ES2313452T3 - Suspension oral que comprende meloxicam. - Google Patents
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Abstract
Una suspensión que comprende meloxicam puesto en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol, un agente espesante, uno o más agentes modificadores del gusto y un sistema tamponante para mantener el pH en un intervalo de 2 a 4, en la que la suspensión está exenta de dióxido de silicio.
Description
Suspensión oral que comprende meloxicam.
La presente invención se refiere a una
suspensión oral que comprende meloxicam, su preparación y su uso
para aliviar la inflamación y el dolor en trastornos
musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos.
El meloxicam,
4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazino-3-carboxamida-1,1-dióxido
es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) que tiene
propiedades selectivas inhibidoras de
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Debido a
sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas, el meloxicam es
usado para aliviar el dolor, la flacidez, la inflamación
(hinchamiento) y la rigidez provocados por la artritis y la
artritis reumatoide. Para fines veterinarios el meloxicam es usado
para regular el dolor y la inflamación (padecimiento) debidos a
osteoartritis en perros. La osteoartritis (OA) es un estado
doloroso provocado por el "desgaste y desgarramiento" del
cartílago y otras partes de las articulaciones, que puede dar lugar
a los siguientes cambios o indicios en perros: cojera o debilidad,
actividad o ejercicios disminuidos (desgana para permanecer
erguido, subir escaleras, saltar o correr), rigidez o movimiento
disminuido de las articulaciones.
Se prefiere el uso de una suspensión para una
administración oral a animales, ya que es conveniente y la
dosificación puede ser controlada de manera precisa. En combinación
con un sistema de medición apropiado, por ejemplo, jeringuillas o
pipetas calibradas, una suspensión oral proporciona una
flexibilidad elevada para controlar la dosificación. Esto facilita
la administración a una especie animal de tamaños diferentes o a
especies o razas diferentes de animales, con requisitos variables
de dosificación. Adicionalmente, una suspensión oral permite el uso
de agentes para dar sabor y/o apetencia que pueden favorecer la
aceptación y el cumplimiento por parte del animal, lo que puede ser
particularmente ventajoso en una dosificación crónica a
animales.
Las formulaciones orales que comprenden
meloxicam han sido descritas, por ejemplo, en el documento
EP-1.066.029 como una suspensión que comprende
meloxicam estabilizado mediante la adición de dióxido de silicio
altamente dispersado y pequeñas cantidades de polímeros hidrófilos
para formar una estructura siloide tridimensional. El documento
EP-1.299.107 describe soluciones acuosas exentas de
ciclodextrina que comprenden sales de meloxicam de una base
orgánica o inorgánica que tienen un pH entre 8,0 y 10.
La suspensión oral Metacam® es una suspensión
oral comercial que comprende meloxicam, disponible en la empresa
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH para reducir el dolor y la
inflamación en perros que padecen osteoartritis.
Un aspecto particular de las formulaciones
líquidas para una administración oral son las propiedades
organolépticas de dichas formulaciones orales, que aseguran una
buena apetencia. A concentraciones por encima de 0,5 mg/ml de
meloxicam disuelto en solución, el meloxicam tiene un sabor
desagradable apreciable que no puede ser adecuadamente enmascarado
mediante la adición edulcorantes en masa o agentes correctores del
sabor como edulcorantes intensos, agentes para dar sabor o agentes
para enmascarar el gusto. La solubilidad de meloxicam es
dependiente del pH y aumenta con un pH creciente. A un pH de 4 la
solubilidad de meloxicam es de 0,5 \mug/ml (véase el documento
EP-0.945.134-A1 en la tabla 1 de la
página 3). Dicha solubilidad a pH 4 está bastante por debajo del
nivel de concentración por encima de la cual el meloxicam
proporciona un sabor desagradable apreciable. Por tanto, el problema
de las formulaciones líquidas de meloxicam que tienen un mal sabor
desagradable puede ser resuelto manteniendo el pH de estas
formulaciones líquidas en el intervalo de 2 a 4. Como la
solubilidad del meloxicam es muy baja en estas formulaciones
líquidas con un valor del pH que varía en el intervalo de 2 a 4, el
meloxicam tiene que ser formulado en forma de una suspensión. Como
las suspensiones son formulaciones en las que el ingrediente
activo está en la forma de una dispersión estable de partículas
finas en agua o un líquido orgánico, las suspensiones adolecen
inherentemente del problema del apelmazamiento de las partículas
individuales, que conduce a la sedimentación o precipitación de los
ingredientes activos en suspensión.
Se ha encontrado ahora que cuando el meloxicam
se pone en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol que
comprende adicionalmente un agente espesante, uno o más agentes
modificadores del gusto y un sistema tamponante para mantener el pH
en un intervalo de 2 a 4, las suspensiones resultantes no tienen el
problema del gusto desagradable y se ha demostrado que están
exentas de apelmazamiento o sedimentación irreversible del
meloxicam en ensayos de estabilidad en almacenamiento. Las
suspensiones de meloxicam de la presente invención están exentas o
esencialmente exentas dióxido de silicio. En el contexto de la
invención, la expresión "exentas o sustancialmente exentas de
dióxido de silicio" significa que no se añade nada de dióxido de
silicio deliberadamente a la presente suspensión con el fin de
conseguir la estabilización.
Las suspensiones orales de la presente invención
comprenden meloxicam puesto en suspensión en una mezcla acuosa de
glicerol en la que la cantidad de glicerol varía en el intervalo de
5% v/v a 30% v/v, preferentemente de 10% v/v a 20% v/v basada en el
volumen total de la suspensión.
El agente espesante se usa para aumentar la
viscosidad de la suspensión oral. Puede ser usado esencialmente
cualquier agente espesante adecuado. En la práctica, el agente
espesante se selecciona entre el grupo que consiste en
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilpropilcelulosa, almidones
(como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón
de tapioca o almidón de trigo), polímeros de carboxivinilo
(carbómeros como Carbopol®), carboximetilcelulosa y sus sales,
celulosa microcristalina y goma arábiga, goma guar y goma de
xantano y sus mezclas. Un agente espesante preferido es celulosa
microcristalina que está disponible en el comercio como Avicel®.
Alguna formas de Avicel® como Avicel® RC591 son mezclas de celulosa
microcristalina con carboximetilcelulosa (que contiene normalmente
87-91% de celulosa microcristalina y
9-13% de carboximetilcelulosa de sodio). Otro
agente espesante preferido es goma de xantano. Son más preferidas
las mezclas de celulosa microcristalina y goma de xantano.
El agente espesante puede contribuir también a
las propiedades adhesivas de la suspensión, haciendo que se
adhieran a los alimentos y/o la mucosa oral.
El agente espesante puede ser usado en una
concentración eficaz para aumentar la viscosidad de la suspensión
oral hasta el alcance deseado, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/ml
a aproximadamente 20 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 5
mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.
Otro agente conocido en la técnica para aumentar
la viscosidad de una suspensión o dispersión es el dióxido de
silicio, véase, por ejemplo, el documento
EP-1.066.029. Sin embargo, las suspensiones orales
de la presente invención están exentas o esencialmente exentas de
dióxido de silicio.
Los agentes modificadores del gusto adecuados
para ser usados en las soluciones orales de la presente invención
incluyen: edulcorantes en masa, edulcorantes intensos y agentes
para dar sabor. Ejemplos de edulcorantes en masa son sorbitol,
manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaft, glucosa, jarabe de
glucosa hidrogenado y xilitol y sus mezclas. Ejemplos de
edulcorantes intensos son sacarina, aspartamo, acesulfamo,
ciclamato, alitamo, un edulcorante de dihidrocalcona, monellina,
neohesperidina, neotamo, estiviosida y sucralosa, sus sales
farmacéuticamente aceptables como sacarina de sodio o calcio,
acesulfamo de potasio o ciclamato de sodio y sus mezclas. Ejemplos
de agentes para dar sabor son sabores de cereza, frambuesa,
grosella negra, fresa, sabor de caramelo o chocolate, sabor frío de
menta, sabor de fantasía, sabores de carnes y similares.
En una realización de la presente invención,
esos uno o más agentes modificadores del gusto son una combinación
de un edulcorante en masa y un edulcorante intenso. Un edulcorante
en masa preferido es sorbitol. Un edulcorante intenso preferido es
sacarina de sodio. El edulcorante en masa está presente en una
cantidad que varía en el intervalo de 50 mg/ml a 500 mg/ml,
preferentemente de 100 mg/ml a 250 mg/ml. El edulcorante intenso
está presente en una cantidad que varía en el intervalo de 1 mg/ml
a 50 mg/ml, preferentemente de 2,5 mg/ml a 10 mg/ml.
El sistema tamponante para mantener el pH de las
suspensiones de meloxicam está en el intervalo de 2 a 4 y
comprende una mezcla acuosa de una cantidad apropiada de un ácido
como ácido fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico y una
base, en particular hidróxido de sodio,
hidrógeno-fosfato de disodio o
hidrógeno-carbonato de sodio.
En una realización de la presente invención, el
meloxicam se usa en una forma micronizada en la que el dI_{50} de
las partículas de meloxicam micronizadas varían en el intervalo de 1
a 20 \mum. La dI_{50} se refiere al diámetro por debajo del
cual se produce una distribución de 50% del volumen.
La cantidad de meloxicam en las suspensiones
orales de la presente invención varía en el intervalo de 0,5 mg/ml
a 5,0 mg/ml, preferentemente de 1,0 mg/ml a 2,0 mg/ml, más
preferentemente de forma aproximada 1,5 mg/ml.
Con el fin de proteger las suspensiones orales
de la presente invención de una contaminación microbiana durante
su uso, se puede añadir un conservante. Este conservante se
selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en ácido
benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales
de sodio o potasio, alcohol bencílico, parahidroxibenzoato de
metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de
propilo, parahidroxibenzoato de butilo y sus mezclas. Un
conservante preferido es el benzoato de sodio. El conservante está
presente en una cantidad que varía en el intervalo de 0,2 mg/ml a
5,0 mg/ml, preferentemente de 0,5 mg/ml a 2,0 mg/ml, más
preferentemente de forma aproximada 1,0 mg/ml.
Considerando las propiedades inhibidoras
selectivas de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) de meloxicam y sus propiedades
antiinflamatorias y analgésicas concomitantes, las suspensiones
orales de la presente invención son adecuadas para aliviar el
dolor, flacidez, inflamación (hinchamiento), en trastornos
musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos en animales de
sangre caliente, en particular animales de compañía, especialmente
perros y gatos. Dichos trastornos musculoesqueléticos agudos y
crónicos son, por ejemplo, artritis, artritis reumatoide u
osteoartritis.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona también suspensiones orales que comprenden meloxicam
para la elaboración de un medicamento para aliviar el dolor,
flacidez, inflamación (hinchamiento), en trastornos
musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos en animales de
sangre caliente, particularmente animales de compañía,
especialmente perros y gatos.
La presente invención proporciona adicionalmente
un método para aliviar el dolor, flacidez, inflamación
(hinchamiento), en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como
crónicos en animales de sangre caliente, que comprende administrar
a un animal que necesita este tratamiento una suspensión oral de la
presente invención que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de meloxicam.
Las suspensiones orales de la presente invención
pueden ser usadas también para la reducción del dolor
post-operatorio y la inflamación que sigue a una
cirugía ortopédica y de tejidos blandos. Consecuentemente, se
proporciona una suspensión oral que comprende meloxicam para la
elaboración de un medicamento para la reducción del dolor
post-operatorio y la inflamación que sigue a una
cirugía ortopédica y de tejidos blandos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz
de meloxicam", como se usa en la presente memoria descriptiva,
significa la cantidad de meloxicam que provoca una respuesta
biológica o medicinal en animal, que es buscada por el veterinario,
que incluye el alivio de los síntomas del estado que está siendo
tratado. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada
usando técnicas rutinarias de optimización y depende del estado
particular que va a ser tratado, el estado del animal, la vía de
administración, la formulación y el criterio del facultativo y
otros factores evidentes para los expertos en la técnica. Se puede
conseguir una cantidad eficaz mediante una dosificación
múltiple.
Las suspensiones orales de la presente invención
son administradas en una cantidad tal que una dosis diaria única
comprenda de 0,05 mg a 1,0 mg de meloxicam por kilogramo de peso
corporal. En la práctica, una dosificación normal de una vez al día
varía en el intervalo de 0,1 a 0,2 miligramos de meloxicam por
kilogramo de peso corporal.
Las suspensiones orales de la presente invención
pueden ser administradas directamente en la cavidad oral o, más
preferentemente, mezcladas con los alimentos. La dosificación de
las suspensiones orales se puede hacer usando un sistema de
medición apropiado como, por ejemplo, una jeringuilla calibrada,
pipeta o dispositivo de suministro previamente relleno que puede
suministrar cantidades calibradas de fluido.
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Formulación
1
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La formulación 1 se preparó disolviendo ácido
cítrico (28,8 g), benzoato de sodio (1,5 g), sacarina de sodio (7,5
g) y sorbitol (262,5 g) en agua (800 ml) mientras se agitaba para
obtener una mezcla homogénea. Se añadieron Avicel RC591 (15 g) y
goma de xantano (3,75 g) a la mezcla acuosa mientras se agitaba. Se
añadió una solución al 10% de NaOH para ajustar el pH a 3,85 y se
añadieron 52,5 ml adicionales de agua para ajustar el volumen
final. Se disolvió meloxicam (2,25 g) en glicerol (237,0 g)
mientras se agitaba para obtener una mezcla homogénea. Seguidamente
se añadió lentamente la mezcla acuosa a la mezcla de glicerol
mientras se agitaba para obtener una suspensión homogénea y se
añadió agua para ajustar el volumen final hasta un volumen total de
1500 ml.
Se prepararon otras formulaciones siguiendo el
mismo procedimiento que para el ejemplo de formulación 1.
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Todas las formulaciones fueron ajustadas en el
pH a un pH de 3,85 con una solución de hidróxido de sodio (10%
p/v). C*Hiform 12742 es un almidón de maíz o almidón de tapioca
céreo que se hincha en agua fría disponible en el comercio de la
empresa Cerestar.
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Las suspensiones orales de la presente invención
pueden ser preparadas generalmente por medio de
a) disolver las cantidades apropiadas de agente
espesante y esos uno o más agentes modificadores del gusto en agua
y seguidamente añadir el sistema tamponante para ajustar el pH en
el intervalo de 2 a 4;
b) disolver la cantidad apropiada de meloxicam
en glicerol; y
c) añadir la mezcla acuosa de la etapa a) a la
mezcla de glicerol de la etapa b) mientras se agita para obtener
una suspensión homogénea.
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Las cinéticas en plasma de las suspensiones
orales descritas en el ejemplo de formulación 1 se compararon con
las del producto de referencia disponible en el comercio de
suspensión oral de Metacam® en un estudio comparativo. Este estudio
comparativo de GLP se llevó a cabo en 16 perros sabuesos seguido de
un diseño de administración paralela con ocho animales por grupo de
tratamiento. Ambas formulaciones se administraron a la dosis de 0,2
mg/kg de peso corporal en el primer día de tratamiento, seguido de
una dosis de mantenimiento de 0,1 mg/kg de peso corporal para otros
cuatro días consecutivos. El meloxicam en plasma se cuantificó
usando un procedimiento analítico de HPLC validado según la guía
Validación de Método Bioanalítico (en inglés "Bioanalytical
Method Validation") de la FDA (del inglés "Food and Drug
Administration", Agencia de Medicamentos y Alimentos). El perfil
farmacocinético de las dos formulaciones no mostró diferencias
significativas que condujeran a la conclusión de que la suspensión
oral del ejemplo de formulación 1 es
bio-equivalente a la suspensión oral disponible en
el comercio Metacam®.
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La estabilidad en almacenamiento de la solución
de meloxicam del ejemplo de formulación 1 se ensayó durante un
período de almacenamiento de 6 meses. Dicha suspensión de meloxicam
se mantuvo en un vial de vidrio a una temperatura de 40ºC y una
humedad relativa de 75%.
Al final del período de almacenamiento de 6
meses, la composición de dicha suspensión fue analizada mediante
cromatografía HPLC y se determinó la cantidad de meloxicam y sus
impurezas conocidas, como se describe en la Farmacopea Británica.
No se observó ningún aumento de impurezas ni disminución de
meloxicam.
Durante el período de almacenamiento de 6 meses,
se observó que el meloxicam comenzaba a sedimentar en el fondo del
vial. La inversión del vial dos veces volvió a poner en suspensión
cualquier meloxicam sedimentado, produciendo una suspensión
homogénea. No se observó ningún apelmazamiento irreversible. Además
de ello, se tomaron fotografías microscópicas y, basadas en una
comparación visual cualitativa del número de partículas observadas,
así como en los tamaños típicos de partículas, permanecieron sin
alterar durante el período de almacenamiento de
6 meses.
6 meses.
Claims (14)
1. Una suspensión que comprende meloxicam puesto
en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol, un agente
espesante, uno o más agentes modificadores del gusto y un sistema
tamponante para mantener el pH en un intervalo de 2 a 4, en la que
la suspensión está exenta de dióxido de silicio.
2. Una suspensión según la reivindicación 1, que
comprende:
a) meloxicam en una cantidad que varía en el
intervalo de 0,5 mg/ml a 5,0 mg/ml;
b) un agente espesante seleccionado entre el
grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilpropilcelulosa, almidones como almidón de maíz y almidón
de patata, polímeros de carboxivinilo, carboximetilcelulosa y sus
sales, celulosa microcristalina y goma arábiga, goma guar, goma de
xantano y sus mezclas;
c) uno o más agentes modificadores del gusto
seleccionados entre el grupo que consiste en edulcorantes en masa,
edulcorantes intensos, agentes para dar sabor y sus mezclas;
d) un sistema tamponante que comprende una
mezcla acuosa de un ácido como ácido fosfórico, succínico,
tartárico, láctico o cítrico y una base, en particular hidróxido de
sodio, hidrógeno-fosfato de disodio o
hidrógeno-carbonato de sodio, para mantener el pH en
el intervalo de 2 a 4; y
e) agua y glicerol, en que la cantidad de
glicerol varía en el intervalo de 5% v/v a 30% v/v basada en el
volumen total de la suspensión.
3. Una suspensión según la reivindicación 2, en
la que el meloxicam está presente en forma micronizada y en la que
dI_{50} de las partículas micronizadas de meloxicam varía en el
intervalo de 1 a 20 \mum.
4. Una suspensión según la reivindicación 3, en
la que el agente espesante está presente en una cantidad que varía
en el intervalo de 2 mg/ml a 20 mg/ml.
5. Una suspensión según la reivindicación 4, en
la que el agente espesante es goma de xantano o celulosa
microcristalina o una mezcla de los mismos.
6. Una suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en la que esos uno o más agentes
modificadores del gusto son una combinación de un edulcorante en
masa presente en una cantidad que varía en el intervalo de 50 mg/ml
a 500 mg/ml y un edulcorante intenso presente en una cantidad que
varía en el intervalo de 1 mg/ml a 50 mg/ml.
7. Una suspensión según la reivindicación 6, en
la que el edulcorante en masa es sorbitol y el edulcorante intenso
es sacarina de sodio.
8. Una suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, en la que el sistema tamponante es una
mezcla acuosa de ácido cítrico e hidróxido de sodio.
9. Una suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, que comprende adicionalmente un conservante
seleccionado entre el grupo que consiste en ácido benzoico y sus
sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o
potasio, alcohol bencílico, parahidroxibenzoato de metilo,
parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo,
parahidroxibenzoato de butilo y sus mezclas.
10. Una suspensión según la reivindicación 10,
en la que el conservante es benzoato de sodio, presente en una
cantidad que varía en el intervalo de 0,2 mg/ml a 5,0 mg/ml.
11. Una suspensión cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 10, que comprende como agente espesante una
mezcla de celulosa microcristalina y goma de xantano en una
cantidad de 5 mg/ml a 15 mg/ml; como agentes modificadores del
gusto una mezcla de sorbitol en una cantidad de 100 mg/ml a 250
mg/ml y sacarina de sodio en una cantidad de 2,5 mg/ml a 10 mg/ml,
y una mezcla acuosa de glicerol en la que la cantidad de glicerol
varía en el intervalo de 10% v/v a 20% v/v basada en el volumen
total de la suspensión.
12. Una suspensión según la reivindicación 11,
que comprende adicionalmente benzoato de sodio como conservante en
una cantidad de 0,5 mg/ml a 2,0 mg/ml.
13. Un procedimiento para preparar las
suspensiones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12, por medio de:
a) disolver las cantidades apropiadas de agente
espesante y esos uno o más agentes modificadores del gusto en agua
y seguidamente añadir el sistema tamponante para ajustar el pH en
el intervalo de 2 a 4;
b) disolver la cantidad apropiada de meloxicam
en glicerol; y
c) añadir la mezcla acuosa de la etapa a) a la
mezcla de glicerol de la etapa b) mientras se agita para obtener
una suspensión homogénea.
14. Una suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso en aliviar el dolor y la
inflamación en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como
crónicos.
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