108 mg, 37%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,32-1,42 (m, 2H), 1,43-1,53 (m,
4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,24-2,34 (m, 6H),
3,22-3,36 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),
6,85-7,05 (m, 3H), 7,05-7,12 (m,
1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (s, 1H),
8,11 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,40 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se hizo de una manera
similar al Ejemplo 102:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
(Intermedio 29), isocianato de 3-fluorofenilo
^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m,
4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,21-2,37 (m, 6H),
3,25-3,35 (m, 2H), 6,73-6,83 (m,
1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,24-7,35
(m, 3H), 7,43-7,52 (m, 1H),
7,66-7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,94
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 473.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 25 haciendo reaccionar
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9) con la amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9), 1,4-diaminobutano
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,46-1,60
(m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 3,21- 3,38 (m, 4H), 6,49
(s, 1H), 7,11-7,15 (m,1H), 7,28-7,35
(m, 2H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,97 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
(2-piperidin-1-iletil)amina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,42-1,55
(m, 4H), 2,31-2,55 (m, 6H), 3,36- 3,46 (m, 2H), 6,49
(s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H),
7,29-7,35 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46
(s, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
N-isopropiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,96 (d,
6H), 1,29 (s, 9H), 2,61-2,78 (m, 3H),
3,32-3,40 (m, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,35 (m,
2H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,57
(s, 1H)
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9), 2-(2-aminoetoxi)etanol
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 3,39-3,59 (m, 8H), 4,57 (t, 1H), 6,49 (s, 1H),
7,11-7,17 (m, 1H), 7,29-7,35 (m,
2H), 7,62 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 465.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
N,N-dimetilbuta-
no-1,4-diamina
no-1,4-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,34-1,61 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,19 (t, 2H),
3,22-3,34 (m, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,10-7,16 (m, 1H), 7,32 (d, 2H),
7,66-7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,5
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,12 (d,
3H), 1,29 (s, 9H), 2,14 (s, 6H), 2,16-2,23 (m, 1H),
2,31-2,41 (m, 1H), 4,12 (quintuplete, 1H), 6,49 (s,
1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,39 (d, 1H),
7,71 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxnol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
(1-metil-2-morfolin-4-iletil)amina
(Intermedio 30)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,13 (d,
3H), 1,29 (s, 9H), 2,21-2,30 (m, 1H),
2,34-2,45 (m, 5H), 3,47-3,55 (m,
4H), 4,19 (quintuplete, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09-7,17
(m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (s,
1H), 8,44 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
30
Se disolvieron
2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanal
(J. Org. Chem. 1953, 18,297) (3,0 g), morfolina (1,41 g) y ácido
acético (0,87 ml) en DCM (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después, se añadió cianoborohidruro sódico
(1,4 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo
con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera
saturada, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando MeOH al 1-3% en DCM como eluyente dio un
residuo que se disolvió en metilamina (al 33% en etanol absoluto, 20
ml) y se calentó a 40ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó,
el residuo se disolvió en éter y se filtró y el filtrado se
concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino de color amarillo. (0,7 g);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,90 (d,
3H), 2,04 (d, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H),
2,32-2,44 (m, 2H), 2,87-2,98 (m,
1H), 3,51-3,59 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (310 mg) a una solución agitada
de
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
(Intermedio 32) (250 mg), ácido glicólico (62 mg) y DIPEA (283
\mul) en DMA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando MeOH al 1-10% en DCM como eluyente y el
residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (200 mg, 71%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} @ 373K) 1,32 (s, 9H), 1,80 -1,99 (m,
4H), 3,32-3,68 (m, 4H), 4,00-4,09
(m, 2H), 4,23 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,27-7,44 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,75
(s, 1H), 9,24 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
31
Se agitaron
N-(5-terc-Butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9) (1,5 g) y
2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato
de (+/-)-terc-butilo (2,52 g) en MeCN (30 ml) y se añadió
gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,68 ml).
La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75ºC durante 24
horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
1-8% en DCM como eluyente para dar fracciones mixtas
que se purificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando EtOAc al 0-100% en DCM como eluyente
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (1,78 g, 84%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,39 (s, 9H), 1,72-1,88 (m, 4H),
3,17-3,34 (m, 3H), 3,44-3,58 (m,
1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 6,49 (s, 1H),
7,11-7,17 (m, 1H), 7,29-7,35 (m,
2H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,44 (s, 2H), 8,88 (s, 1H),
9,54 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 560.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
32
Se disolvió
2-{[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]metil}
pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 31) en DCM (40 ml) y TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,38 g, 94%);
pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 31) en DCM (40 ml) y TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,38 g, 94%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +
d_{4} ácido acético) 1,28 (s, 9H), 1,60-1,72 (m,
1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,97-2,11
(m, 1H), 3,08-3,25 (m, 2H),
3,55-3,62 (m, 2H), 3,63-3,76 (m,
1H), 6,48 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26-7,41 (m, 2H),
7,74-7,78 (m, 1H), 8,53 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 111.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
(Intermedio 32), N,N-dimetilglicina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} @
373K) 1,32 (s, 9H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,25 (s, 6H),
2,89-2,97 (m, 1H), 3,02-3,09 (m,
1H), 3,30-3,58 (m, 4H), 4,25-4,32
(m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,27- 7,39 (m, 2H), 7,68 (s,
1H), 8,44 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 545.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9) (0,22 g) y
4-(2-aminoetil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,38 g) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a
gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,11 ml). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC durante 4 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y TFA
(10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, el disolvente se evaporó y el producto se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando
1-20% de (NH_{3} 7 N en MeOH) en DCM como
eluyente. El producto se trituró con éter para dar el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanquecino (274 mg, 99%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,57-2,65
(m, 4H), 3,03-3,10 (m, 4H),
3,39-3,49 (m, 2H), 6,49 (s, 1H),
7,10-7,16 (m, 1H), 7,29-7,35 (m,
2H), 7,51 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,40-8,52 (m, 3H),
8,99 (s, 1H), 9,62 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 489.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 113:
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-Butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 9),
4-(3-aminopropil)piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (Intermedio 34)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,63-1,74 (m, 2H), 2,36-2,42
(m, 2H), 2,51-2,77 (m, 4H),
3,03-3,10 (m, 4H), 3,23-3,37 (m,
4H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,31 (d, 2H),
7,67 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,36-8,49 (m, 3H), 8,98
(s, 1H), 9,61 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
33
Se disolvieron
N-(3-bromopropil)ftalimida (1,37 g),
1-piperazinacarboxilato de
terc-butilo (1 g), yoduro sódico (1,53 g) y
carbonato potásico (1,41 g) en DMA (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en DCM y se filtró. El filtrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al
50-80% en DCM como eluyente para dar el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino incoloro (1,7 g,
89%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,35 (s,
9H), 1,52 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 4H), 2,30 (t, 2H),
3,07-3,13 (m, 4H), 3,63 (t, 2H),
7,79-7,88 (m, 4H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
34
Se disolvió
4-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (Intermedio 33) (1,7 g) en metilamina (al 33%
en etanol absoluto, 20 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 4
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter y
se filtró. Después, el filtrado se evaporó para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,38 (s,
9H), 1,42-1,51 (m, 2H), 2,22-2,36
(m, 6H), 2,48-2,57 (m, 2H),
3,23-3,32 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea
(Intermedio 36) (0,25 g) y
4-(2-aminoetil)morfolina (240 mg) en MeCN
(10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0
M en éter) (0,67 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a
75ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, el producto se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
5-8%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco
195 mg, 63%);
195 mg, 63%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s,
9H), 2,36-2,42 (m, 4H), 2,42-2,52
(m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,55 (t,
4H), 6,54 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,33 (t, 1H),
7,45-7,51 (m, 2H), 7,71-7,75 (m,
1H), 8,46 (s, 2H), 9,48
(s, 1H);
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\newpage
Producto intermedio
35
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(1,02 g) a una solución agitada de
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
(Intermedio 8) (1 g) y piridina (0,7 ml) en THF (50 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 2 horas. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua y los extractos orgánicos se lavaron con agua y
salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de
un sólido de color amarillo (1,5 g, 98%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
7,19-7,32 (m, 4H), 7,33-7,50 (m,
3H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,99 (s, 2H),
10,42 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
36
Se añadió
5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina
(Intermedio 28) (1,34 g) a una solución agitada de
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Intermedio 35) (2,03 g) en THF (120 ml) y trietilamina
(1,21 ml). y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 4 días.
El disolvente se evaporó y el producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al
20-40% en DCM como eluyente. El disolvente se
evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino de color blanquecino (1,0 g, 42%);
MS m/e MH^{+} 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 115 usando la amina apropiada en lugar de
4-(2-aminoetil)morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea
(Intermedio 36),
4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s,
9H), 1,68 (quintuplete, 2H), 2,28-2,37 (m, 6H),
3,27-3,36 (m, 2H), 3,37 (s, 3H),
3,52-3,58 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,33
(t, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (s,
1H), 8,45 (s, 2H), 9,48 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea
(Intermedio 36),
(3-piperidin-1-ilpropil)amina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s,
9H), 1,33 -1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 4H), 1,67
(quintuplete, 2H), 2,24-2,36 (m, 6H),
3,24-3,35 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,17
(d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H),
7,66-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,48 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 37) (0,3 g) y
(3-piperidin-1-ilpropil)amina
(523 mg) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de
hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,88 ml). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a 75ºC durante 2 horas. El disolvente se
evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre sílice usando NH_{3} metanólico al 6-8% en
DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (195
mg, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s,
9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,53
(m, 4H), 1,59-1,73 (m, 2H), 2,23- 2,35 (m, 6H),
3,23-3,35 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H),
7,06-7,14 (m, 1H), 7,27-7,36 (m,
2H), 7,69 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
37
Se añadió
5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol
(1,32 g) a una solución agitada de
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Intermedio 35) (2,0 g) en THF (120 ml) y trietilamina
(1,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 8
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/DCM
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino (1,5 g, 64%);
MS m/e MH^{+} 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 118 usando la amina apropiada en lugar de
(3-piperidin-1-ilpropil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 37),
4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s,
9H), 1,68 (quintuplete, 2H), 2,27-2,37 (m, 6H),
3,24-3,39 (m, 2H), 3,52-3,58 (m,
4H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H),
7,27-7,35 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45
(s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 37), 4-(2-aminoetil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s, 9H),
2,37-2,42 (m, 6H), 3,37-3,47 (m,
2H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H),
7,07-7,13 (m, 1H), 7,27-7,34 (m,
2H), 7,48 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,96
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 503.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 37),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s,
9H), 2,16 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H),
3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H),
7,28-7,33 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45
(s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
(Intermedio 37),
N-isopropiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,95 (d,
6H), 1,20 (s, 9H), 2,62-2,75 (m, 3H),
3,31-3,41 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H),
7,07-7,13 (m, 1H), 7,27-7,34 (m,
2H), 7,55 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,97
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
(Intermedio 38) (0,25 g) y
1-amino-3-(N-piperidino)propano
(0,5 ml) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de
hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,76 ml). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a 75ºC durante 2 horas. El disolvente se
evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre sílice usando MeOH al 1-10%/NH_{3} en DCM
como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanquecino (210 mg,
66%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
0,54-0,62 (m, 2H), 0,74-0,83 (m,
2H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,54
(m, 4H), 1,60-1,82 (m, 3H),
2,23-2,34 (m, 6H), 3,22-3,37 (m,
2H), 3,56 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,65-7,74 (m,
2H), 8,44 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
38
Se añadió
5-amino-3-ciclopropil-1-metilpirazol
(0,88 g) a una solución agitada de
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Intermedio 35) (1,5 g) en THF (100 ml) y trietilamina
(0,9 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 8 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/DCM para
dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino (1,1 g, 65%);
^{1}H RMN (DMSO-d6)
0,54-0,62 (m, 2H), 0,75-0,84 (m,
2H), 1,70-1,82 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5,87 (s, 1H),
7,17-7,26 (m, 1H), 7,34-7,43 (m,
2H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,94-9,05 (m,
3H);
MS m/e MH^{+} 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 123 usando la amina apropiada en lugar de
(3-piperidin-1-ilpropil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
(Intermedio 38),
4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6)
0,54-0,62 (m, 2H), 0,74-0,84 (m,
2H), 1,62-1,82 (m, 3H), 2,27-2,43
(m, 6H), 3,22-3,38 (m, 2H),
3,50-3,61 (m, 7H), 5,87 (s, 1H),
7,07-7,13 (m, 1H), 7,26-7,35 (m,
2H), 7,67 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,94
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 501.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
(Intermedio 38), 4-(2-aminoetil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6)
0,54-0,62 (m, 2H), 0,75-0,83 (m,
2H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,36-2,42
(m, 4H), 2,42-2,52 (m, 2H),
3,38-3,47 (m, 2H), 3,51-3,59 (m,
7H), 5,87 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H),
7,27-7,35 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45
(s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (343 mg) a una solución agitada
de
N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea)
(Ejemplo 35) (252 mg), ácido glicólico (69 mg) y DIPEA (0,31 ml) en
DMA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanquecino (225 mg, 79%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,44
(m, 2H), 3,78 (d, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,49 (s, 1H),
7,10-7,18 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,84-7,94 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s,
1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (342 mg)
a una solución agitada de
N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
(Ejemplo 36) (260 mg) y
(terc-butildimetilsilil-oxi)acetaldehído
(105 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió borohidruro sódico
(20 mg) y después MeOH (1,5 ml) y la reacción se agitó durante 10
min y después se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla de reacción
se filtró y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera
saturada y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en THF (10 ml), se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M en THF (1,0 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH
al 15-20%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo
se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanquecino (65 mg, 23%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s,
9H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,54-2,64
(m, 4H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,40- 3,49 (m, 2H),
4,39-4,54 (m, 1H), 6,49 (s, 1H),
7,09-7,18 (m, 1H), 7,32 (d, 2H),
7,67-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,90 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
N'-{5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-il}-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(Intermedio 39) (1,5 g) y piridina (0,41 ml) en THF (200 ml) y la
mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de
fenilo (0,89 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una
solución acuosa de carbonato sódico, agua y salmuera, se concentró
al vació y se trituró con éter para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (2,28 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,60-1,79 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,26 (t, 2H),
3,30-3,40 (m, 2H), 7,15-7,51 (m,
8H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 10,33 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
39
Se disolvieron
3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]anilina
(Intermedio 8) (2,23 g),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(6,11 ml) y HCl 1,0 M en éter (11,7 ml) en MeCN (10 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La concentración al
vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando 1-10% de (NH_{3} 7 N al 10% en MeOH) en
DCM como eluyente dieron el compuesto del título en forma de un
sólido de color beige (2,70 g, 94%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,59-1,69 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,30
(dt, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H),
7,01 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 296.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (0,12 ml) a una solución
de
3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato
de fenilo (Ejemplo 128) (300 mg) y anilina (0,08 ml) en THF (10
ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas y
después se concentró al vacío. La trituración en éter dio el
compuesto del título (251 mg) en forma de un sólido;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,17 (t, 2H), 3,34
(dt, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,12-7,36 (m,
4H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,71
(s, 1H), 8,77 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 129 pero se purificaron por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando 1-10% de (NH_{3}
7 N al 10% en MeOH) en DCM como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato
de fenilo (Ejemplo 128) y
5-metil-3-aminoisoxazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
1,63-1,70 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 2,38
(s, 3H), 3,34 (dt, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,11-7,17 (m,
1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,66-7,71
(m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,91 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato
de fenilo (Ejemplo 128) y
5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina
(Intermedio 28).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,46 (s, 9H),
1,83-1,93 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,53 (t, 2H), 3,47
(s, 3H), 3,60 (dt, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,36 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 10,39 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar al Ejemplo 24 pero se purificó usando RPHPLC
(H_{2}O:MeCN 0-90%).
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Intermedio 40),
5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina
(Intermedio 28)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29
(s, 9H), 3,37 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),
8,40 (s, 2H), 9,57 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
40
Se añadió cloroformiato de fenilo (0,90 ml) a
una solución agitada de
5-[(4-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 24) (1,0 g) y piridina (0,77 ml) en THF (75 ml). La
mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se concentró al
vacío y el sólido se filtró, se lavó con agua sobre éter y se secó
al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color beige (1,43 g, 91%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,07
(s a,2H), 7,20-7,29 (m, 4H),
7,38-7,47 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,39
(s, 2H), 10,84 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-{[3-(metilamino)fenil]etinil}pirimidin-2-amina
(Intermedio 44) (91 mg) y
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (115 mg) en THF (6 ml) y trietilamina
(0,06 ml) se calentó a 60ºC durante 2 días. Se añadió más cantidad
de
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (110 mg) y trietilamina (0,1 ml) y el
calentamiento se continuó durante 7 días. La concentración al vacío
y la trituración con éter dieron el compuesto del título (115 mg,
73%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,27
(s, 9H), 3,28 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,12 (s, 2H),
7,29-7,43 (m, 4H), 8,41,(s, 2H), 9,37 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
41
Se agitaron
3-aminofenilacetileno (10,5 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (44,0 g) en THF (250 ml) durante 48 horas,
se concentraron al vacío, se disolvieron en DCM, se lavaron con agua
y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando DCM al 0-50% en
isohexano como eluyente dio el compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo (20,0 g, 92%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,52 (s, 9H), 3,04 (s,
1H), 6,45 (s, a, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,52
(s, 1H);
MS m/e
(M-CH_{3})H^{+} 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
42
Se añadió en porciones hidruro sódico (al 60% en
aceite mineral, 1,0 g) a una solución de
3-etinilfenilcarbamato de terc-butilo
(Intermedio 41) (4,50 g) y yodometano (1,80 ml) en THF (75 ml) y la
mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la
mezcla se extrajo en éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua y se concentraron al vacío. La
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando
EtOAc al 0-10% en isohexano como eluyente dio el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,02
g, 84%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,06 (s,
1H), 3,25 (s, 3H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,36 (s,
1H);
MS m/e
(M-CH_{3})H^{+} 217.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio
43
Se añadió trietilamina (1,0 ml) a una solución
desgasificada de
2-amino-5-yodopirimidina
(275 mg),
3-etinilfenil(metil)carbamato de
terc-butilo (Intermedio 42) (298 mg),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (17 mg) y yoduro de cobre
(1,25 mg) en DMF.(5,0 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 4
horas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en
DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido
de color amarillo (344 mg, 86%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 3,27 (s,
1H), 5,22 (s, a, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,39 (s,
1H), 8,45 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
44
Una solución de
3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil(metil)carbamato
de terc-butilo (Intermedio 43) (317 mg) en DCM (10 ml) y TFA
(1 ml) se calentó a 40ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución
acuosa saturada al 50% de carbonato sódico y se concentró al vacío.
La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando
EtOAc al 50% en isohexanos como eluyente dio el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (91 mg, 42%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,66 (d, 3H), 5,77 (c,
2H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (d, 1H),
7,05-7,11 (m, 3H), 8,38 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (4,8 ml) a una solución
de
5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 48) (2,7 g) y
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (4,33 g) en 1,4-dioxano
(100 ml) en una atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC
durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el producto se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM como eluyente para dar el compuesto del
título en forma de un sólido de color beige (2,33 g, 48%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32
(s, 9H), 6,53 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 8,15 (t, 1H), 8,36 (d, 1H),
8,49 (s, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,77 (s,1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
45
Se añadió trietilamina (7 ml) sobre DPPA (10,9
ml) a una solución de ácido 5-bromonicotínico (10,1
g) y t-BuOH (7,1 ml) en tolueno (100 ml) y la
reacción se calentó a reflujo en una atmósfera inerte durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua
(100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} (3 x
50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El
producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando EtOAc al 0-4% en DCM como eluyente para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (9,82
g, 72%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,50
(s, 9H), 8,19 (t, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,80 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 273/275.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
46
Se calentaron
(5-bromopiridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (Intermedio 45) (14,9 g), CuI (520 mg), NaI
(16,35 g) y N,N-dimetiletilendiamina (481 mg) en
dioxano (300 ml) a 110ºC en una atmósfera inerte durante 24 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta alcanzar un
volumen de aprox. 100 ml y después se añadió agua (400 ml). El
sólido resultante se filtró, se disolvió en DCM, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color beige (15,18 g, 87%);
MS m/e MH^{+} 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
47
Se añadió PdCl_{2}dppf (907 mg) a una solución
desgasificada de
(5-yodopiridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (Intermedio 46) (7,94 g),
5-etinilpirimidin-2-amina
(Intermedio 18) (3,7 g), CuI (94 mg) y Et_{3}N (63 ml) en DMF
(250 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en
una atmósfera inerte durante 24 horas. A la mezcla de reacción se
le añadió sílice y después el disolvente se evaporó al vacío. El
producto absorbido previamente se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en
DCM como eluyente sobre un lavado acuoso y después se secó al vacío
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
beige (5,3 g, 69%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,51
(s, 9H), 7,20 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,48 (s, 2H),
8,57 (s, 1H), 9,74 (s, 1H);
MS m/e (M-H^{+})- 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
48
Se añadió TFA (25 ml) a una solución de
{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}carbamato
de terc-butilo (Intermedio 47) (2,92 g) en DCM (150 ml) en
una atmósfera inerte. La reacción se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 3 horas. Después se diluyó con agua (100 ml) y el
DCM se retiró al vacío. La solución acuosa se neutralizó con
NaHCO_{3} y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua
y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (2,00 g,
66%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,49
(s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,44 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (0,41 ml) a una solución
de
5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 48) (250 mg) y
(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 49) (388 mg) en dioxano (10 ml) en una
atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas.
El disolvente se evaporó y el producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM como eluyente para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color beige (105 mg,
23%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,23
(s, 9H), 3,63 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 8,16 (t, 1H),
8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,23 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
49
Una suspensión de
3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-amina
(1,92 g) e hidrogenocarbonato sódico (1,26 g) en THF (40 ml) se
enfrió (baño de hielo) y después se añadió gota a gota cloroformiato
de fenilo (1,73 ml) en una atmósfera inerte. Después de 20 min, se
añadió más cantidad de hidrogenocarbonato sódico (0,3 g) y
cloroformiato de fenilo (0,6 ml) y la mezcla de reacción se calentó
a temperatura ambiente. Después de agitar durante un total de 4
horas, se añadió cloruro de amonio ac. sat., después la mezcla se
extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un
aceite de color amarillo. La trituración con 1:1 de
éter/iso-hexano y después la filtración y el secado
a alto vacío dieron el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (2,52 g, 74%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 1,21
(s, 9H), 3,64 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 7,16-7,29 (m,
3H), 7,37-7,45 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 274.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (0,41 ml) a una solución
de
5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 48) (250 mg) y
(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 50) (365 mg) en dioxano (10 ml) en una
atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC durante 6 horas. El
precipitado se filtró, se lavó con dioxano y después se secó al
vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color beige (258 mg, 58%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
0,59-0,64 (m, 2H), 0,79-0,86 (m,
2H), 1,75 -1,84 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,20 (s, 2H),
8,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,74 (s,
1H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
50
Una suspensión de
3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina
(1,63 g) e hidrogenocarbonato sódico (1,2 g) en THF (40 ml) se
enfrió (baño de hielo) y después se añadió gota a gota cloroformiato
de fenilo (1,57 ml) en una atmósfera inerte. Después de 30 min, se
añadió agua, se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío
para dar un aceite de color amarillo. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al
0-80% en DCM como eluyente dio el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un
periodo de reposo (1,6 g, 52%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 0,54-0,62 (m, 2H),
0,75-0,83 (m, 2H), 1,71-1,81 (m,
1H), 3,62 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,08-7,28 (m, 3H),
7,37-7,45 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18) (119 mg),
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-fenilurea
(Intermedio 52) (298 mg),
1,1,3,3-tetrametilguanidina (138 mg) y yoduro de
cobre (I) (10 mg) en DMF anhidra (3 ml) se agitó y se desgasificó
con nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg) y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró,
se enfrió, se agitó y se diluyó con agua (20 ml). El sólido formado
se retiró por filtración y se secó. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-40% en DCM como eluyente y después la trituración
con DCM dieron el compuesto del título en forma de un sólido (66 mg,
19%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,05
(t, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,66 (s, 1H),
8,42 (s, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,70 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
51
Se agitó
2-amino-5-bromotiazol
(6,27 g) con piridina (3,22 ml) en DCM anhidro (120 ml) en una
atmósfera inerte y la mezcla se enfrió sobre hielo. Se añadió gota a
gota cloroformiato de fenilo (4,4 ml) en DCM (20 ml) y después la
mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y después se
diluyó con isohexano y agua. El sólido formado se retiró por
filtración, se lavó con agua y después con 3:1 de isohexano:DCM y
se secó a temperatura ambiente. El sólido se recogió en THF (400
ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar el
producto (9,5 g, 88%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,27
(m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 301, 299 (1 x Br).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
52
Se agitó
(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 51) (1,79 g) con anilina (0,55 g) y
trietilamina (1,0 ml) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml)
a 80ºC en una atmósfera inerte durante 1 hora. La concentración y
después la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
usando EtOAc al 0-100% en DCM y después MeOH al
0-10% en DCM como eluyente dieron el producto en
forma de un sólido (0,9 g, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,03
(t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,90 (s, 1H), 10,69 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 298, 300 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 138 a 142 se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 137 usando el intermedio de
bromo-urea apropiado en lugar del Intermedio
52.
MP:
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18),
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
(Intermedio 53)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,15
(s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,86 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,40 (s,
2H), 10,53 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
53
Se preparó de una manera similar al Intermedio
52 a partir de
(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 51) y
(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,13
(s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H),
3,82 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 10,42 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 334, 336 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18),
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
(Intermedio 54)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,61
(m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,93 (s, 1H),
7,13 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,88 (s a, 1H), 11,00 (s
a, 1H);
MS m/e MH^{+} 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
54
Se agitó
(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 51) (748 mg) con
3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina
(343 mg) y trietilamina (0,42 ml) en THF anhidro (5 ml) a 60ºC en
una atmósfera inerte durante 3 horas. La concentración y después la
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando
EtOAc al 0-100% en DCM y después MeOH al
0-10% en DCM como eluyente dieron el producto en
forma de un sólido (500 mg, 58%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,59
(m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 5,89 (s, 1H),
7,44 (s, 1H), 8,80 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 342, 344 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18),
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
(Intermedio 55)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,22
(s, 9H), 3,61 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,67 (s, 1H),
8,41 (s, 2H), 8,83 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
55
Se preparó de una manera similar al Intermedio
54 usando
(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 51) y
3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-amina;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,20
(s, 9H), 3,58 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,78 (s a, 1H),
10,94 (s a, 1H);
MS m/e
(M-H)-356, 358 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18),
N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-fenilurea
(Intermedio 57). Se purificó adicionalmente por trituración en MeOH
y después DCM;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,06
(t, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 8,53 (s, 2H), 9,12 (s a, 1H),
11,23 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
56
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(4,4 ml) en DCM (20 ml) a una solución agitada de
2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol
{Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1975) 121} (6,3 g) en piridina
(100 ml) enfriada en un baño de hielo. Después de 3 horas, la
mezcla se concentró y después se diluyó con agua (400 ml). El sólido
formado se retiró por filtración y se secó a temperatura ambiente
al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando acetona como eluyente y después la trituración con
éter/iso-hexano dieron el producto en forma de un
sólido (5,3 g, 51%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,29
(m, 3H), 7,44 (m, 2H), 13,10 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 300, 302 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
57
Se agitó
(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 56) (600 mg) con anilina (186 mg) y
trietilamina (0,5 ml) en THF anhidro (5 ml) a 60ºC en una atmósfera
inerte durante 3 horas. La concentración y después la purificación
por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al
0-100% en DCM como eluyente dieron el producto en
forma de un sólido (300 mg, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,05,(t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 9,04 (s a, 1H), 11,23 (s
a, 1H); MS m/e (M-H)^{-} 297, 299 (1 x
Br).
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
2-amino-5-etinilpirimidina
(Intermedio 18),
N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
(Intermedio 58) (335 mg). Trituración final en MeOH.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,15
(s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,62 (m, 2H),
3,87 (m, 1H), 6,63 (s a, 1H), 7,33 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 10,95 (s
a, 1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
58
Se preparó de una manera similar al Intermedio
57 a partir de
(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 56) (600 mg) y
(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amina
(258 mg) para dar un sólido (500 mg, 74%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,13
(s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,60 (m, 2H),
3,84 (m, 1H), 6,60 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 335, 337 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 89 haciendo reaccionar el amino
heterociclo apropiado con el Ejemplo 23.
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
5-amino-1,3-dimetilpirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,08
(s, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,95 (s, 1H). 7,10 (s, 2H), 7,12 (t, 1H),
7,27-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,54
(s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 348.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23),
2-Amino-5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,34
(t, 3H), 3,19 (c, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,12 (d, 1H),
7,31-7,39 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,10
(s, 1H), 11,08 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 50) (220 mg),
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 1) (163 mg) y trietilamina (0,22 ml) en THF (10 ml) a
70ºC durante 1,5 horas en una atmósfera inerte. La mezcla de
reacción se enfrió, se filtró y se lavó con éter para dar un sólido
de color pardo oscuro. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 8% en DCM como eluyente dio
el producto en forma de un sólido de color blanquecino (200 mg,
67%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
0,52-0,60 (m, 2H), 0,71-0,82 (m,
2H), 1,69-1,81 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,87 (s, 1H),
7,04-7,12 (m, 3H), 7,24-7,37 (m;
2H), 7,71 (s a, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,53 (s a, 1H), 8,92 (s a,
1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 145;
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 49),
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 1);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
0,52-0,60 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,04
(s, 1H), 7,09 (s a, 3H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,74
(s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,50 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
MP:
(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 59),
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 1);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,47
(s, 9H), 7,03-7,11 (m, 3H),
7,21-7,33 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80
(s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
59
Se preparó de una manera similar a
(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 2) usando
1-terc-butil-1H-pirazol-4-amina
(documento DE 3332270) en lugar de
2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,47
(s, 9H), 7,13-7,25 (m, 3H),
7,34-7,42 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 9,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89
reemplazando
2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol
por
3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina
(documento JP 59065089) y haciéndolo reaccionar con
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,14
(d, 6H), 2,68-2,82 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,98 (s,
1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,26-7,34
(m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,53 (s, 1H); 8,95 (s,
1H);
MS m/e MH^{+} 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89
reemplazando
2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol
por
5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
(documento WO 9932106) y haciéndolo reaccionar con
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23). La purificación se realizó por trituración
con DMF y lavado con éter;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,26
(d, 6H), 3,05-3,13 (m, 1H),
7,05-7,18 (m, 3H), 7,26-7,35 (m,
1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,74 (s a, 1H), 8,42 (s,
2H), 9,61 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 364.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89
reemplazando
2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol
por
1-etil-1H-pirazol-3-amina
(Intermedio 60) y haciéndolo reaccionar con
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32
(t, 3H), 4,01 (c, 2H), 6,18 (d, 1H), 7,09 (s a, 3H),
7,26-7,33 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,43
(s, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,05 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
60
Se añadió 2-cloroacrilonitrilo
(2,67 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de oxalato
de N-etilhidrazina (5,00 g) y K_{2}CO_{3} (9,20 g) en
H_{2}O (50 ml). La reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas
antes de enfriarse de nuevo a temperatura ambiente. Después, la
capa acuosa se extrajo con EtOAc (6 x 30 ml) y las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron
para dar el compuesto del título (3,00 g, 81%) en forma de un aceite
incoloro;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,42 (t, 3H), 3,58 (s
a, 2H), 3,98 (c, 2H), 5,59 (d, 1H), 7,16 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89
reemplazando
2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol
por
1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
(Intermedio 61) y haciéndolo reaccionar con
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38
(d, 6H), 4,36 (sept., 1H), 6,16 (d, 1H), 7,08 (s a, 3H),
7,26-7,31 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,42
(s, 2H), 9,03 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
61
Se añadió 2-cloroacrilonitrilo
(3,41 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de
hidrocloruro de N-isopropilhidrazina (4,71 g) y
K_{2}CO_{3} (11,77 g) en H_{2}O (50 ml). La reacción se
calentó a 45ºC durante 4 horas antes de enfriarse de nuevo a
temperatura ambiente. Después, la capa acuosa se extrajo con EtOAc
(5 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se trataron con carbón activado, se filtraron y se
evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando 2:1 de EtOAc:hexanos a EtOAc como eluyente dio el
compuesto del título (3,08 g, 58%) en forma de una mezcla 6:1 del
compuesto del título con respecto al producto regioisomérico en
forma de un aceite;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,42 (m, 6H), 3,58 (s
a, 2H), 4,25 (sept., 1H), 5,58 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo (Ejemplo 23) (601 mg),
[3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
(Intermedio 63) (400 mg) y trietilamina (0,51 ml) en THF (12 ml) en
una atmósfera inerte a 60ºC durante 16 horas. Después de un periodo
de refrigeración, el precipitado resultante se filtró, se lavó con
THF (10 ml) y se secó a alto vacío para producir el compuesto del
título (350 mg, 43%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,21
(s, 3H), 2,43 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 6,34 (d, 1H),
6,71-6,82 (m, 2H), 7,10 (s, 3H),
7,27-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,75
(d, 2H);
MS m/e MH^{+} 446.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
62
Una solución de
3,5-difluoronitrobenceno (1,13 ml) y
1-metilpiperazina (2,21 ml) en DMSO (17 ml) se agitó
a 100ºC en una atmósfera inerte durante 16 horas. La reacción se
enfrió, se añadió agua (150 ml) y después la mezcla se agitó durante
30 min. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó
con agua (4 x 30 ml) y se secó para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo brillante (2,07 g, 86%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,21
(s, 3H), 2,42 (t, 4H), 3,25-3,31 (m, oscurecido con
agua), 7,23 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50, s, 1H);
MS m/e MH^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
63
Se añadió platino al 10% sobre carbono activado
(100 mg) a una solución de
1-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiperazina
(Intermedio 62 (1,00 g) en EtOAc (10 ml) en una atmósfera inerte.
Después, la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno y se
agitó vigorosamente durante 16 horas. El recipiente de reacción se
purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de
tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se
evaporó al vacío y se secó a alto vacío para dar el compuesto del
título en forma de una goma de color pardo que cristalizó después de
un periodo de reposo (804 mg, 92%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,86
(s, 3H), 2,67 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,91 (d, 1H),
6,78 (d, 1H), 7,60 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (0,3 ml) a una solución
de
5-[(5-amino-2-metilfenil)etinil]pirimidin-2-amina
(Intermedio 64) (200 mg) y
(5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (Intermedio 4) (257 mg) en THF (5 ml) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró
al vacío y se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se
concentró al vacío. La trituración en éter y el secado al vacío a
60ºC dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (176 mg, 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,20
(s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 7,10 s, 2H), 7,18
8 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,46 (s, 1H),
8,83 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
64
Se añadió trietilamina (8 ml) a una solución
desgasificada de
5-etinilpirimidin-2-amina
(Intermedio 18) (1,19 g),
3-yodo-4-metilanilina
(2,6 g), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (100 mg) y CuI
(15 mg) en DMF (40 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 90
minutos, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en metanol, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al
0-10% en DCM dio el compuesto del título en forma de
un sólido de color amarillo pálido (1,60 g, 70%, contaminado con 0,3
moles de Et_{3}NHI).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,24
(s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,91 (s, 1H),
7,05 (s, 2H), 7,94 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 225.
Claims (16)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
- \quad
- donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
- \quad
- donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
- \quad
- m es 0,1,2 ó 3;
- \quad
- y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
- \quad
- y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que:
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
- \quad
- R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
- \quad
- y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
- \quad
- donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos anillos heterocíclico y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\newpage
- \quad
- y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
- \quad
- o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{5} se selecciona entre: ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
- \quad
- y en el que A, L y n son como se han definido en la reivindicación 1.
y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que A se selecciona entre:
fenilo, piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que B se selecciona entre:
fenilo, 2,3-dihidro-indenilo,
piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
isoxazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que L se selecciona entre:
-N(R^{8})C(O)N(R^{9})-,
-N(R^{8})C(O)O- o
-N(R^{8})C(O)CH_{2}-, donde R^{8}
y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo
(C1-6).
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} y R^{2} son los
dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo
(C1-6) y R^{2} es alquilo
(C1-6)
donde el alquilo (C1-6) está
opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino
(C1-6) o di[alquil
(C1-6)]amino, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alcoxi
(C1-6)-alcoxi
(C1-6),
-N(R^{d})C(O)alquilo
(C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo
(C1-6), arilo (en particular fenilo), un anillo
heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o
un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
donde los grupos alcoxi (C1-6),
monoalquilamino (C1-6) y
-N(R^{d})C(O)alquilo
(C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi;
y
donde un anillo arilo, un anillo heterocíclico
de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con
alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o
-C(O)CH_{2}Y, donde Y se selecciona entre hidroxi o
di[alquil (C1-6)]amino.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} y R^{4} son los
dos hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} se selecciona
independientemente entre halo, ciano, oxo, cicloalquilo
(C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros,
saturado (opcionalmente sustituido con alquilo
(C1-4)),
-N(R^{c})C(O)alquilo
(C1-4) donde R^{c} es hidrógeno o alquilo
(C1-6) (particularmente alquilo
(C1-4)), alquilo (C1-6)
(opcionalmente sustituido hasta con tres grupos seleccionados
independientemente entre halo) o alcoxi (C1-6) y m
se selecciona entre 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,4-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-cianofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-ciclopentilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metilisoxazol-5-il)urea
N-(3-{[({3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-oxopiperidin-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(metilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-
il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-2-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)glicinamida
N-3-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-beta-alaninamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(isopropilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pipendin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisotiazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2,5-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3,4-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-1,3-benzodioxol-5-il-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-fluorofenil)-N'-[3-({2=[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-clorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}
etinil)fenil]urea
N-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-2-(2-metoxietoxi)aceta-
mida
mida
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{2-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-fenilacetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-(3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]pirimidin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisoxazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N'-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-[3-({2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-{2-[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]etil}-2-hidro-
xiacetamida
xiacetamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metil-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-fenil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato
de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-(3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil)-N'-fenilurea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[(1-glicoloylpirrolidin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({[1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-il]etinil}
fenil)urea;
fenil)urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperazin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperazin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}
urea;
urea;
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]
urea;
urea;
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]
urea;
urea;
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({2-[(2-hidroxi-1-oxo-etil)amino]etil}amino)-pirimidin-5-il]etinil}fenil)
urea;
urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({3-[(2-hidroxietil)amino]propil}amino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-fenilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-fenilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}N'-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-etil-1H-pirazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
o
N-{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]-4-metilfenil}-N'(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 10 junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las
reivindicaciones 1 a 10, para uso como un medicamento.
13. Uso de un compuesto de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en
las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento
para uso como un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor Tie2
en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
14. Uso de un compuesto de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en
las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento
para uso en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal
de sangre caliente, tal como un hombre.
15. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, o una sal del mismo, como se ha definido en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} L, el Anillo A y el
Anillo B, n y m son, a menos que se indique otra cosa, como se han
definido en la reivindicación 1) que comprende:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (a)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II:
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un isocianato de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un carbamato de arilo de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Ar es un grupo arilo adecuado y R^{6}, m y B tienen cualquiera del os significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)-O-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Lg^{1} es un grupo desplazable adecuado y R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; o
\newpage
- (d)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b}), la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula IX:
- en la que Lg^{2} es un grupo desplazable adecuado, R^{x}-C(O)-O- o R^{x}-O-(donde R^{x} es un grupo alquilo o arilo adecuado) y R^{6}, R^{a}, R^{b}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (e)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con una tricloroacetilamina de la fórmula XIII:
- en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\vskip1.000000\baselineskip
- (f)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, la reacción de un compuesto de la fórmula XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Lg^{2} es un grupo desplazable, adecuado, como se ha descrito anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a}, R^{b}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{6}, R^{9}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\newpage
- (g)
- La reacción de un compuesto de la fórmula XVI:
- en la que Lg^{3} es un grupo desplazable adecuado, metilsulfonilo, metiltio o ariloxi y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m. A, B y L tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
- (h)
- La reacción de un compuesto de la fórmula XVII:
- en la que Lg^{4} es un grupo desplazable adecuado o un grupo sulfoniloxi y R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alquino de la Fórmula XVIII:
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
- (i)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción de un isocianato de la fórmula XIX:
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV como se ha definido anteriormente o
- (j)
- Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción de un compuesto de la fórmula XX:
- en la que Ar es un grupo arilo adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula XV como se ha definido anteriormente.
y después, si es necesario :
- i)
- conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirada de cualquier grupo protector
- iii)
- formación de una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto seleccionado entre las Fórmulas
II, XIV, XVI, XIX y XX como se ha definido en la reivindicación 15,
en el que A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado
entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo
o un compuesto de Fórmula VIc:
o una sal del mismo, en el que A es
un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo,
pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo; tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
1,3,5-triazinilo y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, L, m, el Anillo B y n son como se han definido en la
reivindicación 1, y Lg^{2} es hidroxilo o halógeno y Lg^{3} es
halógeno, metilsulfonilo, metiltio o
ariloxi.
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