ES2309920T3 - Composicion farmaceutica estable que comprende la forma iii de linezolid. - Google Patents
Composicion farmaceutica estable que comprende la forma iii de linezolid. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309920T3 ES2309920T3 ES06250227T ES06250227T ES2309920T3 ES 2309920 T3 ES2309920 T3 ES 2309920T3 ES 06250227 T ES06250227 T ES 06250227T ES 06250227 T ES06250227 T ES 06250227T ES 2309920 T3 ES2309920 T3 ES 2309920T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- linezolid
- pharmaceutical composition
- form iii
- povidone
- granulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende la forma III de linezolid polimórficamente estable y un excipiente farmacéuticamente aceptable caracterizada porque la composición farmacéutica muestra no más del 10% de la conversión de la forma III de linezolid a la forma II de linezolid cuando se almacena a 25ºC/60% de HR durante 3 meses, preparándose dicha composición mediante un procedimiento que evita líquidos o una granulación húmeda utilizando un disolvente de granulación seleccionado de entre el grupo constituido por agua, isopropanol, etanol en presencia de povidona y agua mezclada con isopropanol o agua mezclada con etanol en presencia de povidona.
Description
Composición farmacéutica estable que comprende
la forma III de linezolid.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene la forma III de linezolid que
no muestra una conversión superior al 10% a la forma II de linezolid
durante el almacenamiento.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la formulación de linezolid que proporciona una
composición farmacéutica que comprende linezolid en la que el
linezolid es la forma III de linezolid que contiene no más del 20%
de la forma II de linezolid y a procedimientos para la inhibición de
la interconversión de la forma III de linezolid a la forma II de
linezolid en el que el procedimiento de preparación es el que
normalmente provocaría tal interconversión, a composiciones
farmacéuticas sólidas que comprenden la forma III de linezolid que
contienen no más del 20% de la forma II de linezolid y a
composiciones farmacéuticas sólidas estables que comprenden la
forma III de linezolid que no se convierte sustancialmente a la
forma II de linezolid con el tiempo, a procedimientos de
tratamiento de una afección sensible a linezolid en un paciente que
comprende la administración al paciente de una composición
farmacéutica sólida que comprende la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid y a
procedimientos de tratamiento de una afección sensible a linezolid
en un paciente que comprende la administración al paciente de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III
de
linezolid.
linezolid.
El linezolid, químicamente,
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El linezolid es un agente antibacteriano.
Es conocido que el linezolid existe en
diferentes formas cristalinas. La forma II de linezolid se describe
en las patentes US nº 6.444.813 y US nº 6.559.305. La forma II de
linezolid está caracterizada porque presenta por el espectro de
difracción de polvo de rayos X y por los picos IR. La forma II de
linezolid está caracterizada porque presenta por un espectro de
difracción del polvo de rayos X con los picos siguientes:
Se ha informado de que la forma II de linezolid
se puede obtener mediante cristalización en una variedad de
disolventes que incluyen agua, acetato de etilo, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, acetonitrilo, acetona,
metiletilcetona, cloroformo, tolueno y xileno.
La forma III de linezolid se describe en el
documento WO 2005/035530 y está caracterizada porque presenta el
espectro de difracción en polvo de rayos X que posee picos a 7,6,
9,6, 13,6, 14,9, 18,2, 18,9, 21,2, 22,3, 25,6, 26,9, 27,9 y 29,9
grados 2-theta. La forma III de linezolid se puede
obtener, por ejemplo, calentando la forma II a una temperatura
superior a aproximadamente 90ºC, durante un periodo de entre 2 y 12
horas.
La mención de cualquier referencia en esta
sección de la presente solicitud no se interpreta como que dicha
referencia resulte de la técnica anterior a la presente
solicitud.
La presente invención se define según las
reivindicaciones 1 a 37 que se exponen a continuación.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene la forma III de
linezolid polimórficamente estable, es decir, la forma III de
linezolid no se transpone sustancialmente a la forma II de
linezolid y a un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de una composición
farmacéutica que comprende la forma III de linezolid
polimórficamente pura y a composiciones farmacéuticas que
comprenden la forma III de linezolid que contienen no más del 20% de
la forma II de linezolid.
Se proporcionan a continuación las definiciones
de los términos "polimórficamente pura" y "polimórficamente
estable". Según se define a continuación, la estabilidad de la
forma III de linezolid polimórficamente estable se puede definir en
términos de estabilidad a 25ºC y a 60% de humedad relativa durante
un periodo de tiempo o a 40ºC y a 75% de humedad relativa durante
un periodo de tiempo. Resulta preferido que la estabilidad se
defina con respecto a 40ºC y a 75% de humedad relativa durante un
periodo de tiempo, preferentemente 3 meses. Resulta preferido que
la forma III de linezolid polimórficamente estable sea la forma II
de linezolid polimórficamente pura.
Preferentemente, la forma III de linezolid
polimórficamente pura que contiene no más del 20% de, es decir,
contiene menos de 20% de otras formas polimórficas de linezolid, más
preferentemente menos del 20% de la forma II de linezolid. Todas
las otras formas de realización de la presente invención se
describen haciendo referencia a la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid, pero son
aplicables igualmente a la definición más amplia.
En una forma de realización preferida la
composición farmacéutica es sólida.
En esta forma de realización preferida, la
composición farmacéutica está en forma de un comprimido.
En esta forma de realización preferida, la
composición farmacéutica está en forma de una cápsula.
En otra forma de realización preferida la
composición farmacéutica contiene povidona.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de los primeros y segundos aspectos se
pueden preparar mediante técnicas tales como granulación húmeda,
granulación seca y compresión directa. Dentro de cada técnica,
existen las condiciones preferidas para cada una de las formas de
realización descritas, según se describe a continuación.
De este modo, en una forma de realización, la
presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación
de una composición farmacéutica sólida que comprende la forma III
de linezolid que contiene no más del 20% de forma II de linezolid
que comprende la granulación húmeda de la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable utilizando un disolvente de
granulación seleccionado de entre el grupo constituido por agua,
isopropanol o etanol en presencia de povidona.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con un excipiente que conserva la forma III que contiene
no más del 20% de linezolid mediante la granulación húmeda de la
forma III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid y povidona.
En una forma de realización, la forma IV de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con povidona mediante la granulación húmeda de la forma
III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid y povidona.
En una forma de realización, la forma IV de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con povidona y por lo menos otro excipiente mediante la
granulación húmeda de la forma III de linezolid que contiene no más
del 20% de la forma II de linezolid, la povidona y por lo menos otro
excipiente.
Preferentemente, el disolvente comprende agua.
En una forma de realización más preferida, el disolvente es agua
sustancialmente libre de un segundo disolvente. En una forma de
realización, el disolvente es agua.
De forma alternativa, el disolvente puede ser
isopropanol o etanol en presencia de povidona.
En estas formas de realización preferidas, el
excipiente es preferentemente povidona, opcionalmente con uno o más
de otros excipientes aceptables farmacéuticamente.
En una forma de realización, el disolvente de
granulación es isopropanol mezclado con agua.
En una forma de realización más preferida, el
disolvente de granulación está sustancialmente libre de etanol.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
que comprende la granulación seca de la forma III de linezolid que
contiene no más de 20% de la forma II de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se granula en seco con más de uno de los excipientes.
Preferentemente, por lo menos un excipiente es
la povidona.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con la povidona mediante granulación seca.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con la povidona y por lo menos otro excipiente mediante
granulación seca.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de forma II de linezolid que
comprende mezclar la forma III de linezolid que contiene no más del
20% de la forma II de linezolid con un excipiente farmacéuticamente
aceptable para proporcionar una mezcla y comprimir directamente la
mezcla.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con más de un excipiente farmacéuticamente aceptable para
proporcionar una mezcla y la mezcla a continuación se comprime
directamente.
En una forma de realización, la composición
farmacéutica se obtiene mezclando la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid y un excipiente
que conserva la forma III de linezolid para proporcionar una mezcla
y la compresión directa de la mezcla.
En una forma de realización, se mezclan la forma
III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid, un excipiente que conserva la forma III de linezolid y
por lo menos otro excipiente para proporcionar una mezcla y la
mezcla se comprime directamente.
En una forma de realización preferida, la
povidona es un excipiente.
En una forma de realización preferida, el
excipiente que conserva la forma III de linezolid es povidona.
En una forma de realización, la composición
farmacéutica se obtiene mezclando la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid y la povidona
para proporcionar una mezcla y la mezcla se comprime
directamente.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid,
povidona, y por lo menos otro excipiente se mezclan para
proporcionar una mezcla y la mezcla se comprime directamente.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
en el que el procedimiento comprende mezclar la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
con un excipiente que conserva la forma III de linezolid para
proporcionar una mezcla.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con un excipiente que conserva la forma III de linezolid y
por lo menos otro excipiente para proporcionar una mezcla.
En una forma de realización, la forma II de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II se mezcla con
más de un excipiente para proporcionar una mezcla.
En una forma de realización, la povidona es un
excipiente.
En una forma de realización preferida, la
composición farmacéutica es un comprimido.
En una forma de realización preferida
alternativa, la composición farmacéutica es una cápsula.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para el tratamiento de una afección sensible al
linezolid en un paciente que comprende la administración al paciente
de una composición farmacéutica sólida que comprende la forma III
de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid. En una forma de realización, la composición farmacéutica
sólida que comprende la forma III de linezolid que contiene no más
del 20% de la forma II de linezolid se prepara según el
procedimiento de la presente invención. En una forma de
realización, la afección sensible a linezolid es una infección
bacteriana.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para el tratamiento de una afección sensible a
linezolid en un paciente que comprende la administración al paciente
de una composición farmacéutica sólida que comprende la forma III
de linezolid y povidona. En una forma de realización, la afección
sensible a linezolid es una infección bacteriana.
La figura 1 es un difractograma XRD de la forma
III de linezolid.
La figura 2 es un difractograma XRD de la forma
II de linezolid.
La figura 3 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 1.
nº 1.
La figura 4 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 2.
nº 2.
La figura 5 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 3.
nº 3.
La figura 6 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 4.
nº 4.
La figura 7 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 5.
nº 5.
La figura 8 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 6.
nº 6.
La figura 9 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el
experimento
nº 7.
nº 7.
La figura 10 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 8.
La figura 11 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 9.
La figura 12 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 10.
La figura 13 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 11.
La figura 14 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 12.
La figura 15 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 13.
La figura 16 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 14.
La figura 17 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 15.
La figura 18 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 16.
La figura 19 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 17.
La figura 20 es un difractograma XRD de la
composición farmacéutica de linezolid preparada en el experimento
nº 18.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
forma III de linezolid se utiliza para referirse a la forma
polimórfica del linezolid descrita en el documento
WO2005/035530.
El documento WO2005/035530 describe como se
puede preparar esta forma de linezolid para utilizarla según la
presente invención.
La expresión "sustancialmente libre de",
tal como se utiliza en la presente memoria, significa no más del
20%. En consecuencia, la frase "forma II de linezolid
sustancialmente libre de la forma II de linezolid" significa que
la forma III de linezolid no contiene más del 20% de la forma II de
linezolid. En una forma de realización, la forma III de linezolid
no contiene más del 15% de la forma II de linezolid. En una forma de
realización, la forma III de linezolid no contiene más de
aproximadamente 10% de la forma II de linezolid. En una forma de
realización, la forma III de linezolid no contiene más de
aproximadamente 5% de la forma II de linezolid.
La expresión "compuesto polimórficamente
puro", tal como se utiliza este término en la presente memoria,
hace referencia a un polimorfo de un compuesto que contiene no más
del 20% de otros polimorfos del compuesto y el compuesto amorfo. En
consecuencia, la frase "forma III de linezolid polimórficamente
pura" significa la forma III de linezolid que contiene no más
del 20% de otros polimorfos de linezolid y de un amorfo de
linezolid. En una forma de realización, la forma III de linezolid
polimórficamente pura no contiene más del 20% de otros polimorfos
de linezolid y un amorfo de linezolid. En una forma de realización,
la forma III de linezolid polimórficamente pura no contiene más del
15% de otros polimorfos de linezolid y un amorfo de linezolid. En
una forma de realización, la forma III de linezolid
polimórficamente pura no contiene más del 10% de otros polimorfos de
linezolid y de linezolid amorfo. En una forma de realización, la
forma III de linezolid polimórficamente pura contiene no más de 5%
de otros polimorfos de linezolid y linezolid amorfo.
La expresión "forma III de linezolid
polimórficamente estable", tal como se utiliza en la presente
memoria, hace referencia a que la forma III de linezolid no muestra
más del 10% de la conversión de la forma III de linezolid a la
forma II de linezolid cuando se almacena a 25ºC/60% de HR durante 3
meses. En una forma de realización, la forma III de linezolid no
presenta más del 10% de la conversión de la forma III de linezolid
a la forma II de linezolid cuando se almacena a 25ºC/60% de HR
durante 6 meses. En una forma de realización, la forma III de
linezolid no presenta más del 30% de la conversión de la forma III
de linezolid a la forma II de linezolid cuando se almacena a
40ºC/75% de HR durante 3 meses. En una forma de realización, la
forma III de linezolid no presenta más del 25% de la conversión de
la forma III de linezolid a la forma II de linezolid cuando se
almacena a 40ºC/75% de HR durante 3 meses. En una forma de
realización, la forma III de linezolid III no presenta más del 20%
de la conversión de la forma III de linezolid a la forma II de
linezolid cuando se almacena a 40ºC/75% de HR durante 3 meses.
La expresión "forma de dosificación sólida"
o "composición farmacéutica sólida", tal como se utiliza en la
presente memoria, hace referencia a una forma de dosificación que es
sólida, es decir, no una líquida, e incluye, pero no se limita a,
comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar,
comprimidos recubiertos de una película, comprimidos recubiertos
entéricos, comprimidos múltiples, comprimidos de liberación
controlada, comprimidos efervescentes, supositorios y comprimidos
bucales y sublinguales (ver, Remington The Science and Practice of
Pharmacy 20ª ed. ("Remington"), editado por A. Gennaro,
Philadelphia College of Pharmacy and Science 2000, págs.
858-856). El término "forma de dosificación
sólida", tal como se utiliza en la presente memoria, comprende
asimismo suspensiones de la forma III de linezolid. El término
"suspensión", tal como se utiliza en la presente memoria, hace
referencia a una dispersión que contiene material insoluble dividido
finamente suspendido en un medio líquido (ver, Remington, pág.
317).
El término "povidona", tal como se utiliza
en la presente memoria, hace referencia a polivinilpirrolidona.
La expresión "granulación húmeda", tal como
se utiliza en la presente memoria, significa un procedimiento para
la preparación de un comprimido que implica añadir un ligante a la
mezcla del ingrediente activo y otros excipientes como una solución
del ligante y es bien conocida por un experto en la materia (ver,
Remington, págs, 865-868). Típicamente, la
granulación húmeda implica las etapas de mezcla de un ingrediente
activo, en este caso linezolid, con uno o más excipientes sólidos
tales como diluyentes y desintegradores para proporcionar una
mezcla en polvo; humectar la mezcla en polvo con un disolvente de
granulación o una solución de un agente ligante en un disolvente de
granulación para proporcionar una masa húmeda; tamizar la masa
húmeda; secar la masa húmeda para proporcionar una masa seca;
tamizar la masa seca para proporcionar gránulos; y formar las
gránulos en una forma de dosificación sólida tal como una cápsula o
un comprimido (ver, Remington, pág. 865-868).
El término "excipiente" o "excipiente
farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un ingrediente de una composición farmacéutica
que no sea el ingrediente activo (ver Remington, página 860). Los
excipientes incluyen, pero no se limitan a, diluyentes (sustancias
inertes que incrementan la masa de la composición farmacéutica),
ligantes (agentes utilizados para impartir cualidades cohesivas a
un material en polvo), lubricantes (agentes que evitan la adhesión
del material a una matriz o a un punzón, reducen la fricción entre
partículas, facilitan la salida del comprimido de una cavidad de
matriz y/o mejoran la velocidad de flujo de una mezcla en polvo),
deslizantes (agentes que mejoran las características de fluidez de
un polvo), desintegradores (agentes que facilitan la rotura o
desintegración de un comprimido después de la administración),
agentes colorantes (agentes que imparten un color a una forma de
dosificación) y agentes aromatizantes (agentes que imparten un
aroma a una forma de dosificación) (ver Remington, págs.
860-863). Los excipientes adecuados incluyen, pero
no se limitan a, los descritos en Remington (ver Remington, págs.
860-863).
El agua mezclada con etanol o isopropanol
significa una mezcla de agua y etanol o isopropanol en la que la
mezcla contiene una cantidad superior a aproximadamente 25% de agua
en peso, preferentemente superior a aproximadamente 35% de agua en
peso, más preferentemente superior a aproximadamente 40% de agua en
peso y más preferentemente superior a aproximadamente 50% de agua
en peso.
Se ha apreciado que la preparación de una
composición farmacéutica que comprende la forma III de linezolid y
un excipiente farmacéuticamente aceptable mediante la granulación
húmeda de la forma III de linezolid y un excipiente
farmacéuticamente aceptable utilizando etanol (no en presencia de
povidona) como el disolvente de granulación, un disolvente de
granulación común, la composición farmacéutica resultante contiene
cantidades sustanciales de la forma II de linezolid o se transforma
completamente a la forma II.
Mediante la granulación húmeda de la forma III
de linezolid y del excipiente farmacéuticamente aceptable con agua,
isopropanol o etanol en presencia de povidona para formar la
composición farmacéutica, la conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid se limita o incluso se elimina.
El término "limitado", tal como se utiliza en la presente
memoria, significa que la cantidad de la forma III de linezolid
convertida a la forma II de linezolid es inferior a la cantidad de
la forma III de linezolid que se convertiría a la forma II de
linezolid si una composición farmacéutica se preparase mediante
granulación húmeda de la forma III de linezolid y un excipiente
farmacéuticamente aceptable con etanol (no en presencia de povidona)
como disolvente de granulación.
La presente invención describe además un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
sólida que comprende la forma III de linezolid que contiene no más
del 20% de la forma II de linezolid en el que el procedimiento
comprende la granulación húmeda de la forma II de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable utilizando un disolvente de
granulación húmeda que está sustancialmente libre de etanol.
En una forma de realización, la povidona es un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Sin desear limitarse por la teoría, los
solicitantes sugieren que la forma III de linezolid no es más
estable termodinámicamente que la forma II de linezolid a
temperatura ambiente. Aunque la forma III de linezolid sólida es
estable cinéticamente a temperatura ambiente, es decir, no se
convierte a la forma II de linezolid (durante un periodo de tiempo
de por lo menos 3 meses a temperaturas entre 25 a 40ºC), se ha
observado que cuando la forma III de linezolid se pone en contacto
con disolventes, en particular etanol, se transforma fácilmente a
la forma II de linezolid, es decir, a la forma de linezolid más
estable termodinámicamente a temperatura ambiente. Como
consecuencia, las composiciones farmacéuticas que comprenden la
forma III de linezolid que contienen no más de 20% de la forma II
de linezolid son difíciles de preparar.
De este modo, un aspecto más preferido de la
presente invención describe un procedimiento para la preparación de
una composición farmacéutica de la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid que evita la
utilización de un líquido.
Se ha observado asimismo que la conversión de la
forma III de linezolid a la forma II de linezolid se puede limitar
mediante la granulación seca de la forma III de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, la
presente invención se refiere además a un procedimiento para la
preparación de una composición farmacéutica sólida que comprende la
forma III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid en el que el procedimiento comprende la granulación seca
de la forma III de linezolid que contiene no más del 20% de la
forma II de linezolid con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid sustancialmente libre de la forma II de linezolid se
granula en seco con más de uno de los excipientes.
En una forma de realización, la povidona es un
excipiente.
La expresión "granulación seca", tal como
se utiliza en la presente memoria, significa un procedimiento para
la fabricación de un comprimido que evita la utilización de un
disolvente de granulación y la etapa de secado, según se requiere
en la granulación húmeda y es bien conocida por un experto en la
materia (ver Remington, página 869). Típicamente, la granulación
seca implica las etapas de pesado, mezclado, pegado o compresión,
tamizado en seco, lubricación y compresión (ver Remington, pág.
869).
Se ha observado asimismo que la conversión de la
forma III de linezolid a la forma II de linezolid se puede limitar
mediante compresión directa de la forma III de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, la
presente invención se refiere además a un procedimiento para la
preparación de una composición farmacéutica sólida que comprende la
forma III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid en el que el procedimiento comprende la mezcla de la
forma III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II
de linezolid con un excipiente farmacéuticamente aceptable para
proporcionar una mezcla y la compresión directa de la mezcla.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con más de un excipiente farmacéuticamente aceptable para
proporcionar una mezcla y la mezcla se comprime directamente a
continuación.
En una forma de realización, la povidona es un
excipiente.
La expresión "compresión directa", tal como
se utiliza en la presente memoria, significa un procedimiento para
la preparación de un comprimido mediante la compresión directa del
comprimido a partir de material pulverulento sin la modificación de
la naturaleza del material en sí mismo y es bien conocida por un
experto en la materia (ver Remington, págs.
869-870).
Se ha observado también que los excipientes
específicos, denominados "excipientes que contienen la forma III
de linezolid" limitan la conversión de la forma III de linezolid
a la forma II de linezolid, incluso cuando la composición
farmacéutica se prepara mediante granulación húmeda con etanol como
disolvente de granulación. En consecuencia, la presente invención
se refiere además a un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
en el que el procedimiento comprende mezclar la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
con un excipiente que conserva la forma III de linezolid. El término
"límite", tal como se utiliza en la presente memoria,
significa que la cantidad de la forma III de linezolid convertida a
la forma II de linezolid es inferior a la cantidad de la forma III
de linezolid que se convertiría a la forma II de linezolid si una
composición farmacéutica se preparase mediante la ausencia de
excipientes que conservan la forma II de linezolid.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con un excipiente que conserva la forma III de linezolid y
por lo menos otro excipiente para proporcionar la mezcla.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
en el que el procedimiento comprende la mezcla de la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
con un excipiente que conserva la forma III de linezolid para
proporcionar una mezcla y la granulación húmeda de la mezcla
utilizando un disolvente que comprende etanol como disolvente de
granulación. En una forma de realización, el disolvente de
granulación es de etanol.
Un ejemplo de un excipiente que conserva la
forma III de linezolid es povidona. En consecuencia, la presente
invención se refiere además a un procedimiento para la preparación
de una composición farmacéutica sólida que comprende la forma III
de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
en el que el procedimiento comprende la mezcla de la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
con povidona.
En una forma de realización, el procedimiento
implica la mezcla de la forma III de linezolid que contiene no más
del 20% de la forma II de linezolid, povidona y por lo menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con povidona mediante la granulación húmeda de la forma
III de linezolid que contiene no más del 20% de la forma II y
povidona. En una forma de realización, el disolvente de granulación
es el etanol. En una forma de realización, el disolvente de
granulación es etanol mezclado con agua. En una forma de
realización, el disolvente de granulación es el isopropanol. En una
forma de realización, el disolvente de granulación es el
isopropanol mezclado con agua. En una forma de realización, el
disolvente de granulación es el agua.
En una forma de granulación, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid,
povidona y por lo menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable
se mezclan mediante la granulación húmeda.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con povidona mediante granulación seca.
En una forma de realización, la forma III que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid se mezcla con
povidona y por lo menos con otro excipiente mediante granulación
seca.
En una forma de realización, la composición
farmacéutica se obtiene mezclando la forma III de linezolid que
contiene no más del 20% de la forma II de linezolid y povidona para
proporcionar una mezcla y la compresión directa de la mezcla.
En una forma de realización, la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid
se mezcla con povidona y por lo menos otro excipiente para
proporcionar una mezcla y la compresión directa de la mezcla.
La presente invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de
linezolid.
La presente invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid y
povidona.
En una forma de realización, la composición
farmacéutica es un comprimido. En una forma de realización, la
composición farmacéutica es una cápsula. Las composiciones
farmacéuticas sólidas están compuestas utilizando procedimientos
bien conocidos por los expertos en la materia (ver, Remington, págs.
858-893).
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización de la forma III de linezolid en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección sensible a linezolid
en un paciente que comprende la administración a un paciente de una
composición farmacéutica sólida que comprende la forma III de
linezolid que contiene no más del 20% de la forma II de linezolid.
En una forma de realización, la composición farmacéutica sólida que
comprende la forma III de linezolid que contiene no más del 20% de
la forma II se prepara según el procedimiento de la presente
invención. En una forma de realización, la afección sensible a
linezolid es una infección bacteriana.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización de la forma III de linezolid en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección sensible al
linezolid en un paciente que comprende la administración a un
paciente de una composición farmacéutica sólida que comprende la
forma III de linezolid y povidona. En una forma de realización, la
afección sensible a linezolid es una infección bacteriana.
En cada uno de los aspectos descritos
anteriormente y las formas de realización de la presente invención,
la composición es preferentemente libre y no contiene más del 20% de
alcoholes de azúcar tales como manitol.
Los picos característicos en el difractograma
XRD de la forma II de linezolid se encuentran a aproximadamente 7,1
\pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 14,2 \pm 0,2, 16,9 \pm 0,2, 21,7 \pm
0,2, 22,5 \pm 0,2 y 23,6 \pm 0,2 grados
2-theta.
Los picos característicos en el difractograma
XRD de la forma III de linezolid se encuentran a aproximadamente
7,4 \pm 0,2, 9,4 \pm 0,2, 13,6 \pm 0,2, 14,8 \pm 0,2, 15,2
\pm0,2, 15,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 16,9 \pm 0,2, 18,0
\pm 0,2, 18,5 \pm 0,2, 18,8 \pm
0,2, 21,0 \pm 0,2, 22,3 \pm 0,2 y 29,7 \pm 0,2 grados 2-theta.
0,2, 21,0 \pm 0,2, 22,3 \pm 0,2 y 29,7 \pm 0,2 grados 2-theta.
Las figs. 3-20 muestran el
difractograma XRD de las composiciones farmacéuticas preparadas
anteriormente. Conociendo los picos característicos en el XRD de la
forma II de linezolid y de la forma III de linezolid es posible
determinar la forma cristalina del linezolid en cada composición
farmacéutica. El difractograma XRD de las composiciones
farmacéuticas incluye los picos del linezolid y los excipientes
incluidos en la formulación farmacéutica. Conociendo qué picos en
el difractograma XRD de la composición farmacéutica son debidos a
los excipientes, es posible identificar los picos que son debidos
al linezolid y, por lo tanto, identificar si el linezolid en la
composición farmacéutica es la forma III de linezolid o la forma II
de linezolid. Aunque, puede no ser posible identificar en un
difractograma XRD de una composición farmacéutica cada uno de los
picos característicos de la forma II de linezolid o de la forma III
de linezolid identificados anteriormente (por ejemplo, porque los
picos de un excipiente pueden interferir con o sobreponerse con
picos de linezolid), se pueden identificar por un experto en la
materia un número de picos suficientes correspondientes a la forma
III de linezolid o a la forma II de linezolid para caracterizar el
linezolid en la composición farmacéutica como forma III de
linezolid o la forma II de linezolid. Típicamente, la aparición de
picos en el difractograma XRD de una composición farmacéutica a
7,4, 9,4, 13,6, 18,0, 21,0 grados 2-theta (\pm
0,2) es suficiente para mostrar que el linezolid presente en la
composición farmacéutica es la forma III de linezolid. De forma
similar, la aparición de picos en el difractograma XRD de una
composición farmacéutica a 14,2, 21,7, 23,6 grados
2-theta (\pm 0,2) es suficiente para mostrar que
el linezolid presente en la composición farmacéutica junto con la
forma III es la forma II de linezolid. La elección de picos
específicos, sin embargo, puede variar si los excipientes
utilizados son diferentes.
Se pueden utilizar asimismo técnicas que no sean
la difracción en polvo de rayos X, bien conocidas por los expertos
en la materia para identificar y cuantificar los polimorfos en las
composiciones farmacéuticas tales como comprimidos. Otros
procedimientos representativos incluyen, pero no se limitan a, RMN
de estado sólido y espectroscopia de infrarrojo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon diversas composiciones
farmacéuticas, en forma de comprimido, que contenían 300 mg de la
forma III de linezolid mediante granulación húmeda, granulación
seca o compresión directa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
1-4
- 1.
- Mezclar los componentes de la parte I.
- 2.
- Añadir la solución de granulación (agua purificada) a la mezcla de la etapa 1 para formar un granulado.
- 3.
- Secar y molturar el granulado de la etapa 2.
- 4.
- Añadir los componentes de la parte II y la parte III al granulado molturado de la etapa 3 y mezclarlos para conseguir una mezcla final.
- 5.
- Comprimir la mezcla final en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
5-8
- 1.
- Mezclar los componentes de la parte I.
- 2.
- Añadir la solución de granulación (etanol) a la mezcla de la etapa 1 para formar un granulado.
- 3.
- Secar y molturar el granulado de la etapa 2.
- 4.
- Añadir los componentes de las partes II y III al granulado molturado de la etapa 3 y mezclarlos para conseguir la mezcla final.
- 5.
- Comprimir la mezcla final en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
9-12
- 1.
- Mezclar los componentes de la parte I.
- 2.
- Añadir el estearato de magnesio de la parte II a la mezcla de la etapa 1 y mezclarlos para conseguir una mezcla final.
- 3.
- Comprimir la mezcla final de la etapa 2 en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
13-14
- 1.
- Mezclar los componentes de la parte I y II.
- 2.
- Comprimir la mezcla de la etapa 1 en comprimidos (pepitas).
- 3.
- Molturar los comprimidos de la etapa 2, añadir los componentes de las partes III y IV y mezclar bien para conseguir la mezcla final.
- 4.
- Comprimir la mezcla final de la etapa 3 en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
15-18
- 1.
- Mezclar los componentes de la parte I.
- 2.
- Añadir la solución de granulación y mezclar para formar un granulado.
- 3.
- Secar el granulado húmedo de la etapa 2 y molturarlo.
- 4.
- Añadir los componentes de las partes II y III al granulado molturado de la etapa 3 y mezclarlos para conseguir la mezcla final.
- 5.
- Comprimir la mezcla final de la etapa 4 en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido polimórfico de cada una de las
composiciones farmacéuticas se determinó mediante difracción de
polvo de rayos X ("XRD"). Los difractogramas XRD se obtuvieron
utilizando un difractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo XTRA
con un tubo de Cu y un detector de estado sólido. Para el muestreo
se utilizó un soporte de muestra de aluminio estándar redondo con
una placa de cuarzo de base cero redonda. Se utilizaron los
parámetros de barrido siguientes: barrido regular, es decir,
2-40 grados 2\theta, barrido continuo, velocidad
3,00 grado/min.
La fig. 1 muestra el difractograma XRD de la
forma III de linezolid y la fig. 2 representa el difractograma de
la forma II de linezolid.
Los picos característicos en el difractograma
XRD de la forma II de linezolid se encuentran a aproximadamente 7,1
\pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 14,2 \pm 0,2, 16,9 \pm 0,2, 21,7 \pm
0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2 grados
2-theta.
Los picos característicos en el difractograma
XRD de la forma III de linezolid se encuentran a aproximadamente
7,4 \pm 0,2, 9,4 \pm 0,2, 13,6 \pm 0,2, 14,8 \pm 0,2, 15,2
\pm 0,2, 15,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 16,9 \pm 0,2, 18,0
\pm 0,2, 18,5 \pm 0,2, 18,8 \pm
0,2, 21,0 \pm 0,2, 22,3 \pm 0,2 y 29,7 \pm 0,2 grados 2-theta.
0,2, 21,0 \pm 0,2, 22,3 \pm 0,2 y 29,7 \pm 0,2 grados 2-theta.
Las figs. 3-20 representan los
difractogramas XRD de las composiciones farmacéuticas preparadas
anteriormente. Conociendo los picos característicos en el XRD de la
forma II de linezolid y de la forma III de linezolid es posible
determinar la forma cristalina del linezolid en cada composición
farmacéutica. El difractograma XRD de las composiciones
farmacéuticas incluye los picos de linezolid y los excipientes
incluidos en la formulación farmacéutica. Conociendo qué picos en
el difractograma XRD de la composición farmacéutica son debidos a
los excipientes, es posible identificar los picos que son debidos
al linezolid y, por lo tanto, identificar si el linezolid en la
composición farmacéutica es la forma III de linezolid o la forma II
de linezolid. Aunque, puede no ser posible identificar en un
difractograma XRD de una composición farmacéutica cada uno de los
picos característicos de la forma II de linezolid o de la forma III
de linezolid identificados anteriormente (por ejemplo, porque los
picos de un excipiente pueden interferir con o superponerse con los
picos de linezolid), un experto en la materia puede identificar un
número de picos suficiente correspondientes a la forma III de
linezolid o a la forma II de linezolid para caracterizar el
linezolid en la composición farmacéutica como forma III de
linezolid o forma II de linezolid. Típicamente, la aparición de
picos en el difractograma XRD de una composición farmacéutica a
7,4, 9,4, 13,6, 18,0, 21,0 grados 2-theta (\pm
0,2) es suficiente para mostrar que el linezolid presente en la
composición farmacéutica es la forma III de linezolid. De forma
similar, la aparición de picos en el difractograma XRD de una
composición farmacéutica a 14,2, 21,7, 23,6 grados
2-theta (\pm 0,2) es suficiente para mostrar que
el linezolid presente en la composición farmacéutica además de la
forma III es la forma II de linezolid. La elección de los picos
específicos, sin embargo, puede variar si los excipientes
utilizados son diferentes.
Se pueden utilizar asimismo técnicas diferentes
de la difracción de polvo de rayos X, bien conocidas por los
expertos en la materia, para identificar y cuantificar los
polimorfos en las composiciones farmacéuticas tales como
comprimidos. Otros procedimientos representativos incluyen, pero no
se limitan a, RMN de estado sólido y la espectroscopia de
infrarrojo.
La tabla 6 resume la forma cristalina de
linezolid en cada una de las composiciones farmacéuticas tras la
preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla 7 resume los picos del ingrediente
activo detectado en los difractogramas de rayos X de los
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Todas las formulaciones, a pesar de la
composición polimórfica, fueron extremadamente estables a 25ºC/60%
de HR durante 6 ó 3 meses, en el sentido de que se produjo la
conversión al 10% de NMT de la forma III a la forma II. (Ver tabla
8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó que todas las composiciones sólidas
preparadas según los procedimientos de la presente invención
mediante la granulación húmeda con agua, isopropanol o etanol en
presencia de povidona son estables a 40ºC/75% de HR (ver tablas 9 y
10), según los criterios siguientes:
no más del 30% de conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid después de 3 meses (ejemplos
4, 7, 9, 11, 15, 17, 18);
no más del 25% de conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid después de 2 meses (ejemplos
4, 7, 9, 11, 15, 17, 18);
no más del 20% de conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid después de 1 mes (ejemplos 7,
9, 11, 15, 17, 18).
Una composición farmacéutica que comprende la
forma III de linezolid en la que no existe más del 30% de la
conversión de la forma III de linezolid a la forma II de linezolid
después de 3 meses en la que la composición farmacéutica se
mantiene a 40ºC/75% de HR es una composición que comprende "la
forma III de linezolid polimórficamente estable".
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la tabla 9 muestran que no
existe conversión detectable de la forma III a la forma II en las
composiciones de los ejemplos 1, 2, 3 y 16.
Se cree que en las formulaciones de la
granulación húmeda con agua o isopropanol, la forma III se conserva
en el tiempo a pesar de los excipientes presentes. (Ejemplos nº 1,
2, 3, 16).
Se cree asimismo que las formulaciones de los
ejemplos nº 9, 11, 12, 13, 15, 17, 18, es decir, en los que la
formulación se seca o se utilizaron otros disolventes en lugar de o
en combinación con agua, la presencia de PVP aumenta la estabilidad
hacia la transformación polimórfica.
Los resultados de los experimentos descritos
anteriormente demuestran lo siguiente.
La granulación húmeda con agua o isopropanol es
mejor que la granulación con etanol para proporcionar una
formulación con la forma II que contiene no más del 20% de la forma
II.
La granulación húmeda con etanol que contiene
povidona es mejor que la granulación con etanol en ausencia de
povidona que contiene no más del 20%.
La povidona inhibe la conversión de la forma III
a la forma II incluso bajo condiciones en las que es probable la
conversión de la forma III a la forma II (por ejemplo, en presencia
de etanol). La formulación de una composición farmacéutica que
contiene povidona mediante la adición de povidona a la composición
como una solución de povidona es mejor que la mezcla de povidona
sólida con otros excipientes.
La granulación húmeda proporciona ventajosamente
una formulación con la forma III sustancialmente libre de la forma
II.
Es ventajoso evitar utilizar alcoholes de
azúcar, en particular manitol, como excipiente. Incluso en los
procedimientos de granulación seca es ventajoso evitar utilizar
alcoholes de azúcar, en particular manitol como excipiente.
La presente invención no se limita en alcance
por las formas de realización específicas descritas en los ejemplos
a título ilustrativo de unos pocos aspectos de la presente invención
y cualquiera de las formas de realización que son equivalentes
funcionalmente están dentro del alcance de la presente invención. De
hecho, resultarán evidentes para los expertos en la materia
diversas modificaciones de la presente invención además de las
mostradas y descritas en la presente memoria y se pretende que
estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (37)
1. Composición farmacéutica que comprende la
forma III de linezolid polimórficamente estable y un excipiente
farmacéuticamente aceptable caracterizada porque la
composición farmacéutica muestra no más del 10% de la conversión de
la forma III de linezolid a la forma II de linezolid cuando se
almacena a 25ºC/60% de HR durante 3 meses, preparándose dicha
composición mediante un procedimiento que evita líquidos o una
granulación húmeda utilizando un disolvente de granulación
seleccionado de entre el grupo constituido por agua, isopropanol,
etanol en presencia de povidona y agua mezclada con isopropanol o
agua mezclada con etanol en presencia de povidona.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el excipiente es la povidona.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está libre
de manitol.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es un
sólido.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica está en
forma de un comprimido o una cápsula.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica muestra
menos del 30 por ciento de la conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid cuando la composición
farmacéutica se mantiene a 40ºC y a 75% de humedad relativa durante
3 meses.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica muestra
menos del 25 por ciento de la conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid cuando la composición
farmacéutica se mantiene a 40ºC y a 75% de humedad relativa durante
2 meses.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica presenta
menos del 20 por ciento de la conversión de la forma III de
linezolid a la forma II de linezolid cuando la composición
farmacéutica se mantiene a 40ºC y a 75% de humedad relativa durante
1 mes.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la forma III de
linezolid polimórficamente estable es la forma III de linezolid
polimórficamente pura y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la forma III de
linezolid polimórficamente pura contiene menos del 20% de la forma
II de linezolid.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que la forma III de linezolid
polimórficamente pura contiene menos del 10% de la forma II de
linezolid.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que la forma III de linezolid
polimórficamente pura contiene menos del 5% de la forma II de
linezolid.
13. Composición farmacéutica que comprende la
forma III de linezolid polimórficamente pura y un excipiente
farmacéuticamente aceptable en la que la composición se prepara
mediante un procedimiento que evita los líquidos o la granulación
húmeda utilizando agua como disolvente de granulación.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la forma III de linezolid es la forma
III de linezolid polimórficamente estable.
15. Composición farmacéutica que comprende la
forma III de linezolid y un excipiente farmacéuticamente aceptable,
en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente
que limita la conversión de la forma III a la forma II de
linezolid.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica contiene no
más del 20% de la forma II de linezolid.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que el excipiente es la povidona.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica está libre
de manitol.
19. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende la granulación húmeda de la forma III de
linezolid con un excipiente farmacéuticamente aceptable utilizando
un disolvente de granulación seleccionado de entre el grupo
constituido por agua, isopropanol, etanol en presencia de povidona
y agua mezclada con isopropanol o agua mezclada con etanol en
presencia de povidona.
\global\parskip0.950000\baselineskip
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que la forma III de linezolid contiene no más de 20% de la forma
II de linezolid.
21. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente de granulación se selecciona de entre el grupo
constituido por agua e isopropanol.
22. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende
povidona.
23. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente de granulación se selecciona de entre el grupo
constituido por agua, isopropanol o etanol en presencia de
povidona.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que la forma III de linezolid contiene no más del 20% de la
forma II de linezolid.
25. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que el disolvente de granulación comprende agua libre de
etanol.
26. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que el disolvente de granulación comprende isopropanol libre de
etanol.
27. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que el disolvente de granulación comprende etanol en presencia
de povidona.
28. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende la granulación seca de la forma III de
linezolid con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que la forma III de linezolid contiene no más del 20% de la
forma II de linezolid.
30. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende
povidona.
31. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende mezclar la forma III de linezolid con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una mezcla
y la compresión directa de la mezcla.
32. Procedimiento según la reivindicación 31, en
el que la forma III de linezolid contiene no más del 20% de la
forma II de linezolid.
33. Procedimiento según la reivindicación 31, en
el que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende la
povidona.
34. Procedimiento para la limitación de la
conversión de la forma III de linezolid a la forma II de linezolid
durante la formulación de una composición farmacéutica según se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que
comprende por lo menos una de entre:
- i.
- formular la composición farmacéutica mediante granulación húmeda utilizando un disolvente de granulación que está libre de etanol;
- ii.
- formular la composición farmacéutica mediante granulación húmeda utilizando un disolvente de granulación, en el que durante la formulación el disolvente de granulación se pone en contacto con la forma III de linezolid en presencia de povidona;
- iii.
- incluir la povidona en la composición farmacéutica; y
- iv.
- mantener la composición farmacéutica libre de alcoholes de azúcar.
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que el procedimiento comprende la formulación de la composición
farmacéutica mediante granulación húmeda utilizando un disolvente de
granulación seleccionado de entre el grupo constituido por agua e
isopropanol.
36. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que el procedimiento comprende mantener la composición
farmacéutica libre de alcoholes de azúcar y el alcohol de azúcar es
el manitol.
37. Procedimiento o composición según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el/la que la composición es
o el procedimiento comprende mantener la composición farmacéutica
libre de alcoholes de azúcar y el alcohol de azúcar es el
manitol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70143805P | 2005-07-20 | 2005-07-20 | |
| US701438P | 2005-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2309920T3 true ES2309920T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=36129715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06250227T Active ES2309920T3 (es) | 2005-07-20 | 2006-01-17 | Composicion farmaceutica estable que comprende la forma iii de linezolid. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070020329A1 (es) |
| EP (1) | EP1749517B8 (es) |
| JP (1) | JP2009501794A (es) |
| CN (1) | CN101262853A (es) |
| AT (1) | ATE400257T1 (es) |
| AU (1) | AU2006277017A1 (es) |
| CA (1) | CA2612481A1 (es) |
| DE (1) | DE602006001699D1 (es) |
| DK (1) | DK1749517T3 (es) |
| ES (1) | ES2309920T3 (es) |
| HK (1) | HK1097774A1 (es) |
| IL (1) | IL188176A0 (es) |
| PL (1) | PL1749517T3 (es) |
| PT (1) | PT1749517E (es) |
| WO (1) | WO2007018588A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102082A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | High oxazolidinone content solid dosage forms |
| WO2011080570A2 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Micro Labs Limited | Extended release pharmaceutical composition comprising linezolid and process for preparing the same |
| WO2012029074A2 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of linezolid |
| CN102885788B (zh) * | 2011-07-22 | 2016-06-29 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种晶型稳定的利奈唑胺片及其制备方法 |
| WO2013088389A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Linezolid premix |
| CN103099792B (zh) * | 2012-12-10 | 2014-11-26 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种高载药量、体外快速溶出的iv晶型利奈唑胺片的制备方法 |
| CN103893138B (zh) * | 2012-12-28 | 2017-09-29 | 成都国为生物医药有限公司 | 一种含有利奈唑胺晶型ⅲ的片剂 |
| CN104370846B (zh) * | 2013-08-15 | 2017-04-12 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 制备利奈唑胺ⅳ晶型的方法 |
| CN104622831B (zh) * | 2013-11-06 | 2018-06-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种口服片剂及其制备方法 |
| CN104173303B (zh) * | 2014-08-14 | 2017-01-11 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法 |
| CN104586812A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-06 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法 |
| EP3170864B1 (en) * | 2015-11-17 | 2018-10-17 | Borealis AG | High flow tpo composition with excellent balance in mechanical properties for automotive interior |
| CN111675669A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-09-18 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种利奈唑胺结晶形式及其制备方法和药物组合物 |
| CN118059106B (zh) * | 2024-04-17 | 2024-06-28 | 山东新时代药业有限公司 | 一种利奈唑胺抗菌制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| AR027261A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6444813B2 (en) * | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| US6514529B2 (en) * | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| ATE412413T1 (de) * | 2000-03-22 | 2008-11-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Oxazolidin tablettenformulierung |
| ES2331454T1 (es) * | 2003-10-16 | 2010-01-05 | Symed Labs Limited | Forma cristalina de linezolid. |
| JP2007504173A (ja) * | 2004-06-29 | 2007-03-01 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | リネゾリドのｉｖ型結晶 |
-
2006
- 2006-01-17 JP JP2008522760A patent/JP2009501794A/ja active Pending
- 2006-01-17 WO PCT/US2006/001514 patent/WO2007018588A1/en active Application Filing
- 2006-01-17 ES ES06250227T patent/ES2309920T3/es active Active
- 2006-01-17 US US11/333,906 patent/US20070020329A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-17 EP EP06250227A patent/EP1749517B8/en not_active Revoked
- 2006-01-17 PT PT06250227T patent/PT1749517E/pt unknown
- 2006-01-17 PL PL06250227T patent/PL1749517T3/pl unknown
- 2006-01-17 AT AT06250227T patent/ATE400257T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-01-17 AU AU2006277017A patent/AU2006277017A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-17 DE DE602006001699T patent/DE602006001699D1/de not_active Revoked
- 2006-01-17 CN CNA2006800262811A patent/CN101262853A/zh active Pending
- 2006-01-17 DK DK06250227T patent/DK1749517T3/da active
- 2006-01-17 CA CA002612481A patent/CA2612481A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-21 HK HK07105361A patent/HK1097774A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-17 IL IL188176A patent/IL188176A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1749517T3 (da) | 2008-11-03 |
| CA2612481A1 (en) | 2007-02-15 |
| WO2007018588A8 (en) | 2008-05-08 |
| EP1749517B1 (en) | 2008-07-09 |
| PT1749517E (pt) | 2008-09-29 |
| WO2007018588A1 (en) | 2007-02-15 |
| EP1749517A1 (en) | 2007-02-07 |
| JP2009501794A (ja) | 2009-01-22 |
| EP1749517B8 (en) | 2008-10-22 |
| PL1749517T3 (pl) | 2008-12-31 |
| DE602006001699D1 (de) | 2008-08-21 |
| HK1097774A1 (en) | 2007-07-06 |
| CN101262853A (zh) | 2008-09-10 |
| IL188176A0 (en) | 2008-03-20 |
| ATE400257T1 (de) | 2008-07-15 |
| US20070020329A1 (en) | 2007-01-25 |
| AU2006277017A1 (en) | 2007-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2309920T3 (es) | Composicion farmaceutica estable que comprende la forma iii de linezolid. | |
| ES2593582T3 (es) | Formulación de comprimido recubierto y método | |
| AU2010231962B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same | |
| ES2324527T3 (es) | Composiciones de azitromicina estabilizadas. | |
| JP7051638B2 (ja) | エスシタロプラム医薬組成物 | |
| ES2371145T3 (es) | Nueva composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo como sustancia cristalina lipófila. | |
| ES2326529T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. | |
| JP6073543B2 (ja) | ロラタジン含有口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| US20100010098A1 (en) | Polymorphs of rasagiline hydrochloride | |
| JP2013063982A (ja) | バルデナフィル塩酸塩三水和物を含む薬剤 | |
| HUE032963T2 (en) | (Z) -2-Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid (4'-trifluoromethylphenyl) amide tablet formulation with improved stability | |
| JP7450013B2 (ja) | プレガバリン含有固形医薬組成物及びその製造法 | |
| US20230203009A1 (en) | Pralsetinib pharmaceutical compositions | |
| WO2011101862A1 (en) | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation | |
| CN110035756A (zh) | 含有他达拉非的药物配制品 | |
| US20070199856A1 (en) | Methods of stabilizing azithromycin | |
| ES2333302T3 (es) | Procedimiento de preparacion de una composicion de liberacion programada con venlafaxina y el producto resultante.sp. | |
| WO2005020979A1 (en) | A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide | |
| CA2912738A1 (en) | Stable crystal i-form agomelatine tablet and preparation method thereof | |
| US20160120825A1 (en) | Stable crystal x-form agomelatine tablet and preparation method thereof | |
| EP1776102A1 (en) | Preparations of stable pharmaceutical compositions of nateglinide and processes for their preparation | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| CN111675669A (zh) | 一种利奈唑胺结晶形式及其制备方法和药物组合物 | |
| CN109721558A (zh) | 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| WO2019004979A2 (en) | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE |