ES2293015T3 - Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que: R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, y en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R1 es H, halógeno o alquilo; R2 se elige entre el grupo consistente en halógeno, R9, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -C(O)R7, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9, los cuales grupos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada R9 elegido independientemente.

Description

Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos imidazo[1,2-a]pirazina útiles como inhibidores de la proteína cinasa (tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los mismos en la elaboración de un medicamento que se utiliza en métodos de tratamiento que emplean los compuestos y las composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 60/412.997, presentada el 23 de septiembre de 2002.

Fundamento de la invención

Los inhibidores de proteína cinasa incluyen cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclina son proteína cinasas de serina/treonina, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y la proliferación de las células. CDKs individuales tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, desempeñan distintos papeles en el progreso del ciclo celular y pueden clasificarse como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación descontrolada es un distintivo de las células cancerosas y el descontrol de la función de la CDK ocurre con mucha frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. La CDK2 y la CDK4 son de un interés particular porque su actividad se descontrola en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de la CDK2 se precisa para el progreso a través de la fase G1 a la S del ciclo celular, y la CDK2 es uno de los componentes clave del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia apropiada de los acontecimientos del ciclo celular y permiten que la célula responda a las agresiones o a las señales de proliferación, mientras que la pérdida del control adecuado de los puntos de control en las células cancerosas contribuye a la carcinogenia. La ruta de CDK2 influye en la carcinogenia a nivel de la función del supresor de tumores (p. ej. p52, RB y p27) y de la activación de oncogenes (ciclina E). Muchas publicaciones han demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de CDK2 están o bien sobre-expresados o bien sub-expresados, respectivamente, en el cáncer de mama, de colon, de pulmón de células no pequeñas, de estómago, de próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, de ovario, y otros tipos de cáncer. Se ha indicado que la alteración de su expresión se correlaciona con mayores niveles de actividad de CDK2 y una escasa supervivencia global. Esta observación hace de la CDK2 y de sus rutas reguladoras objetivos apremiantes para años de desarrollo de cierto número de pequeñas moléculas orgánicas competidoras de adenosina 5'-trifosfato (ATP), y también se han publicado en la bibliografía péptidos como inhibidores de CDK para el potencial tratamiento de cánceres. La patente de EE.UU. nº 6.413.974, en la columna 1, línea 23 a columna 15, línea 10, ofrece una buena descripción de las diversas CDKs y su relación con varios tipos de cáncer.

Se conocen inhibidores de la CDK. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de la CDK no selectivo que actualmente está sometido a ensayos clínicos humanos, A. M. Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

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1

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Otros inhibidores conocidos de las CDKs incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La patente de EE.UU. nº 6.107.305 describe ciertos compuestos pirazolo[3,4-b] piridina como inhibidores de la CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente de EE.UU. nº 6.107.305 tiene la Fórmula II:

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2

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K. S. Kim et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y el documento WO 02/10162 describen ciertos compuestos aminotiazol como inhibidores de la CDK.

Se conocen las pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50059, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente a las patentes de EE.UU. nº 5.602.136, 5.602.137 y
5.571.813), la patente de EE.UU. nº 6.383.790, y las publicaciones Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517, y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620, describen diversas pirazolopirimidinas.

La patente de EE.UU. nº 5.028.605 describe 8-alquilamino-imidazo(1,2-\alpha)pirazinas y su empleo en el campo de los espasmolíticos, relajantes uterinos, broncodilatadores, analépticos cardíacos y neurosedantes.

Además, Vitse et al. publican acerca de la síntesis de derivados imidazo(1,2-\alpha)pirazina con actividad broncodilatadora e inhibidora de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica (Olivier Vitse et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 7 (1999), 1059-1065).

Además, se conocen estudios de diferentes derivados imidazo[1,2-\alpha]pirazina y su potencia inhibidora sobre isoenzimas PDE aisladas de células de Dami (Katja Zurbonsen et al., Biochemical Pharmacology 54, 1997, 365-371; Katja Zurbonsen et al., European Journal of Pharmacology 320, 1997, 215-221).

Por otra parte, el documento WO 02/060492 describe métodos para inhibir proteína tirosina cinasas tales como JAK usando imidazo[1,2-\alpha]pirazinas 6-carba-8-amino-disustituidas.

Existe la necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con CDKs. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, la prevención o la mejoría de tales enfermedades y trastornos.

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Sumario de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos imidazo[1,2-\alpha]pirazina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y el uso de los mismos en la elaboración de un medicamento que se utiliza en métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades asociadas con las CDKs, usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas.

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En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos de tal compuesto aceptables farmacéuticamente, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula III:

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3

en la que:

R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo,-C(O)R^{7},

4

y

100

en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -(CHR^{5})_{n}OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{1} es H, halógeno o alquilo;

R^{2} se elige entre el grupo consistente en R^{9}, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, -COR^{7}, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9}, los cuales grupos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada R^{9} elegido independientemente,

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en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

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R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CHR^{5})_{n}-arilo, -(CHR^{5})_{n}-hete-
roarilo, -(CHR^{5})_{n}-cicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-heterocicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-CH(arilo)_{2}, 6
600 -(CHR^{5})_{n}-OR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -C(O)R^{6}, -S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, cicloal-
quilo, -CH(arilo)_{2}, -CH(heteroarilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NR^{8}, y 7

en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{5} es H o alquilo;

R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo es un grupo no sustituido.

R^{7} se elige entre el grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo es un grupo no sustituido.

R^{8} se elige entre el grupo consistente en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{7}, -C(O_{2})R^{6}, -S(O)_{2}R^{7} y -(CH_{2})-arilo;

R^{9} se elige entre el grupo consistente en halógeno, CN, -NR^{5}R^{6}, -C(O)_{2}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O)_{2}R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

m es de 0 a 4;

n es de 1 a 4; y

p es de 0 a 3.

Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de proteína cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades víricas y enfermedades fúngicas.

Descripción detallada

En una realización, la presente invención describe compuestos de imidazo[1,2-a]pirazina que están representados por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que los diversos restos son como se describieron anteriormente.

En otra realización, R se elige entre el grupo consistente en H, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6}.

En otra realización, R^{1} es H o alquilo inferior,

En otra realización, R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6}.

En otra realización, R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, arilo, heteroarilo, -(CHR^{5})_{n}-arilo, -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo, -(CHR^{5})_{n}-OR^{6}, -C(O)R^{6}, cicloalquilo, -CH(arilo)_{2}, 8

en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, CF_{3}, CN, -C(O_{2})R^{5} y -S(O_{2})R^{6}.

En otra realización, R^{5} es H o alquilo inferior.

En otra realización, m es de 0 a 2.

En otra realización, n es de 1 a 3.

En una realización más, R se elige entre el grupo consistente en fenilo y heteroarilo.

En otra realización más, R^{1} es H, Br o metilo.

En otra realización más, R^{2} es F, Cl, Br, I, arilo, alquenilo, heteroarilo o CF_{3}.

En otra realización más, R^{3} es fenilo, (pirid-2-il)metilo, (pirid-3-il)metilo, (pirid-4-il)metilo, 2-[(pirid-3-il)]etilo, 2-[(pirid-4-il)]etilo, 2-ilpropanol, 3-ilpropil-10-pirrolidin-2-ona, ó -C(O)CH_{3}, en donde dicho piridilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto elegido independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo inferior, metoxi y CN.

En una realización más, R^{5} es H.

En una realización más, m es 0.

En una realización más, n es 1 ó 2.

Un grupo de compuestos de la invención se muestra en la Tabla 1.

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TABLA 1

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Otra realización describe compuestos de Fórmula

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Como se usó anteriormente y a lo largo de toda esta descripción, ha de entenderse que los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:

"Paciente" incluye tanto a las personas como a los animales.

"Mamífero" significa personas u otros animales mamíferos.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente elegido independientemente entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente elegido independientemente entre el grupo consistente en alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se define en el presente texto. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se define en el presente texto. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinoleinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere también a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.

"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son como se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto principal es a través del alquilo.

"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el que el alquilo y el arilo son como se describieron anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace con el resto principal es a través del arilo.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono- o multi-cíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.

"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos elegido independientemente entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se eligen independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también un resto individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de tal resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y son los mismos que forman restos tales como, por ejemplo:

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"Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno ni de azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Puede existir cualquier -NH en un anillo heterociclilo protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz),
-N(Tos) y similares; tales protecciones se consideran también parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente texto. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.

Debe observarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de la presente invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O ó S, así como no hay grupos N ó S en carbonos adyacentes a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:

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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados con los números 2 y 5.

Debe observarse que las formas tautómeras tales como, por ejemplo, los restos

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se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de la presente invención.

"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el que el alquinilo y el alquilo son como se describieron anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto principal es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el que el heteroarilo y el alquilo con como se describieron anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolein-3-ilmetilo. El enlace con el resto principal es a través del alquilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el que el alquilo es como se describió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- ó cicloalquilo-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se describieron anteriormente. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.

"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter.

"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Ejemplo no limitante de grupos aralquiltio adecuados es el benciltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O)_{2}-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O)_{2}-. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que no sea excedida la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y de que la sustitución tenga por resultado un compuesto estable. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que sea suficientemente robusto para superar su aislamiento hasta un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

El término "aislado" o la expresión "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso de síntesis o de una fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o la expresión "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente texto o bien conocidos por un experto en la técnica, con una pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas en el presente texto o bien conocidas por un experto en la técnica.

También debe observarse que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en los presentes texto, esquemas, ejemplos y Tablas, tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se califica de "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como consultando libros de texto normales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.

Cuando cualquier variable (p. ej. arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás veces que aparece.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el término "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los solvatos de los compuestos de la presente invención se tienen también en cuenta en el presente texto.

"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de un disolvente. La asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo la unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido. "Solvato" comprende tanto los solvatos en fase solución como los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.

Se entiende que "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de un compuesto o de una composición de la presente invención efectiva para inhibir la CDK o las CDKs y producir así el efecto terapéutico, mejorador o preventivo deseado.

Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales que están también dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula III en el presente texto incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se usa en el presente texto, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o con ácidos orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a ellos, un resto piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a ellos, un resto de ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y también se incluyen en el término "sal" o "sales" como se usa en el presente texto. Se prefieren las sales aceptables farmacéuticamente (esto es, no tóxicas, aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III, respectivamente, con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como para que la sal precipite, o en un medio acuoso y con posterior liofilización.

Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que son generalmente considerados adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al. The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food and Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan en el presente texto como referencia.

Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Se entiende que todas estas sales con ácido y sales con base son sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la presente invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los fines de la presente invención.

Los compuestos de Fórmula III y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo como una amida o un imino éter). Todas estas formas tautómeras se contemplan en el presente texto como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros, y formas diaesteroméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención, por cuanto que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros elegidos. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o la R como se define en las IUPAC 1974 Recommendations. Se entiende que el uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de proteína cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta), y similares. Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) incluyen, por ejemplo, CDK2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Es de esperar que los nuevos compuestos Fórmula III sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades víricas, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, enfermedades antiproliferativas (p. ej. retinopatía ocular), neuronales, alopecia y cardiovasculares. Muchas de estas enfermedades y trastornos se exponen en la patente de EE.UU. nº 6.413.974 citada antes, cuya descripción se incorpora al presente texto.

Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a ellos) los siguientes: carcinoma, incluyendo los de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer microcítico de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas (tricoleucocitos), y linfoma de Burkett;

tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y

otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las CDKs en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que podrían ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que caracterice una proliferación celular anómala, p. ej. hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis después de angioplastia o de cirugía vascular, formación de queloides cicatriciales, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas.

Los compuestos de Fórmula III pueden también ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem. (1995) 117, 741-749).

Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los tipos mencionados antes en el presente texto), infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, virus herpes, virus de la viruela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con el virus VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, lesión por ataque cerebral y reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la osteoporosis y la artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncológico.

Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDKs, pueden modular el nivel de síntesis celular de RNA y DNA. Por tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, virus de la viruela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de Fórmula III pueden también ser útiles en la quimioprevención del cáncer. Se define la quimiprevención como la inhibición del desarrollo de un cáncer invasivo, bien sea bloqueando el evento mutagénico iniciador o bien bloqueando el progreso de las células premalignas que ya han sufrido la agresión, o inhibiendo la recidiva del tumor.

Los compuestos de Fórmula III pueden ser también útiles para inhibir la angiogénesis del tumor y la metástasis.

Los compuestos de Fórmula III pueden también actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, p. ej. proteína cinasa C, her2, raf 1, MEK 1, MAP cinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinasa, wee1 cinasa, Src, AbI, y por tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en un método de tratamiento de un mamífero (p. ej. un ser humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDKs, administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato de dicho compuesto, aceptable farmacéuticamente.

Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III, o de una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más tratamientos anticancerosos tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerosos elegidos entre el grupo consistente en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, agentes DNA interactivos (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (p. ej. taxotere, taxol); inhibidores de la toposiomerasa II (tales como etoposide), inhibidores de la toposiomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11), camptostar o topotecán); agentes de interacción de tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como metoxtrexato); agentes de alquilación (tales como temozolomida (TEMODAR^{TM} de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR^{TM} (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-1-piperidinil]-2-oxoetil-1-piperidinacarboxamida, o SCH 66336 de Shering Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Merck and Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la señal de transducción (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de la EGFR cinasa), anticuerpos contra EGFR (p. ej. C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering Plough Corporation); combinaciones para terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxán y gemcitabina.

Otros agentes anti-cancerosos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen, pero sin limitarse a ellos, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN^{TM} de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, teniposide 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromoestanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona, levamisol, navalbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, drolaxafina o hexametilmelamina.

Si se formula como dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación descrito en el presente texto y el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de Fórmula III pueden también ser administrados secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III pueden ser administrados antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, está afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Tales técnicas están dentro de la experiencia de los profesionales de este campo, así como del médicos responsable del paciente.

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerosos y agentes anticancerosos expuestos antes, en donde las cantidades de los compuestos y tratamientos tienen por resultado el efecto terapéutico deseado.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden ser confirmadas por diversos ensayos farmacológicos. Los ejemplos de ensayos farmacológicos que se describen más adelante han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.

Esta invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, y al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes aceptables farmacéuticamente pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente y de métodos de elaboración para diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Los preparados en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar el agua o soluciones de agua y propilenglicol para inyección parenteral, o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Los preparados en forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal.

Los preparados en aerosol adecuados para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente tal como un gas inerte comprimido, p. ej. nitrógeno.

También se incluyen preparados en forma sólida que se entiende que se han de convertir, poco antes de ser usados, en preparados en forma líquida, bien sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la presente invención pueden también ser suministrables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio, de forma convencional en la técnica para este propósito.

Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.

Preferentemente, el preparado farmacéutico está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de componente activo, p. ej. una cantidad efectiva para conseguir el propósito deseado.

La cantidad de componente activo en una dosis unitaria de preparado puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular.

La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de comodidad, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según se necesite.

La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la presente invención o de sus sales aceptables farmacéuticamente vendrán reguladas de acuerdo con el criterio del médico responsable considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un típico régimen de dosificación oral recomendado para administración oral puede encontrarse en el intervalo entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, preferentemente de aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.

Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptables farmacéuticamente, y un portador, vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.

Otro aspecto más de la presente invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptables farmacéuticamente, y una cantidad de al menos una terapia y/o un agente anticanceroso expuesto anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes tienen por resultado el efecto terapéutico deseado.

La invención descrita en el presente texto se ejemplifica mediante los preparados y ejemplos siguientes, que no deben considerarse limitantes del alcance de la descripción. Rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para un experto en la técnica.

Cuando se presentan datos de NMR, los espectros de ^{1}H fueron obtenidos en un aparato Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini 300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz), y se expresan como ppm campo abajo a partir de Me_{4}Si con el número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en herzios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, el análisis se realizó usando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y un cromatógrafo de líquidos SCL-10A Shimadzu con columna: Altech platinum C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de diámetro interior; flujo de gradiente: 0 min - 10% de CH_{3}CN, 5 min - 95% de CH_{3}CN, 7 min - 95% de CH_{3}CN, 7,5 min - 10% de CH_{3}CN, 9 min - stop. Se dan el tiempo de retención y el ion progenitor observado.

Los siguientes disolventes y reactivos pueden ser citados por sus abreviaturas entre paréntesis:

Cromatografía en capa fina: TLC

diclorometano: CH_{2}Cl_{2}

acetato de etilo: AcOEt ó EtOAc

metanol: MeOH

trifluoroacetato: TFA

trietilamina: Et_{3}N o TEA

butoxicarbonilo: N-Boc o Boc

espectroscopía de resonancia magnética nuclear: NMR

cromatografía de líquidos y espectrometría de masas: LCMS

espectrometría de masas de alta resolución: HRMS

mililitros: mL

milimoles: mmol

microlitros: \muL

gramos: g

miligramos: mg

temperatura ambiente: aproximadamente 25ºC

Ejemplos

Ejemplo preparativo 1

17

Una mezcla de 1-metilimidazol-2-carboxamida (3,00 g, 24 mmoles) y bromuro de fenacilo (5,73 g, 29 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (90 mL) se agitó bajo reflujo bajo N_{2} durante 1 día. La mezcla se filtró, el sólido se lavó en el filtro con CH_{3}CN (2 x 30 mL) y se secó bajo vacío. Se obtuvo un sólido blanco (5,86 g, 80%).

Ejemplos preparativos 1.1 y 1.2

Por un procedimiento esencialmente igual al que se da en el Ejemplo Preparativo 1, pueden prepararse los compuestos de la columna 2 de la Tabla 1.1 combinando 1-metilimidazol-2-carboxamida con las bromocetonas dadas en la columna 1.

TABLA 1.1

18

Ejemplo preparativo 2

20

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Este compuesto fue preparado por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 1.

Ejemplo preparativo 3

21

Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 1 (4,62 g, 15 mmoles) e imidazol (25,50 g, 375 mmoles) se agitó bajo N_{2} a 175ºC durante 20 h, y después se enfrió a 100ºC y se vertió en agua enfriada con hielo agitada (400 mL). La mezcla se agitó durante 15 min y después se filtró. El sólido se lavó en el filtro con agua (2 x 100 mL) y se secó bajo vacío a 100ºC. Se obtuvo un sólido blanco (2,43 g, 77%).

Ejemplos preparativos 3.1 y 3.2

Por un procedimiento esencialmente igual al que se da en el Ejemplo Preparativo 3, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 2.1 a partir de los compuestos dados en la columna 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2.1

22

Ejemplo preparativo 4

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23

\vskip1.000000\baselineskip

Método 1

Este compuesto se preparó por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 3. LCMS; MH^{+} = 246.

Método 2

Se puso hidrocloruro de piridinio (378,6 g, 3,28 moles) en un matraz de fondo redondo de 2 L y se calentó a reflujo bajo una suave corriente de nitrógeno hasta que todo el material se hubo fundido. El compuesto del título del Ejemplo Preparativo 2 [31,64 g en crudo, preparado a partir de 1-metilimidazol-2-carboxamida (10 g, 79,9 mmoles) esencialmente como se describe en el Ejemplo Preparativo 2] se añadió en una porción y la mezcla se calentó a reflujo a 215ºC durante 15 min. La solución caliente se vertió en una mezcla de 1,6 L de hielo y NH_{4}OH concentrado (500 mL). El pH era aprox. 10,5. La mezcla se evaporó a sequedad y se guardó en el congelador. El material resultante se trituró con MeOH (4 L) y se filtró, y los sólidos se lavaron con con más MeOH (2 L). Los filtrados reunidos se evaporaron a sequedad para dar un sólido (49,75 g). Este último se desmenuzó y se trituró con agua destilada (250 mL) y después se filtró. El filtrado se desechó y el sólido se disolvió en MeOH caliente (850 mL) y se añadió a gel de sílice (aprox. 800 mL) y Sea Sand (aprox. 350 mL) y la mezcla se evaporó a sequedad. La mezcla resultante se introdujo como tapón en una columna de gel de sílice (40 x 9 cm) y dicha columna se eluyó con CH_{2}Cl_{2} (4 L), seguido por 1%-2,5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} y después MeOH puro para dar el compuesto del título (8,06 g, 41%): FABMS: m/z 246,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 246,0434 (MH^{+}); C_{12}H_{9}ClN_{3}O requiere: m/z 246,0434.

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Ejemplo preparativo 5

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24

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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 3 (1,20 g, 5,71 mmoles) y piridina (0,32 mL, 4,0 mmoles) en POCl_{3} (6,5 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 5 horas. La mezcla se vertió en 100 mL de hielo, se añadió una solución de NaOH (10 g) en H_{2}O (100 mL), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 mL). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:1) proporcionó un sólido blanquecino (520 mg, 40%).

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Ejemplos preparativos 5.1 y 5.2

Por un procedimiento esencialmente igual al que se da en el Ejemplo Preparativo 5, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 3.1 a partir de los compuestos dados en la columna 1.

TABLA 3.1

25

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Ejemplo preparativo 6

26

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Este compuesto se preparó por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 5. Sólido blanquecino; LCMS; MH^{+} = 264.

Ejemplo preparativo 7

27

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Una solución de N-bromosuccinimida ("NBS") (180 mg, 1,0 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 5 (230 mg, 1,0 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) y CH_{2}Cl_{2} (3 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 5 h y después se evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1) proporcionó un sólido blanco (294 mg, 96%).

Ejemplos preparativos 7.1 y 7.2

Por un procedimiento esencialmente igual al que se da en el Ejemplo Preparativo 7, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 4.1 a partir de los compuestos dados en la columna 1.

TABLA 4.1

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28

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Ejemplo preparativo 8

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29

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Este compuesto se preparó por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 7. Sólido blanco; LCMS; MH^{+} = 342.

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Ejemplo preparativo 9

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30

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Una solución de N-yodosuccinimida ("NIS") (450 mg, 2,0 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (10 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 5 (460 mg, 2,0 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (6 mL) y 1,2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 h y después se evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1) proporcionó un sólido blanco (602 mg, 85%).

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Ejemplo preparativo 10

31

Este compuesto se preparó por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 9. Sólido blanco; LCMS; MH^{+} = 390.

Ejemplo preparativo 11

32

Este compuesto se preparó por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 9. Sólido blanco.

Ejemplo 11

33

Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 10 (78 mg, 0,20 mmoles), 3-(aminometil)piridina (24 mg, 0,22 mmoles), diisopropiletilamina (0,5 mL) y dioxano anhidro (1,0 mL) se agitó a 90ºC bajo N_{2} durante 48 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (50:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (67 mg, 78%). LCMS; MH^{+} = 462, p. de f. 173-175ºC.

Ejemplos preparativos 11.1 y 11.2

Por un procedimiento esencialmente igual al que se da en el Ejemplo Preparativo 11, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 5.1 a partir de los compuestos dados en la columna 1.

TABLA 5.1

34

35

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Ejemplos 12 a 25

Por un procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo 11, se prepararon los compuestos indicados en la columna 3 de la Tabla 2.

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TABLA 2

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36

37

38

39

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Ejemplos 25.1 y 25.2

Los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 6.1 se preparan a partir de compuestos dados en la columna 1 por hidrólisis ácida (HCl en H_{2}O), seguida por neutralización (K_{2}CO_{3}) y cromatografía en columna.

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TABLA 6.1

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40

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Ejemplo 26

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41

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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 7 (81 mg, 0,20 mmoles) e hidrocloruro de 4-metilsulfonilanilina (55 mg, 0,32 mmoles) en diisopropiletilamina (1,5 mL) se agitó a 110ºC durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (20:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (22 mg, 20%). P. de f. 251-254ºC, LCMS: (M + 2H)^{+} = 445.

Ejemplo 27

42

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Este compuesto se preparó por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo anterior. P. de f. 169-170ºC; LCMS: (M + 2H)^{+} = 367.

Ejemplo preparativo 28

43

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El producto del Ejemplo Preparativo 7 (185 mg, 0,60 mmoles) se agitó con solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (3 mL) y NH_{3} 2 M en 2-propanol (6 mL) en un tubo cerrado a presión, a 90ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (20:1:0,1). Se obtuvo un sólido de color ligeramente amarillo (138 mg, 80%). P. de f. 215-217ºC; LCMS: MH^{+} = 291.

Ejemplo preparativo 29

44

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Una mezcla de 2-amino-3,5-dibromopirazina (Aldrich, 6,0 g, 24,0 mmoles) y solución acuosa al 50% de cloroacetaldehído (Aldrich, 4,8 mL) en 2-propanol (30 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y trietilamina (12 mL) y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en H_{2}O:2-propanol 10:1 (200 mL), se filtró y el sólido se lavó en el filtro con H_{2}O:2-propanol 10:1 (2 x 100 mL). Se secó bajo vacío para dar un sólido de color beige pálido (4,81 g, 74%).

Ejemplo comparativo 30

45

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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 29 (1,80 g, 6,45 mmoles) y solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (27,0 mL) se agitó en un recipiente cerrado a presión, a 90ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc. Se obtuvo un sólido blanco (1,01 g, 73%). LCMS: MH^{+} = 213.

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Ejemplo preparativo 31

46

Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 30 (500 mg, 2,36 mmoles), ácido fenilborónico (431 mg, 3,53 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (277 mg, 0,24 mmoles), y Na_{2}CO_{3} (2,50 g, 23,6 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 mL) y H_{2}O (8 mL), se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. La mezcla se vertió en H_{2}O (500 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 mL), y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PhCH_{3}/NH_{3} 7N en MeOH (10:1). Esto proporcionó un producto ligeramente impuro en forma de un sólido de color naranja pálido, que se usó para la etapa siguiente.

Ejemplo preparativo 32

47

Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 31 (210 mg, 1,0 mmol), cloruro de acetilo (0,286 mL, 4,0 mmoles) y piridina (0,657 mL, 8,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 mL), se agitó y se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL), y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc como eluyente proporcionó 141 mg (56%) de un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo preparativo 33

48

Una solución de NBS (72 mg, 0,40 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 32 (100 mg, 0,40 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) y CH_{2}Cl_{2} (6,0 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 48 h y después se evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (4:1) proporcionó un sólido amarillo pálido (41 mg, 31%). P. de f. 163-165ºC, LCMS: (M + 2H)^{+} = 333.

Ejemplo 34

49

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Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (85 mg, 0,20 mmoles), ácido fenil borónico (37 mg, 0,30 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (212 g, 2,00 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (3,2 mL) y H_{2}O (0,8 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. La mezcla se vertió en H_{2}O (100 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 mL) y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (30:1) para dar un sólido ceroso incoloro (46 mg, 61%). P. de f. 138-140ºC, LCMS: (M + 2H)^{+} = 378.

Ejemplos 35 y 36

50

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Estos compuestos se prepararon por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 34 anteriormente. Compuesto 35: P. de f. 168-169ºC, LCMS: MH^{+} = 384; Compuesto 36: P. de f. 154-156ºC, LCMS: MH^{+} = 384.

Ejemplo 37

51

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Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg, 0,50 mmoles), tributil(vinil)estaño (174 mg, 0,55 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (40:1:0,1). Se obtuvo un sólido amarillo pálido (123 mg, 75%). P. de f. 138-141ºC, LCMS: MH^{+} = 328.

Ejemplo 38

52

\newpage

Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg, 0,50 mmoles), tributil(etoxivinil)estaño (199 mg, 0,55 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. Se añadió HCl 5 M (1 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadió trietilamina (5 mL) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (10:1) y después se trituró con ciclohexano (10 mL). Se obtuvo un sólido amarillo pálido (104 mg, 65%). P. de f. 192-194ºC, LCMS: MH^{+} = 344.

Ejemplo 39

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53

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Se añadió MeMgI (3,0 M en Et_{2}O, 0,20 mL, 0,60 mmoles) a una solución agitada del producto del Ejemplo 38 (51 mg, 0,15 mmoles) en Et_{2}O anhidro (3 mL) y CH_{2}Cl_{2} (6 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h, y después se vertió en H_{2}O (100 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para proporcionar un sólido amarillo pálido (27 mg, 50%). P. de f. 184-185ºC, LCMS: MH^{+} = 360.

Ejemplo preparativo 40

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54

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Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (J. Med. Chem. 1983, 26, 357 y J. Med. Chem. 1992, 35, 3845).

Ejemplo 41

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55

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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 40 (50 mg, 0,30 mmoles), 2-(aminometil)piridina (45 mg, 0,42 mmoles) y diisopropiletilamina (0,20 mL) en 1,4-dioxano anhidro (0,50 mL) se agitó bajo N_{2} a 100ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (2:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (45 mg, 63%). P. de f. 125-127ºC, LCMS: MH^{+} = 240.

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Ejemplos 42 a 48

Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 41, se prepararon los compuestos dados en la columna 3 de la Tabla 3.

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TABLA 3

56

57

Ejemplo 49

58

Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 28 (1,16 g, 4,00 mmoles), piridina-5-carboxaldehído (540 mg, 5,00 mmoles), y Ti(OiPr)_{4} (4,54 g, 16,0 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se agitó bajo N_{2} a 50ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 25ºC, se añadió NaBH_{3}CN (1,26 g, 20,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min. La mezcla se vertió en solución acuosa de NaOH al 5% (500 mL), se añadió solución acuosa saturada de NaCl (50 mL), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH (20:1:0,1). Se obtuvo un sólido amarillo pálido (410 mg, 27%). P. de f. 201-203ºC, LCMS: MH^{+} = 383.

Ejemplo 50

Se preparó una solución madre del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 8 (1,2 g) en CH_{3}CN anhidro (120 mL) y se puso una parte alícuota (1 mL, 10 mg, 0,0291 mmoles) en cada uno de los pocillos de un X-Block que contiene resina PS-DMAP (77,6 mg, 0,1164 mmoles). Se añadieron soluciones 1 M recién preparadas de una librería de 96 aminas primarias (0,0873 mL, 0,0873 mmoles) a cada uno de los 96 pocillos del X-Block. La unidad se selló y se calentó a 60-70ºC durante 26 h. El bloque se enfrió, se abrió y se filtró en un nuevo X-Block que contiene resina de PS-isocianato (35 mg, 0,073 mmoles) y resina de PS-Trisamina (35 mg, 0,15 mmoles) y la resina de PS-DMAP se lavó con CH_{3}CN (0,5 mL por pocillo). El X-Block se selló y se agitó en sacudidora a 25ºC durante 71 h. El bloque se abrió, se filtró, y cada pocillo se lavó con CH_{3}CN (0,5 mL). Los pocillos se evaporaron a sequedad en un concentrador Speedvac. Las muestras se analizaron mediante LCMS y las muestras que tenían una pureza inferior al 90% se volvieron a purificar según las necesidades mediante LCMS preparativa. Cada una de las muestras se disolvió en 60% de DMSO-CH_{3}CN (1 mL) y 0,8 mL de cada una de ellas se inyectaron en la HPLC preparativa (usando una columna Phenomenex Luna 5n C-18 (2); 60 x 21,2 mm; 5n micron: velocidad de flujo de 20 mL/min; elución por gradiente usando agua-CH_{3}CN-solución acuosa al 1% de ácido fórmico), y se recogieron las fracciones correspondientes al peso molecular deseado del producto +/- 1 mu. Los productos finales que eran todos de una pureza superior al 90% están listados en la Tabla 4.

TABLA 4

59

60

61

62

63

64

65

66

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Ejemplo preparativo 51

67

Se añade una solución de NBS (1 eq.) en CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) bajo N_{2} a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 29 en CH_{3}CN anhidro y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a 25ºC durante 48 h y después se evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc proporciona el producto.

Ejemplo 52

68

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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 51, 3-(aminometil)piridina (1,1 eq.), diisopropiletilamina (3,0 eq.) y dioxano anhidro se agita a 90ºC bajo N_{2} durante 48 h. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH para dar el producto.

Ejemplo 53

69

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Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 52, cloruro de acetilo (4,0 eq.) y piridina (8,0 eq.) en 1,2-dicloroetano, y se calienta a reflujo durante 72 h. La mezcla se vierte en una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc como eluyente proporciona el producto.

Ejemplo 54

70

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Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 53, el aminoalcohol (1,5 eq.), y trietilamina (2,0 eq.) en dioxano, y se calienta a reflujo durante 72 h. La mezcla se vierte en solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente proporciona el producto.

TABLA 5

Por esencialmente el mismo procedimiento dado en el Ejemplo 54, combinando productos intermedios del Ejemplo Preparativo 53 con las aminas dadas en la columna 1, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2.

71

Ejemplo 58

72

Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 54 y K_{2}CO_{3} (2,0 eq.) en EtOH:H_{2}O 1:1, a 60ºC durante 2 h. La mezcla se vierte en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:solución acuosa concentrada de NH_{4}OH proporciona el producto.

TABLA 6

Por esencialmente el mismo procedimiento dado en el Ejemplo 58, partiendo de compuestos dados en la columna 1, pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2.

73

Ensayo Construcciones de baculovirus

Las ciclinas A y E fueron clonadas en pFASTBAC (Invitrogen) mediante PCR, con la adición de una secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo amino-terminal para permitir la purificación en columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas expresadas eran de un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A). La CDK2 fue también clonada en pFASTBAC mediante PCR, con la adición de una etiqueta de epítopo de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada era de un tamaño de aproximadamente
34 kDa.

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Producción de enzima

Baculovirus recombinantes que expresan ciclinas A, E y CDK2 fueron infectados en células SF9 a una multiplicidad de infección (MOI) de 5, durante 48 h. Las células se recolectaron mediante centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos. Los sedimentos que contienen ciclina (E o A) se reunieron con los sedimentos celulares que contienen CDK2, y se lisaron en hielo durante 30 minutos en un volumen cinco veces el volumen del sedimento de tampón para lisis que contiene Tris 50 mM pH 8,0, 0,5% de NP40, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron durante 30 a 60 minutos para favorecer la formación de complejo de ciclina-CDK2. Los lisados mezclados fueron después centrifugados a 15000 rpm durante 10 minutos, y el sobrenadante se retuvo. Después se usaron 5 ml de esferas anti-GluTAG (para un litro de células SF9) para capturar complejos de ciclina-CDK2. Las esferas unidas se lavaron tres veces en tampón para lisis. Las proteínas se eluyeron competitivamente con tampón para lisis que contiene 100-200 \mug/mL del péptido GluTAG. El eluato se dializó durante la noche en 2 litros de tampón de cinasa que contiene Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato sódico 100 \muM y 20% de glicerol. La enzima se almacenó en partes alícuotas a -70ºC.

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Ensayo de cinasa in vitro

Los ensayos de cinasa CDK2 (bien sea dependiente de ciclina A o de ciclina E) se realizaron en placas de 96 pocillos de baja unión de proteína (Corning Inc., Corning, Nueva York). La enzima se diluyó a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón para cinasa que contiene Tris 50 mM pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, y ortovanadato sódico 0,1 mM. El sustrato usado en estas reacciones era un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló en hielo y se diluyó a 2 \muM en tampón para cinasa. Los compuestos se diluyeron en DMSO al 10% a las concentraciones deseadas. Para cada reacción de cinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución de 50 \mug/ml de enzima (1 \mug de enzima) y 20 \mul de la solución 1 \muM de sustrato, y después se combinaron con 10 \mul de compuesto diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de cinasa se inició mediante la adición de 50 \mul de ATP 4 \muM y 1 \muCi de ^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción se dejó en marcha durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo añadiendo 200 \mul de tampón de parada que contiene 0,1% de Triton X-100, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de esferas de SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las esferas de SPA fueron después capturadas en una placa filtro GF/B de 96 pocillos (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un recolector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Las señales no específicas se eliminaron lavando las esferas dos veces con NaCl 2M y después dos veces con NaCl 2M con 1% de ácido fosfórico. La señal radioactiva fue después medida usando un contador de centelleo de líquidos TopCount de 96 pocillos (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

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Determinación de la IC_{50}

Se representaron curvas de dosis-respuesta a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, de diluciones en serie de compuestos inhibidores, de 8 puntos. La concentración del compuesto se representó frente al % de actividad de cinasa, calculada por las CPM de las muestras tratadas dividida por las CPM de las muestras sin tratar. Para generar los valores de la IC_{50}, las curvas de dosis-respuesta se ajustaron después a una curva sigmoidal estándar y los valores de la IC_{50} fueron derivados por análisis de regresión no lineal. Los valores de la IC_{50} así obtenidos para los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 7. Estas actividades de cinasa fueron generadas usando ciclina A o ciclina E, utilizando el ensayo anteriormente descrito.

TABLA 7

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Como se demostró antes por los valores de ensayo, los compuestos de la presente invención muestran unas excelentes propiedades inhibidoras de la CDK.

Claims (28)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

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o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:

R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{7},

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y

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en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -(CHR^{5})_{n}OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{1} es H, halógeno o alquilo;

R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, R^{9}, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF_{3}, -C(O)R^{7}, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9}, los cuales grupos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada R^{9} elegido independientemente,

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en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

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R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CHR^{5})_{n}-arilo, -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo, -(CHR^{5})_{n}-OR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -C(O)R^{6}, -S(O)_{2}NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, cicloalquilo, -CH(arilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NR^{8}, -(CHR^{5})_{n}-CH(arilo)_{2}, 81

en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{5} es H o alquilo;

R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo es un grupo no sustituido;

R^{7} se elige entre el grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo es un grupo no sustituido;

R^{8} se elige entre el grupo consistente en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -C(O)R^{7}, -C(O_{2})R^{6}, -S(O)_{2}R^{7} y -(CH_{2})-arilo;

R^{9} se elige entre el grupo consistente en halógeno, CN, -NR^{5}R^{6}, -C(O)_{2}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O)_{2}R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7}; y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

m es de 0 a 4;

n es de 1 a 4; y

p es de 0 a 3.

2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6};

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6};

R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, arilo, heteroarilo, -(CHR^{5})_{n}-arilo, -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo, -(CHR^{5})_{n}-OR^{6}, -C(O)R^{6}, cicloalquilo, -CH(arilo)_{2}, 82

en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, CF_{3}, CN, -C(O_{2})R^{5} y -S(O_{2})R^{6};

R^{5} es H o alquilo inferior;

m es de 0 a 2; y

n es 1 ó 2.

3. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R es fenilo no sustituido.

4. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R es fenilo sustituido con uno o más restos elegidos entre el grupo consistente en F, Cl, Br y OCF_{3}.

5. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R_{2} es F, Cl, Br, I, metilo, etenilo ó -C(CH_{3})_{2}-OH.

6. El compuesto según la reivindicación 5ª, en el que R^{2} es Br, I o metilo.

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7. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R^{3} es H, 2-ilpropanol, fenilo, bencilo, (pirid-2-il)metilo, (pirid-3-il)metilo, (pirid-4-il)metilo, 2-[(pirid-3-il)]etilo y 2-[(pirid-4-il)]etilo, en donde cada uno de dichos fenilo (incluyendo el fenilo de dicho bencilo) y piridilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto elegido independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}CH_{3}, metoxi y CN.

8. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es bencilo.

9. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es (pirid-2-il)metilo.

10. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es (pirid-3-il)metilo.

11. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es (pirid-4-il)metilo.

12. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es 2-ilpropanol.

13. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R^{3} es 3-il-propil-1-pirrolidin-2-ona.

14. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que R^{3} es fenilo.

15. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que m es 0.

16. Un compuesto de fórmula:

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o una sal o solvato de los mismos aceptable farmacéuticamente.

17. Un compuesto de fórmula:

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o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.

18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 17ª para la elaboración de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la cinasa dependiente de ciclina.

19. El uso según la reivindicación 18ª, en el que dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2.

20. El uso según la reivindicación 18ª, en el que dicha cinasa dependiente de ciclina es proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK).

21. El uso según la reivindicación 18ª, en el que dicha cinasa dependiente de ciclina es glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta).

22. El uso según la reivindicación 18ª, en el que dicha enfermedad se elige entre el grupo consistente en:

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer microcítico de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett;

leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 17ª para la elaboración de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la cinasa dependiente de ciclina, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento:

una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto según las reivindicaciones 1ª a 17ª, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente;

y

una cantidad de al menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anticanceroso;

en el que las cantidades del primer compuesto y de dicho segundo compuesto tienen por resultado un efecto terapéutico.

24. El uso según la reivindicación 23ª, que comprende además terapia de radiación.

25. El uso según la reivindicación 23ª, en el que dicho agente anticanceroso se elige entre el grupo consistente en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposide, CTP-11, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^{TM}, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, teniposide 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona, levamisol, navalbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, drolaxafina o hexametilmelamina.

26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1ª a 17ª en combinación con al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente.

27. La composición farmacéutica según la reivindicación 26ª, que comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerosos elegidos entre el grupo consistente en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposide, CTP-11, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, teniposide 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona, levamisol, navalbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, drolaxafina o hexametilmelamina.

28. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en forma purificada.