KR20040097930A - Ｎ-메틸-ｎ-페닐아미노아크롤레인의 합성 방법 - Google Patents

Ｎ-메틸-ｎ-페닐아미노아크롤레인의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-메틸포름아닐라이드 및 하기 화학식 3의 알킬 비닐 에테르의 반응이 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐의 존재하에서 디옥산, 아세토니트릴 및/또는 클로로벤젠에서 선택되는 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는, N-메틸포름아닐라이드 및 하기 화학식 3의 알킬 비닐 에테르를 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 C3-C4알킬이다.

Description

Ｎ-메틸-Ｎ-페닐아미노아크롤레인의 합성 방법{FOR THE SYNTHESIS OF N-METHYL-N-PHENYLAMINOACROLEIN}
본 발명은 하기 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인의 합성 방법, 및 이하에서 "페날"("Fenal")로 표시되는 하기 화학식 2의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 1
페날은 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 갖는 화합물, 예를 들면 일반식의 플루바스타틴(CAS 등록 번호: 93957-54-1)의 제조를 위한 출발 물질로서 사용된다.
보다 상세하게, 화학식 1의 화합물은, 국제특허공개 제 WO 84/82131 호 및 미국 특허 제 4,739,073 호에 개시된 바와 같이, POCl3의 존재 하에서 아세토니트릴 중에서 하기 화학식 4의 화합물과의 반응에 의해 페날로 전환될 수 있다:
화학식 1의 화합물의 제조 방법은 예를 들면 문헌[J.O.C. 57, 3250-3252(1992)], 영국 특허 제 945,536 호 및 미국 특허 제 5,118,853 호에 개시되어 있다. 보다 상세하게는 J.O.C.의 문헌은 N-메틸포름아닐라이드를 POCl3의 존재 하에 디클로로메탄중에서 에틸 비닐 에테르와 반응시키는 방법을 개시하고, 영국 특허 제 945536 호는 N-메틸포름아닐라이드를 포스겐의 존재하에 디클로로에탄중에서 에틸 비닐 에테르와 반응시키는 방법을 개시하고, 미국 특허 제 5,118,853 호는 N-메틸포름아닐라이드를 옥살릴클로라이드의 존재하에 디클로로메탄중에서 에틸 비닐 에테르와 반응시키는 방법을 개시한다.
그러나 상기 방법들은 모두 낮은 비등점의 염화 용매의 이용을 특징으로 하는데, 이 저비점의 염화 용매들은 널리 알려진 안전상의 이유로 산업적 공정에서는 일반적으로 회피된다.
본 발명의 목적은 공지된 방법들의 단점을 피하면서 보다 높은 수율을 제공할 수 있는 페날의 대안적인 제조 방법을 발견하는 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 1의 화합물은 디옥산, 아세토니트릴 및/또는 클로로벤젠으로부터 선택되는 용매중에서 포스겐(1.0 내지 1.3당량) 또는 디포스겐(0.5 내지 0.65당량) 또는 트리포스겐(0.34 내지 0.43 당량)을 N-메틸포름아닐라이드(1당량) 및 화학식 3의 알킬 비닐 에테르의 용액(1-2당량, 바람직하게는 1 당량)에 첨가함으로써 단일 단계로 수득되고, 상기 반응은 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 15-25℃의 온도(더욱 바람직하게는 약 20℃)에서 수행된다:
화학식 3
상기 식에서,
R은 C3-C4알킬, 바람직하게는 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸에서 선택된다.
2상 시스템에서 수득된 중간체를 가수분해하여 원하는 화학식 1의 아크롤레인을 수득하기 위해서 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염의 수성 용액을 반응 혼합물에 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 용매를 증발시킬 수 있고, 이렇게 수득된 잔사를 3차 부틸 메틸 에테르, 클로로벤젠 및/또는 톨루엔에서 선택된 용매와 함께 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염의 수용액에 용해시킬 수 있다.
상을 분리시킨 후, 유기 층을 증발시켜 잔사로 만든 후 화학식 1의 아크롤레인을 조질 화합물로서 수득한다.
본 발명의 양태에 따르면, 이렇게 수득된 아크롤레인은 -20 내지 10℃(바람직하게는 약 -15℃)의 온도에서 3차 부틸 메틸 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올(3차 부틸 메틸 에테르가 바람직하다)로부터 재결정화될 수 있다.
그러나, 본 발명의 방법은 가수분해후에 재결정화가 더 이상 필요없고, 페날의 제조를 위한 추가의 정제 없이도 사용할 수 있을 정도의 높은 순도를 갖는 조질의 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인을 제공한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 변형에서, 용매의 증발에 의해 생성된 화학식 1의 조질 화합물을 아세토니트릴에 용해시키고, 문헌의 방법에 따라 화학식 2의 페날의 제조에 사용한다.
보다 바람직하게는, 개시된 공정의 다른 양태에서는, 상기 용매중의 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐, N-메틸포름아닐라이드 및 화학식 3의 알킬 비닐 에테르의 반응 조질 혼합물을 별도의 정제 없이 화학식 2의 화합물의 "동일 반응계" 제조를 위해 사용한다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 양태를 개시하지만, 이들이 단지 예시 목적임을 이해해야만 한다.
실시예 1
N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인
10 내지 15℃에서 교반하면서 25ml의 1,4-디옥산중의 N-메틸포름아닐라이드(30g), 부틸 비닐 에테르(22.2g)의 용액에 50ml의 1,4-디옥산중의 비스-트리클로로메틸카보네이트(28.3g)의 용액을 90분동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 유지시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 3차 부틸 메틸 에테르(75ml) 및 물(55ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 5-10℃에서 냉각시키고, 수산화나트륨 30% 수용액(55g)을 첨가함으로써 pH를 약 7로 보정한다. 상을 분리시킨후, 수성 상을 3차 부틸 메틸 에테르(70ml)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 감압하에서 증발시킨다. 잔사에 3차 부틸 메틸 에테르(50ml)를 첨가하고, 혼합물을 90분동안 -15℃에서 냉각시킨다. 침전물을 부흐너(Buchner)상에서 여과하고, 3차 부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고(25mlx2), 실온에서 진공하에 하룻밤동안 건조시킨다. 25.21g의 순수한 화합물이 수득된다(70%의 몰 수율).
실시예 2
N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인
10℃에서 교반하면서 25ml의 클로로벤젠중의 N-메틸포름아닐라이드(30g), 부틸 비닐 에테르(22.2g)의 용액에 50ml의 클로로벤젠중의 비스-트리클로로메틸카보네이트(24.3g)의 용액을 2시간동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 유지시킨다. 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 5-10℃에서 냉각시키고, 수산화나트륨 30% 수용액(50ml)을 첨가함으로써 pH를 약 7로 보정한다. 상을 분리시킨후, 수성 상을 클로로벤젠(50ml)으로 추출하고, 혼합된 유기 층을 물(20ml)로 세척하고, 감압하에서 증발시킨다. 잔사에 3차 부틸 메틸 에테르(50ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 -15℃에서 냉각시킨다. 침전물을 부흐너 상에서 여과하고, 3차 부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고(25mlx2), 진공하에서 하룻밤동안 30-35℃에서 건조시킨다. 24.66g의 순수한 화합물이 수득된다(69%의 몰 수율).
실시예 3A
N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인
10 내지 15℃에서 교반하면서 25ml의 1,4-디옥산중의 N-메틸포름아닐라이드(30g), 부틸 비닐 에테르(22.2g)의 용액에 50ml의 1,4-디옥산중의 비스-트리클로로메틸카보네이트(28.3g)의 용액을 90분동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 유지시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 톨루엔(50ml) 및 물(200ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 5-10℃에서 냉각시키고, 수산화나트륨 15% 수용액(30ml)을 첨가함으로써 pH를 약 7로 보정한다. 상을 분리시킨 후, 수성 상을 톨루엔으로 추출하고(50mlx2), 혼합된 유기 층을 물(50ml)로 세척하고 감압 하에서 증발시킨다. 수득된 잔사(32.3g, HPLC 분석에 따르면 28.7g의 순수한 생성물 함유, 81%의 몰 수율)를 임의의 추가의 정제 없이 합성의 다음 단계를 위해 사용한다.
실시예 3B
3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알
실시예 3A에서 나온 조질 아크롤레인의 사용. 5℃로 냉각시킨 아세토니트릴(35ml)중의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌(35.8g)의 현탁액에 아세토니트릴(40ml)중의 조질 아크롤레인(실시예 3A에서 나온 32.3g)의 용액을 30분동안 적가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 60℃에서 4시간동안 교반하면서 유지시키고, 물(300ml)을 첨가하고 60℃에서 1시간 후에 형성된 고형물을 부흐너상에서 여과하고 75ml의 물로 세척한다. 습윤 고형물(49.7g)을 톨루엔(250ml)에 용해시키고, 셀라이트(1g) 및 챠콜(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 고형물을 여과한 후에, 용매를 감압에서 증류하고, 이소프로판올(72ml)을 이용하여 75℃에서 잔사를 용해시킨다. 용액을 20℃에서 냉각시키고 실온에서 1시간동안 교반한다. 침전물을 부흐너상에서여과하고, 이소프로판올(15ml)로 2회 세척하고, 60℃에서 진공하에서 건조시킨다. 30.2g(70% 몰 수율)의 생성물을 수득한다.
실시예 4A
N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인
5℃에서 교반하면서 85ml의 클로로벤젠중의 N-메틸포름아닐라이드(100g), 부틸 비닐 에테르(74.12g)의 용액에 170ml의 클로로벤젠중의 비스-트리클로로메틸카보네이트(87.84g)의 용액을 2시간동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 유지시킨다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 15% 수용액(348ml)을 첨가함으로써 pH를 약 7로 보정한다. 상을 분리시킨 후, 수성 상을 클로로벤젠(90ml)으로 추출하고, 혼합된 유기 층을 물(100ml)로 세척하고, 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔사(116.9g, HPLC 분석에 따르면 104.8g의 순수한 생성물 함유, 88%의 몰 수율)를 임의의 추가 정제 없이 합성의 다음 단계를 위해 사용한다.
실시예 4B
3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알
실시예 4A에서 나온 조질 아크롤레인의 사용. 5℃로 냉각시킨 아세토니트릴(128ml)중의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌(130.7g), 포스포러스 옥시클로라이드(114.6g)의 현탁액에 아세토니트릴(145ml)중의 조질 아크롤레인(실시예 4A에서 나온 116.9g)의 용액을 60분동안 적가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 60℃에서 6시간동안 교반하면서 유지시키고,물(1100ml)을 첨가하고 60℃에서 1시간 후에 형성된 고형물을 부흐너상에서 여과하고 물(250mlx3)로 세척한다. 습윤 고형물(131g)을 톨루엔(1050ml)에 용해시키고, 셀라이트(2.7g) 및 챠콜(4g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 고형물을 여과한 후에, 혼합물을 물로 세척하고(500mlx2), 상들을 분리시키고, 유기 용매를 감압에서 증류하고, 이소프로판올(260ml)을 이용하여 75℃에서 잔사를 용해시킨다. 용액을 10℃에서 냉각시키고 1시간동안 교반한다. 침전물을 부흐너상에서 여과하고, 이소프로판올로 세척하고(60mlx3), 60℃에서 진공하에서 건조시킨다. 84.2g(53% 몰 수율)의 생성물을 수득한다.
실시예 5
3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알
5℃에서 교반하면서 15ml의 아세토니트릴중의 N-메틸포름아닐라이드(30g), 부틸 비닐 에테르(22.2g)의 용액에, 70ml의 아세토니트릴중의 비스-트리클로로메틸카보네이트(26.1g)의 용액을 80분동안 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 포스포러스 옥시클로라이드(31.4g)를 30분동안 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 15분동안 교반한다. 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌(35.8g) 및 아세토니트릴(25ml)을 첨가한다. 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 약 24시간동안 교반하면서 유지시킨다. 반응 혼합물을 실시예 3B에 개시된 바와 같이 처리하여 생성물을 수득한다(수율: 69%).
실시예 6
3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알
용매로서 클로로벤젠을 이용하여 실시예 5에 개시된 바와 같이 생성물을 합성한다(70% 수율).
본 발명에 따르면 공지된 방법의 단점을 피하면서 더 높은 수율로 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알을 제조할 수 있다.

Claims (14)

  1. 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐의 존재하에서, 디옥산, 아세토니트릴 및/또는 클로로벤젠에서 선택되는 용매중에서 N-메틸포름아닐라이드와 하기 화학식 3의 알킬 비닐 에테르를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 3
    상기 식에서,
    R은 C3-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    용매가 클로로벤젠인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R이 에틸, n-프로필, n-부틸 및/또는 이소부틸에서 선택되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    반응이 0-50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    반응이 15-25℃, 바람직하게는 약 20℃에서 수행되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    1.0-1.3 당량의 포스겐, 0.5-0.65당량의 디포스겐 또는 0.34 내지 0.43당량의 트리포스겐이 N-메틸포름아닐라이드 및 화학식 3의 알킬 비닐 에테르의 동몰 용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    알칼리 수산화물 또는 탄산염의 수용액을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기 층을 증발시켜 잔사를 수득함으로써 반응 혼합물을 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    용매를 증발시키고, 3차 부틸 메틸 에테르, 클로로벤젠 및/또는 톨루엔에서 선택되는 용매와 함께 알칼리 수산화물 또는 탄산염의 수용액을 이용하여 이렇게 수득된 잔사를 용해시킴으로써 반응 혼합물을 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상을 분리시킨 후, 에테르를 이용하여 수성 상으로부터 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인을 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    에테르가 3차 부틸 메틸 에테르인 방법.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    -20℃ 내지 0℃, 바람직하게는 약 -15℃의 온도에서 3차 부틸 메틸 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올, 바람직하게는 3차 부틸 메틸 에테르로부터 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인을 재결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따라 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인을 제조하는 방법을 포함하는, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따라 화학식 1의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인을 제조하는 방법을 포함하는, 플루바스타틴(Fluvastatin)의 제조 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    화학식 1의 조질 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인이 추가로 반응하여 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알을 생성하기 전에 정제 및/또는 결정화되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
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