ES2315548T3 - Derivados cannabinoides cristalinos y procedimiento de purificacion de un cannabinoide. - Google Patents
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Abstract
Ésteres de cannabinoides según se representan por la fórmula (Ver fórmula) en la que R1, R2, R3, y R4 son H o un alquilo; A es un alcano saturado, alqueno, dieno o anillo aromático; e Y es un benceno sustituido con alquilo.
Description
Derivados cannabinoides cristalinos y
procedimiento de purificación de un cannabinoide.
La presente invención se refiere a derivados
cannabinoides cristalinos y más particularmente a aril sulfonatos de
cannabinoides que se pueden utilizar para purificación y/o
almacenamiento de compuestos cannabinoides.
Los canabinoides que se producen en la
naturaleza son los componentes biológicamente activos de cannabis.
El interés farmacéutico en los canabinoides ha aumentado debido a la
aprobación por la FDA de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC) para varias
aplicaciones terapéuticas. Este interés ha conducido al desarrollo
de compuestos canabinoides sintéticos.
En general, ambos canabinoides naturales y
sintéticos son moléculas muy difíciles para trabajar con ellas,
puesto que tienden a ser vidrios duros que son propensos a oxidación
a temperatura ambiente. THC es un vidrio no cristalino a temperatura
ambiente, y es susceptible de reordenación y oxidación al aire.
Aunque THC se almacena típicamente en un refrigerador oscuro bajo un
gas inerte, es muy difícil mantener la pureza durante el
almacenamiento. Estas características también complican el uso de
cannabinoides como reactivos en otros procedimientos de síntesis o
usos.
La purificación de cannabinoides también se
complica por las características que se relacionan anteriormente.
Aun más, muchas de las impurezas que se encuentran comúnmente en
mezclas de canabinoides también son problemáticas. Los
procedimientos de purificación convencionales implican típicamente
el uso de HPLC. Estos procedimientos son engorrosos y costosos, y
hacen que no sea práctico el proceso de purificación a gran
escala.
Fahrenholtz y col. (Journal of the American
Chemical Society, 89(23), 1967, 5934-5941)
detallan un procedimiento de purificación de cannabinoide sintético.
Los canabinoides de esta referencia se sintetizan usando la síntesis
de Fahrenholtz.
Por tanto es deseable proporcionar un derivado
de cannabinoide que permita facilidad de manejo, almacenamiento
estable, un procedimiento de purificación mejorado, y que sea
fácilmente reconvertido en un cannabinoide.
Un aspecto de la presente invención es
proporcionar arilsulfonatos de cannabinoides que se representan por
la fórmula
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son H o un
alquilo;
A es un alcano saturado, alqueno, dieno que
forma un anillo condensado de seis miembros o un anillo aromático;
e
Y es un benceno sustituido con alquilo.
Un procedimiento para la preparación de los
ésteres de canabinoides de la presente invención comprende hacer
reaccionar el cannabinoide con al menos un haluro de arilsulfonilo
en presencia de al menos una base.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la purificación de cannabinoide
que comprende esterificar el cannabinoide con al menos un haluro de
arilsulfonilo en presencia de al menos una base para formar un
arilsulfonato de cannabinoide de Fórmula A, cristalizando el
arilsulfonato de cannabinoide, e hidrolizando el arilsulfonato de
cannabinoide para recuperar el cannabinoide. Los cristales de aril
sulfonato de cannabinoide se pueden recristalizar para purificar el
aril sulfonato de cannabinoide.
Se proporciona un procedimiento para la
esterificación de canabinoides según la reacción que sigue:
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en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son H o un
alquilo;
A es un alcano saturado, alqueno, dieno o anillo
aromático; Y es un benceno sustituido con alquilo y X es un
haluro.
Los cannabinoides impuros se pueden tratar con
al menos un haluro de arilsulfonilo en presencia de al menos una
base para provocar la reacción en el grupo hidroxifenol produciendo
con ello arilsulfonatos según la presente invención.
La base se añade para neutralizar el ácido de
haluro producido por la esterificación. Por lo tanto, se puede usar
cualquier base adecuada que no interfiera con la reacción de
esterificación. Alquilaminas inferiores, especialmente aminas
terciarias tales como trietilamina proporcionan bases económicas que
son adecuadas para la presente invención. Se pueden usar aminas
primarias y secundarias, aunque darán como resultado reacciones no
deseadas con el haluro de sulfonilo. Se prefieren aminas de fórmula
R_{5}R_{6}R_{7}N en las que R_{5}, R_{6} y R_{7} pueden
ser típicamente radicales alquilo inferiores que tienen de
aproximadamente uno a aproximadamente seis átomos de carbono.
El grupo arilo del haluro de sulfonilo es un
sistema aromático que no interfiere con la reacción de
esterificación y es un benceno sustituido con alquilo.
En una realización preferida, el cannabinoide,
haluro de arilsulfonilo y una amina terciaria se mezclan en un
disolvente orgánico y se permite que reaccionen a temperatura
ambiente hasta la terminación de la reacción, típicamente varias
horas. La elección de disolvente no es crítica, y disolventes
adecuados incluyen, pero no se limitan, tolueno, cloruro de
metileno, cloroformo y heptano. En una realización alternativa, se
puede hacer que transcurra la reacción a mayor temperatura sin
afectar a la eficacia de la reacción, pero con aumento mínimo en la
velocidad de reacción. Son típicas temperaturas en el intervalo de
temperatura ambiente a 80ºC.
Se retira luego el disolvente mediante cualquier
procedimiento adecuado de modo que el arilsulfonato de cannabinoide
forma un aceite que luego se puede cristalizar. Se puede ayudar a la
cristalización mediante la adición de un disolvente y cristales de
semilla, como es bien conocido en la técnica. Disolventes adecuados
incluyen, pero no se limitan, heptano, hexano,
t-butil metil éter, n-pentanol,
n-butanol, isopropanol, isobutanol, etanol, acetona,
acetonitrilo y acetato de isopropilo. Se prefieren alcoholes, que
incluyen metanol. En general, la pureza de este éster cristalino
bruto estará muy por encima de 90% de pureza. En la primera cosecha
de cristales se puede obtener inicialmente un análisis de 70 a 80%
del cannabinoide. Purificación de hasta más de 99% se puede
conseguir típicamente mediante una recristalización, preferiblemente
con alcohol, con pérdidas de rendimiento mínimas. (Todos los
porcentajes que se dan en este documento son porcentajes en peso a
menos que se indique otra cosa).
Los ésteres de cannabinoides resultantes son
altamente cristalinos y estables a temperatura ambiente. Se pueden
almacenar indefinidamente a temperatura ambiente al aire.
Los ésteres de cannabinoides se pueden
hidrolizar luego para recuperar el cannabinoide puro mediante
hidrólisis básica, según se muestra en la reacción a
continuación:
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en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son H o un
alquilo;
A es un alcano saturado, alqueno, dieno o anillo
aromático,
Y es un benceno sustituido con alquilo, M es un
metal y Z es un alquilo, típicamente 1 C a 10 C.
La hidrólisis se puede lograr mediante cualquier
procedimiento conocido en la técnica. En una realización preferida
la base comprende al menos una sal de metal de un óxido alquílico en
al menos un alcohol alquílico. Bases adecuadas incluyen pero no se
limitan metóxido, epóxido, propóxido, isopropóxido
t-butóxido y t-pentanóxido de
potasio, con alcóxidos terciarios preferidos. Alcoholes adecuados
incluyen pero no se limitan metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, t-butanol y
t-pentanol, con alcóxidos terciarios preferidos. Se
prefiere el uso del mismo grupo alquilo para ambos óxido y alcohol
para prevenir el intercambio de los grupos, por ejemplo,
t-butóxido de potasio en t-butanol
con varios equivalentes de agua añadidos. La reacción
preferiblemente incluye al menos 3 equivalentes de base y al menos 4
equivalentes de agua por equivalente de cannabinoide usado. Se hace
que transcurra la reacción preferiblemente a una temperatura de al
menos 40ºC. La pureza del cannabinoide recuperado excede típicamente
de 99%, con rendimientos de 85% a 95%. Óxidos y alcoholes alquílicos
contienen típicamente grupos alquilo de uno a aproximadamente seis
átomos de carbono para fines prácticos, aunque se pueden usar grupos
alquílicos
más grandes.
más grandes.
Un procedimiento de hidrólisis adecuado
comprende colocar el tosilato en un matraz de tres bocas en una
atmósfera inerte. El matraz está provisto típicamente de agitador
magnético y control electrónico de temperatura con un condensador,
burbujeador de gas inerte y manta calefactora. Se añaden al matraz
agua desionizada y luego óxido de alquilo en alcohol. Todos los
disolventes utilizados se desoxigenan burbujeando con un gas inerte.
En una realización, la suspensión resultante se calienta luego al
menos hasta 40ºC para aumentar la velocidad de la reacción y para
forzar la terminación de la reacción. Aun cuando la reacción se
desarrollará a temperaturas más bajas, la reacción se calienta
preferiblemente de 40ºC a 80ºC, siendo el óptimo de 50ºC a 70ºC,
determinándose la temperatura máxima por el punto de ebullición del
disolvente que se está usando. La mezcla de reacción se mantiene a
la temperatura deseada hasta que la reacción se termina
sustancialmente, típicamente aproximadamente dos a doce horas, y se
enfría luego a temperatura ambiente.
Se añade agua desionizada, y se agita la
reacción. Se añade disolvente orgánico, y la mezcla resultante se
agita o se bate y se coloca en un embudo separador y se separa. La
fracción orgánica que contiene el producto cannabinoide se lava
luego con al menos una parte alícuota de agua desionizada
desoxigenada. La fracción orgánica se seca luego típicamente con una
solución de sal, se filtra y se evapora al vacío para formar un
aceite. La destilación del aceite resultante a alto vacío da como
resultado un producto cannabinoide altamente purificado.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar
aspectos de la presente invención, y no tienen la intención de
limitar ni definir en modo alguno la presente invención.
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Ejemplo
1
Se añadieron 64,9 g de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol, 292 mL de
tolueno, 21,7 mL de trietilamina, y 41,3 g de cloruro de
p-toluenosulfonilo a un matraz de 1000 mL, de 3
bocas, de fondo redondeado cubierto con nitrógeno. La reacción se
agitó toda la noche a temperatura ambiente durante aproximadamente
16 horas. La reacción fue verificada por CL y se encontró que se
había terminado. Se añadió agua (292 mL), y se agitó la reacción
durante 20 minutos. Se separó la capa acuosa, y se lavó la solución
de tolueno dos veces más con partes alícuotas de agua de 292 mL. Se
lavó el tolueno con 292 mL de solución saturada de cloruro sódico
para ayudar a la eliminación de agua, y se secó luego el tolueno con
sulfato magnésico anhidro. La solución seca de tolueno se evaporó en
un evaporador a 99,76 g de aceite. Se vertió el aceite en un matraz
de Erlenmeyer de 500 mL y se añadieron 150 mL de heptano. La
solución se sembró con unos pocos cristales de una operación
anterior y se almacenó en un refrigerador toda la noche. Se
filtraron los sólidos resultantes. Se lavaron los cristales dos
veces con partes alícuotas de aproximadamente 10 mL de heptano frío
mientras estaban en el filtro. Se secaron los cristales al vacío
durante 15 minutos sobre el embudo de Buchner y se pesaron. Los
cristales ligeramente húmedos pesaron 65,4 gramos. Después de secar
toda la noche a temperatura ambiente a un vacío de 77,9 kPa los
cristales pesaron 65,37 g. Se obtuvo una segunda cosecha de
cristales, 6,34 g, evaporando la mayor parte del heptano y enfriando
el líquido madre toda la noche bajo refrigera-
ción.
ción.
Se disolvieron los cristales en 440 mL de
metanol caliente a reflujo. Los cristales se disolvieron fácilmente
a 66ºC. Se dejó enfriar el matraz lentamente hacia temperatura
ambiente y comenzó la cristalización a 51ºC. Se enfrió luego el
matraz a cerca de 0ºC en un baño de hielo, al tiempo que se enfrió
metanol limpio como lavado. El matraz se mantuvo a 0ºC durante 1,5
horas y luego se filtró la suspensión. Se lavaron los sólidos con un
total de 110 mL de metanol frío en dos lavados. El peso en húmedo de
los cristales fue 64,09 g. Se secaron los cristales a un vacío de
77,9 kPa a temperatura ambiente durante un fin de semana. Los
cristales secos pesaron 62,64 g. A diferencia del
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol libre, se ha
mostrado que el derivado de tosilato es estable a temperatura
ambiente en presencia de aire e iluminación de laboratorio. Los
cristales de
\Delta^{9}-THC-4-metilbencenosul-fonato
(tosilato) fueron caracterizados por métodos de IF, RMN de protón,
RMN C13 y MS. El espectro infrarrojo para el tosilato fue coherente
con el de de \Delta^{9} THC, con bandas adicionales para la
funcionalidad de sulfonato orgánico. El análisis por RMN apoya
sólidamente la estructura de
\Delta^{9}-THC-4-metilbencenosulfonato
(tosilato). Los resultados de espectro de masas muestran que el
componente principal tiene un peso molecular de 468 Da que es
coherente con el peso molecular de
\Delta^{9}-THC-4-metilbencenosulfonato
(tosilato). Adicionalmente, el patrón de fragmentación MS/MS también
es coherente con la identificación del componente principal como
\Delta^{9}-THC-4-metilbencenosulfonato
(tosilato).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-bencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de bencenosulfonilo en lugar
de cloruro de p-toluenosulfonilo. Los cristales
resultantes fueron estables a temperatura ambiente en presencia de
aire e iluminación de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-4-metoxibencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cristales resultantes fueron
estables a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación
de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-4-bromobencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
4-bromobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cristales resultantes fueron
estables a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación
de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-4-clorobencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
4-clorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cristales resultantes fueron
estables a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación
de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-2-nitrobencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cristales resultantes fueron
estables a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación
de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-3-nitrobencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cristales resultantes fueron
estables a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación
de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Referencia)
Se formó
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-4-nitrobenceno-sulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo, excepto que el aceite resultante
no cristalizó.
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Ejemplo
9
(Referencia)
Se formó
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-1-naftil-sulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
1-naftilsulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo, excepto que el aceite resultante
no cristalizó.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Referencia)
Se formó
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-2-naftil-sulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de
2-naftilsulfonilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo, excepto que el aceite resultante
no cristalizó.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Referencia)
Se formaron cristales de
\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol-4-metilbencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando
\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol en lugar de
\Delta^{9}-tetrahidro-cannabinol.
Los cristales resultantes fueron estables a temperatura ambiente en
presencia de aire e iluminación de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(Referencia)
Se formaron cristales de
cannabinol-4-metilbencenosulfonato
como en el Ejemplo 1 utilizando cannabinol en lugar de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol. Los cristales
resultantes fueron estables a temperatura ambiente en presencia de
aire e iluminación de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(Referencia)
Veinte gramos de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol-4-metilbencenosulfonato
(tosilato) con un resultado de análisis de 99+% de pureza se
colocaron en un matraz de 500 mL, de 3 bocas, de fondo redondeado
bajo cubierta de nitrógeno. El matraz estaba provisto de agitador
magnético, control electrónico de temperatura, condensador,
burbujeador de nitrógeno, y una manta calefactora.
Todos los disolventes utilizados se
desoxigenaron burbujeando N2 a través de ellos durante 15 minutos
antes de usarse. Se añadieron 3,9 mL de agua desionizada y luego se
añadieron al matraz 162,5 mL de butóxido potásico 1 molar en
t-butanol (nota 1). La suspensión resultante se
calentó a 65ºC. La reacción fue ligeramente exotérmica, subiendo la
temperatura hasta 70,1ºC, aunque se estabilizó a 65ºC, rápidamente.
La reacción se mantuvo a 65ºC durante 5 horas, y luego se enfrió a
temperatura ambiente.
Se añadió agua (250 mL) y se agitó la reacción
durante 1,0 hora. Se prevé que este proceso destruya una pequeña
cantidad de tosilato de t-butilo que se forma en la
reacción. Se añade luego heptano (250 mL). Después de agitar durante
varios minutos, la mezcla se transfiere a un embudo separador (1000
mL) y se separa. (Se puede añadir una pequeña cantidad de agua si se
observa una pequeña tercera fase de t-butanol). La
solución de heptano que contiene el producto cannabinoide se lava 2
veces más con partes alícuotas de 250 mL de agua desionizada
desoxigenada. El pH del primer lavado fue 14, el pH del segundo
lavado fue 9 y el pH del tercero fue 8.
Se hizo un secado preliminar lavando la solución
de heptano con 250 mL de solución saturada de cloruro sódico.
Se secó luego el heptano con MgSO_{4} anhidro.
Se filtró la solución y se evaporó al vacío a un aceite (16,68
g).
Se destiló el aceite a alto vacío <0,27 kPa a
aproximadamente 200º-220ºC. Se obtuvo un vidrio casi incoloro y pesó
15,41 g, y con rendimiento de 88%.
Análisis por CL del producto mostró que era
>99,9% del área de
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol. La comparación
con un material patrón comprado mostró una pureza de 104%. El
producto fue protegido escrupulosamente de la luz y del oxígeno y se
almacenó en un refrigerador para mantener su pureza.
No se tiene la intención de que el alcance de la
invención esté limitado a las realizaciones específicas descritas.
Más bien, se tiene la intención de que las reivindicaciones que se
adjuntan y sus equivalentes determinen el alcance de la
invención.
Claims (14)
1. Ésteres de cannabinoides según se representan
por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son H o un
alquilo;
A es un alcano saturado, alqueno, dieno o anillo
aromático; e
Y es un benceno sustituido con alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento para la purificación de un
cannabinoide que comprende: esterificar el cannabinoide con al menos
un haluro de arilsulfonilo en presencia de al menos una base para
formar un arilsulfonato de cannabinoide que se representa por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son H o un
alquilo;
A es un alcano saturado, alqueno, dieno o anillo
aromático; e
Y es un benceno sustituido con alquilo; y
permitir que cristalice el arilsulfonato de cannabinoide,
comprendiendo adicionalmente hidrolizar el arilsulfonato de
cannabinoide para recuperar el cannabinoide.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el permitir que cristalice el arilsulfonato de
cannabinoide incluye añadir al menos un disolvente y al menos un
cristal de semilla.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el al menos un disolvente se selecciona entre el grupo que
consiste en metanol, heptano, hexano, t-butil metil
éter, n-pentanol, n-butanol,
isopropanol, isobutanol, etanol, acetona, acetonitrilo y acetato de
isopropilo.
5. El procedimiento según la reivindicación 2
que incluye adicionalmente recristalizar el arilsulfonato de
cannabinoide para purificar el arilsulfonato de cannabinoide.
6. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el cannabinoide es un componente de cannabis que se
produce en la naturaleza.
7. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la al menos una base es al menos una amina terciaria.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la al menos una amina terciaria se representa por la
fórmula R_{5}R_{6}R_{7}N, en la que R_{5}, R_{6} y R_{7}
son grupos alquilo.
9. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que hidrolizar el arilsulfonato de cannabinoide comprende
hidrólisis básica.
10. Un procedimiento para hidrolizar un
arilsulfonato de cannabinoide que comprende: hacer reaccionar el
arilsulfonato de cannabinoide con al menos una sal de metal de un
óxido alquílico en al menos un alcohol alquílico.
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la al menos una sal de metal de un óxido alquílico y el al
menos un alcohol alquílico contienen de uno a aproximadamente seis
átomos de carbono.
12. El procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la al menos una sal de metal de un óxido alquílico y el al
menos un alcohol alquílico comprenden el mismo grupo alquílico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 2 ó
10, en el que la hidrolización del arilsulfonato de cannabinoide se
logra a una temperatura de 40ºC a 80ºC.
14. Un procedimiento según la reivindicación 2 ó
10, en el que la hidrolización del arilsulfonato de cannabinoide se
logra a una temperatura de 50ºC a 70ºC.
Applications Claiming Priority (4)
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| ES03781830T Expired - Lifetime ES2315548T3 (es) | 2002-11-12 | 2003-11-06 | Derivados cannabinoides cristalinos y procedimiento de purificacion de un cannabinoide. |
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