ES2617252T3 - Solución oral que comprende clorhidrato de atomoxetina - Google Patents

Solución oral que comprende clorhidrato de atomoxetina Download PDF

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Argyro STAPPA
Ilias Kotsianis
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Abstract

Solución farmacéutica oral que comprende de 6 mg/ml a 10 mg/ml de clorhidrato de atomoxetina, uno o más edulcorantes seleccionados del grupo constituido por sucralosa, sacarina, sacarina sódica, potásica o cálcica, aspartamo, esteviósido y rebaudiósido, en la que la concentración total de edulcorante es de 5 mg/ml a 11 mg/ml, de 170 mg/ml a 210 mg/ml de xilitol, de 130 mg/ml a 170 mg/ml de maltitol, y agua, en la que el pH de la solución está entre 3,5 y 4,5.

Description

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DESCRIPCIÓN
Solución oral que comprende clorhidrato de atomoxetina
Campo técnico
La presente invención versa sobre soluciones farmacéuticas orales agradables que comprenden concentraciones elevadas de clorhidrato de atomoxetina.
Antecedentes de la invención
La atomoxetina (Fórmula I) es un inhibidor muy selectivo y potente del transportador presináptico de noradrenalina, supresunto mecanismo de acción,sin afectardirectamentea los transportadoresdeserotoninao dopamina yes de 2 a 9 veces más efectiva que la mezcla racémica y que el (+)-enantiómero, respectivamente, de N-metil-3-(2metilfenoxi)-3-fenilpropilamina (tomoxetina, “TMX”), dada a conocer en el documento EP0052492. La atomoxetina es el (R)-(-)enantiómero de la tomoxetina.
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La sal de clorhidrato de atomoxetina, atomoxetina HCl, es comercializada como Strattera®, que se receta como cápsulas orales que tienen dosificacionesde 10 mg,18 mg,25mg,40 mg y60 mg para el tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en niños de más de 6 años de edad y en adultos.
Aunque formas oralesde dosificación sólida tales como cápsulas son muy populares por razones que son debidas fundamentalmente a su facilidad de administración, para ciertos usuarios (por ejemplo, niños y ancianos), estas formas no son necesariamente una opción conveniente, especialmente debido a la dificultad de tragar estas formas posológicas. Esta falta de conveniencia da como resultado una elevada incidencia de falta de seguimiento del tratamiento y de una terapia poco efectiva.
Además, el prospecto informativo para el paciente (PIL) de las cápsulas de Strattera® da a conocer un esquema de dosificación para niños de más de 6 años de edad y adolescentes de hasta 70 kg según qué dosificación esté ajustada a su peso corporal, mientras que la dosificación correspondiente de adulto está sometida a una titulación dependiente de su respuesta. El concepto de tratamiento a medidaestablece como prerrequisito formas farmacéuticas, tales como soluciones orales, que permitan el fraccionamiento de las dosis.
Es sabido que una solución oral de atomoxetina (4 miligramos por mililitro [mg/mL]) fue objeto de un estudio de bioequivalencia en sujetos japoneses varones adultossanos, organizado por Eli Lilly en 2010.
Sin embargo, como mediotanto de la garantía de la flexibilidad de la titulación de dosis como de un seguimiento avanzado del tratamiento por parte del paciente, el desarrollo de soluciones farmacéuticas orales con mayores concentraciones de clorhidrato de atomoxetina que puedan permitir una dosis menor es, decididamente, una necesidad actual.
Aunque el clorhidrato de atomoxetina es soluble en agua (27,8 mg/ml a temperatura ambiente), el deseo del desarrollo de una posología de solución oral muy concentrada de clorhidrato de atomoxetina se complica por el hecho de que es sumamente amargo. SegúnHuda. I. G y otros, “Taste masked chewable dispersible tablet of atomoxetine HCl”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol. 5, Suppl. 1, 2013,asícomosegúnY. DeepthiPriyay otros, “An approach for taste masking of bitter drug atomoxetine HCl”, International Journal of Advances in Pharmaceutical Research, Vol. 2, nº 4/119-121, abril de 2011, el clorhidrato de atomoxetinaes un fármacointensamenteamargo.
Así, supone un reto formular una solución de clorhidrato de atomoxetina, especialmente a concentraciones elevadas, dado que generalmente se considera difícil encubrir de manera efectiva su amargura en formas posológicas líquidas concentradas.
Un reto técnicamente mayor es el desarrollo de formulaciones pediátricas. Para encubrir el sabor de fármacos muy amargos pueden ser necesarias altas concentraciones de agentes encubridores del sabor tales como edulcorantes, polialcoholes y/o aromas, pero cantidades tan elevadas pueden disminuir marcadamente la solubilidad de incluso sustancias fácilmente solubles. El problema se agrava debido al hecho de que en las formulaciones pediátricas normalmente se evitan otros disolventes, tales como alcoholes, polietilenglicol y propilenglicol, por su toxicidad, especialmente para los muy jóvenes.
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La presente invención aborda los problemas del conocimiento de la técnica anterior proporcionando con ventaja soluciones farmacéuticas orales agradablesmuy concentradas de clorhidrato de atomoxetina.
Sumario de la invención
La presente invención va dirigida a soluciones farmacéuticas orales que comprenden concentraciones elevadas de clorhidrato de atomoxetina en asociación con un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de atomoxetina como ingrediente activo y un vehículo líquido que comprende un edulcorante que se selecciona del grupo constituido por sucralosa, sacarina, sacarina sódica, potásica o cálcica, aspartamo, esteviósido y rebaudiósido, junto con una combinación de dospolialcoholes,concretamente xilitol ymaltitol.Lasformulacionesdelainvención proporcionanun efecto sinérgico de encubrimiento del sabor. La expresión “efecto sinérgico de encubrimiento del sabor” significa un efecto de encubrimiento del sabor que no es aditivo, como cabría predecir del efecto individual de cada excipiente, sino que, en vez de ello, da un nivel de encubrimiento del sabor por encima del que cabría predecir; es decir, sinérgico.
El valor de amargor tanto del clorhidrato de atomoxetina como de las formulaciones que comprenden clorhidrato de atomoxetina se mide siguiendo las directrices de la farmacopea europea (Ph. Eur. 8.0 - párrafo 2.8.15).
Las soluciones farmacéuticas orales de clorhidrato de atomoxetina según la invención presentan un excelente efecto de encubrimiento del sabor a la vez que permiten la selección óptima de concentración de los excipientes de encubrimiento delsabor al nivel más bajo factible.
Las soluciones farmacéuticas orales de clorhidrato de atomoxetina según la invención pueden estar libres depolioles
o polialcoholesadicionales comúnmente usados por el encubrimiento del sabor de composiciones farmacéuticas líquidas orales, tales como el glicerol, el sorbitol y el manitol, que pueden suscitar problemas adicionales de seguridad y toxicidad. La ausencia de polioles o polialcoholes adicionales es importante, particularmente en caso de formulaciones pediátricas.
Las soluciones farmacéuticas orales de clorhidrato de atomoxetina según la invención también pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales comúnmente usados en la preparación de composiciones farmacéuticas líquidas orales, tales como conservantes antimicrobianos, antioxidantes,reguladores de la viscosidad, aromatizantes y similares.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona soluciones farmacéuticas orales de clorhidrato de atomoxetina.
La investigación inicial de los inventores confirmó que el clorhidrato de atomoxetina es un fármaco intensamente amargo al calcular un valor de amargor de mucho más de 100.000, empleando un panel sensorial de 8 personas adultas y siguiendo las directrices descritas en Ph. Eur. 8.0 - párrafo 2.8.15.
Además, la investigación inicial de los inventores sobre el encubrimiento del sabor de una solución de clorhidrato de atomoxetina en agua utilizando ciertos excipientes de encubrimiento del sabor tales como etanol y manitol, resultó infructuosa, porque el sabor impartido por estos agentes se añadía al gusto de por sí malo del clorhidrato de atomoxetina.
El reto técnicamente mayor era el uso eficaz de otros agentes encubridores del sabor, tales como edulcorantes, polialcoholes y/o aromas, dado que resultó que la adición de cantidades elevadas de ellos en soluciones acuosas de clorhidrato de atomoxetina disminuía marcadamente la solubilidad del ingrediente activo.
Sin embargo, se ha descubierto con sorpresa que ciertos polialcoholes, concretamente xilitol y maltitol, proporcionan un efecto sinérgico de encubrimiento del sabor que no podría predecirse del efecto del xilitol y el maltitol de encubrimiento delsabor como agentes individuales.
Además, se ha revelado con sorpresa que la combinación de ciertos edulcorantes junto con la combinación de xilitol y maltitol proporciona una solución farmacéutica oral agradable de clorhidrato de atomoxetina.
Las soluciones farmacéuticas oralesde la presente invención comprenden de 6mg/ml a10 mg/ml de clorhidrato de atomoxetina, uno o más edulcorantes seleccionados del grupo constituido por sucralosa, sacarina, sacarina sódica, potásica o cálcica, aspartamo, esteviósido y rebaudiósido, siendo la concentración total de edulcorante de 5 mg/ml a 11 mg/ml, de 170 mg/ml a 210 mg/ml de xilitol, de 130 mg/ml a 170 mg/ml de maltitol, y agua, estando el pH de la solución entre 3,5 y 4,5.
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Preferentemente, la concentración de clorhidrato de atomoxetina en las composiciones de la presente invención está entre 7 mg/ml y 9 mg/ml.
Preferentemente, la concentración de xilitol en las composiciones de la presente invención está entre 180 mg/ml y 200 mg/ml.
Preferentemente,laconcentración de maltitolenlascomposicionesdelapresente invenciónestá entre 140 mg/ml y 160 mg/ml.
Preferentemente, la concentración total de edulcorante en las composiciones de la presente invención está entre6 y 10 mg/ml.
Preferentemente, las soluciones farmacéuticas orales de la presente invencióncomprenden uno o más edulcorantes seleccionados del grupo constituido por sucralosa, sacarina, sacarina sódica o cálcica, esteviósido y rebaudiósido. Más preferentemente, las soluciones farmacéuticas orales de la presente invencióncomprenden uno o más edulcorantes seleccionados del grupo constituido por sucralosa y sacarina sódica. Aún más preferentemente, las soluciones farmacéuticas orales de la presente invencióncomprenden como edulcorante sucralosa.
En las composiciones de la presente invención puede usarse cualquier sistema adecuado que actúe como tampón en la región de pH alrededor de 4. Tales sistemas tampón incluyen tampones de fosfato, tales como fosfato monobásico de sodio y potasio, tampones de citrato de sodio, potasio y calcio, así como otros tampones farmacéuticamente aceptables.
Las soluciones tampón funcionan de forma efectiva si tienen suficiente capacidad tampón para resistir el cambio en pH esperado durante el periodo de producción o almacenamiento. Cuando se usan en las composiciones de la presente invención, las soluciones tampón deberían ser preparadas con al menos una capacidad tampón mínima para lograr valores de pH de la solución oral finalizada en el intervalo de 3,5 a 4,5.
Las composiciones de la presente invención presentan un efecto excelente de encubrimiento del sabor incluso cuando no contienen agentes adicionales de encubrimiento delsabor,tales como etanol,glicerol, sorbitol ymanitol. La ausencia de estos agentes esmuyimportante, en particular en el caso de formulaciones previstas para niños.
Las soluciones farmacéuticas orales de clorhidrato de atomoxetina según la invención también pueden contener opcionalmente excipientes adicionalmente comúnmente usados en la preparación de composiciones líquidas orales, tales como conservantes antimicrobianos, antioxidantes, reguladores de la viscosidad yaromatizantes.
Ejemplos de conservantes que pueden ser usados en la presente invención son metil-p-hidroxibenzoato, propil-phidroxibenzoato, etil-p-hidroxibenzoatoy sus salessódicas, ácido benzoico,benzoato sódico y cualquier combinación de los mismos.
Los antioxidantes que pueden ser usados en la presente invención comprenden, entre otros,hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiaminotetraacético(“EDTA”), ácido ascórbico, metabisulfito sódico y galato de propilo y cualquier combinación de losmismos.
Los reguladores de la viscosidad pueden ser, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o cualquier combinación de las mismas.
Los aromatizantes apropiados pueden incluir cualquiera de los muchos aromatizantes no tóxicos naturales o artificiales conocidos en la práctica diaria. En particular, los aromatizantes usados pueden incluir uno o más de diversos aromas frutales naturales o artificiales. Alternativamente, o además, los aromatizantes pueden incluir uno o más delosaromatizantes naturales o artificiales de vainilla, chocolate y caramelo, entre otros.
Las composiciones de la presente invenciónpueden prepararse usando procedimientos muy conocidos en la técnica anterior. Por ejemplo, pueden ser preparados usando elsiguiente procedimiento:
•
Se pone agua purificada en un recipiente principal equipado con un agitador.
•
Se añade y se mezcla clorhidrato de atomoxetina hasta su completa disolución.
•
Si lo hay, se añade el conservante al mismo recipiente y se mezcla hasta su completa disolución.
•
Se añade y se mezcla xilitol hasta su completa disolución.
•
Se calienta la solución hasta que alcanza la temperatura de 30°C y se añade y se mezcla maltitol hasta su completa disolución.
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•
Se prepara una solución tampón en un recipiente auxiliar añadiendo un agente tampón en agua y agitando hasta que esté completamente disuelto. La solución tampón es transferida al recipiente principal y mezclada.
•
Si los hay, el edulcorante y el aromatizante son añadidos y mezclados hasta que están completamente disueltos.
•
Si es preciso,se ajusta el pH de la solución oral al valor deseado.
•
Se ajusta el volumen de la solución oral al volumen deseado del lote añadiendo solución tampón.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran la influencia del vehículo propuesto, según la invención, en la palatabilidad y la solubilidad del clorhidrato de atomoxetina.
Ejemplo 1
Se estudiaron cinco composiciones líquidas en relación con su sabor y su aspecto. Las composiciones fueron sometidasa evaluaciónsensorial porun panel de cuatro miembros con respecto al gustoamargo.La evaluación se efectuó clasificando los sabores amargos en las tres clases siguientes:
Nivel 3:Se percibe un intenso sabor amargo - Nivel 2: Se percibe cierto sabor amargo - Nivel 1: Nose percibe sabor amargo.
Estas composiciones fueron preparadas mediante un procedimiento de fabricación en el que se prepara una solución tampón y se ajusta al valor de pH deseado. Se añade a un recipiente principal (recipiente principal de mezclado) tampón correspondiente a aproximadamente el 30% del tamaño final del lote. Se añade a la anterior solución el ingrediente activo con agitación continua hasta que esté completamente disuelto. A continuación, se añade eledulcorante a la anteriorsolución con agitación continua.Si espreciso,se ajusta elpH de lasolución a la región deseada añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico. Se ajusta el volumen al volumen deseado del lote añadiendo solución tampón.
Tabla 1
Composición
A1
A2 A3 A4 A5
Ingrediente activo
mg/ml
Clorhidrato de atomoxetina
2,28 4,57 6,84 9,10 11,4
Excipientes
Sacarina sódica
5 5 5 5 5
Sorbitol
150 150 150 150 150
Glicerol
150 150 150 150 150
Tampón farmacéuticamente aceptable
q.s. 1ml q.s. 1ml q.s. 1ml q.s. 1ml q.s. 1ml
pH de la solución oral
4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Sabor de la solución
Agradable (nivel 1) Agradable (nivel 1) Amargo (nivel 3) Amargo (nivel 3) Amargo (nivel 3)
Aspecto de la solución
transparente transparente transparente transparente precipitado blanco
Según se revela, cuando se aumenta la concentración de clorhidrato de atomoxetina más allá de 4 mg/ml, se hace crecientemente problemático encubrirfácilmente elsabor de la solución oral con la adición de edulcorantes.
Ejemplo 2
Se estudiaron dieciocho composiciones líquidas en relación con su aspecto y su valor de amargor según el procedimiento descrito en el párrafo 2.8.15 de Ph. Eur. -8.0. Se empleó un panelsensorial que comprendía 8 personas adultas.
Estas composiciones fueron preparadas mediante un procedimiento de fabricación en el que se pone agua purificada en un recipiente principal equipado con un agitador. Se añade y se mezcla clorhidrato de atomoxetina hasta su completa disolución. Se añade al mismo recipiente benzoato sódico y se lo mezcla hasta su completa disolución. Se añade y se mezcla xilitol hasta su completa disolución. Se calienta la solución hasta que alcanza la temperatura de 30°C y se añade y se mezcla maltitol hasta su completa disolución. Se prepara en un recipiente auxiliar una solución tampón añadiendofosfato ácido de sodio anhidro y agitando hasta que esté completamente disuelto. La solución es transferida al recipiente principal y se mezcla. Se añaden y se mezclan el edulcorante y el aromatizante hasta que estén completamente disueltos. Si es preciso, se ajusta el pH de la solución oral al valor deseado añadiendo una solución acuosa de ácido fosfórico al 10% y/o una solución acuosa de hidróxido sódico 1N.Se ajusta el volumen de la solución oral al volumen deseado del lote añadiendosolución tampón.
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Tabla 2:
Composiciones (mg/ml)
Ingrediente
B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7
Atomoxetina HCl
9,14 9,14 9,14 9,14 9,14 9,14 9,14
Sucralosa
10 10 10 10 8 8 8
Benzoato sódico
0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Sorbitol
300 - 200 100 - - -
Glicerol
- 300 100 200 - - -
Xilitol
- - - - 350 - 200
Maltitol
- - - - - 350 150
Aroma de mora
17 17 17 17 17 17 17
NaOH 1,0N o solución de ácido fosfórico al 10%
pH 5,5
Solución tampón farmacéuticamente aceptable
q.s a 1,0 mL
Sabor de la solución (valor de amargor)
amargo (22546) amargo (23459) amargo (20101) amargo (19632) amargo (4973) amargo (6209) agradable (2373)
Solubilidad (aspecto)
precipitado blanco transparente precipitado blanco transparente precipitado blanco precipitado blanco precipitado blanco
Según se revela, a pH 5,5, cuando la concentración de xilitol y maltitol es lo bastante alta para encubrir de manera 5 eficaz el sabor de la solución, se forma un precipitado del ingrediente activo. La pérdida de clorhidrato de atomoxetina fue indicada por una disminución en su concentración (medida porHPLC) en la solución sobrenadante.
Tabla 3:
Composiciones (mg/ml)
Ingrediente
B8 B9 B10 B11 B12 B13
Atomoxetina HCl
9,14 9,14 9,14 9,14 9,14 9,14
Sucralosa
10 10 10 10 10 8
Benzoato sódico
0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Sorbitol
- 100 - - - -
Glicerol
300 200 200 100 - -
Xilitol
- - 100 - 100 100
Maltitol
- - - 200 200 200
Aroma de mora
17 17 17 17 17 17
NaOH 1,0N o solución de ácido fosfórico al 10%
pH 4,0
Solución tampón farmacéuticamente aceptable
q.s a 1,0 mL
Sabor de la solución (valor de amargor)
amargo (23903) amargo (19903) amargo (15003) amargo (11209) amargo (3773) amargo (5312)
Solubilidad (aspecto)
transparente transparente transparente transparente transparente transparente
La Tabla 3 muestra composiciones que se encuentran fuera del alcance de la presente invención. Está claro que, a pH 4, la combinación de edulcorante con polioles o polialcoholes, incluso con xilitol y maltitol fuera del intervalo 10 reivindicado, no produce resultados satisfactorios.
Tabla 4:
Composiciones (mg/ml)
Ingrediente
B14 B15 B16 B17 B18
Atomoxetina HCl
9,14 9,14 9,14 9,14 9,14
Sucralosa
8 8 12 8 8
Benzoato sódico
0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Xilitol
350 - 200 200 200
Maltitol
- 350 160 160 160
Aroma de mora
17 17 17 17 12
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Composiciones (mg/ml)
Ingrediente
B14 B15 B16 B17 B18
NaOH 1,0N o solución de ácido fosfórico al 10%
pH 4,0
Solución tampón farmacéuticamente aceptable
q.s a 1,0 mL
Sabor de la solución (valor de amargor)
amargo (5102) amargo (6390) agradable (773) agradable (1673) agradable (1904)
Solubilidad (aspecto)
transparente transparente precipitado blanco transparente transparente
La Tabla 4 muestra el resultado inesperado de que el efecto real de encubrimiento del sabor de la combinación de xilitol ymaltitol no es aditivo, sino sinérgico. Sin embargo, para obtener resultados satisfactorios, las concentraciones de edulcorante,xilitol ymaltitol, así como el pH de la solución, tienen que estar dentro de ciertos intervalos.
Ejemplo 3
5 Seestudiaronseiscomposicioneslíquidasen relaciónconsu aspectoy suvalor de amargor segúnelprocedimiento descrito en el párrafo 2.8.15 de Ph. Eur. - 8.0. Se empleó un panelsensorial que comprendía 8 personas adultas.
Estas composiciones fueron preparadas mediante un procedimiento de fabricación en el que se pone agua purificada en un recipiente principal equipado con un agitador. Se añade y se mezcla clorhidrato de atomoxetina hasta su completa disolución. Se añade al mismo recipiente benzoato sódico y se lo mezcla hasta su completa 10 disolución. Se añade y se mezcla xilitol hasta su completa disolución. Se calienta la solución hasta que alcanza la temperatura de 30°C y se añade y se mezcla maltitol hasta su completa disolución. Se prepara en un recipiente auxiliar una solución tampón añadiendo fosfato ácido de sodio anhidro y agitando hasta que esté completamente disuelto. La solución es transferida al recipiente principal y se mezcla. Se añaden y se mezclan el edulcorante y el aromatizante hasta que estén completamente disueltos. Si es preciso, se ajusta el pH de la solución oral al valor
15 deseadoañadiendo unasolución acuosa de ácido fosfóricoal10%y/o una soluciónacuosa de hidróxido sódico 1N. Se ajusta el volumen de la solución oral al volumen deseado del lote añadiendo solución tampón.
Tabla 5:
Composiciones (mg/ml)
Ingrediente
C1 C2 C3 C4 C5 C6
Atomoxetina HCl
9,14 9,14 9,14 9,14 9,14 9,14
Sucralosa
8 - 5 8 4 8
Sacarina sódica
- 8 - - 4 -
Benzoato sódico
0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
NaOH 1,0N o solución de ácido fosfórico al 10%
pH 4,0
Xilitol
180 180 200 150 160 200
Maltitol
140 140 160 120 200 200
Aroma de mora
12 12 12 12 12 12
Solución tampón farmacéuticamente aceptable
q.s a 1,0 mL
Sabor de la solución (valor de amargor)
agradable (1673) agradable (2173) agradable (2904) amargo (5973) amargo (4904) agradable (974)
Aspecto de la solución
transparente transparente transparente transparente transparente precipitado blanco
Según se revela, cuando el pH está en 4,0 y la concentración total de polialcoholes(xilitol, maltitol) es de aproximadamente350 mg/ml, la concentración del edulcorante para encubrir de forma eficaz el sabor de las
20 soluciones de clorhidrato de atomoxetina debería ser de almenos5 mg/ml. imagen8
En conjunto, se revela que intervalos de concentración intermedios de edulcorante, junto con una combinación de maltitol y xilitol, en intervalos de concentración específicos, ejercen un efecto óptimo de encubrimiento del sabor sin comprometer la solubilidad del clorhidrato de atomoxetina en las composiciones líquidas.

Claims (10)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1.
    Solución farmacéutica oral que comprende de 6 mg/ml a 10 mg/ml de clorhidrato de atomoxetina, uno o más edulcorantes seleccionados del grupo constituido por sucralosa, sacarina, sacarina sódica, potásica o cálcica, aspartamo,esteviósido y rebaudiósido, en la que la concentración total de edulcorante es de 5 mg/ml a 11 mg/ml, de 170 mg/mla 210 mg/ml de xilitol,de 130 mg/mla 170 mg/mldemaltitol,yagua,enla queel pH de la solución está entre 3,5 y 4,5.
  2. 2.
    Solución farmacéutica oral según la reivindicación 1 en la que la concentración de clorhidrato de atomoxetina es de 7 mg/ml a 9 mg/ml.
  3. 3.
    Solución farmacéutica oral según las reivindicaciones 1 o 2 en la que la concentración de xilitol es de 180 mg/ml a 200 mg/ml.
  4. 4.
    Solución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la concentración de maltitol es de 140 mg/ml a 160 mg/ml.
  5. 5.
    Solución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que la concentración total de edulcorante es de 6 a 10 mg/ml.
  6. 6.
    Solución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el edulcorante se selecciona del grupo constituido porsucralosa, sacarina, sacarina sódica o cálcica, esteviósido y rebaudiósido.
  7. 7.
    Solución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el edulcorante se selecciona del grupo constituido porsucralosa y sacarina sódica.
  8. 8.
    Solución farmacéutica oral acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la que el edulcorante es sucralosa.
  9. 9.
    Solución farmacéutica oral acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que está libre de etanol, sorbitol, glicerol y manitol.
  10. 10.Solución farmacéutica oral acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que consiste en: 9,14 mg/ml de clorhidrato de atomoxetina,
    8 mg/ml de sucralosa,
    200 mg/ml de xilitol,
    160 mg/ml de maltitol,
    0,8 mg/ml de benzoato sódico,
    17 mg/ml de aroma de mora, y
    una solución tampón farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la solución oral es 4,0.
    8
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