ES2309371T3 - Composicion farmaceutica a base de un agonista de receptor adrenergico beta-3 y un inhibidor de la reabsorcion de serotonina y/o norepinefrina y su uso para el tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga urinaria. - Google Patents
Composicion farmaceutica a base de un agonista de receptor adrenergico beta-3 y un inhibidor de la reabsorcion de serotonina y/o norepinefrina y su uso para el tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga urinaria. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309371T3 ES2309371T3 ES03778298T ES03778298T ES2309371T3 ES 2309371 T3 ES2309371 T3 ES 2309371T3 ES 03778298 T ES03778298 T ES 03778298T ES 03778298 T ES03778298 T ES 03778298T ES 2309371 T3 ES2309371 T3 ES 2309371T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- component
- composition according
- incontinence
- acid
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Composición que comprende (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de duloxetina que se encuentra, o bien en su forma racémica o bien en su forma enantiómera (+), y (b) (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- 1-metiletil]-amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato de etilo y/o ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acético y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Composición farmacéutica a base de un agonista
de receptor adrenérgico beta-3 y un inhibidor de la
reabsorción de serotonina y/o norepinefrina y su uso para el
tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga urinaria.
Esta invención describe una nueva combinación de
sustancias activas, para tratar trastornos funcionales de la vejiga
urinaria, en especial la incontinencia mixta. De acuerdo con la
invención se propone una combinación farmacéutica de sustancias
activas a base de al menos un agonista de receptor adrenérgico
beta-3 y al menos un inhibidor de la reabsorción de
serotonina y/o norepinefrina conforme a la reivindicación 1.
La incidencia de la incontinencia urinaria
aumenta cada vez más a causa del desplazamiento de la distribución
de edades de la población. Sin embargo, la mayoría de los afectados
por la misma siguen sin recibir tratamiento, o bien éste no es el
adecuado. Aparte de las consecuencias médicas tales como las
infecciones crónicas de las vías urinarias, la incontinencia
urinaria está asociada, para quienes la padecen, a una elevada carga
de sufrimiento psicológico. Unos 100 millones de personas de edad
avanzada padecen incontinencia urinaria.
Las vías urinarias inferiores constan de la
vejiga urinaria, la uretra, los músculos correspondientes, y los
ligamentos del aparato suspensor. La vejiga urinaria tiene como
finalidad almacenar la orina, y evacuarla. Para poder llevar a cabo
la función de almacenamiento son importantes no sólo la relajación
del músculo de la vejiga (músculo detrusor), sino también los
mecanismos de cierre que el cuello vesical y el músculo liso de la
uretra proporcionan, así como los proporcionados por el músculo
estriado de la uretra y del suelo de la pelvis. Durante el vaciado
de la vejiga (la micción) el músculo detrusor se contrae, mientras
que la uretra y el suelo pélvico se relajan, y el músculo esfínter
de la vejiga se abre. Estos procesos requieren una complicada
regulación por parte de los sistemas nerviosos parasimpático,
simpático y somático.
Los trastornos funcionales de la vejiga
constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que se diferencian
en su etiología, diagnóstico y terapia. En las recomendaciones
normalizadoras de la International Continence Society (ICS,
Sociedad Internacional para la Continencia) se define la
incontinencia urinaria como aquella pérdida involuntaria de orina
que es objetivamente detectable y que constituye un problema social
y de higiene. Por regla general, existe incontinencia urinaria sólo
cuando se produce un incremento involuntario de la presión en la
vejiga durante la fase de acumulación. Esto puede suceder como
consecuencia de contracciones excesivas del músculo detrusor
(incontinencia por urgencia) o del fallo del mecanismo de cierre
uretral (incontinencia de esfuerzo).
Según la definición de la ICS, se habla de
vejiga hiperactiva (siglas inglesas OAB, Overactive Bladder) en el
caso de una necesidad imperativa e irresistible de orinar,
acompañada o no de incontinencia por urgencia, y que usualmente
está asociada a una frecuencia incrementada de micción y a diuresis
nocturna. Patofisiológicamente, esta afección puede estar basada
en contracciones involuntarias durante la fase de llenado, cuya
causa puede ser de naturaleza neurógena o no neurógena
(idiopática).
La incontinencia por urgencia está caracterizada
por una necesidad irresistible de orinar, y por pérdidas
involuntarias de orina.
La incontinencia de esfuerzo se caracteriza por
la pérdida involuntaria de orina, que se produce por regla general
cuando aparece una presión intraabdominal elevada. Esto puede
ocurrir, por ejemplo, al incorporarse, al toser, al estornudar o al
correr, y si al mismo tiempo no existe actividad del músculo
detrusor. Se produce pérdida de orina como resultado de una
combinación variable de la insuficiencia de la musculatura de los
esfínteres de la vejiga y del suelo pélvico, así como de un defecto
anatómico en el aparato suspensor. A consecuencia de ello, la
presión de cierre de la uretra es demasiado pequeña, y se produce la
incontinencia. La incontinencia de esfuerzo pura se presenta a
menudo en mujeres, en especial si han tenido hijos. En los hombres,
esta forma de incontinencia urinaria se observa sólo después de
prostatectomías u otras intervenciones quirúrgicas en la pelvis
menor.
En la denominada incontinencia mixta, los
pacientes padecen a la vez los síntomas de la incontinencia de
esfuerzo y los de la incontinencia por urgencia. También en este
caso están afectadas en especial las mujeres.
Existen diversos tipos de aproximaciones
terapéuticas al tratamiento de las distintas formas de los
trastornos funcionales de la vejiga, en especial la incontinencia
de esfuerzo, la incontinencia por urgencia, la incontinencia mixta,
o la vejiga hiperactiva.
Para la terapia de la incontinencia por
urgencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el
tratamiento con anticolinérgicos (antimuscarínicos). No obstante, su
empleo es limitado porque su eficacia es sólo moderada y, sobre
todo, a causa de sus considerables efectos secundarios tales como
sequedad de boca, trastornos de la acomodación, estreñimiento, y
efectos sobre el sistema nervioso central (vértigo, fatiga,
confusión).
Para tratar la incontinencia de esfuerzo están
disponibles, en particular, medidas conservadoras y medidas
quirúrgicas. Hasta la fecha no se ha podido establecer una terapia
medicamentosa universalmente aplicable. Los agonistas alfa, tales
como la pseudoefedrina y la fenilpropanolamina tienen una cierta
eficacia en el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo de grado
menor, aunque ésta es muy modesta. Representa un inconveniente el
hecho de que estos compuestos no posean ninguna selectividad hacia
la musculatura uretral, y que frecuentemente estén asociados con
efectos secundarios tales como hipertensión, taquicardia, arritmia,
trastornos del sueño, dolores de cabeza, y temblores.
La terapia de la incontinencia mixta sigue
siendo discutida controvertidamente, y abarca combinaciones de
procedimientos invasivos para el tratamiento del componente de la
incontinencia de esfuerzo, y procedimientos medicamentosos para el
tratamiento del componente de la incontinencia por urgencia.
Desde mediados de 1995 se ha informado de que
también los agonistas selectivos de receptor adrenérgico
beta-3 son prometedores en la terapia de la
incontinencia urinaria (documento EP 0 958 835). Puesto que la
estimulación de receptores beta-3 tiene una
importancia excepcional para la relajación del músculo detrusor, el
empleo de receptores adrenérgicos beta-3 selectivos
en pacientes con incontinencia por urgencia debe originar la
disminución o la prevención de contracciones involuntarias del
músculo detrusor durante la fase de almacenamiento de orina. Los
ensayos con agonistas de receptor adrenérgico beta-3
prometen una elevada eficacia junto con una buena tolerancia.
Además, su acción debería quedar limitada a la fase de acumulación
de la orina, y deberán garantizar un vaciado sin impedimentos de la
vejiga, sin que quede orina residual.
Se encuentran actualmente en fase de
experimentación clínica para el tratamiento de la incontinencia de
esfuerzo sustancias que inhiben selectivamente la reabsorción de
serotonina y/o norepinefrina en la hendidura sináptica de las
neuronas. Se denomina a estas sustancias inhibidores selectivos de
la reabsorción de serotonina/norepinefrina, y conducen a una
prolongación en el tiempo y a un reforzamiento de la acción de la
serotonina (5-hidroxitriptamina =
5-HT), y/o de la noradrenalina (NA). Los inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina/norepinefrina permiten,
a través de un complejo mecanismo de acción, estimular la actividad
del nervio pudendo, favorecer la contracción del músculo estriado
del esfínter de la vejiga, y de este modo asegurar que se logre la
continencia. Mientras tanto, estudios clínicos de fase III han
podido demostrar que con el empleo de un inhibidor selectivo de la
reabsorción de serotonina/norepinefrina es posible por vez primera
una terapia medicamentosa eficaz de la incontinencia de
esfuerzo.
También para la terapia de la vejiga hiperactiva
están disponibles sólo unas limitadas opciones terapéuticas. Entre
las escasas formas de tratamiento establecidas se encuentran también
aquí medicamentos con agentes antimuscarínicos como sustancia
activa.
A pesar de las múltiples aproximaciones y
progresos prometedores en el tratamiento de las diversas formas de
la incontinencia urinaria, que han resultado tener causas complejas
y heterogéneas, sigue constituyendo un reto el desarrollo de
terapias eficaces y bien toleradas.
Con la presente invención se pretende realizar
una contribución a la terapia de la incontinencia urinaria en
general, y de las diversas formas de manifestación de la misma, que
han sido mencionadas en lo que antecede. Para ello se propone una
composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 que debe
reunir las ventajas de los inhibidores de la reabsorción de
serotonina y/o norepinefrina con las de los agonistas de receptor
adrenérgico beta-3, de la manera más conveniente
para la terapia de la enfermedad básica.
Según la presente invención se proporciona una
nueva composición farmacéutica que comprende, como componentes
activos, (a) al menos un inhibidor de la reabsorción de serotonina
y/o norepinefrina, en una cantidad farmacéuticamente eficaz, y (b)
un agonista de receptor adrenérgico beta-3 conforme
a la reivindicación 1, en una cantidad farmacéuticamente
eficaz.
En adelante, en la descripción de la forma de
realización preferida se empleará, por razones de claridad, una
determinada terminología. Dicha terminología debe incluir la forma
de realización descrita y todos los equivalentes técnicos que
actúen de manera similar, y con una finalidad similar, para
conseguir un resultado similar. Están incluidas sales
farmacológicamente aceptables de los mismos. Ejemplos de sales
farmacéuticamente activas para cada uno de los compuestos que son
el objeto de esta descripción, incluyen sales que se preparan con
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, en donde se incluyen
ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Si el compuesto preferido
para el uso es básico, se pueden preparar sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables. Cuando se selecciona la sal más
preferida, o bien para decidir si se emplea una sal o el compuesto
neutro, se toman en consideración, entre otras cosas, propiedades
tales como la biodisponibilidad, la facilidad de preparación, la
comodidad de uso y la aptitud para la conservación. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen el ácido acético,
ácido bencensulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido canfosulfónico, ácido
carbónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,
ácido yodhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico (mesilato),
ácido mucínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido
pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico,
ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y
similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de este
tipo incluyen acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato,
bisulfito, bromuro,
butin-1,4-dioato, caproato, cloruro,
clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato,
fumarato, glicolato, heptanoato,
hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato,
yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
metansulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
monohidrogenofosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato,
propansulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato,
sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato,
tartrato, xilensulfonato y similares.
En la medida en que sea necesario para
conseguirlo, la síntesis de los compuestos para los cuales se indica
el estado de la técnica, y su dosificación, se toman expresamente
haciendo referencia al estado de la técnica citado en los lugares
correspondientes.
El inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina y/o norepinefrina es duloxetina,
N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2--tienil)propanamina
y sus sales farmacéuticamente aceptables, se encuentra, o bien en
su forma enantiómera (en especial el enantiómero (+)), o bien en la
forma racémica, y en el caso más preferido, en la forma (+).
En la bibliografía inglesa, el compuesto lleva
con frecuencia una "e" al final del nombre, es decir
Duloxetine.
La duloxetina,
(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina,
aparece descrita en las patentes de EE.UU. números US 4.956.388 o
US 5.023.269. Según el documento US 5.744.474 se puede emplear el
compuesto para tratar la incontinencia urinaria.
La siguiente fórmula I representa la
duloxetina:
La duloxetina se emplea preferentemente en forma
de la sal de hidrocloruro, y como enantiómero (+).
La duloxetina puede ser utilizada para la
indicación de incontinencia urinaria, inclusive las subindicaciones
antes indicadas de incontinencia de esfuerzo, incontinencia por
urgencia, incontinencia mixta, o vejiga hiperactiva.
El segundo componente comprende uno o más
agonistas de receptor adrenérgico beta-3,
seleccionados del grupo consistente en
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato
de etilo o ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino}etil)-2,5-dimetil-feniloxi]acético,
y sales farmacológicamente activas de los mismos.
Estos compuestos han sido publicados en el
documento WO 00/02846 o en el documento WO 2003024916.
Estos dos compuestos cuyos nombres se han
mencionado están representados por la fórmula II siguiente, que en
caso de contradicciones debe prevalecer frente a los nombres antes
citados:
en el caso de que sea R =
O-etilo:
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato
de etilo, preferentemente el monohidrato, en el caso de que sea R =
OH: ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acético.
Para determinar la dosis óptima de las dos
sustancias activas para la incontinencia urinaria, se deben tener
en cuenta diversas condiciones marco, tales como por ejemplo la edad
y el peso corporal del paciente, la naturaleza y estado de la
enfermedad, y la potencia del compuesto. Se considera que ello se
encuentra dentro de la capacidad de un técnico, quien puede
consultar la bibliografía existente acerca de los componentes, para
establecer la dosificación óptima. Las dosificaciones que se
indican se refieren a la dosificación tras el término de la fase de
ajuste.
Las dosificaciones que se indican a continuación
incluyen expresamente todos los valores numéricos, enteros o
fraccionarios, situados dentro del intervalo señalado. Los datos se
refieren a personas adultas. Las dosificaciones pediátricas pueden
ser menores.
La dosis de inhibidor de la reabsorción de
serotonina y/o norepinefrina, preferida para personas, se sitúa
entre 0,001 mg y 5 g al día, y asciende preferiblemente a entre
0,001 mg y 250 mg, y se sitúa de manera muy especialmente
preferible entre 0,1 mg y 200 mg.
En algunos casos también puede ser suficiente
una cantidad menor, mientras que en otros casos puede ser necesaria
una cantidad total mayor.
Dependiendo del régimen de tratamiento, la dosis
total diaria puede tomarse en una sola vez, o bien en varias
porciones. El régimen de tratamiento puede prescribir también
intervalos, que pueden ser superiores a un día, entre las
tomas.
La elección de la dosificación del primer
componente, es decir, el inhibidor de la reabsorción de serotonina
y/o norepinefrina es la que puede aliviar al paciente.
Deseablemente, la dosis diaria contiene, si se
ha elegido la duloxetina como sustancia activa, de aproximadamente
0,1 mg a aproximadamente 500 mg. Más preferiblemente, cada dosis del
componente contiene de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 160 mg
de la sustancia activa. Esta forma de dosificación permite
administrar la dosis total diaria en dosis mitad o enteras, de una
sola vez o en varias veces. Aquí se toman expresamente en
consideración también administraciones con una frecuencia mayor de
una vez al día o dos veces al día (por ejemplo 3, 4, 5 ó 6
administraciones al día).
Como es bien sabido, las dosificaciones y el
esquema de administración (es decir, una, dos, tres o más
administraciones al día) del segundo componente dependen de los
factores que fueron tenidos en cuenta a la hora de elegir la
dosificación del primer componente.
Para un adulto, la dosis diaria promedio del
segundo componente (agonista beta-3) asciende a
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg al día,
preferiblemente 5 a 120 mg, y muy preferiblemente 10 a 100 mg,
administrados en una o varias dosis. Las dosificaciones incluyen
expresamente todos los valores numéricos, enteros o fraccionarios,
situados dentro del intervalo señalado.
Para ambos componentes, las dosis pediátricas
pueden ser más pequeñas.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser administradas, convenientemente, en una composición
farmacéutica que contenga los componentes activos en combinación con
un vehículo adecuado. Tales composiciones farmacéuticas pueden
prepararse mediante procedimientos, y contener vehículos, que son
bien conocidos en la técnica. Existen a este respecto instalaciones
técnicas disponibles para el técnico, que gozan de un reconocimiento
general.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser administradas por vía parenteral (por ejemplo mediante
inyección intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular),
por vía tópica, oral, intranasal, intravaginal, transdérmica,
rectal, pulmonar por inhalación o nasal por inhalación, siendo
especialmente preferida la administración por vía oral. Entre las
formas de administración orales se prefieren formulaciones
resistentes al jugo gástrico. Son preferidas, por tanto, cápsulas
resistentes al jugo gástrico o comprimidos resistentes al jugo
gástrico, lo cual puede conseguirse en ambos casos con un
revestimiento resistente al jugo gástrico, por ejemplo. Se cuida
especialmente de que el inhibidor de la reabsorción de serotonina
y/o norepinefrina sea formulado en una forma de presentación
resistente al jugo gástrico. El técnico encontrará en el estado de
la técnica indicaciones acerca de formulaciones resistentes al jugo
gástrico.
A continuación se ofrecen diversas opciones de
formulación. El técnico podrá extraer de éstas una formulación
adecuada.
Para la administración terapéutica por vía oral
se puede combinar la composición de acuerdo con la invención junto
con uno o varios vehículos , y emplearla en forma de comprimidos
ingeribles, comprimidos bucales, comprimidos sublinguales,
comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, pastillas, grageas,
granulados, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes,
obleas, gomas de mascar, productos alimenticios, y similares.
Se puede preparar un polvo, por ejemplo,
llevando la partícula de la sustancia activa, por medio de la
molienda, hasta un tamaño adecuado.
Se pueden preparar polvos diluidos moliendo
finamente la sustancia en forma de polvo junto con un excipiente
inocuo, por ejemplo lactosa, y disgregándola en forma de polvo.
Otros materiales excipientes adecuados para ello son otros hidratos
de carbono, tales como almidón o manitol. Estos polvos pueden
contener, eventualmente, sustancias saborizantes, conservantes,
agentes dispersantes, colorantes, y otras sustancias auxiliares
farmacológicas.
Se pueden preparar cápsulas a partir de un polvo
del tipo antes indicado, o de otros polvos, que son introducidos en
una cápsula, preferiblemente una cápsula de gelatina, y cerrando
después la cápsula.
También es posible incorporar en la cápsula
sustancias lubricantes conocidas en el estado de la técnica, o bien
utilizarlas para el cierre de las dos partes de la cápsula. En el
caso de la ingestión por vía oral, puede incrementarse la eficacia
de una cápsula añadiendo a la misma sustancias desintegrantes o
solubilizantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa con
sustituyentes de bajo peso molecular, carbonato cálcico, carbonato
sódico, y otras sustancias. La sustancia activa puede encontrarse
en la cápsula no sólo en forma sólida, sino también suspendida, por
ejemplo en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerol, etc., con
ayuda de sustancias tensioactivas
Se pueden preparar comprimidos prensando la
mezcla en forma de polvo, y elaborándola a continuación para formar,
por ejemplo, granulados. Los comprimidos pueden contener distintas
sustancias auxiliares, tales como, por ejemplo, almidón, lactosa,
sacarosa, glucosa (por ejemplo para comprimidos vaginales), cloruro
sódico, urea en el caso de comprimidos para solución o para
inyección, amilosa, distintos tipos de celulosa, tales como los
antes descritos, y otros.
Se pueden emplear como agentes para retener la
humedad, por ejemplo, glicerina o almidón.
Como agentes disgregantes se pueden utilizar,
por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginato cálcico, ácido
pectínico, agar-agar pulverizado, gelatina de
formaldehído, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, peróxido de
magnesio, y amilosa.
Como agentes antidisgregantes o retardadores de
la solución entran en consideración, por ejemplo, sacarosa,
estearina, parafina sólida (preferiblemente con un intervalo de
fusión de 50-52ºC); manteca de cacao, y grasas
hidrogenadas.
Otros agentes desintegrantes pueden ser: almidón
de maíz, fécula de patata, ácido algínico, y similares.
Son adecuados como aceleradores de la absorción,
entre otras sustancias, los compuestos de amonio cuaternario,
laurilsulfato sódico, y saponinas.
Como distribuidores de agentes aglutinantes se
pueden utilizar, por ejemplo, éteres, y como agentes hidrofilizantes
y aceleradores de la desintegración se pueden utilizar alcohol
cetílico, monoestearato de glicerol, almidón, almidón de maíz,
agentes humectantes (por ejemplo Aerosol OT, Pluronics, Tweens),
goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina y otros.
Como edulcorantes se pueden utilizar sacarosa,
fructosa, lactosa o aspartamo, y como agentes saborizantes la
menta, esencia de gaulteria, sabor a cereza, y muchos otros.
Además, y de manera muy general, entran en
consideración como otras sustancias auxiliares: Aerosil,
etilcelulosa Aerosol OT, resina Amberlite XE-88,
Amijel, Amisterol, amilosa, celulosa microcristalina Avicel,
bentonita, sulfato cálcico, Carbowax 4000 y 6000, carrageenano,
aceite de ricino hidrogenado, celulosa, celulosa microcristalina,
crospovidona, dextrano, dextrina, fosfato dicálcico, masa base para
comprimidos farmacéuticos, caolín, lactosa (USP), Lactosil,
estearato magnésico, manita, manitol granular N. F., metilcelulosa,
aceite neutro Miglyol 812, leche en polvo, lactosa,
Nal-tab, Nepol-Amylose, sorbitol
cristalino Pöfizer, plasdona, polietilenglicoles,
poli(acetato-ftalato de vinilo),
polivinilpirrolidona, Précirol, aceite de pezuñas (hidrogenado),
masa base para comprimidos derretibles, siliconas, estabilinas,
Sta-rx 1500, Syloid, masa base para comprimidos
Waldhof, Tablettol, cetilato y estearato de talco, jabones
metálicos Tego, fructosa y tilosa. Es especialmente adecuado el
agente auxiliar para compresión K (M25), que por lo demás cumple los
requisitos de las siguientes farmacopeas: DAB, Ph. Eur, BP y
NF.
En los Ejemplos se encuentran otras sustancias
auxiliares utilizables, pero también se pueden emplear otras
sustancias auxiliares del estado de la técnica.
Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo,
mediante compresión directa.
Se pueden preparar también otras formulaciones
administrables por vía oral, tales como soluciones, jarabes,
elixires, etc. Eventualmente, también se puede microencapsular el
compuesto.
Se puede conseguir una administración parenteral
disolviendo el compuesto en un líquido, e inyectándolo por vía
subcutánea, intramuscular o intravenosa. Son adecuados como
disolventes, por ejemplo, agua o medios oleosos.
Para preparar supositorios se puede formular el
compuesto con materiales de bajo punto de fusión y que sean
solubles o insolubles en agua, tales como polietilenglicol, manteca
de cacao, ésteres superiores (por ejemplo miristatos, palmitatos),
o mezclas de los mismos.
La enumeración precedente es sólo ilustrativa, y
un técnico podrá tener en consideración otras sustancias
auxiliares.
Otros diversos materiales pueden estar presentes
como revestimientos, o bien para modificar de otro modo la forma
física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, se
pueden revestir comprimidos, píldoras o cápsulas con gelatina,
cera, goma laca o azúcar o similares. Como se ha mencionado antes,
para las formas de presentación orales se prefieren formulaciones
resistentes al jugo gástrico. Por tanto, para comprimidos o
cápsulas se prefieren revestimientos resistentes al jugo gástrico.
En el caso de un jarabe o elixir, pueden estar contenidos sacarosa
o fructosa como edulcorantes, metil- y propilparabeno como agentes
conservantes, un colorante y un agente saborizante, tal como sabor
a cerezas o a naranjas.
Las sustancias auxiliares mencionadas no están
limitadas en este caso al empleo en la forma de administración en
relación con la cual han sido mencionadas, sino que pueden ser
trasladadas también a las otras formas de administración.
Naturalmente, cualquier material que se emplee
en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe
ser farmacéuticamente aceptable, y esencialmente no tóxico en las
cantidades utilizadas. Además, los componentes activos pueden estar
incorporados en preparados con liberación retardada que, sin quedar
limitados a éstos, incluyen aquellos que se basan en la presión
osmótica para conseguir el perfil de liberación deseado. Están
incluidas de manera especial formulaciones para tomar una vez al
día, para cada uno de los componentes activos.
Estas composiciones y preparados deben contener
al menos 0,1% de compuesto activo. Naturalmente, se pueden variar
los porcentajes de las composiciones y preparados, y pueden suponer
convenientemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100%
del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de
compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es
tal que se obtiene una cantidad de dosificación eficaz.
La composición de acuerdo con la invención, que
contiene los dos componentes activos, puede ser administrada en la
misma forma física, o bien de manera simultánea en consonancia con
las dosificaciones antes descritas y en los vehículos de aportación
antes descritos. Las dosificaciones para cada componente activo
pueden medirse por separado, y pueden ser administradas como dosis
individuales combinadas, o bien ser administradas por separado.
Pueden ser administradas al mismo tiempo o en momentos distintos,
siempre que ambos componentes activos ejerzan a un tiempo su efecto
en el paciente a lo largo de un intervalo de 24 horas. Se prefiere
que los dos componentes ejerzan su efecto de manera que se consiga
un efecto que resulte mejorado en comparación con los efectos
individuales respectivos. La administración simultánea o coincidente
significa que el paciente toma un medicamento en el transcurso de
aproximadamente cinco minutos desde la toma del otro medicamento.
Para una manipulación sencilla, se prefieren formulaciones en las
cuales se administran al paciente los dos medicamentos muy próximos
entre sí, y típicamente al mismo tiempo. Además, en algunos casos el
momento de la administración de cada medicamento puede no ser tan
importante.
La composición medicamentosa de acuerdo con la
invención puede emplearse preferiblemente para el tratamiento o
profilaxis, entre otros, de cada uno de los cuadros morbosos
mencionados a continuación, como cuadro morboso aislado y también
en combinación con otro de los cuadros morbosos mencionados, pero
sin estar limitado a éstos:
- \quad
- Incontinencia urinaria, en especial incontinencia de esfuerzo, incontinencia por urgencia, incontinencia mixta, o vejiga hiperactiva de origen neurógeno o no neurógeno, y sus otras subindicaciones.
De acuerdo con la invención están comprendidos
aquí tanto aquellos cuadros morbosos cuyo origen se sitúa en una
disfunción o enfermedad orgánica como aquellos que son achacables a
enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Por
consiguiente, por medio de la presente invención se tiene en cuenta
cualquier tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga, en
especial la incontinencia urinaria de cualquier tipo.
Así, otra forma de realización de la presente
invención comprende el empleo de la composición de acuerdo con la
invención para preparar un medicamento para tratar o prevenir
cualquiera de las indicaciones de disfunción vesical mencionadas en
el párrafo precedente.
El tratamiento de las enfermedades o trastornos
antes mencionados se verifica mediante la administración a un
animal mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la
composición de acuerdo con la invención. En la mayoría de los casos
éste es una persona, pero también está expresamente cubierto en la
presente invención el tratamiento de animales destinados a servir
de alimento (por ejemplo el ganado vacuno) y de animales domésticos
(por ejemplo perros, gatos y caballos). Para el empleo en la
medicina veterinaria, las dosificaciones a emplear pueden ser
distintas a las dosificaciones aquí indicadas.
Se espera que la nueva composición procure, con
un grado mínimo de efectos secundarios perjudiciales, un rápido
alivio para quienes padecen las enfermedades y trastornos antes
indicados.
Se describe de manera clara la invención por
medio de los siguientes Ejemplos.
duloxetina y monohidrocloruro de
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato
de etilo,
duloxetina y monohidrocloruro de
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato
de etilo,
duloxetina y ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acético,
duloxetina y monohidrocloruro de ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la invención ha sido descrita
detalladamente y con respecto a las formas de realización preferidas
de la misma, es evidente que son posibles modificaciones y
desviaciones, sin apartarse del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
1
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Composición que comprende (a) una cantidad
farmacéuticamente eficaz de duloxetina que se encuentra, o bien en
su forma racémica o bien en su forma enantiómera (+), y (b)
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acetato
de etilo y/o ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-2,5-dimetilfeniloxi]acético
y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, que
contiene 0,1 mg a 500 mg de duloxetina y 10 mg a 750 mg de
componente (b).
3. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en la cual el componente (a) y el componente
(b) están formulados en la misma forma de administración.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la cual el componente (a) y el componente
(b) están formulados en formas de administración distintas.
5. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, como medicamento.
6. Composición según la reivindicación 5,
adecuada para administración por vía rectal, vaginal, tópica, oral,
sublingual, intranasal, transdérmica, o parenteral.
7. Composición según la reivindicación 5 ó 6,
adecuada para la administración simultánea de los dos componentes
(a) y (b).
8. Composición según la reivindicación 5 ó 6, en
la cual al menos uno de los dos componentes es liberado de manera
al menos parcialmente retardada.
9. Composición según la reivindicación 7 u 8, en
la cual al menos uno de los dos componentes es liberado de manera
al menos parcialmente inmediata.
10. Uso de una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para tratar
trastornos funcionales de la vejiga, seleccionados del grupo
consistente en incontinencia urinaria, incontinencia por urgencia,
incontinencia de esfuerzo, incontinencia mixta, otras formas de
incontinencia urinaria y/o la vejiga hiperactiva.
11. Uso de una composición que contiene el
componente (a) según la reivindicación 1, que no contiene el
componente (b) en combinación con una segunda composición que
contiene el componente (b) según la reivindicación 1, que no
contiene el componente (a), para preparar un medicamento para tratar
trastornos funcionales de la vejiga según la reivindicación 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02026546 | 2002-11-27 | ||
| EP02026546A EP1424079A1 (en) | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2309371T3 true ES2309371T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=32241298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03778298T Expired - Lifetime ES2309371T3 (es) | 2002-11-27 | 2003-11-03 | Composicion farmaceutica a base de un agonista de receptor adrenergico beta-3 y un inhibidor de la reabsorcion de serotonina y/o norepinefrina y su uso para el tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga urinaria. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090012161A9 (es) |
| EP (4) | EP1424079A1 (es) |
| JP (2) | JP2006509751A (es) |
| KR (1) | KR20050088295A (es) |
| CN (1) | CN1717230A (es) |
| AT (1) | ATE399005T1 (es) |
| AU (2) | AU2003285312A1 (es) |
| BR (1) | BR0316535A (es) |
| CA (2) | CA2507266A1 (es) |
| CO (1) | CO5580754A2 (es) |
| DE (1) | DE50310046D1 (es) |
| EA (1) | EA009781B1 (es) |
| EC (1) | ECSP055814A (es) |
| ES (1) | ES2309371T3 (es) |
| HR (1) | HRP20050467A2 (es) |
| MX (1) | MXPA05005483A (es) |
| NO (1) | NO20053088L (es) |
| PL (1) | PL376259A1 (es) |
| RS (1) | RS20050392A (es) |
| UA (1) | UA81931C2 (es) |
| WO (2) | WO2004047830A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200503282B (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2377473A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-03-28 | Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. | Pellets entéricos de duloxetina. |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7704527B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-04-27 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| RU2006119331A (ru) * | 2003-11-03 | 2007-12-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АГОНИСТ β3-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА, α-АНТАГОНИСТ И/ИЛИ ИНГИБИТОР 5α-РЕДУКТАЗЫ |
| DE10356112A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff |
| WO2006042679A1 (de) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts |
| CA2585037A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives |
| CA2599158C (en) * | 2005-02-25 | 2011-01-25 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical agent comprising solifenacin |
| US20060165776A1 (en) * | 2005-08-31 | 2006-07-27 | Ramesh Sesha | Antidepressant oral pharmaceutical compositions |
| EP1769792A1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| US9440003B2 (en) * | 2005-11-04 | 2016-09-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having particle-containing regions with diamond-like coatings |
| FR2895259B1 (fr) * | 2005-12-22 | 2008-02-22 | Urosphere Sas | Methodes de traitement des incontinences urinaires |
| EP1974725A4 (en) * | 2006-01-10 | 2012-12-05 | Kissei Pharmaceutical | PREPARATION WITH DELAYED RELEASE AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| CN101448493A (zh) * | 2006-05-22 | 2009-06-03 | 特瓦制药工业有限公司 | 度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂 |
| WO2008020286A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| EP1947103A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-23 | 4Sc Ag | Aryloxypropanolamines, methods of preparation thereof and use of aryloxypropanolamines as medicaments |
| US20080226711A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| WO2009066181A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
| CA2704298C (en) * | 2007-11-02 | 2015-07-21 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for treating overactive bladder |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| ES2376095B1 (es) * | 2008-10-02 | 2013-01-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pellets entéricos de duloxetina. |
| JP5553767B2 (ja) * | 2008-11-07 | 2014-07-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規で有用な下部尿路症状治療剤 |
| EP2316432A1 (de) * | 2009-10-30 | 2011-05-04 | ratiopharm GmbH | Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe |
| PT2554168T (pt) | 2010-03-29 | 2018-02-28 | Astellas Pharma Inc | Composição farmacêutica de libertação controlada |
| KR20130135239A (ko) | 2010-08-03 | 2013-12-10 | 앨씨알엑스, 인크. | 과민성 방광 치료를 위한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제의 약학적 배합제 |
| US9522129B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-12-20 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical Combination |
| US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
| TW201338772A (zh) * | 2012-02-09 | 2013-10-01 | Altherx Inc | 藥學組合物 |
| BR112015005351A2 (pt) * | 2012-09-18 | 2017-07-04 | Taris Biomedical Llc | sistemas para distribuição de drogas e métodos para tratamento de disfunção de esvaziamento da bexiga e outros distúrbios do trato urinário inferior |
| PL224543B1 (pl) | 2013-08-21 | 2017-01-31 | Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna | Dojelitowa tabletka duloksetyny |
| US9956194B2 (en) | 2014-12-03 | 2018-05-01 | Velicept Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms |
| KR20180069865A (ko) | 2015-10-15 | 2018-06-25 | 듀크 유니버시티 | 방광 기능장애를 치료할 수 있는 상태-의존적인 말초 신경제어 |
| PT3365321T (pt) | 2015-10-23 | 2024-01-12 | B3Ar Therapeutics Inc | Zwiterião de solabegron e suas utilizações |
| WO2017186598A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-11-02 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
| US20190307696A1 (en) | 2016-04-25 | 2019-10-10 | Synthon B.V. | Tablets comprising mirabegron and solifenacin |
| US10478399B2 (en) | 2017-10-12 | 2019-11-19 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| ZA921292B (en) * | 1991-02-25 | 1993-08-23 | Lilly Co Eli | Treatment of lower urinary tract disorders. |
| IL104567A (en) * | 1992-02-03 | 1997-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| AU715216B2 (en) * | 1995-10-26 | 2000-01-20 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same |
| AU715233B2 (en) * | 1996-01-10 | 2000-01-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same |
| RO117296B1 (ro) * | 1996-03-11 | 2002-01-30 | Lilly Co Eli | Metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale |
| AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| AU731391B2 (en) * | 1996-08-19 | 2001-03-29 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Drug for the prevention or treatment of pollakiuria and urinary incontinence |
| TR199901063T2 (xx) * | 1996-11-14 | 1999-08-23 | Pfizer Inc. | �kame edilmi� piridinler i�in i�lem. |
| WO1998022480A1 (en) * | 1996-11-18 | 1998-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives |
| JPH1112171A (ja) * | 1997-06-19 | 1999-01-19 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 消化器疾患治療薬 |
| ID24062A (id) * | 1997-07-25 | 2000-07-06 | Kissei Pharmaceutical | Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing |
| ID23989A (id) * | 1997-10-17 | 2000-06-14 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Turunan-turunan amida atau garam-garamnya |
| IL136612A (en) * | 1997-12-18 | 2003-11-23 | Kissei Pharmaceutical | Phenylaminoalkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6319920B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-11-20 | Syntex (U.S.A.) Llc | 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives |
| WO1999051564A1 (en) * | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
| DE69919860T2 (de) * | 1998-04-14 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto | 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| EA002720B1 (ru) * | 1998-08-27 | 2002-08-29 | Фармациа Энд Апджон Аб | Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием |
| DE19932651A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin |
| ATE280167T1 (de) * | 1999-07-23 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste |
| CZ304671B6 (cs) * | 1999-11-11 | 2014-08-27 | Pharmacia Ab | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití |
| US6562368B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| US20030018061A1 (en) * | 2000-01-28 | 2003-01-23 | Kohei Ogawa | Novel remedies with the use of beta 3 agonist |
| CN1396829A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
| EP1286591B1 (en) * | 2000-06-07 | 2010-10-06 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Treating smooth muscle hyperactivity with (r)-oxybutynin and (r)- desethyloxybutynin |
| US6514991B2 (en) * | 2000-07-17 | 2003-02-04 | Wyeth | Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists |
| CA2431041A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
| GB0102408D0 (en) * | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1236723A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-04 | Pfizer Products Inc. | Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof |
| US6696450B2 (en) * | 2001-04-04 | 2004-02-24 | Wyeth | Serotonergic agents with long-acting in vivo effects |
| WO2003035600A1 (fr) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de derive de benzocycloheptene |
| CA2464217A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimuscarinic aerosol |
| PL372395A1 (en) * | 2002-02-19 | 2005-07-25 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence |
-
2002
- 2002-11-27 EP EP02026546A patent/EP1424079A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-11 UA UAA200506227A patent/UA81931C2/uk unknown
- 2003-11-03 MX MXPA05005483A patent/MXPA05005483A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 EA EA200500776A patent/EA009781B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 ES ES03778298T patent/ES2309371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 AT AT03778298T patent/ATE399005T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 BR BR0316535-3A patent/BR0316535A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 JP JP2004554308A patent/JP2006509751A/ja active Pending
- 2003-11-03 EP EP05027827A patent/EP1640000A3/de not_active Withdrawn
- 2003-11-03 PL PL03376259A patent/PL376259A1/xx unknown
- 2003-11-03 AU AU2003285312A patent/AU2003285312A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-03 KR KR1020057009414A patent/KR20050088295A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 DE DE50310046T patent/DE50310046D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 RS RSP-2005/0392A patent/RS20050392A/sr unknown
- 2003-11-03 CN CNA2003801044257A patent/CN1717230A/zh active Pending
- 2003-11-03 WO PCT/EP2003/012225 patent/WO2004047830A2/de active IP Right Grant
- 2003-11-03 EP EP03778298A patent/EP1572181B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 CA CA002507266A patent/CA2507266A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-05 WO PCT/EP2003/012331 patent/WO2004047838A2/de not_active Application Discontinuation
- 2003-11-05 EP EP03782183A patent/EP1567149A2/de not_active Withdrawn
- 2003-11-05 CA CA002507343A patent/CA2507343A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-05 AU AU2003289854A patent/AU2003289854A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-05 JP JP2004554318A patent/JP2006509752A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-22 ZA ZA200503282A patent/ZA200503282B/en unknown
- 2005-05-23 EC EC2005005814A patent/ECSP055814A/es unknown
- 2005-05-24 US US11/136,165 patent/US20090012161A9/en not_active Abandoned
- 2005-05-24 US US11/136,148 patent/US20050261328A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-25 HR HR20050467A patent/HRP20050467A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-23 NO NO20053088A patent/NO20053088L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-27 CO CO05062906A patent/CO5580754A2/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2377473A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-03-28 | Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. | Pellets entéricos de duloxetina. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2309371T3 (es) | Composicion farmaceutica a base de un agonista de receptor adrenergico beta-3 y un inhibidor de la reabsorcion de serotonina y/o norepinefrina y su uso para el tratamiento de trastornos funcionales de la vejiga urinaria. | |
| ES2241802T3 (es) | Nuevas cosmbinaciones de farmacos que comprenden un inhibidor de recaptacion de norepinefrina y un agente antimuscarinico. | |
| AU2005200797B2 (en) | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders | |
| US20050119239A1 (en) | Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and an active substance which influences prostaglandin metabolism | |
| ES2263792T3 (es) | Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| WO2000025821A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means | |
| US8748489B2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing a combination of an intestinal motility regulating agent and an antiflatulent | |
| US20050101607A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a beta-3-adrenoceptor agonist and an alpha antagonist and/or a 5-alpha reductase inhibitor | |
| US20060269598A1 (en) | Antihistaminic/Decongestant/Anticholinergic Compositions and Methods of Use | |
| JP2003267890A (ja) | 不整脈および発作の治療または防止における５−ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| MXPA02008659A (es) | Tratamiento de la psoriasis. | |
| WO1998024411A2 (en) | Method for oral administration of buspirone | |
| US20050154041A1 (en) | Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and alpha-agonist | |
| US20070129435A1 (en) | Pharmaceutical Composition For Treating Stress Incontinence And/Or Mixed Incontinence | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| US7608625B2 (en) | Method for treating bruxism and bruxism-related diseases | |
| KR19990082056A (ko) | 괄약근 반응력 증가 방법 |