CN115052868A - ***素硫酸酯、及其盐和用途 - Google Patents

***素硫酸酯、及其盐和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115052868A
CN115052868A CN202180013182.4A CN202180013182A CN115052868A CN 115052868 A CN115052868 A CN 115052868A CN 202180013182 A CN202180013182 A CN 202180013182A CN 115052868 A CN115052868 A CN 115052868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cannabinoid
compound according
cannabidiol
formula
cannabinoid compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180013182.4A
Other languages
English (en)
Inventor
马哈茂德·***·阿卜杜拉博·穆斯塔法
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
London Pharmaceuticals and Research Corp
Original Assignee
London Pharmaceuticals and Research Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by London Pharmaceuticals and Research Corp filed Critical London Pharmaceuticals and Research Corp
Publication of CN115052868A publication Critical patent/CN115052868A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/05—Mono-, di- or tri-ethylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)

Abstract

***素硫酸酯、它们的可溶性盐及其稳定制剂，以及它们的食用、饮料和药用应用。***素硫酸酯盐可以用作药物或前药，用于治疗与***素受体的调节或偏向调节有关的各种病症，包括但不限于疼痛和炎症、癌症、青光眼、神经退行性疾病、多发性硬化症、肾纤维化、纤维化障碍、成瘾、运动功能障碍以及胃肠道和代谢障碍。

Description

***素硫酸酯、及其盐和用途
技术领域
本发明涉及药用化学品领域，特别涉及***素硫酸酯、它们的盐和用于治疗、减轻或减轻人或动物受试者的疾病症状的用途。
背景技术
内源性***素***介导许多重要的生理功能，包括神经可塑性和学习、情绪和动机、食欲和GI运动性以及免疫调节。存在至少两种类型的G-蛋白质偶联***素受体，其已在哺乳动物中分离且完全表征：a)CB1：居中且***定位且主要涉及神经递质内稳态；和b)CB2：位于周边且与免疫***连接。这些受体表示用于各种病症的有前景的治疗靶标，包括慢性疼痛、炎症、神经变性病症、癫痫、成瘾、失眠症、癌症、肥胖症和厌食症。近年来，设计特定***素配体以管理这些情况已显著增加。
***素受体可通过化合物的同态基团(所谓的***素)来调制。它们可以分为三个主要基团：a)内源性或内源性***素(例如花生四烯酸乙醇胺)；b)天然或植物类***素，其是***物质的活性成分(例如，δ-9-四氢***酚(THC)和***二酚(CBD))；以及c)合成的(例如，比***隆)，其在下面的表1中示出。
表1：***素的代表性实例
***素类实施例
Figure BDA0003784673140000021
***素的临床效用已经记载在许多条件的治疗中。Sativex是THC和CBD在1:1混合物中的口腔喷雾，由GW Pharmaceuticals制作，并且在许多国家被批准作为与成人中多发性硬化症相关的神经性疼痛和痉挛的辅助治疗。由BauschHealthCo.提供的TM(nailone)是合成***素，用于通过CB1受体介导的相互作用作为止吐剂口服施用。
不管其临床潜力如何，天然***素(植物源性***素)从C中提取。Sativa是高度亲脂的(具有6-7的log P值)、微溶于水(在23℃下的水溶性＝2-10pg/mL)、化学不稳定的(特别是在经由光、温度和自动氧化的溶液中)，以及在口服给药后具有不稳定的吸收、延迟的发作、广泛的首过代谢、高血浆蛋白质结合、大体积的分布和低的全身生物利用度的性质，导致不可预测的时间过程和长半衰期(tvi)。此外，吸烟的草药临床益处很短，并且与粘膜损伤、严重的副作用、以及暴露于致癌物质。
此外，THC可穿过血脑屏障(BBB)并激活中心CB1，从而产生不必要的心理效应。在克服这些限制的方式中，已经开发了多种制剂和药物递送方法，包括共溶剂、络合、表面活性剂和载体辅助方法，迄今为止，具有有限的成功。
另一方面，已经报道了几种合成衍生物和前药并广泛用于调节CB1和CB2。例如，Full Spectrum Laboratories的WO2017/216362A1公开了***素前药以及它们的生产、制剂和用途。该参考文献仅公开了有机酸和氨基酸的酯，例如琥珀酸和缬氨酸。
Mallinckrodt有限公司的WO2004/043946A1公开了高度结晶的芳基磺酸THC酯。它们可以在空气中再结晶并且在室温下是稳定的，从而允许在水解时不确定储存和回收纯THC。该参考文献没有公开这些酯的任何药理行为或临床效用。
Watanabe等人(Chem Pharm Bull 27:3009-3014，1979)报道了δ-8-THC葡糖苷酸和硫酸酯的化学合成，以研究它们的水解、急性毒性和大鼠中的代谢处置。然而，对于这些酯中的任一种都没有描述药理或生物效用。
Juntunen等(Eur.J.Pharm.Sci.19，37-43，2003)报道了阴离子酰胺的水溶性磷酸酯前药的合成。磷酸盐官能团提高了母体内***素的水溶性，其在pH7.4下增加＞16 500倍，并降低了眼压兔子中的眼内压。该研究没有研究任何临床有用的植物***素，并不报告任何其它药理活性或盐的磷酸酯的临床用途。
为了使现有技术中的限制最小化，存在对用于特定临床应用的具有优化的物理化学、药代动力学(PK)和药效学(PD)性质的新***素衍生物的需求。
发明内容
根据本发明，***素化合物是***素及其盐的不稳定硫酸酯。所述酯对动物或人体内的酶或化学水解敏感，以便释放母体***素并由此调节内源性***素***。
在一个实施例中，***素化合物是***素及其与无机或有机碱的盐的硫酸盐或半硫酸酯。
在另一个实施方案中，无机或有机碱选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、芥酸、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
在另一实施例中，***素化合物是THC或THC的半硫酸酯，由通式I表示：
Figure BDA0003784673140000041
其中R选自由以下组成的群组：H、第二***素、协同化合物、非协同活性化合物和非活性侧基。
在另一实施例中，***素化合物是CBD的硫酸盐或半硫酸酯，其由通式II和III表示：
Figure BDA0003784673140000042
Figure BDA0003784673140000051
其中R选自由以下组成的群组：H、第二***素、第二活性化合物和非活性侧基。
在另一实施例中，第二***素具有羟基、氨基或酚官能团。第二***素可选自THC、CBD、***二酚(CBND)、***酚(CBN)、***酚(CBG)、***色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)、***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)和***二酚(CBT)及其衍生物和类似物或相关化学结构。
在另一个实施方案中，第二活性化合物具有羟基、氨基或酚官能团。第二活性化合物可以选自对乙酰氨基酚、布洛芬、***、咖啡因、L-DOPA、香豆素、槲皮素、类黄酮、水杨酸、百里酚、丁香酚、恩他酮、托卡酮、***、雄激素和皮质类固醇。
在另一实施方案中，***素化合物是THC的硫酸盐酯盐，由通式IV表示：
Figure BDA0003784673140000052
其中B选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
在另一个实施例中，***素化合物是CBD的硫酸盐酯盐，其由通式V和VI表示：
Figure BDA0003784673140000061
其中B选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
根据本发明，***素化合物的某些实施例可以证明一种或多种期望的特征，包括改善的稳定性、更高的溶解度、化学稳定性和最佳PK和/或PD特性。
根据本发明，水溶性***素硫酸酯可以用于可食用、饮料和药物应用。酯可以是半酯、全酯或盐。
在另一实施例中，***素硫酸酯是水溶性盐的形式。所述盐可以是碱金属或有机碱。
本发明的另一实施方案是通过合成或半合成方法生产***素化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a.将具有至少一个羟基的***素溶解在合适的非质子有机溶剂中。
b.用硫酸盐转移试剂在碱或有机碱的存在下反应***素溶液。
c.在常规加热、微波加热或超声波阳离子下加热反应以产生产物。
d.使用快速色谱法、萃取、蒸馏、升华或结晶来纯化产物。
在另一个实施方案中，非质子有机溶剂选自吡啶、甲苯、四氢呋喃、卤代烃、二甲苯和己烷。
在另一个实施方案中，硫酸盐转移试剂选自受保护和游离氯磺酸、受保护和游离磺酸、受保护和游离硫酸、三氧化硫、三氧化硫络合物、三氧化硫吡啶、碱金属二硫酸盐、磺酰基咪唑盐、/V-羟基琥珀酰亚胺-硫酸盐和三丁基磺基甜菜碱。
在另一个实施方案中，CBD硫酸酯的吡啶盐可以根据下面式VII所示的方法制备，以获得定量产率(90-99％)和分析纯度(95-98％)的目标硫酸盐。温度在65-90℃之间，压力在5-20帕之间，在吡啶中反应2-4小时。
Figure BDA0003784673140000071
在另一个实施方式中，可以根据下面式VIII中所示的方法制备CBD硫酸酯的各种盐和形式。当在水溶液中与1.2当量的碱以及作为非水溶液中的结晶化合物一起搅拌时，吡啶计数器离子可以被定量产率(95-99％)和分析纯度(95-98％)中的其它所选择的碱替代为无定形粉末。
Figure BDA0003784673140000081
在另一个实施方案中，可以根据下面式IX中所示的方法制备THC硫酸酯的吗啉盐。
Figure BDA0003784673140000082
在另一个实施方案中，可根据下面式X所示的方法制备THC硫酸酯的哌嗪盐。
Figure BDA0003784673140000083
另一个实施方案涉及根据下面的式XI中所示的方法通过酶方法(包括对Cannabis的微生物、合成生物学和基因操纵)生产***素硫酸盐酯的方法。
Figure BDA0003784673140000091
在某些实施例中，***素硫酸盐酯可作用于***和中心组织中的任一者或两者上。
在另一实施例中，***素硫酸盐酯在***受限，使得其缺乏THC的中心活性性质。
在另一个实施例中，***素硫酸酯可以用于管理若干病症，包括疼痛和炎症、癌症、青光眼、神经变性疾病、多发性硬化、肾纤维化、纤维化病症、成瘾、运动障碍和胃肠和代谢紊乱以及响应***素受体调节或以其它方式已知可通过施用一种或多种***素治疗的其它条件。
在另一实施例中，***素硫酸酯可以用于人类和动物应用。
在某些实施例中，***素硫酸盐酯对于口服递送***特别有用。此外，它们可以被配制用于局部、鼻内、眼科或肠胃外递送***。
在另一个实施例中，***素硫酸酯包括所有可能的异构体(立体或结构)作为单独的半酯、全部酯、盐或它们的混合物。
在另一实施方案中，根据本发明的***素硫酸酯的药物制剂可以包括其它协同成分，包括其它***素、植物化学品、镇痛剂和抗炎剂。
当与其它***素相比时，本发明公开了具有改善的PK和PD效益的***素化合物，包括但不限于更好的稳定性、溶解性和味道、有效的吸收和分布以及效力，这可以提供有效的疾病控制和治疗效果。
具体实施方式
本公开涉及***素化合物，特别是可以充当***素药物或前药的***素硫酸酯、通过向患者施用***素硫酸酯而产生***素硫酸酯、对可食用、饮料和药物制剂的方法，通过向患者施用***素硫酸酯来调节CB1和CB2活性的方法，以及通过向患者施用***素硫酸酯来治疗疼痛、炎症、神经退行性疾病、癌症、肾纤维化、癫痫和其它运动障碍、肥胖症和其它代谢紊乱、成瘾、睡眠障碍、焦虑症、多发性硬化、厌食症和其它病症的方法。
根据本发明，***素硫酸酯或其活性代谢物可充当CB1或CB2中的任一者或两者的配体，或通过非受体介导的机制发挥其动作。由于本发明的某些示例性实施方案的独特药物动力学，一些实施方案可用作偏置调节剂(激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂等)。选择性地结合到第二***素受体(例如CB1、CB2或受试者中的任何其它内源性***素受体)上的第一***素受体。它们还可调节其它靶和受体，包括但不限于COX酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)、瞬时受体电位阳离子通道亚族V(TrpV)、过氧化物酶增殖剂活化受体、推定异常***二酚受体、离子通道、配体门控离子通道和其它G蛋白偶联受体。
术语“酯”包括所有可能的半酯、全部酯、盐和异构体，包括它们的任何比例的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和它们的混合物。优选地，所述酯是半酯或盐。优选地，它们是纯化合物的盐。
术语“***素”涉及具有至少一个羟基的***素。其包含内源性、合成或天然***素，包含：δ-9-四氢***酚(THC)、δ-8-四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***二酚(CBND)、***酚(CBN)、***酚(CBG)、***色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)。
***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)、***二酚(CBT)和这些化合物的衍生物和类似物。
术语“羟基”基团涉及醇或酚OH或它们的异硬脂酸酯(例如，SH or NH2)。
术语“盐”是指碱金属盐，包括钠、钾、锂、钙或镁盐。术语“盐”还指pKa大于3的有机碱的盐，包括：环状或无环的胺(例如，三甲基胺、芥胺)、乙醇胺衍生物(三乙醇胺)、碱性氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸)、氨基糖(例如，葡糖胺)、芳香族或脂肪族胺(例如，苯胺、4-氨基嘧啶)或其它环状氮化合物(例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷)。
术语“前药”旨在包括可能需要在人体内活化的目标化合物的酯。酯可以是活性的(等能的或更有效的)或非活性的化合物。优选地，它们是活性的。在给人或动物受试者施用后，它们经历酶促或化学活化以释放游离药物。
如本文所用，术语“药物制剂”是指本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或其它协同化合物，以及其它生理学上可接受的载剂和赋形剂的混合物。药物制剂(例如固体或液体剂型)的目的是促进化合物给受试者动物或人的施用。
本公开中的术语“受试者”是指人类患者，但不限于人类并且可以包括动物。
在优选的实施方案中，本发明的***素硫酸盐酯由式V中的实例表示。优选地，***素硫酸酯是钾盐或钠盐的形式。更优选地，呈钠盐的形式。或者，***素硫酸酯是吗啉或哌嗪或三乙醇胺或芥胺(优选地哌嗪或三乙醇胺的盐)的盐的形式。
Figure BDA0003784673140000121
Figure BDA0003784673140000122
式I至III中的侧基R可以是H、另一种***素、其它活性成分或非活性基团。其它***素优选地是THC或CBD，但可以是具有羟基、氨基或酚官能团的任何其它***素。
合适的***素包含***二酚(CBND)、***酚(CBN)、***酚(CBG)、***色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)、***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)和***二酚(CBT)，或这些化合物的衍生物或类似物。另一种活性成分优选为对乙酰氨基酚或布洛芬，但可包括阿片样物质或具有至少一个羟基、氨基或酚官能团的其它药物。非活性基团优选为H，但可以是甲基、乙基、或另一个无环饱和烃基(即CnH2n+1)、芳基或另一环状饱和烃基(即CnH2n-1)、或它们的异构体和类似物。
由化学式IV至VI中的B表示的侧基可以是碱金属、环胺、非环胺、芳族胺、脂族胺、氨基酸或氨基糖。碱金属优选为Na，但可以为K、Li、Ca或Mg。无环的胺优选为三乙醇胺、芥胺、精氨酸或赖氨酸，但可以是氨、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、三丁基胺和其它相关的胺和包括伯、仲和叔的衍生物。芳族胺优选为苯胺或4-氨基嘧啶，但可以是萘基胺、对氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸和其它相关的胺、类似物和衍生物。所述侧基还可以优选为哌嗪或吗啉，但可以是氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷或其衍生物、类似物和异硬脂酸盐。
***素硫酸酯可以通过合成、半合成、微生物、酶和合成生物学方法以及通过基因操纵来制备。
优选地，它们可以根据式VII和XI中所述的反应从具有至少一个羟基的任何***素制备。优选地，***素是THC或CBD，并且羟基是酚OH。对反应条件的改性可以产生其他衍生物和类似物。
可以制备药物制剂，包括***素硫酸酯或其任何药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。优选地，所述制剂是用于口腔和口腔粘膜应用的固体或液体剂型。
***素硫酸盐酯的某些示例性实施例的药代动力学轮廓比相应的母体***素更有利。举例来说，某些示范性***素硫酸盐的Cmax(最大血浆浓度)比母***素高5倍。因此，与母体***素相比，药物制剂可以含有较低有效剂量的这些***素硫酸盐酯盐。此外，示例性***素硫酸盐酯盐具有比母***素更少的可变吸收。与下面的表中CBD相比，示出了某些示例性***素硫酸盐酯的PK分布，包括半衰期(T1/2)、最大等离子体浓度(Cmax)和达到Cmax(Tmax)的时间。
Figure BDA0003784673140000141
在模拟的胃和肠介质下的硫酸盐酯盐的某些示例性实施例的酶和化学稳定性比相应的母体***素更有利。例如，CBD可以在模拟的胃和肠介质内在短时间内释放(在10至30分钟内释放5％至20％)。与相应的母体***素相比，示例性***素硫酸盐酯盐也显示出有利的毒性曲线。此外，某些示例性***素硫酸盐酯盐显示5000到3000倍高于母体***素的水性溶解度。
除活性成分之外，所述调配物还可含有协同成分，所述活性成分可包含：δ-9-四氢***酚(THC)、δ-8-四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***二酚(CBND、***酚(CBN)***酚(CBG)、***二色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)、***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)、***二酚(CBT)、乳香。包括乳香属和乳香属、姜、辣椒碱、樟脑、多酚(包括槲皮素、鞣花酸、姜黄素和白藜芦醇)、植物甾醇、碳水化合物(包括甘露糖-6-磷酸酯)、精油(包括百里酚和香荆芥酚)、萜类化合物(包括角鲨烯、番茄红素和/或色烯)的多酚。芳樟醇及其衍生物和类似物，或其混合物或组合。优选地，所述制剂仅含有一种药用成分，为所选的***素硫酸盐酯化合物。
根据本发明，所设计的化合物可以通过口粘膜、鼻、口、眼、透皮和肠胃外途径来递送。优选地，它们通过口服途径递送。
根据本发明，***素硫酸酯可以用于各种应用，包括食物、饮料和医疗应用。优选地，它们可以用于治疗炎症和疼痛，以及对***素受体的调节作出响应的其它相关条件。与一些其它相关的类似物相比，这些硫酸酯的盐的优选实施例更稳定且可溶于水，具有改进的吸收，以及优化的药代动力学和药理活性。它们可用于治疗炎症、疼痛和相关病症，以快速减轻症状并向患者提供长效的缓解。
实施例
实施例1：CBD硫酸酯的吡啶盐的制备
用***二酚(CBD)(1.58g，5mmol，1当量)，对具有橡胶盖、Teflon隔膜和搅拌棒的反应管进行充电。S03(97％)(0.96g，6mmol，1.2当量)和3mL干燥吡啶。用氩气吹扫反应管并在70℃加热4小时，在由Anton Paar Monowave的5-20帕的压力下。冷却至室温后，在减压(100mbar)和50℃下蒸发吡啶，得到所需产物为粘性油(2.36g，定量产率)。任选地，所述产物可以在下面的实施例2的方法中直接使用，而无需纯化。当使用其它溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)、室温或大气压时，获得较低的产率(＜50％)。当使用较高温度(＞100℃)时，观察到分解现象。
Figure BDA0003784673140000161
Hz，1H)，8.01(t，J＝6.56Hz，2H)，6.08-7.16(m，2H)，5.30(br.s.1H)，4.44(br.s.2H)，3.75-4.22(m，1H)，2.67-3.15(m，1H)，1.77-2.57(m，6H)，1.64(s，6H)，1.34(br.s.6H)，0.71-1.01(m，3H)；13CNMR 157.67，153.34，150.34，146.52，144.41，142.62，133.57，128.31，127.02，118.17，113.92，111.00，110.65，46.42，38.50，36.63，32.77，32.03，31.80，30.82，23.88，23.69，19.55，14.52；HRMSm/z，用于C21H29O5S-，计算值：393.1741，实测值：393.1740。
实例2：用于抗衡离子交换的一般程序
任选地，上述实施例1的方法的产物的吡啶抗衡离子可用定量产率(95-99％)和分析纯度(95-99％)的其它选择的碱代替。
根据以下方法，当与1.2当量的所选择的碱在水溶液中搅拌时，无定形粉末为无定形粉末。水溶液可以是乙醇:水、甲醇:水、吡啶:水和/或异丙醇:水的1:1混合物。或者，可将水与其它有机溶剂(例如丙酮、THF或氯仿)混合。当抗衡离子交换反应在非水溶液(例如，绝对乙醇或甲醇或干燥吡啶)中运行时，以结晶形式获得目标硫酸盐。碱可以选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、环状或非环状胺(例如，三甲基胺、芥胺)、乙醇胺衍生物(例如，三乙醇胺、二乙基乙醇胺)、芳族或脂族胺(例如，苯胺、4-氨基嘧啶)、氨基酸或氨基糖、或另一环状氮化合物(例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷酮、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷)。对于某些示例性实施例，以结晶形式生产的产物不溶于水，而无定形形式的产物比母***素更易溶于水。
将具有聚乙烯塞和搅拌棒的反应小瓶装入吡啶鎓硫酸盐，其优选根据实例1的方法(0.47g，1mmol，1当量)、选定的碱(1.2mmol，1.2当量)和5mL的H20或乙醇或H20∶乙醇溶液(1∶1)制备。将反应在室温下搅拌2-4小时以产生乳状乳液，冷却至-80℃，并且将溶剂冷冻干燥，优选使用2.5升台式冷冻，得到所需产物作为定量收率的无定形粉末，而不需要进一步纯化。下面的示例性CBD硫酸盐酯盐可以根据实施例2的方法通过选择合适的碱以与溶液中的硫酸吡啶CBD硫酸盐混合来制备。
Figure BDA0003784673140000171
(br.s.1H)，4.44(br.s.2H)，4.10-4.22(m，1H)，3.76-3.92(m，4H)，3.06-3.22(m，4H)，2.80-3.95(m，1H)，1.79-2.57(m，6H)，1.66(s，6H)，1.10-1.40(m，6H)，0.81-0.99(m，3H)；13C NMRδ157.63，153.15，150.30，142.62，133.65，127.06，118.29，113.96，110.96，108.46，65.29，46.38，45.02，38.54，36.71，32.81，32.03，31.76，30.78，23.84，23.69，19.51，14.52；用于C21H29O5S计算值HRMSm/z：393.1741，实测值：393.1740。
Figure BDA0003784673140000172
δppm 6.42-7.17(m，2H)，5.32(br.s.1H)，4.43(br.s.H)、3.95-4.13(m，1H)、3.08(s，8H)、2.66-2.83(m，1H)、1.79-2.56(m，6H)、1.65(s，6H)、1.10-1.40(m，6H)、0.79-0.96(m，3H)；13CNMRdδ152.95、150.34、142.66、132.99、127.80、126.63、125.89、118.17、114.08、111.04、46.42、44.20、38.70、36.52、32.58、31.80、30.55，24.08，23.53，19.47，14.52C21H29O5S的HRMSm/z：计算值393.1741，实测值：393.1740。
Figure BDA0003784673140000181
4.44(br.s.H)，3.95-4.13(m，1H)，3.03-3.11(m，5H)，2.03-2.49(m，6H)，1.67(s，12H)，1.10-1.40(m，6H)，0.79-0.98(m，3H)；13C NMRδ157.67，153.19，150.30，142.58，133.65，127.10，118.13，113.96，111.00，108.46，46.42，45.91，38.54，36.75，32.81，32.07，31.84，30.82，23.88，23.73，23.22，19.55，14.52。
Figure BDA0003784673140000182
(br.s.2H)，3.95-4.13(m，1H)，3.72(t，＝5.04Hz，2H)，2.98(t，＝5.19Hz，3H)，1.08-2.53(m，6H)，1.65(s，6H)，1.10-1.39(m，6H)，0.79-0.98(m，3H)；13C NMRδ157.64，153.23，150.26，142.39，133.69，127.06，118.05，113.92，110.96，108.46，59.25，46.42，43.07，38.50，36.71，32.81，32.03，31.76，30.78，23.88，23.69，19.51，14.52。
Figure BDA0003784673140000191
(br.s.1H)，4.44(s，2H)，3.94-4.26(m，1H)，3.05-3.94(m，15H)，2.86-2.99(m，1H)，1.81-2.49(m,6H)、1.65(s，6H)、1.10-1.44(m，6H)、0.75-1.03(m，3H)；13C NMRδ157.60；153.15,150.46,142.58,134.35,127.45,117.98,113.96,110.65,108.46,57.57,57.30,46.42,37.61,36.71,32.77,32.11,31.80,30.82,23.84,23.69,19.51,14.52.
Figure BDA0003784673140000192
5.32(br.s.1H),4.43(br.s.2H),3.95-4.15(m,1H),3.77-3.93(m,2H),3.43-3.72(m,1H),3.08-3.30(m,6H),2.89(br.s.1H),1.80-2.65(m,6H),1.66(s,6H),1.30(t,10J＝7.33Hz,12H),0.80-0.97(m,3H)；13CNMRδ157.63,153.27,150.30,142.54,132.44,127.69,117.94,113.92,111.00,108.46,56.91,54.96,49.03,46.42,38.74,36.71,32.81,32.03,30.82,23.88,23.69,19.55,14.52,9.18。
Figure BDA0003784673140000201
s.1H),4.45(s,2H),3.82—4.11(m,1H),3.01-3.35(m,6H),2.88(br.s.,1H),1.81-2.45(m,6H),1.65(s,6H),1.17-1.40(m,15H),0.80-0.97(m,3H)；13CNMRδ157.64,153.31,150.30,142.54,134.28,127.49,117.94,113.92,110.65,108.46,48.02,46.42,37.61,36.71,32.77,32.07,31.84,30.86,23.88,23.73,19.55,14.52,9.37。
Figure BDA0003784673140000202
(br.s.1H),3.70-3.77(m,2H),3.30-3.38(m,1H),2.00-2.82(m,6H),1.61(br.s.6H),1.06-1.30(m,6H),0.87-0.72(m,3H)；13C NMRδ155.66,150.87,150.36,143.26,134.37,126.73，123.65,121.15,117.88,110.39,46.13,37.55,34.70,30.60,30.41,30.14,29.94,23.00,21.95,18.36,13.80；HRMS m/z for C21H29O5S，计算值:393.1741,实测值:393.1740。
实施例3：THC硫酸酯的吗啉盐的制备
向氯磺酸(588mg，5mmol)和δ-9-THC(314.5mg，1mmol)在2mL干燥甲苯(在室温下20min)的搅拌溶液中加入1mL的干燥吗啉并将混合物加热至70℃并搅拌直至反应完成(1小时)。滤出并使所得沉淀物从MeOH(1:1)再结晶，得到300mgδ-9-THC硫酸盐吗啉盐。
实施例4：THC硫酸酯的哌嗪盐的制备
向氯磺酸(588mg，5mmol)和δ-9-THC(314.5mg，1mmol)在2mL干燥甲苯(在室温下20min)的搅拌溶液中加入1mL干燥哌嗪并将混合物加热至70℃并搅拌直至反应完成(1小时)。滤出并使所得沉淀物从MeOH(1:1)再结晶，得到300mgδ-9-THC硫酸哌嗪盐。
实施例5：在酶条件下制备THC半硫酸酯
在600pL丙酮中溶解THC(0.027g，0.088mmol)并添加5mLTris-甘氨酸(100mM，pH9)。将500pL的12U/ml芳基磺基转移酶(AST)添加到乳状溶液中。搅拌所得溶液(1单位/ml，1.6μM AST，15mM THC)和添加/V-羟基琥珀酰亚胺硫酸盐Na盐(0.021g，0.1mmol)。每小时重复添加3次。小时后，将乙酸加入pH6，然后使反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在15mL甲醇中并添加5g硅胶。再次蒸发至干燥，并将硅胶倾倒在硅胶柱上，用乙腈(0.5％乙酸/5％至10％甲醇)洗脱。首先洗脱N-羟基琥珀酰亚胺，随后作为纯盐(0.03g，95％的分离产率)THC半硫酸酯。
已经参考示例性实施例描述和说明了本发明；然而，本领域技术人员将理解，在不脱离如所附权利要求中阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种改变，并且可以用等同物来替代其元件。因此，本发明不限于本文所公开的实施例。

Claims (37)

1.一种***素化合物，其包含具有至少一个羟基或其药学上可接受的盐的***素的硫酸盐或半硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的***素化合物，其中所述***素选自由以下组成的群组：δ-9-四氢***酚(THC)、δ-8-四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***二酚(CBND)、***酚(CBN)、***酚(CBG)、***二色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)、***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)和***二酚(CBT)及其衍生物、类似物和相关化学结构。
3.根据权利要求2所述的***素化合物，其中所述盐具有选自由以下组成的群组的至少一种无机或有机碱：NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、无环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
4.根据权利要求2所述的***素化合物，其中所述***素化合物是由式I表示的四氢***酚硫酸盐或半硫酸盐。
Figure FDA0003784673130000011
其中R选自由以下组成的群组：H、第二***素、协同化合物、非协同活性化合物和非活性侧基。
5.根据权利要求2所述的***素化合物，其中所述***素化合物是由式II表示的***二酚硫酸盐或半硫酸盐。
Figure FDA0003784673130000021
式II，其中R选自由以下组成的群组：H、第二***素、第二活性化合物和非活性侧基。
6.根据权利要求2所述的***素化合物，所述***二酚硫酸盐或半硫酸酯，由式III表示：
Figure FDA0003784673130000022
其中R选自由以下组成的群组：H、第二***素、第二活性化合物和非活性侧基。
7.根据权利要求3所述的***素化合物，其中所述***素化合物是由以下式IV表示的THC的硫酸盐酯盐：
Figure FDA0003784673130000023
其中B选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
8.根据权利要求7所述的***素化合物，其中B选自由以下组成的群组：NaOH、KOH、LiOH、三乙醇胺、丁胺、精氨酸、氨、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、三丁基胺、苯胺、4-氨基嘧啶、萘胺、磺胺酸、4-氨基苯甲酸、哌嗪、吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉和氮杂辛烷。
9.根据权利要求3所述的***素化合物，其中所述***素化合物是***二酚的硫酸盐酯盐，由式V表示：
Figure FDA0003784673130000031
B选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
10.根据权利要求9所述的***素化合物，其中B选自由以下组成的群组：NaOH、KOH、LiOH、三乙醇胺、丁胺、精氨酸、氨、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、三丁基胺、苯胺、4-氨基嘧啶、萘胺、对氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸哌嗪、吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡嗪基、3-吡咯并、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷酮、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉和氮杂辛烷。
11.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V1表示。
Figure FDA0003784673130000041
12.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V2表示。
Figure FDA0003784673130000042
13.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V3表示。
Figure FDA0003784673130000043
14.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V4表示。
Figure FDA0003784673130000044
15.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V5表示。
Figure FDA0003784673130000045
16.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V6表示。
Figure FDA0003784673130000051
17.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V7表示。
Figure FDA0003784673130000052
18.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V8表示。
Figure FDA0003784673130000053
19.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V9表示。
Figure FDA0003784673130000054
20.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V10表示。
Figure FDA0003784673130000055
21.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V11表示。
Figure FDA0003784673130000061
22.根据权利要求10所述的***素化合物，由式V12表示。
Figure FDA0003784673130000062
23.根据权利要求3所述的***素化合物，其中所述***素化合物是***二酚硫酸盐酯盐，由式VI表示：
Figure FDA0003784673130000063
式VI，其中B选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
24.根据权利要求23所述的***素化合物，其中B选自Na、K、Li、三乙醇胺、芥胺、精氨酸、氨、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、三丁基胺、苯胺、4-氨基嘧啶、萘胺、对氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸、哌嗪、吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、***、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉和氮杂辛烷。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的***素化合物，其在可食用或饮料产品中使用。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的***素化合物，其在药物制剂中作为药物或前药使用。
27.使用权利要求1至24中任一项所述的***素化合物作为第二***素受体上的第一***素受体的偏置激动剂。
28.一种生产***素化合物的方法，其包括以下步骤：
a.将具有至少一个羟基的***素溶解于合适的非质子有机溶剂中以产生***素溶液；
b.在碱或有机碱的存在下使所述***素溶液与硫酸盐转移试剂反应；
c.在常规加热、微波加热或超声波阳离子下加热所述反应以产生产物；
d.使用快速色谱法、提取、蒸馏、升华或结晶纯化所述产物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中非质子有机溶剂选自吡啶、甲苯、四氢呋喃、卤代烃、二甲苯和己烷。
30.根据权利要求29所述的方法，其中硫酸盐转移试剂选自受保护和游离氯磺酸、受保护和游离磺酸、受保护和游离硫酸、三氧化硫、三氧化硫络合物、三氧化硫吡啶、碱金属二硫酸盐、磺酰基咪唑盐、/V-羟基琥珀酰亚胺-硫酸盐和三丁基磺基甜菜碱。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述***素选自由以下组成的群组：δ-9-四氢***酚(THC)、δ-8-四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***二酚(CBND)、***酚(CBN)、***酚(CBG)、***二色烯(CBC)、***双环(CBL)、***酚(CBV)、四氢***酚(THCV)、***二酚(CBDV)、***二酚(CBCV)、***二酚单***(CBGM)、***素(CBE)和***二酚(CBT)及其衍生物、类似物和相关化学结构。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述碱或有机碱选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤(b)和(c)在高于大气压的压力下进行。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述***素是***二酚，所述碱金属或有机碱是吡啶，并且所述产物是***二酚硫酸酯的吡啶盐，并且其中所述反应在5至20帕的压力下加热至65℃至90℃之间的温度，并且其中所述反应时间在2至4小时之间。
35.根据权利要求34所述的方法，其进一步包括以下步骤：a.将所述产物溶解在水和一种或多种有机溶剂的水溶液中，所述有机溶剂选自由乙醇、甲醇、异丙醇、吡啶、丙酮、THF和氯仿组成的组，以产生产物溶液；
b.使所述产物溶液在第二碱或有机碱的存在下反应以产生第二产物；
c.使用快速色谱法、提取、蒸馏、升华或结晶纯化所述第二产物。
36.根据权利要求34所述的方法，还包括以下步骤：
a.将所述产物溶解在一种或多种有机溶剂的非水溶液中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、吡啶、丙酮、THF和氯仿以产生产物溶液；
b.在第二碱或有机碱的存在下使所述产物溶液反应以产生第二产物；
c.使用快速色谱法、萃取、蒸馏、升华或结晶纯化所述第二产物。
37.一种生产***素化合物的方法，其包括使具有至少一个羟基的***素在pH在8.5和9之间的V-羟基琥珀酰亚胺硫酸盐和芳基磺基转移酶的存在下反应至少12小时的反应时间。
CN202180013182.4A 2020-02-06 2021-02-05 ***素硫酸酯、及其盐和用途 Pending CN115052868A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062970764P 2020-02-06 2020-02-06
US62/970,764 2020-02-06
PCT/CA2021/050132 WO2021155474A1 (en) 2020-02-06 2021-02-05 Cannabinoid sulfate esters, their salts and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115052868A true CN115052868A (zh) 2022-09-13

Family

ID=77199118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180013182.4A Pending CN115052868A (zh) 2020-02-06 2021-02-05 ***素硫酸酯、及其盐和用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230339850A1 (zh)
EP (1) EP4100399A1 (zh)
JP (1) JP2023512578A (zh)
KR (1) KR20220140563A (zh)
CN (1) CN115052868A (zh)
AU (1) AU2021216310A1 (zh)
BR (1) BR112022015570A2 (zh)
CA (1) CA3166889A1 (zh)
IL (1) IL295338A (zh)
MX (1) MX2022009507A (zh)
WO (1) WO2021155474A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116983265A (zh) * 2023-09-28 2023-11-03 中国农业科学院农产品加工研究所 一种二氢***二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023010162A (es) * 2021-03-03 2023-10-10 London Pharmaceuticals And Res Corporation Esteres sinergicos de cannabinoides, sus sales y usos de los mismos.

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094774A1 (en) * 2002-11-12 2006-05-04 Mallinckrodt Inc. Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification
US20080064679A1 (en) * 2004-06-24 2008-03-13 Martin Billy R Water Soluble Cannabinoids
CN101809000A (zh) * 2007-01-10 2010-08-18 索尔瓦药物有限公司 具有***素-cb1拮抗作用和5-羟色胺再摄取抑制作用组合的化合物
AT509000A1 (de) * 2009-10-23 2011-05-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
CN105517989A (zh) * 2013-09-03 2016-04-20 西姆莱斯有限公司 ***素类化合物的混合物及其制备和用途
WO2018096504A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Kalytera Therapeutics, Inc Cbd prodrugs, compositions, and methods of administering cbd and cbd prodrugs
CN109200046A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 汉义生物科技（北京）有限公司 ***素类化合物在治疗神经性皮炎中的应用
CN109689045A (zh) * 2016-05-04 2019-04-26 因美制药公司 ***素的局部制剂在治疗大疱性表皮松解症和相关***病症中的用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094774A1 (en) * 2002-11-12 2006-05-04 Mallinckrodt Inc. Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification
US20080064679A1 (en) * 2004-06-24 2008-03-13 Martin Billy R Water Soluble Cannabinoids
CN101809000A (zh) * 2007-01-10 2010-08-18 索尔瓦药物有限公司 具有***素-cb1拮抗作用和5-羟色胺再摄取抑制作用组合的化合物
AT509000A1 (de) * 2009-10-23 2011-05-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
CN105517989A (zh) * 2013-09-03 2016-04-20 西姆莱斯有限公司 ***素类化合物的混合物及其制备和用途
CN109689045A (zh) * 2016-05-04 2019-04-26 因美制药公司 ***素的局部制剂在治疗大疱性表皮松解症和相关***病症中的用途
WO2018096504A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Kalytera Therapeutics, Inc Cbd prodrugs, compositions, and methods of administering cbd and cbd prodrugs
CN109200046A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 汉义生物科技（北京）有限公司 ***素类化合物在治疗神经性皮炎中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAZUHITO WATANABE，ET AL.: "Synthesis ofΔ8–TetrahydrocannabinolGlucuronide and Sulfate, and Their Metabolic Dispositiion in Rats", 《CHEM. PHARM. BULL.》, no. 12, pages 3009 - 3014 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116983265A (zh) * 2023-09-28 2023-11-03 中国农业科学院农产品加工研究所 一种二氢***二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用
CN116983265B (zh) * 2023-09-28 2023-12-19 中国农业科学院农产品加工研究所 一种二氢***二酚-2,6-二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3166889A1 (en) 2021-08-12
WO2021155474A1 (en) 2021-08-12
JP2023512578A (ja) 2023-03-27
BR112022015570A2 (pt) 2022-11-22
AU2021216310A1 (en) 2022-09-22
MX2022009507A (es) 2022-11-09
IL295338A (en) 2022-10-01
US20230339850A1 (en) 2023-10-26
KR20220140563A (ko) 2022-10-18
EP4100399A1 (en) 2022-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2877122C (en) Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9765000B2 (en) Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof
CA2661649C (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
CN115052868A (zh) ***素硫酸酯、及其盐和用途
HUE027707T2 (en) Prodrugs of tetrahydrocannabinol, compositions comprising prodrugs of tetrahydrocannabinol, and methods for their use
TW200410676A (en) Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
WO2008012603A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
EA007613B1 (ru) Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина
CA3009149A1 (en) Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid
CN116964064A (zh) 协同***素酯、其盐和用途
US10683265B1 (en) Cannabidiol-3-sulfonic acid, preparation method and application thereof, and cannabidiol derivative
JP2016537359A5 (ja) フィリゲニン硫酸エステル、その誘導体類、その調製法及びその用途
US20230303507A1 (en) Rigid cannabidiol analogues as potent modulators of cannabinoid receptors and uses thereof
Dhokchawle et al. Synthesis, spectral studies, hydrolysis kinetics and pharmacodynamic profile of mefenamic acid prodrugs
EP1963270B1 (en) Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents
BRPI0411068B1 (pt) Anchorages of colchicosides
CN115023431B (zh) 三萜类化合物，其药物组合物和在治疗核受体亚家族4组成员1所介导疾病中的用途
WO2023202554A1 (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
CN115141136A (zh) 特考韦瑞药的共晶及其制备方法
WO2023083191A1 (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的用途
Wang et al. Design, Synthesis and Evaluation of Carbamate-Bridged Amino Acid Prodrugs of Cycloicaritin with Improved Antitumor Activity, Aqueous Solubility and Phase Ii Metabolic Stability
JP2002527448A (ja) プレグナン・グルクロニド
CA2895648A1 (en) Enzyme inhibitors
EP3110800A1 (en) Novel compounds having anti-allodynic and antihyperalgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination