ES2298431T3 - Formulacion de granulos de montelukast. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica fluida y dispersable, que comprende gránulos que comprenden un sustrato de elevada fluidez farmacéuticamente aceptable revestido con montelukast de sodio y un lubricante farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulación de gránulos de montelukast.
El montelukast de sodio (SINGULAIR®) es un
antagonista de receptores de leucotrienos aprobado para el
tratamiento del asma en pacientes adultos y pediátricos desde los 2
años de edad. El fármaco está siendo actualmente estudiado para el
tratamiento de rinitis alérgica estacional, así como para un uso
potencial en niños pequeños de 6 meses de edad. El montelukast de
sodio está actualmente disponible en forma de comprimidos revestidos
con una película de 10 mg para adultos y comprimidos masticables de
4 mg y 5 mg para niños.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación de montelukast de sodio en la forma de polvo granular
que puede ser ingerida o mezclada con alimentos u otros comestibles.
La nueva formulación es adecuada para ser usada por pacientes que
tienen dificultades para tragar o masticar comprimidos o que
prefieren no ha-
cerlo.
cerlo.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica fluida y dispersable que comprende gránulos
que tienen un sustrato revestido con montelukast de sodio y un
lubricante. Los gránulos de la presente composición pueden ser
preparados revistiendo el sustrato, opcionalmente aglomerado en
primer lugar con un aglutinante farmacéuticamente aceptable, con
una solución acuosa de montelukast de sodio. Los gránulos de fármaco
resultantes se secan y se combinan con un lubricante
farmacéuticamente aceptable para producir una composición fluida y
dispersable adecuada para ser envasada.
En la presente invención, el sustrato puede ser
cualquiera que sea farmacéuticamente aceptable; normalmente se usa
un azúcar como manitol, sacarosa, lactosa, xilitol o similares. El
sustrato se usa preferentemente en una forma que sea de elevada
fluidez, una característica que facilita una dosificación exacta de
los gránulos del producto final en bolsitas de dosis unitarias para
su distribución en el mercado. Si el sustrato no es de elevada
fluidez, es necesario aglomerar partículas individuales en forma de
partículas más grandes.
En una realización de los gránulos, el sustrato
es manitol secado por aspersión, que puede ser preparado secando
por aspersión una solución acuosa de manitol usando procedimientos
convencionales. El manitol secado por aspersión disponible en el
comercio (por ejemplo, PEARLITOL® SD 200, Roquette Freres, Francia)
puede ser usado también en la presente invención. Las partículas
individuales de manitol secado por aspersión como PEARLITOL® SD 200
son generalmente esféricas, lo que confiere a este material su
propiedad de elevada fluidez. El manitol es usado preferentemente
debido a su dulzor, sabor refrescante y naturaleza no higroscópica.
El sustrato comprende normalmente de aproximadamente 95 a
aproximadamente 98% en peso de la composición.
En los casos en que el sustrato es muy de
elevada fluidez por sí mismo, puede ser usado para producir los
gránulos de fármaco sin aglomeración adicional o, de forma opcional,
el sustrato puede ser aglomerado en primer lugar con un aglutinante
farmacéuticamente aceptable. Los aglutinantes farmacéuticamente
aceptables son, por ejemplo,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa y polivinilpirrolidona. La aglomeración
de las partículas de sustrato se lleva a cabo aplicando una solución
acuosa del aglutinante sobre el sustrato, por ejemplo, pulverizando
una solución del aglutinante sobre un lecho fluidizado del sustrato.
El aglutinante, cuando es usado, comprende normalmente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5% de la composición. Las
partículas de sustrato aglomeradas resultantes se secan y se usan en
la siguiente etapa.
Las partículas de sustrato son revestidas con
montelukast de sodio, por ejemplo, pulverizando una solución acuosa
de fármaco directamente sobre un lecho fluidizado del sustrato para
producir los gránulos de fármaco. El procedimiento de granulación
da lugar a gránulos revestidos de fármaco, que después de secar son
dimensionados para proporcionar gránulos menores que
aproximadamente 850 micrómetros. Los gránulos dimensionados se
combinan con un lubricante y se usan para rellenar el recipiente
del producto final.
El montelukast de sodio es un compuesto conocido
y su preparación es descrita, por ejemplo, en las patentes de
EE.UU. 5.565.473 y 5.614.632. Para ser usada en la presente
invención, se usa una solución de montelukast de sodio en agua en
el procedimiento de granulación. El montelukast comprende
normalmente de aproximadamente 0,4% a aproximadamente 5% de la
composición, de forma que cada envase de dosis unitarias contenga la
cantidad deseada de montelukast de sodio, que varía en el intervalo
de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg por
dosis.
dosis.
Un experto en la técnica apreciará que pueden
ser añadidos otros ingredientes inertes a la composición para
conferir al producto final propiedades deseadas como sabor o
apariencia; por ejemplo, pueden ser añadidos edulcorantes como
aspartamo, compuestos para dar sabor y colorantes alimenticios.
Los gránulos de fármaco secados y dimensionados
son combinados en un tambor con un lubricante para facilitar el
flujo del producto durante la operación de rellenos de las formas de
dosificación unitaria, y para evitar la unión de los componentes
metálicos en movimiento durante esta operación. Los lubricantes
adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen, sin
limitación, estearato de magnesio, talco y similares. El lubricante
normalmente comprende de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1%
de la composición.
Los gránulos lubricados se usan par rellenar el
envase de la dosis unitaria final, que debe proporcionar protección
contra la luz y la humedad a los gránulos de fármaco. Un ejemplo de
un envase adecuado es una hoja (por ejemplo, aluminio), bolsita o
sobre. La hoja puede estar estratificada con una película externa de
poliéster que actúa como una barrera resistente a los niños
(mordeduras y desgarros). Un estratificado de polietileno de baja
densidad lineal interno actúa como el componente de sello de calor
para las bolsitas.
El montelukast de sodio es un antagonista de
receptores de leucotrienos y como tal puede ser usado para el
tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos mediados
por leucotrienos. Los antagonistas de leucotrienos son útiles en el
tratamiento del asma, rinitis alérgica (incluidas la estacional y
perenne), dermatitis atópica, urticaria crónica, sinusitis, pólipos
nasales, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, conjuntivitis,
incluida rinoconjuntivitis, migraña, fibrosis cística y
bronquiolitis de respiración sibilante secundaria a viral (como
virus sincicial respiratorio), entre otras.
Para el tratamiento del asma, la presente
composición puede ser administrada a pacientes mediante colocación
directa en la boca del paciente o mediante mezcla previa con un
alimento blando como compota de manzana y similares. La dosis
establecida de montelukast para el asma es normalmente de
aproximadamente 10 mg por día para un adulto, y para niños de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la
magnitud de la dosis puede variar con la naturaleza y la gravedad
del estado que va a ser tratado y con la edad, peso y respuesta del
paciente individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la
técnica será capaz de ajustar la dosis normal en sentido ascendente
o descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento de rinitis alérgica
(incluida la estacional y la perenne), la presente composición puede
ser administrada a pacientes mediante colocación directa en la boca
del paciente, o mediante mezcla previa con alimentos como compota
de manzana y similares. La dosis de montelukast para la rinitis
alérgica es de aproximadamente 10 mg por día para un adulto, y para
niños de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Sin
embargo, la magnitud de la dosis puede variar con la naturaleza y la
gravedad del estado que va a ser tratado y con la edad, peso y
respuesta del paciente individual; un facultativo de experiencia
ordinaria en la técnica será capaz de ajustar la dosis normal en
sentido ascendente o descendente para disponer una dosis adecuada y
un esquema de dosificación basado en las características
individuales y las necesidades del paciente.
Para el tratamiento de dermatitis atópica, la
presente composición puede ser administrada a pacientes mediante
colocación directa en la boca del paciente, o mediante mezcla previa
con alimentos como compota de manzana y similares. La dosis de
montelukast para la dermatitis atópica puede ser de aproximadamente
10 mg por día para un adulto y para niños de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la magnitud de la dosis
puede variar con la naturaleza y la gravedad del estado que está
siendo tratado y con la edad, peso y respuesta del paciente
individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la técnica
será capaz de ajustar la dosis típica en sentido ascendente o
descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento de urticaria crónica, la
presente composición puede ser administrada a pacientes mediante
colocación directa en la boca del paciente, o mediante mezcla previa
con alimentos como compota de manzana y similares. La dosis de
montelukast para la urticaria crónica puede ser de aproximadamente
10 mg por día para un adulto y para niños de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la magnitud de la dosis
puede variar con la naturaleza y la gravedad del estado que está
siendo tratado y con la edad, peso y respuesta del paciente
individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la técnica
será capaz de ajustar la dosis típica en sentido ascendente o
descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento de sinusitis, la presente
composición puede ser administrada a pacientes mediante colocación
directa en la boca del paciente, o mediante mezcla previa con
alimentos como compota de manzana y similares. La dosis de
montelukast para la sinusitis puede ser de aproximadamente 10 mg por
día para un adulto y para niños de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la magnitud de la dosis
puede variar con la naturaleza y la gravedad del estado que está
siendo tratado y con la edad, peso y respuesta del paciente
individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la técnica
será capaz de ajustar la dosis típica en sentido ascendente o
descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento de pólipos nasales, la
presente composición puede ser administrada a pacientes mediante
colocación directa en la boca del paciente, o mediante mezcla previa
con alimentos como compota de manzana y similares. La dosis de
montelukast para pólipos nasales puede ser de aproximadamente 10 mg
por día para un adulto y para niños de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la magnitud de la dosis
puede variar con la naturaleza y la gravedad del estado que está
siendo tratado y con la edad, peso y respuesta del paciente
individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la técnica
será capaz de ajustar la dosis típica en sentido ascendente o
descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento de enfermedad de obstrucción
pulmonar crónica (COPD), la presente composición puede ser
administrada a pacientes mediante colocación directa en la boca del
paciente, o mediante mezcla previa con alimentos como compota de
manzana y similares. La dosis de montelukast para COPD puede ser de
aproximadamente 10 mg por día para un adulto y para niños de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la
magnitud de la dosis puede variar con la naturaleza y la gravedad
del estado que está siendo tratado y con la edad, peso y respuesta
del paciente individual; un facultativo de experiencia ordinaria en
la técnica será capaz de ajustar la dosis típica en sentido
ascendente o descendente para disponer una dosis adecuada y un
esquema de dosificación basado en las características individuales y
las necesidades del paciente.
Para el tratamiento de conjuntivitis (incluida
rinoconjuntivitis), la presente composición puede ser administrada
a pacientes mediante colocación directa en la boca del paciente, o
mediante mezcla previa con alimentos como compota de manzana y
similares. La dosis de montelukast para conjuntivitis puede ser de
aproximadamente 10 mg por día para un adulto y para niños de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la
magnitud de la dosis puede variar con la naturaleza y la gravedad
del estado que está siendo tratado y con la edad, peso y respuesta
del paciente individual; un facultativo de experiencia ordinaria en
la técnica será capaz de ajustar la dosis típica en sentido
ascendente o descendente para disponer una dosis adecuada y un
esquema de dosificación basado en las características individuales y
las necesidades del paciente.
Para el tratamiento de fibrosis cística, la
presente composición puede ser administrada a pacientes mediante
colocación directa en la boca del paciente, o mediante mezcla previa
con alimentos como compota de manzana y similares. La dosis de
montelukast para la fibrosis cística puede ser de aproximadamente 10
mg por día para un adulto y para niños de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 mg por día. Sin embargo, la magnitud de la dosis
puede variar con la naturaleza y la gravedad del estado que está
siendo tratado y con la edad, peso y respuesta del paciente
individual; un facultativo de experiencia ordinaria en la técnica
será capaz de ajustar la dosis típica en sentido ascendente o
descendente para disponer una dosis adecuada y un esquema de
dosificación basado en las características individuales y las
necesidades del paciente.
Para el tratamiento del síndrome de respiración
sibilante en niños o bronquiolitis secundaria sibilante a viral
(como virus sincicial respiratorio), la presente composición puede
ser administrada a pacientes mediante colocación directa en la boca
del paciente, o mediante mezcla previa con alimentos como compota de
manzana y similares. La dosis de montelukast para estos estados
puede ser de aproximadamente 10 mg por día para un adulto y para
niños de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Sin
embargo, la magnitud de la dosis puede variar con la naturaleza y
la gravedad del estado que está siendo tratado y con la edad, peso y
respuesta del paciente individual; un facultativo de experiencia
ordinaria en la técnica será capaz de ajustar la dosis típica en
sentido ascendente o descendente para disponer una dosis adecuada y
un esquema de dosificación basado en las características
individuales y las necesidades del paciente.
La siguiente descripción de la preparación de la
presente composición farmacéutica a modo de ejemplo solamente y no
debe ser concebida cono una limitación del alcance de la invención
en modo alguno.
Para la preparación de los gránulos de fármaco,
normalmente el sustrato es introducido en un granulador de lecho
fluidizado equipado con una boquilla aspersora superior. Se
pulveriza una solución acuosa del aglutinante sobre el sustrato
fluidizado a un caudal especificado para formar gránulos. Los
gránulos se secan y los gránulos secos se pulverizan con una
solución acuosa de montelukast de sodio. Los gránulos de fármaco
resultantes se secan y los gránulos secos son dimensionados a
<850 micrómetros y seguidamente se combinan con un lubricante
mediante mezcladura en tambor. Los gránulos lubricados son
nuevamente mezclados antes de ser introducidos en bolsitas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Granulación de manitol. Se colocan en un
recipiente de acero inoxidable adecuadamente dimensionado con un
agitador de cizallamiento elevado: agua purificada USP (102 kg);
mientras se agita a aproximadamente 300 rpm, se añade
hidroxipropil-celulosa LF (HPC, 4,16 kg). Se
continúa mezclando a 300 rpm hasta que la
hidroxipropil-celulosa se disuelve completamente
por inspección visual. Se deja que la solución de desespume
completamente antes de ser usada y se usa la solución aglutinante
en 72 horas desde su fabricación.
Se transfiere a un granulador de lecho
fluidizado con una taza de granulación de 670 l de manitol
(Pearlitol SD 200, Roquette Freres, 194 kg) y se pulveriza sobre el
manitol en la columna la solución de HPC previamente preparada (106
kg) usando los siguientes parámetros de tratamiento:
- Volumen de aire de entrada
- aprox. 2500 scfm
- \quad
- (70,8 m^{3}/min)
- Temperatura del aire de entrada
- aprox. 68ºC
- Punto de rocío del aire de entrada
- aprox. 12ºC
- Flujo de aire de atomización
- aprox. 46 scfm
- \quad
- (1,30 m^{3}/min)
- Velocidad de pulverización
- aprox. 1310 g/min
\vskip1.000000\baselineskip
Después de que se completó el suministro, se
seca el producto en la columna hasta un punto final de \leq 0,5%
LOD (pérdida por secado), usando los siguientes parámetros de
tratamiento:
\vskip1.000000\baselineskip
- Volumen de aire de entrada
- aprox. 2500 scfm
- \quad
- (70,8 m^{3}/min)
- Temperatura del aire de entrada
- aprox. 68ºC
- Punto de rocío del aire de entrada
- aprox. 12ºC
- Flujo de aire de atomización
- aprox. 30 scfm
- \quad
- (0,85 m^{3}/min)
Se extrae el producto seco en tambores de acero
inoxidable sin revestir.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de solución de fármaco. Se
coloca en un recipiente de acero inoxidable adecuadamente
dimensionado con un agitador de cizallamiento elevado agua
purificada USP (49,0 kg, cantidad teórica). Mientras se agita a
aproximadamente 230 rpm, se añade montelukast de sodio (1,70 kg,
cantidad teórica). Se continúa mezclando a 230 rpm hasta que el
montelukast de sodio se disuelve completamente por inspección
visual. Se deja que la solución se desespume completamente antes de
ser usada (se usa la solución de fármaco en 24 horas a partir de la
fabricación). La cantidad de solución de fármaco preparada refleja
un 2% de exceso de lo teórico al tener en cuenta el secado por
aspersión. La cantidad de solución de revestimiento necesaria puede
ser ajustada si cambia la eficacia de revestimiento del
procedimiento.
Revestimiento/secado de fármaco. Se
transfieren a un granulador de lecho fluidizado con una taza de
granulación de 670 los gránulos de manitol secos (198 kg, cantidad
teórica). Se reviste la granulación en la columna con la solución
de montelukast (50,7 kg, cantidad teórica) usando los siguientes
parámetros de tratamiento:
\vskip1.000000\baselineskip
- Volumen de aire de entrada
- aprox. 2500 scfm
- \quad
- (70,8 m^{3}/min)
- Temperatura del aire de entrada
- aprox. 68ºC
- Punto de rocío del aire de entrada
- aprox. 12ºC
- Flujo de aire de atomización
- aprox. 35 scfm
- \quad
- (0,99 m^{3}/min)
- Velocidad de pulverización
- aprox. 1310 g/min
\vskip1.000000\baselineskip
Después de que se completa el suministro de la
solución, se seca el producto en la columna hasta un punto final de
\leq 0,5 LOD, usando los siguientes parámetros de tratamiento:
\vskip1.000000\baselineskip
- Volumen de aire de entrada
- aprox. 2500 scfm
- \quad
- (70,8 m^{3}/min)
- Temperatura del aire de entrada
- aprox. 68ºC
- Punto de rocío del aire de entrada
- aprox. 12ºC
- Flujo de aire de atomización
- aprox. 25 scfm
- \quad
- (0,71 m^{3}/min)
Después de secar, los gránulos secos (200 kg,
cantidad teórica) se tamizan a través de un tamiz de malla nº 20
(aproximadamente 850 micrómetros). Se almacena la granulación que
pasa a través del tamiz de malla 20 (aproximadamente 850
micrómetros) en recipiente(s) de acero inoxidable sin
revestir hasta la lubricación.
La cantidad de solución de fármaco listada
refleja un 2,14% de exceso de lo teórico al tener en cuenta el
secado por aspersión. La cantidad de solución de revestimiento
necesaria puede ser ajustada si cambia la eficacia de revestimiento
del procedimiento. Adicionalmente, la cantidad real de solución de
fármaco pulverizada puede ser ajustada basada en el rendimiento de
la granulación de manitol seca. La cantidad de solución de fármaco
anteriormente listada es la cantidad máxima que podría ser
pulverizada (suponiendo un rendimiento de 100% de granulación de
manitol).
Lubricación. Se añaden a un cubo de 600 l
la granulación tamizada (200 kg, cantidad teórica) y estearato de
magnesio (previamente tamizado a través de una malla nº 30; tamiz de
aproximadamente 600 micrómetros, 0,500 kg). Se mezcla en el cubo de
600 l durante 10 minutos a aproximadamente 6 rpm. Se extrae la
combinación lubricada en tambores de acero inoxidable sin
revestir.
Nueva mezcladura. Se introducen en un
cubo de 600 l la granulación lubricada y se combina en el cubo de
600 l durante 10 minutos a aproximadamente 6 rpm. Se almacena la
granulación nuevamente combinada en el cubo cerrado hasta el
relleno de sobres.
Relleno de sobres. Se coloca el cubo de
600 l con la granulación nuevamente combinada anterior por encima
de la línea de relleno. Se rellenan en sobres de hojas con un
dispositivo de relleno dual en hélice y se vuelve a combinar la
granulación. Pesos medios de los rellenos: diana 0,500 g/sobre. Se
muestra a continuación la composición de 4 mg de gránulo oral
Singulair®:
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica fluida y
dispersable, que comprende gránulos que comprenden un sustrato de
elevada fluidez farmacéuticamente aceptable revestido con
montelukast de sodio y un lubricante farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dichos gránulos comprenden manitol secado por aspersión
revestido con montelukast de sodio.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dichos gránulos comprenden Pearlitol SD 200 revestido con
montelukast de sodio.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dichos gránulos comprenden manitol secado por aspersión
adicionalmente aglomerado con un aglutinante farmacéuticamente
aceptable y revestidos con montelukast de sodio.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que dicho aglutinante se selecciona entre
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
metil-celulosa, etil-celulosa o
polivinilpirrolidona.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
la que dicho aglutinante es
hidroxipropil-celulosa.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho lubricante es estearato
de magnesio o talco.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la que dicho lubricante es estearato de magnesio.
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