DE602005004142T2 - 4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-carbonsäure-(4-methoxy-7-morpholin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-amid - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid, das eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    ist, und auf pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindung der Formel I ein stark selektiver A2A-Rezeptorantagonist mit einer hohen Affinität mit wirksamem und langanhaltendem In-vivo-Oralantagonismus des Adenosin-A2A-Rezeptoragonisten-induzierten Verhaltens ist.
  • Diese Verbindung ist generisch in WO 01/097786 enthalten.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Adenosinrezeptoren sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adeno sinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem Phospholipase C aktiviert und sowohl die Kalium- als auch die Calciumionenkanäle moduliert. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus geklont und zeigt 45%ige Homologie mit den menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calci umkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärken. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neurotransmitter, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hypoglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf-, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Außerdem sind Adenosinantagonisten nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2A-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die an Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2A-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronarerkrankung und Herzversagen, haben. A2A-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2A-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113–1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375–381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung dieser Verbindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf der Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie von Amphetamin, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Erkrankungen wie Koronarerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptorantagonistischen Aktivität basieren und Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, depressiven Erkrankungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Die vorliegende Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen der Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      mit der Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060004
      mit der Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      wobei L eine Austrittsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl, -O-Nitro-phenyl oder -O-Niederalkyl ist, und
    wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) und b) hergestellt werden.
  • Ferner wird in den Beispielen 1 bis 7 und in den folgenden Schemen 1, 2 und 3 die Herstellung der Verbindung der Formel I ausführlicher beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß dem folgenden Schema 1 ist folgendes: Zu einer Lösung aus dem Zwischenprodukt 7-(Morpholin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin (II), das gemäß Schema 3 hergestellt werden kann, in Dichlormethan werden nacheinander eine Base, z. B. Pyridin oder Diisopropyl-ethylamin, und die Verbindung der Formel (III) zugegeben, und die resultierende Lösung wird für etwa 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Gesättigtes wässeriges Natriumhydrogencarbonat wird zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist folgendes: Zu einer Lösung aus der Verbindung der Formel (IV), die gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden kann und die in WO 01/97786 beschrieben ist, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, werden nacheinander eine Base, z. B. Pyridin oder Diisopropyl-ethylamin, und eine Verbindung der Formel (V) zugegeben, und die resultierende Lösung wird für etwa 45 min bei 45°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird gesättigtes wässeriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet. Schema 2
    Figure 00080002
    wobei L eine Austrittsgruppe ist, wie Halogen, -O-Phenyl, -O-Nitro-phenyl oder O-Niederalkyl. Schema 3
    Figure 00090001
    a ist Morpholin, Pd(Ac)2, 2-Biphenyl-dicyclohexylphosphin, K3PO4, DME;
    b ist H2, Pd auf Kohlenstoff, Methanol;
    c ist Benzoylisothiocyanat, Aceton;
    d ist methanolisches Natriummethanolat;
    e ist Brom in Trichlormethan.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebene Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte kann nach Bedarf durch irgendein Trennungs- oder Reinigungsverfahren wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren bewirkt werden. Spezielle Veranschaulichungen geeigneter Trennungs- und Isolationsverfahren sind in den Herstellungen und Beispielen hierin nachstehend zu finden. Andere äquivalente Trennungs- oder Isolationsverfahren können jedoch selbstverständlich auch genutzt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel I
  • Die Umwandlung in ein entsprechendes Säureadditionssalz erfolgt durch die Behandlung mit zumindest einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung mit zumindest einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
  • Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt ist herausgefunden worden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Adenosinrezeptorligand ist und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzt.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Testbeschreibung
  • Die Affinität von 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid für den A2A-Rezeptor wurde an menschlichen A2A-Rezeptoren bewertet, die rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert wurden. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von ungefähr 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durch geführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Testergebnisse
  • Es wurde festgestellt, daß 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid ein wirksamer und selektiver Antagonist mit hoher Affinität auf rekombinante menschliche Adenosin-A2A-Rezeptoren ist. Es weist eine Affinität (pKi) von 8,3 für den menschlichen A2A-Rezeptor mit über 2 Größenordnungen an Selektivität für den A2A-Rezeptor im Vergleich zu A1-, A2B- und A3-Rezeptoren auf. Weitere Studien untersuchten die Selektivität von 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid gegen eine Vielzahl von Neurotransmittertransportern, Ionenkanälen und Enzymtargets. 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid zeigte mehr als 1000fache Selektivität für den A2A-Rezeptor gegenüber den getesteten Targets.
  • Die Aktivität in vitro wurde durch Untersuchen der Fähigkeit der Verbindung, den NECA-stimulierten (ein nicht-spezifischer Adenosinrezeptoragonist) Ca2+-Fluß in CHO-Zellen, die menschliche A2A-Rezeptoren exprimieren, die an das G-Protein Gα16 gekoppelt sind, zu antagonisieren, bewertet. 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid inhibierte A2A-vermittelte Reaktionen mit einem pIC50 von 8,83 (Hill-Anstieg 0,6). 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid antagonisierte den NECA-stimulierten Ca2+-Fluß in CHO-Zellen, die menschliche A1-Rezeptoren exprimieren, die an das G-Protein Gα16 gekoppelt sind, mit einem pIC50 von 5,22 (Hill-Anstieg 0,7). Daher zeigte in diesem funktionellen Assay 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid > 4000fache Selektivität für den menschlichen A2A-Rezeptor gegenüber dem menschlichen A1-Rezeptor.
  • Es wurde festgestellt, daß 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid in vivo ein wirksamer, langanhaltender, oral-wirksamer Antagonist ist. Es antagonisiert Hypolokomotion, induziert bei Ratten mit subkutanen Injektionen von 0,01 mg/kg APEC, einem Adenosin-A2A-Rezeptoragonist. Die berechnete Dosis für diese Verbindung, um 50% der APEC-induzierten Hypolokomotion nach der oralen Verabreichung zu inhibieren, betrug 0,5 mg/kg. Eine Plasmakonzentration von 290 ng/ml ist erforderlich, um diese APEC-induzierte Hypolokomotion vollständig zu antagonisieren. Dieser Antagonismus bleibt für mehrere Stunden bestehen und weist eine funktionelle Halbwertszeit von etwa 8 Stunden in diesem Modell auf.
  • Die pharmakokinetischen Parameter wurden sowohl bei Ratten als auch Hunden bewertet. Bei Ratten wies die Verbindung nach der intravenösen Dosierung eine Halbwertszeit von 4 Stunden, eine Clearance von 11 ml/min/kg, ein Verteilungsvolumen von 1,41/kg auf; die orale Bioverfügbarkeit nach der Verabreichung von 5 mg/kg an Ratten betrug 77%. Bei Hunden wies das Molekül nach der intravenösen Dosierung eine Halbwertszeit von 2,2 Stunden, eine Clearance von 8 ml/min/kg, ein Verteilungsvolumen von 1,21/kg auf; die orale Bioverfügbarkeit bei 5 mg/kg betrug 88%.
  • Zum Schluß wurde festgestellt, daß 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-caronsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid ein stark selektiver Adenosin-A2A-Rezeptorantagonist mit hoher Affinität mit wirksamem und langanhaltendem In-vivo-Oralantagonismus des A2A-Rezeptoragonisten-induzierten Verhaltens war.
  • Die Verbindung der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindung der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosin-A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung), Arzneimittelabhängigkeit von Amphetaminen, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder zur Behandlung von Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen, Drogenmißbrauch, oder zur Verwendung als Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva nützlich.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Krankheiten des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von Parkinson-Krankheit, ADHD, depressiven Störungen und Arzneimittelabhängigkeit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und muß natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies angebracht scheint.
  • Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sind aber nicht auf deren Umfang beschränkt.
  • Beispiel 1
  • 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid (I)
  • Zu einer Lösung aus (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester (3,2 g, 8,3 mmol) und N-Ethyl-diisopropyl-amin (4,4 ml, 25 mmol) in Trichlormethan (50 ml) wurde eine Lösung aus 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin in Trichlormethan (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat (15 ml) und Wasser (2 × 5 ml) extrahiert. Die Endtrocknung mit Magnesiumsulfat und Eindampfung des Lösungsmittels und Umkristallisierung aus Ethanol ergaben die Titelverbindung als weiße Kristalle (78% Ausbeute), Smp. 236°C. MS: m/e = 407 (M+H+).
  • Beispiel 2
  • (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester (IV)
  • Zu einer Suspension aus 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin (26,5 g, 100 mmol) in Dichlormethan (56 ml) und Pyridin (56 ml, 700 mmol) wurde Phenylchlorformiat (15,7 ml, 125 mmol) bei 0 bis 5°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde Wasser (7,2 ml, 400 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 h auf 45°C erhitzt. Dann wurden Ethylacetat (250 ml) und 2 M HCl (125 ml) zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und der Umkristallisierung aus tert-Butyl-methylether und schließlich aus Ethanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (80% Ausbeute), Smp. 166–168°C. MS: m/e = 386 (M+H+).
  • Beispiel 3
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin (II)
  • (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff (5,0 g, 19 mmol) in Chloroform (130 ml) wurde mit Brom (960 μl) behandelt und das Gemisch für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung der flüchtigen Komponenten im Vakuum wurde das Produkt aus THF umkristallisiert (2,8 g, 57%). MS: m/e = 266 (M+).
  • Beispiel 4
  • (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff
  • 1-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff (8,0 g, 21 mmol), suspendiert in Methanol (260 ml), wurde mit 6 ml Natriummethanolat (5,4 M in Methanol) behandelt und das Gemisch gerührt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Methanol und Hexan gewaschen (5,0 g, 86%). MS: m/e = 268 (M+).
  • Beispiel 5
  • 1-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin (4,6 g, 22 mmol) in Aceton (140 ml) wurde eine Lösung aus Benzoylisothiocyanat (3,4 ml, 25 mmol) in Aceton (80 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung der flüchtigen Komponenten im Vakuum wurde das Produkt durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/n-Hexan 1:4, dann 1:2) als ein gelber Feststoff isoliert (8,0 g, 97%). MS: m/e = 272 (M+).
  • Beispiel 6
  • 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin
  • 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-morpholin (6 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) und Methanol (600 ml) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff (10%, 600 mg) für 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/n-Hexan 1:1) ergab das Produkt als gebrochen weißen Feststoff (4,6 g, 88%). MS: m/e = 209 (M+H+).
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-morpholin
  • 4-Brom-2-nitroanisol (8,5 g, 36 mmol), Morpholin (3,8 ml, 44 mmol), Kaliumphosphat (11 g, 51 mmol), 2-Biphenyl-dicyclohexylphosphin (960 mg, 2,7 mmol) und Palladium(II)-acetat (411 mg, 1,8 mmol) wurden in Dimethoxyethan (80 ml) gelöst und bei 80°C für 96 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch Dicalite filtriert. Die Flashchromatographie auf Siliciumdioxid (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 99:1) ergab das Produkt als roten Feststoff (6,0 g, 69%). MS: m/e = 238 (M+). Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    die 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid ist, und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Medikament, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsmittel.
  3. Medikament nach Anspruch 2 zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit Adenosinrezeptoren in Verbindung stehen.
  4. Medikament nach Anspruch 3 zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor in Verbindung stehen.
  5. Medikament nach Anspruch 4 zur Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung), Arzneimittelabhängigkeit von Amphetaminen, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder zur Behandlung von Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall, Drogenmißbrauch oder zur Verwendung als Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsiva und Kardioprotektiva.
  6. Medikament nach Anspruch 5 zur Behandlung oder Vorbeugung von Parkinson-Krankheit, ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung), depressiven Störungen und Arzneimittelabhängigkeit.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren a) das Umsetzen der Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    mit der Verbindung der Formel
    Figure 00190002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00190003
    oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00190004
    mit der Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00200002
    wobei L eine Austrittsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl, -O-Nitro-phenyl oder -O-Niederalkyl ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  8. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung), Arzneimittelabhängigkeit von Amphetaminen, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder zur Behandlung von Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall, Drogenmißbrauch oder zur Verwendung als Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsiva und Kardioprotektiva.
  9. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung von Parkinson-Krankheit.
  10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung).
  11. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung von Depression.
  12. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung von Arzneimittelabhängigkeit von Amphetaminen, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden.
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