CN104586812A

CN104586812A - 一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法

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Publication number: CN104586812A
Application number: CN201410821559.0A
Authority: CN
Inventors: 卢良华
Original assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2014-12-25
Filing date: 2014-12-25
Publication date: 2015-05-06

Abstract

本发明涉及含有利奈唑胺片的组合物，由利奈唑胺、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、淀粉乳糖、交聚维酮、无水枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅组成；本发明还公开了一种制备利奈唑胺组合物的方法，采用干法制粒、加入无水枸橼酸和碳酸氢钠作为泡腾剂并控制内加与外加的比例等，解决了利奈唑胺溶解度差等问题。本发明所公开的利奈唑胺组合物，特别是利奈唑胺片质量稳定、溶出度好，大大地提高了产品的品质。本发明所公开的制备方法操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

Description

一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种利奈唑胺(linezolid)片及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺，人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译***的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5-4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4-16毫克/升。

利奈唑胺是一种多晶型化合物，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。进口产品中使用的是Ⅱ晶型，晶型稳定，但是有专利保护。国内厂家为了避开专利，均使用无专利保护的Ⅳ晶型，但Ⅳ晶型在水中的溶解度较小，在水中仅为微溶，同时遇到有机溶剂容易转晶成Ⅱ晶型。

在制备含有晶型Ⅳ的利奈唑胺片过程中容易遇到的问题有：

1、利奈唑胺晶型Ⅳ易转变为利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等溶剂时更易发生此转变，因此导致片剂不稳定从而产生杂质。药物的不同晶型形态也会影响药品的生物利用度、安全性等。

2、利奈唑胺晶型Ⅳ溶解度大大降低，只有Ⅱ晶型原料溶解度的约20％，制得的片剂溶出度只有进口片的20-30％。

3、性状为棉花状，流动性极差，原辅料很难混匀。

4、规格大(600mg)，溶出度差，如果采用亲水辅料大量稀释，则总片重会非常大，服用不便，患者依从性差。

由于以上问题的存在，获得晶型稳定、溶出快且片剂脆碎度符合药典要求的利奈唑胺片相对较难。

专利CN200680026281.1采用粉末直接压片或原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片等方法制备利奈唑胺片。然而，粉末直接压片虽可防止利奈唑胺接触到溶剂后晶型转变，但制剂过程中粉尘易飞扬，造成原料浪费、环境污染等问题；更严重的是物料可压性差，导致裂片、碎片等问题严重，难以得到符合药典要求的片剂。同时，原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片的方法，制备过程复杂，同时，在制剂过程中物料不可避免地与异丙醇接触，导致利奈唑胺晶型Ⅳ不同程度地转变为晶型Ⅱ，得到的片剂仍然存在利奈唑胺晶型不稳定的问题。

专利CN 201110207573.8采用了使用低熔点蜡质材料溶解后与利奈唑胺混匀的方法。然而，一般来说使用该方法，熔融辅料用量为主药的2倍左右较为合适，因此，比较适合主药用量较少的处方。而利奈唑胺的规格非常大，达到了600mg，因此，不适合这种方法。

因此，提供一种晶型稳定、溶出度高的利奈唑胺片十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中利奈唑胺容易转变晶型、难混溶、溶解度差等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、溶出度好、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种稳定的、载药量大、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺组合物，具体的说为片剂及其制备方法。

针对利奈唑胺晶型Ⅳ易转变为利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等溶剂时更易发生此转变的难题，制粒工艺采用干法制粒，避免了与水、溶剂的接触。

针对利奈唑胺晶型Ⅳ在制备片剂的过程中难混溶的难题，采用了将利奈唑胺粉碎，以提高其流动性和与辅料的混匀效果，解决了难混溶的问题。

针对本品规格大(600mg)，要求用较少量辅料解决快速溶出的难题，加入无水枸橼酸和碳酸氢钠作为泡腾剂，从而从片子内部“***”而根本性地提高其崩解和溶出效果。同时意外的发现，将碳酸氢钠、无水枸橼酸分为内加部分与外加部分明显的优于单纯内加或单纯外加，而内加部分与外加部分的比例也非常重要，碳酸氢钠、无水枸橼酸内加/外加大于4或小于0.5时，15分钟溶出度不合格。本发明限定了无水枸橼酸和碳酸氢钠内加与外加的比例，取得了意想不到的效果。

本发明提供了一种利奈唑胺的药物组合物，由利奈唑胺、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、淀粉乳糖、交聚维酮、无水枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅组成；

以质量计，其中利奈唑胺为100份，十二烷基硫酸钠为1.3-8.3份，共聚维酮为1.7-26.7份，淀粉乳糖为1.7-33.3份，交聚维酮为,4.2-23.3份，无水枸橼酸为1.7-26.7份，碳酸氢钠为1.7-26.7份，硬脂酸镁为0.3-2.5份，二氧化硅为0.3-16.7份；

其中交聚维酮内加部分/外加部分为0.2-5.0；

其中无水枸橼酸内加部分/外加部分为0.5-4.0，优选1.5-3.0；

其中碳酸氢钠内加部分/外加部分为0.5-4.0，优选1.5-3.0；

其中利奈唑胺平均粒径≤107μm，d90≤243μm以下，d50≤56μm；

其中所述的组合物为片剂。

其中利奈唑胺为Ⅳ晶型。

本发明提供的含有利奈唑胺的片剂，其包衣层有2层，第一层为隔水层，第二层为普通包衣层。

其中利奈唑胺单剂量为100mg、200mg、300mg、400mg或600mg。这些规格的不同可通过处方成分和相互量比不变，按比例缩小片重即可实现。

本发明还提供了一种利奈唑胺Ⅳ晶型片的制备方法。该方法包括：

(1)将利奈唑胺粉碎，平均粒径≤107μm，d90≤243μm以下，d50≤56μm；

(2)利奈唑胺、十二烷基硫酸钠、交聚维酮内加部分、共聚维酮S-630、无水枸橼酸内加部分、碳酸氢钠内加部分混合均匀，置干法制粒机制粒；

(3)加入淀粉乳糖、交聚维酮外加部分、无水枸橼酸外加部分、碳酸氢钠外加部分、硬脂酸镁、二氧化硅，混匀；

(4)常规方法压片；

(5)包2层衣。

其中，包衣分两次进行，第一次将80％共聚维酮S-630和20％乙基纤维素用乙醇配制至浓度10％，包衣增重0.8-1.2％；第二次将欧巴代用80％乙醇溶液配制至浓度8％，包衣增重1％-2％。

本发明的技术效果主要体现在：

1、未使用任何有机溶剂或水，避免了利奈唑胺遇水或溶剂转晶造成有关物质增加的问题，产品放置6个月实验结果显示，有关物质未明显增加；

2、加入无水枸橼酸和碳酸氢钠作为泡腾剂，限定了无水枸橼酸和碳酸氢钠内加与外加的比例，将片剂的溶出度在所有四种溶出介质中提高到90％以上，虽然Ⅳ型原料溶解性明显不如进口片所用的Ⅱ型原料，但经过制剂后，我们的片剂完全达到了进口片剂的水平，为保证二者的生物等效性提供了保证，取得了意想不到的效果；

3、由于水分对转晶有较大的影响，并且处方中含有枸橼酸、碳酸氢钠等成分而遇水较易起泡，因此，采用先增包一层隔水层的两次包衣的方法，对利奈唑胺片的稳定性起到了意想不到的效果，经加速、长期稳定性试验，各项检测结果均符合规定；

4、生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

具体实施例

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实例1-7：制剂处方投料量

工艺：

(4)常规方法压片；

(5)包2层衣，第一次将80％共聚维酮S-630和20％乙基纤维素用乙醇配制至浓度10％，包衣增重0.8-1.2％；第二次将欧巴代(295F680001WHITE)用80％乙醇溶液配制至浓度8％，包衣增重1％-2％。

对于以上的实施例1-7，在不改变各个原辅物料，以及它们的相互量比情况下，按比例缩小即可获得100mg、200mg、300mg、400mg规格的片剂。比如，各个物料分别取其一半，制成1000片，即可获得300mg/片，以此类推。

照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定实施例1-7含量、有关物质及溶出度。其中溶出度为在0.1NHCl、pH4.5醋酸盐缓冲液、纯化水、磷酸盐缓冲液中检测15分钟溶出度。

从上述检测结果可以看到，以质量计，其中利奈唑胺为100份，十二烷基硫酸钠为1.3-8.3份，共聚维酮为1.7-26.7份，淀粉乳糖为1.7-33.3份，交聚维酮为,4.2-23.3份，无水枸橼酸为1.7-26.7份，碳酸氢钠为1.7-26.7份，硬脂酸镁为0.3-2.5份，二氧化硅为0.3-16.7份的处方有关物质、含量、15分钟溶出度均符合规定。

实施例8-12：无水枸橼酸、碳酸氢钠加入总量及加入方式的对比试验

	实施例8	实施例9	实施例10	实施例11	实施例12
						利奈唑胺	600	600	600	600	600
十二烷基硫酸钠	10	10	10	10	10
						共聚维酮	40	40	40	40	40
淀粉乳糖	80	80	80	80	80
						交聚维酮内加	40	40	40	40	40
交聚维酮外加	10	10	10	10	10
						无水枸橼酸内加	30	0	7	5	4
无水枸橼酸外加	0	30	3.5	2.5	2
						碳酸氢钠内加	30	0	7	5	4
碳酸氢钠外加	0	30	3.5	2.5	2
						硬脂酸镁	5	5	5	5	5
二氧化硅	25	25	25	25	25
						制成	1000片	1000片	1000片	1000片	1000片

工艺：同实施例1。

照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法在0.1NHCl、pH4.5醋酸盐缓冲液、纯化水、磷酸盐缓冲液中检测实施例8-12的15分钟溶出度(％)。

结果说明，无水枸橼酸和碳酸氢钠分为内加与外加，效果比单独内加或单独外加效果好得多，当以质量计，利奈唑胺为100份，无水枸橼酸小于1.7、碳酸氢钠小于1.7时，15分钟溶出度将不合格。

实施例13-18：碳酸氢钠、无水枸橼酸内加/外加比例的确定

处方：

工艺：同实施例1。

照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法在0.1NHCl、pH4.5醋酸盐缓冲液、纯化水、磷酸盐缓冲液中检测处方13-18的15分钟溶出度(％)。

结果说明，碳酸氢钠、无水枸橼酸内加/外加大于4或小于0.5时，15分钟溶出度不合格。

实施例19：

实施例2产品6个月保藏条件：温度25℃，湿度60％。

在0.1N HCl、pH4.5的醋酸盐缓冲液、纯化水和pH 6.8的磷酸盐缓冲液四种介质下，依照本品质量标准中的溶出度测定方法，对实施例1样品与进口片(斯沃，0.6g规格，批号：c110252，生产日期：2010年8月，有效期至2013年7月)进行详细的溶出度比较；照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定溶出度。

实施例2样品与进口片15分钟溶出对比结果：

从上面的实验结果可以看到：放置6个月产品质量稳定、有关物质未明显增加。

Claims

1.一种含有利奈唑胺的组合物，由利奈唑胺、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、淀粉乳糖、交聚维酮、无水枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅组成；

其中交聚维酮内加部分/外加部分为0.2-5.0，

其中无水枸橼酸内加部分/外加部分为0.5-4.0，

其中碳酸氢钠内加部分/外加部分为0.5-4.0；

其中所述的组合物为片剂。

2.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述利奈唑胺为Ⅳ晶型。

3.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述无水枸橼酸内加部分/外加部分为1.5-3.0，碳酸氢钠内加部分/外加部分为1.5-3.0。

4.如权利要求1所述组合物，其特征在于包2层衣，第一层为隔水层，第二层为普通包衣层。

5.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述利奈唑胺单剂量为100mg、200mg、300mg、400mg或600mg。

6.一种制备权利要求1所述组合物的方法，其特征在于，

(4)常规方法压片；

(5)包2层衣。

7.如权利要求6所述制备方法，其特征在于所述包衣是包衣两次，第一次将80％共聚维酮S-630和20％乙基纤维素用乙醇配制至浓度10％，包衣增重0.8-1.2％；第二次将欧巴代用80％乙醇溶液配制至浓度8％，包衣增重1％-2％。