JPH10504577A - 神経損傷を抑制する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選ばれる］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む低血糖症による神経損傷を抑制する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 神経損傷を抑制する方法 糖代謝の調節不能によって生じる衰弱状態がもたらすヒトにおける最も重要な 副作用の１つとして、脳におけるニューロンの緩やかであるが進行性の変性がみ られることが観察されている。この神経機能の低下は、人々の自身を世話する能 力の低下と正常の生活をする能力の低下を招く。この機能の低下は個人の幸福を 損なうだけでなく、長期の介護が必要であることから経済的苦難をも生じる。神 経損傷を生じる最も重要な症候群の１つに糖尿病がある。糖尿病の治療において 最も普通に考慮されるのは高血糖症の治療であるが、インスリン治療の経過中に は、低血糖症（すなわち、インスリン過多により、血中グルコース濃度の低下と 組織・臓器が適切に機能するのに必要なグルコースの欠乏が生じる）を含む多く の事例がみられる。この低血糖症の発生は、インスリンの新しい投与管理法の導 入によってより普通のことになりつつある。インスリン投与の最新のプロトコー ルは、高血糖症の危険性をよりよく制御するための、インスリンのより頻回の使 用とより厳密な計画を主張している。血中グルコースのこのより厳密な調節の結 果として、低血糖症のより多くの発生が報告されだした。糖尿病における低血糖 症の原因としては一般的なものではないが、その他にスルホニルウレアのような 経口剤の使用がある。現在のところ、血中グルコースレベルをより注意深く調節 しようとする以外にこの神経障害に対処する有効な治療はないが、完全には成功 していない。 脳および中枢神経系に対するエストロゲンの効果の１つにグルコース利用の調 節があることが、最近文献に報告されている。この研究は、エストロゲンの使用 は低血糖症の発生による神経損傷から患者を保護するのに有益であるかも知れな いことを暗示している。しかしながら、エストロゲンの有害な副作用である女性 の性組織（***および子宮）で最も顕著なエストロゲンの作用、および男性にお けるエストロゲン使用の排除なしには、神経の保護にエストロゲンが使用される 可能性はない。エストロゲンの投与は低血糖症による神経損傷を改善する大きな 潜在性を有するかも知れないが、その使用は副作用のために厳格に制限される かも知れない。よりよい療法は明らかに大きな有益性を有するであろう。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物の有効量を 、必要とする人に投与することを含む低血糖症による神経損傷を抑制する方法を 提供するものである。 本発明は、式Ｉの２−フェニル−３−アロイルベェンゾチオフェン（ベンゾチ オフェン）の選択群が低血糖症による神経損傷を抑制するのに有用であるという 発見に関するものである。 本発明によって提供される治療的および予防的処置は、それを必要とするヒト に対し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、低血 糖症による神経損傷を抑制するのに有効な用量を投与することによって行われる 。 用語「抑制する」には、妨げること、防止すること、抑えること、および進行 、 重症度、もしくは結果として生じる症状を遅らせるか、止めるか、または逆転さ せることを含む一般に認められた意味が含まれる。本方法には、適当な医薬の治 療的および／または予防的投与が含まれる。 ラロキシフェンは、Ｒ¹およびＲ³が水素であり、Ｒ²が１−ピペリジニルであ る式１の化合物の塩酸塩であり、本発明の好ましい化合物である。ラロキシフェ ンはエストロゲンリセプターと結合することが示されており、子宮組織およびエ ストロゲン依存性乳癌を活性化するエストロゲンの能力をブロックする抗エスト ロゲンの機能と薬理作用を有する分子であると初めは考えられた。さらにラロキ シフェンは、ある細胞においてエストロゲンの作用をブロックするが、他の細胞 種ではラロキシフェンはエストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化し、 同じ薬理作用（例えば骨粗鬆症および高脂血症など）を示す。そのため、ラロキ シフェンはアゴニスト−アンタゴニスト特性を併せ持った抗エストロゲンと呼ば れてきた。ラロキシフェンが示す、エストロゲンと異なる独特なプロフィールは 、エストロゲン−エストロゲンリセプターコンプレックスによる遺伝子の活性化 および／または抑制を妨げる、ラロキシフェン−エストロゲンリセプターコンプ レックスによる種々の遺伝子機能の独特な活性化および／または抑制によるもの と現在考えられている。したがって、ラロキシフェンとエストロゲンは同じリセ プターを利用し、競合するが、これらの遺伝子調節によってもたらされる薬理学 的結果は容易に予測されるものではなく、互いに独特なものである。 一般に、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、経口投与に好都合なように普通の 賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に製剤化され、圧縮されて錠剤にされるかま たはエリキシル剤や溶液剤に製剤化されるか、または筋肉内もしくは静脈内経路 で投与される。該化合物は経皮的に投与することができ、持続放出投与剤形など に製剤化してよい。 本発明の方法に用いられる化合物は、米国特許第4133814号、第4418068号、お よび第4380635号（これらの内容は本明細書の一部を構成する）に詳述されてい るような確立された方法に従って製造することができる。一般に、該方法は６− ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）基を有するベンゾ［ｂ］ チオフェンを用いて出発する。出発化合物は保護され、アシル化され、脱保護さ れて式Ｉの化合物が形成される。そのような化合物の製造例は上記の米国特許に 記載されている。用語「所望により置換されるフェニル」にはフェニル、および Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ ロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで１回または２回置換されたフ ェニルが含まれる。 本発明の方法に用いられる化合物は、種々の有機および無機酸および塩基と医 薬的に許容される酸および塩付加塩を形成し、これには薬化学でよく用いられる 生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩も本発明の一部である。その ような塩を形成するために用いる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族モノおよびジ カルボン酸、フェニル置換アルカノイン酸、ヒドロキシアルカノイン酸、および ヒドロキシアルカンジオイン酸のような有機酸から誘導された塩も使用してよい 。したがって、そのような医薬的に許容される塩にはアセテート、フェニルアセ テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエー ト、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メ トキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、ナフ タレン−２−ベンゾエート、ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、 β−ヒドロキシブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４− ジオエート、カプレート、カプリレート、クロリド、シンナメート、クエン酸塩 、ギ酸塩、フマレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップレート、乳酸塩 、リンゴ酸塩、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート 、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、硝酸塩、オキザレート、フタ レート、テラフタレート、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリ ン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン 酸塩、サリシレート、セバケート、琥珀酸塩、スベレート、硫酸塩、重硫酸塩、 ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、 ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホ ン酸塩、 ２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシ レンスルホン酸塩、および酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である 。 医薬的に許容される酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物と等モル濃度また は過剰量の酸と反応させることによって形成される。この反応物を、一般的には 、ジエチルエーテルまたはベンゼンのような共通の溶媒中で混合する。この塩を 、通常約１時間から１０日間以内に溶液から析出させ、濾過により分離するかま たはこの溶媒を通常の方法によって除去することができる。 塩を製剤化するのに通常用いられる塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ およびアルカリ土類金属水酸化物、カーボネート、脂肪族および１級、２級およ び３級アミン、および脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩を製造するのに特に有 用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルア ミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれる。 医薬的に許容される塩は、一般に、それらが誘導される化合物に比べて溶解特 性が増大しており、したがって、液剤やエマルジョン剤への製剤化により耐えら れることが多い。 医薬製剤は当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。例え ば、該化合物は、普通の賦形剤、希釈剤、または担体と製剤化し、錠剤、カプセ ル剤、懸濁剤、および粉末剤などを形成することができる。そのような製剤化に 適した賦形剤、希釈剤、および担体の例としては以下のものが挙げられる。デン プン、糖、マンニトール、およびシリカ誘導体のような充填剤および増量剤、カ ルボキシメチルセルロースと他のピロリドン誘導体、アルギネート、ゼラチン、 およびポリビニルピロリドンのような結合剤、グリセロールのような湿潤剤、炭 酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤、パラフィンのような溶解 遅延剤、４級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤、セチルアルコール、グ リセロールモノステアレートのような界面活性剤、カオリンおよびベントナイト のような吸着性担体、およびタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、および固体ポリエチルグリコールのような潤滑剤。 該化合物は経口投与に好都合なエリキシル剤や溶液剤にか、または非経口投与 （例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に適した溶液剤に製剤化す ることもできる。さらに、該化合物は持続放出投与剤形などに製剤化するのに十 分適している。該製剤は、おそらくある時間にわたって、好ましくは腸管の特定 部分に、または該部位のみに活性成分を放出するように構成することができる。 コーティング、外皮、および保護マトリックスを、例えば重合物質やワックスか ら製造してよい。 本発明によれば、低血糖症による神経損傷を抑制するのに必要な式Ｉの化合物 の特定用量は、病態の重症度、投与経路、および関連因子に依存し、担当医師に よって決定されるであろう。一般的に、許容される有効１日投与量は、約０．１ 〜約１０００ｍｇ／日、より典型的には、約５０〜約２００ｍｇ／日であろう。 そのような用量は、１日あたり１〜約３回もしくは必要に応じてしばしばそれ以 上の回数で、神経損傷を効果的に防止するのに十分な期間、それを必要とする対 象に投与されよう。 該化合物は、ピペリジノ環のような塩基性基を有する医薬が投与されるときの 慣例に従って、通常酸付加塩の形で投与されることが通常好ましい。そのような 目的には、以下の経口投与剤形が利用可能である。 製剤例 以下の製剤例において「活性成分」とは式Ｉの化合物を意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 硬ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて製造される。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン、ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコン液３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに充 填する。 製造されるラロキシフェンの特定のカプセル製剤の例には以下に示すものが含 まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン、ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例 ３：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン、ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例４ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン、ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例５ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン、ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコン液３５０センチストーク ３．０ 上記の特定の製剤は提供される妥当な変更に応じて変化させてよい。 錠剤は以下の成分を用いて製造される。製剤例６ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ セルロース、微晶質 ０− ６５０ 二酸化シリコン、発煙 ０− ６５０ ステアリン酸 ０− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。 あるいはまた、活性成分０．１〜１０００ｍｇをそれぞれ含む錠剤を以下のご とく製造する。製剤例７ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通 し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次 いでこれを１４番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。このように作製した顆粒を５０〜６０ ℃で乾燥し、１８番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。次に、この顆粒に、あらかじめ６０ 番Ｕ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸 マグネシウム、およびタルクを加えて混合した後、打錠器で圧縮して錠剤を得る 。 ５ｍＬ用量あたり活性成分０．１〜１０００ｍｇを含む懸濁液は以下のごとく 製造される。製剤例８ ：懸濁液成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 ０．１−１０００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル セルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 適量 着色剤 適量 精製水 終量５ｍＬ 活性成分を４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチル セルロースおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸 溶液、香味料、および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら該ペースト に加える。次に、十分量の水を加えて所定容量とする。 アッセイ 低血糖症になったことがあるか、またはインスリンもしくは経口高血糖剤の使 用により低血糖症になる危険性があると思われる患者２０人を選ぶ。これらの患 者に、本発明の化合物を５０〜２００ｍｇの経口用量（単回投与または分与）で 毎日投与する。患者における神経変性の兆候を、１年間の経過を追って詳しくモ ニターする。注目される神経学的損傷の一般的兆候としては、神経質、振せん、 発汗、異常な空腹、錯乱、異常行動、意識低下、および痙攣がある。これら治療 された患者のプロフィールは、一致した組の、プラセボを投与されたコントロー ル患者と比較されよう。有効な結果の場合、そのような症状の数はコントロール 群に比べて治療群で減少するであろう。 式Ｉの化合物の有用性は上記のアッセイ法の少なくとも１つにおいて示される 明確な効果によって例示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、 必要とするヒトに投与することを含む低血糖症による神経損傷を抑制する方法。 ２．該化合物がその塩酸塩である請求項１に記載の方法。 ３．該投与が予防的に行われるものである請求項１に記載の方法。 ４．該化合物が、 またはその塩酸塩である請求項１に記載の方法。