ES2289786T3 - Construcciones artificiales de colorantes inestables frente a los acidos y disociables enzimaticamente para el diagnostico con luz del infrarrojo proximo y para la terapia. - Google Patents
Construcciones artificiales de colorantes inestables frente a los acidos y disociables enzimaticamente para el diagnostico con luz del infrarrojo proximo y para la terapia. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I (F - L)m - A (I) una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde la línea discontinua representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1 - 6, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C2 - 6, alquiloxi C1 - 6, hidroxi-alquiloxi C1 - 6, alquiloxi C1 - 6-alquiloxi C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, aminoalquiloxi C1 - 6, mono- o di(alquil C1 - 6)aminoalquiloxi C1 - 6, Ar 1 , Ar 1 alquilo C1 - 6, Ar 1 oxi o Ar 1 alquiloxi C1 - 6; cada uno de R 3 y R 4 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, Ar 1 oxi, alquiltio C1 - 6, di(alquil C1 - 6)amino, trihalometilo o trihalometoxi; R 5 es...
Description
Construcciones artificiales de colorantes
inestables frente a los ácidos y disociables enzimáticamente para el
diagnóstico con luz del infrarrojo próximo y para la terapia.
El invento se refiere a compuestos disociables
enzimáticamente para el diagnóstico in-vivo e
in-vitro mediante una radiación del
infrarrojo próximo (radiación de NIR, de Near Infrared Radiation), a
la utilización de estos compuestos como agentes de diagnóstico y
terapéuticos ópticos, y a agentes de diagnóstico que contienen estos
compuestos.
La generación de imágenes con radiación del
infrarrojo próximo es un procedimiento de diagnóstico no invasivo,
en el que se aprovecha la alta permeabilidad de un tejido biológico
para una luz con una longitud de onda entre 650 y 1.000 nm. Al
contrario que una luz de la región espectral ultravioleta y visible,
que sólo puede penetrar en los milímetros más superiores del
tejido, en el caso de utilizarse una luz del infrarrojo próximo se
consiguen unas profundidades de penetración en el tejido de hasta
varios centímetros. Las causas de la profundidad, en principio
pequeña, de penetración de la luz, son la absorción de colorantes
propios del cuerpo, predominantemente de la hemoglobina y del agua,
los cuales, sin embargo, tienen unos valores mínimos en la región
espectral de la luz del infrarrojo próximo comprendida entre 650 y
1.000 nm. Esta región espectral con la más grande transparencia
óptica de los tejidos se denomina, por lo tanto, también como
ventana diagnóstica/terapéutica (Boulnois, J., Lasers Med Sci 1986,
1:47-66).
Junto a los modernos procedimientos de
generación de imágenes, tales como los de rayos X, de la tomografía
por resonancia magnética o del diagnóstico por ultrasonidos, un
especialista en diagnósticos tiene a disposición otro procedimiento
adicional para la representación de tejidos en imágenes (Haller,
E.B., Time-resolved transillumination and optical
tomography (Transiluminación resuelta en el tiempo y tomografía
óptica), J Biomed Optics 1996, 1:7-17).
La utilización de una radiación de NIR para el
registro dependiente de un sitio del flujo sanguíneo y del grado de
oxigenación en el cerebro de lactantes mediante la detección de la
absorción de hemoglobina/desoxihemoglobina es un procedimiento
conocido y aplicado desde hace años (Jöbsis, F.F., Science 1977,
198:1.264-67; Chance, B., Leigh, J.S., Miyake, H. y
colaboradores, Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:
4.971-75; Benaron D.A. y colaboradores, Science
1993, 33: 369A.).
El problema esencial en el caso del
aprovechamiento de una radiación del infrarrojo próximo es la fuerte
dispersión de la luz, por lo que incluso en el caso de presentarse
diferentes propiedades fotofísicas de un objeto delimitado
nítidamente y de su entorno, este objeto se resalta sólo de una
manera no nítida. El problema aumenta al crecer la distancia del
objeto desde la superficie y se puede considerar como un principal
factor limitador tanto en el caso de la transiluminación como
también en el caso de la detección de una radiación con
fluorescencia. Por lo tanto, ciertos colorantes como agentes de
contraste, que determinan las propiedades ópticas de los tejidos y
que conducen a una absorción y a una fluorescencia aumentadas de los
tejidos que se han de detectar, pueden hacer posible una detección
inequívoca incluso en el caso de una pequeña resolución en un sitio.
En este caso, el comportamiento de absorción de tales compuestos
colorantes se puede aprovechar como una información generadora de
imágenes. Si los colorantes poseen, además de esto, la propiedad de
emitir la energía absorbida como radiación de fluorescencia,
entonces ésta se puede aprovechar asimismo como información
generadora de imágenes. En este contexto, se detecta por separado
la radiación de fluorescencia desplazada hacia el rojo con respecto
a la radiación de excitación. La ventaja consiste, entre otras
cosas, en el hecho de que el tejido propiamente dicho tiene en la
región de NIR una fluorescencia propia extremadamente pequeña y, por
consiguiente, el fondo es mínimo (S. Folli y colaboradores, Cancer
Research 54, 2.643-9 (1994); B. Ballou y
colaboradores, Cancer Immunol. Immunother. 41,
257-63 (1995); X. Li y colaboradores, SPIE Volumen
2.389, 789-98 (1995)).
En el diagnóstico por fluorescencia, la premisa
para esto es una diferencia suficiente, lo más alta que sea
posible, en la emisión de fluorescencia entre el tejido que se ha de
detectar y el tejido circundante. Esto se puede conseguir, en
principio, mediante una diferencia en la concentración del colorante
fluorescente en un determinado momento después de una aplicación de
la sustancia. En particular, para el diagnóstico en capas más
profundas de los tejidos, esta diferencia no es suficiente con
frecuencia en el caso de utilizarse sustancias con un
comportamiento inespecífico de enriquecimiento.
El invento se basa, por consiguiente, en la
misión de poner a disposición nuevos compuestos, que superen las
desventajas del estado de la técnica.
El problema planteado por esta misión se
resuelve conforme al invento por medio de unos compuestos de la
fórmula general (I)
(I)(F-L)_{m}-A
en la
que
- F
- representa una molécula de un colorante, con por lo menos un máximo de absorción situado entre 600 y 1.200 nm.
- L
- representa una estructura engarzadora, que es disociada por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas y enzimas bacterianas,
- m
- es un número comprendido entre 1 y 80,
- \quad
- verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
- A
- es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
- D
- es una macromolécula no biológica,
- B
- es una biomolécula,
- L
- tiene el significado antes mencionado,
- W
- representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
- o
- es un número comprendido entre 1 y 20,
- \quad
- y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
- A
- representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
D, B, L, W y o tienen los
significados antes
mencionados.
La propiedad especial en lo que se refiere a la
detección in vivo de la emisión de fluorescencia en el
infrarrojo próximo por los compuestos conformes al invento,
consiste en que éstos tienen una emisión de fluorescencia desde
pequeña hasta incluso inexistente, y tan sólo después de una
disociación de esta construcción artificial o respectivamente de la
separación del colorante con respecto de la construcción artificial
en el sitio diana (p.ej. un tumor, inflamaciones) aparece un
aumento de la señal de fluorescencia. La diferencia efectiva de la
señal de fluorescencia entre el tejido que se ha de detectar y el
tejido circundante es determinada, conforme a ello, por
- a)
- la diferencia de concentraciones debida a mecanismos farmacocinéticos y
- b)
- por la diferencia en el rendimiento cuántico de fluorescencia en el momento del diagnóstico.
Se encontró que la fluorescencia de los
colorantes es extinguida, cuando una molécula de colorante se acopla
con otra molécula (dímero) mediando conservación de los compuestos
conformes al invento, es decir que aparece una emisión de
fluorescencia extremadamente pequeña en comparación con la
correspondiente molécula de colorante en el estado no fijado.
Además de esto, se encontró que aparece una extinción comparable,
cuando están acopladas con el colorante fluorescente otras
moléculas con estructuras aromáticas, que pueden ser tanto
colorantes como también sustancias activas (p.ej. agentes
citostáticos o antibióticos). Sorprendentemente, aparece asimismo
una extinción en el caso del acoplamiento de los colorantes con
anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y proteínas.
Fundamentalmente, los colorantes, que son un
componente estructural de los compuestos conformes al invento, se
deben de distinguir en su forma monomérica no conjugada por unos
altos coeficientes molares de absorción y por unos altos
rendimientos cuánticos de fluorescencia.
Unos compuestos de la fórmula general I,
preferidos conformes al invento, se distinguen porque F y/o A
representan un
- \quad
- colorante de polimetina, un colorante de tetrapirrol, un colorante de tetraazapirrol, un colorante de xantina, un colorante de fenoxazina o un colorante de fenotiazina.
Se prefieren especialmente las estructuras
tomadas de la clase de los colorantes de polimetina, puesto que
éstos tienen unos máximos de absorción con unos coeficientes molares
de absorción muy altos en la región espectral del infrarrojo
próximo, comprendida entre 700 y 1.000 nm (\varepsilon hasta de
300.000 l mol^{-1} cm^{-1}), tales como, por ejemplo,
colorantes de cianina, colorantes de escuarilio y colorantes de
croconio, así como colorantes de merocianina y
oxonol.
oxonol.
\newpage
Por añadidura, se prefieren los compuestos de la
fórmula general I, conformes al invento, en los que F y/o A
representan un colorante de cianina de la fórmula general II
en la
que
R^{1} hasta R^{4} y R^{7} hasta R^{10}
representan, independientemente unos de otros, un átomo de flúor,
cloro, bromo, yodo o un grupo nitro, o representan un radical
-COOE^{l}, -CONE^{1}E^{2}, NHCOE^{l}, -NHCONHE^{1},
-NE^{1}E^{2}, -OE^{1}, -OSO_{3}E^{l}, -SO_{3}E^{l},
-SO_{2}NHE^{1}, -E^{1},
- \quad
- pudiendo representar E^{1} y E^{2}, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} saturada o insaturada, ramificada o lineal, pudiendo formar la cadena o partes de esta cadena eventualmente una o varias unidades de C_{5}-C_{6} cíclicas aromáticas o saturadas o de C_{10} bicíclicas, y estando interrumpida la cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} por 0 a 15 átomos de oxígeno y/o por 0 a 3 grupos carbonilo y/o estando sustituida ésta con 0 a 5 grupos hidroxi, 0 a 5 grupos éster, 0 a 3 grupos carboxilo, o respectivamente 0 a 3 grupos amino,
y pudiendo radicales R_{1} - R_{4} y/o
R_{7} - R_{10} en cada caso contiguos estar unidos unos con
otros mediando formación de un anillo de carbono aromático de seis
miembros,
R^{5} y R^{6} representan,
independientemente uno de otro, un radical -E^{1} con el
significado antes indicado o una cadena de sulfoalquilo de
C_{1}-C_{4},
y/o R^{1} hasta R^{10} representan una unión
con L,
Q es un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- \quad
- R^{11} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo nitro o un radical -NE^{1}E^{2}, -OE^{1} ó -E^{1}, teniendo E^{1} y E^{2} los significados antes indicados o representando una unión con L,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un
radical E^{1} con el significado antes indicado,
b significa un número 0, 2 ó 3
\newpage
X e Y significan independientemente uno de otro,
O, S, -CH=CH- o un fragmento
en el
que
- \quad
- R^{13} y R^{14} significan independientemente uno de otro, hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1} - C_{10} saturada o insaturada, lineal o ramificada, que puede estar interrumpida por hasta 5 átomos de oxígeno y/o puede estar sustituida con hasta 5 grupos hidroxi, y verificándose que los radicales R^{13} y R^{14} pueden estar unidos uno con otro mediando formación de un anillo de 5 o 6 miembros.
Otro objeto del invento son compuestos de la
fórmula general (I), en los que ciertos colorantes están unidos con
una molécula terapéuticamente activa a través de un enlace
disociable en condiciones fisiológicas, o un colorante y una
sustancia activa se acoplan con biomoléculas o con moléculas de
soporte no biológicas a través de enlaces disociables en
condiciones fisiológicas.
Se prefieren especialmente unas construcciones,
en las que la fluorescencia del colorante es extinguida en el
estado acoplado y la actividad terapéutica de la molécula activa es
enmascarada mediante el acoplamiento con el colorante o
respectivamente con la molécula de soporte (efecto de pro fármaco).
La disociación del enlace conduce a un aumento de la emisión de
fluorescencia con una liberación simultánea de la actividad de la
sustancia activa.
Las sustancias activas W y/o A en la fórmula
general (I) conforme al invento son, por ejemplo, los compuestos
expuestos a continuación:
antibióticos: aclacinomicina, actinomicina
F_{1}, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina,
carrubicina, carcinofilina, cromomicina, dactinomicina,
daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, ácido
micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina,
porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, tubercidina,
zorrubicina,
compuestos análogos a ácido fólico: denopterina,
metotrexato, pteropterina, trimetrexato,
compuestos análogos a pirimidina: ancitabina,
azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina,
doxifluridina, enocitabina, floxuridina,
5-fluoro-uracilo,
compuestos análogos a purina: fludarabina,
6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina y derivados
de los citados compuestos,
sustancias alquilantes: alquilsulfonatos,
aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, nitroureas, compuestos
nitrogenados,
sustancias activas hormonalmente tales como
andrógenos, antiadrenales, antiandrógenos, antiestrógenos,
estrógenos, compuestos análogos a LH-RH y
progestógenos,
así como otras sustancias eficaces
citostáticamente, tales como taxol y derivados de taxol.
Otras sustancias activas son ciertas sustancias
fotodinámicamente activas, que se distinguen por la capacidad de
desarrollar, después de haber sido excitadas, un efecto
fotosensibilizador mediante formación de un oxígeno singlete
citotóxico y de radicales. Tales compuestos son en primer término
tetrapirroles o respectivamente tetraazapirroles, por ejemplo
porfirinas, benzoporfirinas, clorinas, purpurinas, ftalocianinas,
naftalocianinas y derivados de los compuestos mencionados. Otros
compuestos son porfirinas expandidas, porficenos y colorantes de
oxazina o respectivamente fenoxazina.
El enlace químico, que está contenido de acuerdo
con la fórmula general (I) en la estructura engarzadora L, está
constituido estructuralmente de tal manera, que ésta es disociada en
el caso de presentarse determinados parámetros fisiológicos,
mediante los que son caracterizados los tejidos enfermos (tumores) y
que se diferencian de las zonas de tejidos normales.
La disociación de los compuestos conformes al
invento puede ser efectuada por medio de enzimas, que se presentan
en los tejidos que se han de detectar (p.ej. tumores, inflamaciones
bacterianas) en una concentración aumentada.
Objeto del invento son, por lo tanto, unos
compuestos con unas estructuras engarzadoras L, que son disociados
enzimáticamente por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas,
\alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas,
oxidasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas,
elastasas, sulfatasas, reductasas, transferasas y enzimas
bacterianas, por ejemplo amidasas de penicilinas así como
\beta-lactamasas, veáse la cita de P. D. Senter y
colaboradores, Bioconjugate Chem. 6 (1995),
389-94).
Preferidas estructuras disociables
enzimáticamente, son ciertas secuencias de péptidos de cadena corta,
tales como, por ejemplo, ciertas secuencias que contienen la
secuencia de aminoácidos
Val-Leu-Lys.
La cinética, que conduce a un enriquecimiento en
el tejido que se ha detectar o respectivamente a un correspondiente
gradiente de concentraciones en un momento determinado después de
una aplicación, debe de correlacionarse tanto con la cinética de la
disociación de los compuestos conformes al invento como también con
la cinética de la evacuación de la molécula de colorante q1ue se
libera y ha de conducir a un efecto sinérgico.
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I), conformes al invento, se distinguen porque A y/o B
representan un anticuerpo, los conjugados y fragmentos de éste,
péptidos y proteínas específicos/as, receptores, enzimas,
substratos de enzimas, nucleótidos, ácidos ribonucleicos o ácidos
desoxirribonucleicos naturales o sintéticos o sus modificaciones
químicas, tales como aptámeros u oligonucleótidos antisentido,
lipoproteínas, lectinas, hidratos de carbono, mono-, di- o
trisacáridos, oligo- o polisacáridos, o derivados de oligo o
polisacáridos, lineales o ramificados, o un dextrano.
Además, se prefieren los compuestos de la
fórmula general (I), conformes al invento, en los que D representa
un poli(etilenglicol), un poli(propilenglicol), una
polilisina o dendrímeros de polilisina o sus derivados.
La unión de los elementos estructurales A, D, B,
L y W se efectúa o bien directamente o a través de grupos
funcionales usuales. Tales grupos son, por ejemplo, ésteres, éteres,
aminas secundarias y terciarias, amidas, grupos de tiourea, urea,
carbamato o estructuras de maleimida.
Otro objeto del invento es la utilización de los
compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, para el
diagnóstico in vivo de zonas de tejidos enfermos mediante una
radiación de NIR así como para la terapia de zonas de tejidos
enfermos.
Es objeto del invento además un agente de
diagnóstico óptico para el diagnóstico in vivo de zonas de
tejidos enfermos mediante una radiación de NIR, que contiene por lo
menos un compuesto de la fórmula general (I), conforme al
invento.
Estos agentes se preparan según los métodos
conocidos para un experto en la especialidad, eventualmente mediando
utilización de sustancias auxiliares y/o de vehículo usuales así
como de agentes diluyentes y similares. A esto pertenecen
electrólitos fisiológicamente compatibles, tampones, detergentes y
sustancias destinadas a la adaptación de la osmolaridad así como al
mejoramiento de la estabilidad y la solubilidad. Mediante las
medidas habituales en la farmacia
se ha de procurar la esterilidad de las formulaciones en el caso de la preparación y en particular antes de la aplicación.
se ha de procurar la esterilidad de las formulaciones en el caso de la preparación y en particular antes de la aplicación.
La síntesis de los colorantes F y A se efectúa
según métodos conocidos de la bibliografía, p.ej.
F.M. Hamer en The Cyanine Dyes and
Related Compounds (Los colorantes de cianina y compuestos
relacionados),
John Wiley and Sons, Nueva York,
1964;
J. Fabian y colaboradores, Chem.
Rev. 92 (1992) 1.197;
L.A. Ernst y colaboradores,
Cytometrie 10 (1989) 3-10;
P.L. Southwick y colaboradores,
Cytometrie 11 (1990) 418-430;
R. B. Mujumdar y colaboradores,
Bioconjugate Chem. 4 (1993)
105-11;
E. Terpetschnig y colaboradores, Anal.
Biochem. 217 (1994) 197-204;
J. S. Lindsey y colaboradores,
Tetrahedron 45 (1989) 4845-66,
documento EP-0591820 A1;
L. Strekowski y colaboradores, J.
Heterocycl. Chem. 33 (1996)
1.685-1.688;
S. R. Mujumdar y colaboradores,
Bioconjugate Chem. 7 (1996)
356-362;
M. Lipowska y colaboradores, Synth.
Commun. 23 (1993) 3.087-94;
E. Terpetschnig y colaboradores.,
Anal. Chim. Acta 282 (1993)
633-641;
M. Matsuoka y T. Kitao, Dyes
Pigm. 10 (1988) 13-22 y
N. Narayanan y G. Patronay, J.
Org. Chem. 60 (1995) 2.361-95.
Los colorantes se sintetizan apoyándose en
métodos conocidos de la bibliografía con unos sustituyentes, que
contienen enlaces disociables por catepsinas, peptidasas,
carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas,
lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas,
elastasas, sulfatasas, reductasas, y enzimas bacterianas, o a
partir de los cuales se pueden formar después del acoplamiento tales
enlaces; p.ej. de acuerdo con
B. M. Mueller y colaboradores,
Bioconjugate Chem. 1 (1990)
325-330;
K. Srinivasachar y D. M. Neville,
Biochemistry 28 (1989) 2.501-09;
D. M. Neville y colaboradores, J.
Biol. Chem. 264 (1989) 14.653-61;
T. Kaneko y colaboradores,
Bioconjugate Chem. 2 (1991),
133-41;
B. A. Froesch y colaboradores, Cancer
Immunol. Immunother. 42 (1996), 55-63
y
J. V. Crivello y colaboradores, J.
Polymer Sci: Parte A: Polymer Chem. 34 (1996)
3.091-3.102.
Los siguientes Ejemplos ilustran el invento:
La
(4-hidrazino-fenil)-metil-cetona
se sintetiza a partir de la
(4-amino-fenil)-metil-cetona
por diazotación y reducción con SnCl_{2} (apoyándose en la cita
de T. Górecki y colaboradores, J. Heterocyclic Chem. 33 (1996)
1.871-76).
4,8 g (32 mmol) de
(4-hidrazino-fenil)-metil-cetona,
5,4 g de acetato de sodio y 3,9 g (45 mmol) de
3-metil-2-butanona
se agitan en 40 ml de ácido acético durante 1 h a la temperatura
ambiente y durante 4 h a 120ºC. La mezcla de reacción se concentra
por evaporación en vacío, se recoge en 300 ml de diclorometano y la
fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl. Después de
haber secado sobre MgSO_{4}, se obtienen 7,5 g de un aceite de
color pardo. Éste se calienta a 140ºC con 6,5 g (48 mmol) de
1,4-butanosultona durante 5 h, después de haber
enfriado, se mezcla agitando con acetona y el material sólido
precipitado se purifica mediante una cromatografía (RP
C-18, agente eluyente una mezcla de metanol y agua).
Rendimiento: 2,5 g (23%) de
5-(1-oxoetil)-1-(4-sulfobutil)-2,3,3-trimetil-3H-indolenina
2.
Para la preparación del colorante 1 se agitan
0,5 g (1,7 mmol) de
1-(4-sulfobutil)-2,3,3-trimetil-3H-indolenina
3 con 0,47 g (1,6 mmol) del hidrocloruro del dianilo de aldehído
glutacónico en 10 ml de anhídrido de ácido acético durante 30 min a
120ºC. Después de haber enfriado, se mezcla con 0,6 g (1,8 mmol) de
2, 10 ml de anhídrido de ácido acético, 4 ml de ácido acético y 0,5
g de acetato de sodio y se calienta a 120ºC durante 30 min. La
solución de color azul oscuro se enfría, se mezcla agitando con 200
ml de un éter y el material sólido precipitado se separa por
filtración. Después de una purificación por cromatografía (RP
C-18, agente eluyente una mezcla de metanol y agua)
y de una liofilización, se obtienen 0,3 g (26%) del producto 1.
Análisis elemental:
Calc.: | C 61,99 | H 6,33 | N 3,91 | S 8,95 | |
Enc.: | C 61,73 | H 6,49 | N 3,80 | S 8,78 |
Absorción: \lambda_{max} (H_{2}O) = 748 nm
(\varepsilon = 148.000 l mol^{-1} cm^{-1}).
0,1 g (0,47 mmol) de
3,9-dietiliden-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano
(sintetizado de acuerdo con M. Crivello y colaboradores, J. Polymer
Sci.: Parte A: Polymer Chem. 34 (1996) 3.091-3.102)
y 0,11 g (0,94 mmol) de
6-amino-1-hexanol
se agitan en 15 ml de dietil-éter durante 24 h a la temperatura
ambiente y el disolvente se concentra por evaporación en vacío. El
residuo se seca en una bomba de aceite y se hace reaccionar sin
ninguna purificación adicional.
0,2 g (0,28 mmol) de la sal de sodio de
5-carboxi-bis-1,1'-(4-sulfobutil)indotricarbocianina
9 se agitan en 15 ml de diclorometano en común con 0,09 g (0,28
mmol) de TBTU y 30 mg de trietilamina durante 30 min y se mezclan
con 0,06 g (0,14 mmol) del compuesto espiro antes mencionado, en 2
ml de diclorometano.
Después de haber agitado durante 18 h a la
temperatura ambiente, el producto se precipita con dietil-éter y se
purifica mediante una cromatografía (RP C-18, agente
eluyente una mezcla de metanol y un tampón de fosfato 10 mM pH 8).
Después de una liofilización, las sales se precipitan con una mezcla
de metanol y diclorometano. Se obtienen 68 mg (26%) del producto
10.
Espectro de absorción VIS/NIR de 10 (5
\mumol/l en un tampón de fosfato de pH 8).
Rendimiento cuántico de fluorescencia Q = 0,2%
(5 \mumol/l en un tampón fosfato de pH 8; referido al verde de
indocianina como patrón).
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general I
(I)(F-L)_{m}-A
en la
que
- F
- representa una molécula de un colorante de cianina, escuarilio, croconio, merocianina u oxonol con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm,
- L
- representa una estructura engarzadora, que contiene un enlace disociable enzimáticamente, que es disociado por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas y enzimas bacterianas,
- m
- es un número comprendido entre 1 y 80,
- \quad
- verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
- A
- es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
- D
- es una macromolécula no biológica,
- B
- es una biomolécula,
- L
- tiene el significado antes mencionado,
- W
- representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
- o
- es un número comprendido entre 1 y 20,
- \quad
- y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
- A
- representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
D, B, L, W y o tienen los
significados antes
mencionados.
2. Compuestos de la fórmula general I
(I)(F-L)_{m}-A
en la
que
- F
- representa una molécula colorante de cianina, escuarilio, croconio, merocianina u oxonol con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm,
- L
- representa una estructura engarzadora disociable enzimáticamente, que se compone de una secuencia peptídica de cadena corta
- m
- es un número comprendido entre 1 y 80,
- \quad
- verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
- A
- es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
\newpage
- D
- es una macromolécula no biológica,
- B
- es una biomolécula,
- L
- tiene el significado antes mencionado,
- W
- representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
- o
- es un número comprendido entre 1 y 20,
- \quad
- y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
- A
- representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
- \quad
- verificándose que
D, B, L, W y o tienen los
significados antes
mencionados.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, caracterizados porque en las fórmulas
generales (I) A representa un colorante de polimetina, un colorante
de tetrapirrol, un colorante de tetraazapirrol, un colorante de
xantina, un colorante de fenoxazina o un colorante de
fenotiazina.
4. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la
fórmula general (I) A representa un colorante de cianina,
escuarilio, croconio, merocianina u oxonol.
5. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la
fórmula general (I) F y/o A representan un colorante de cianina de
la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} hasta R^{4} y R^{7} hasta R^{10}
representan, independientemente unos de otros, un átomo de flúor,
cloro, bromo, yodo o un grupo nitro o un radical -COOE^{l},
-CONE^{1}E^{2}, -NHCOE^{1}, -NHCONHE^{1}, -NE^{1}E^{2},
-OE^{1}, -OSO_{3}E^{1}, -SO_{3}E^{1},
-SO_{2}NHE^{1}, -E^{1},
-SO_{2}NHE^{1}, -E^{1},
- \quad
- pudiendo representar E^{1} y E^{2} independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} saturada o insaturada, ramificada o lineal, pudiendo formar la cadena o partes de esta cadena eventualmente una o varias unidades de C_{5}-C_{6} cíclicas aromáticas o saturadas o de C_{10} bicíclicas, y estando interrumpida la cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} por 0 a 15 átomos de oxígeno y/o por 0 a 3 grupos carbonilo y/o estando sustituida ésta con 0 a 5 grupos hidroxi, 0 a 5 grupos éster, 0 a 3 grupos carboxilo, o respectivamente 0 a 3 grupos amino,
y pudiendo radicales R_{1} - R_{4} y/o
R_{7} - R_{10} en cada caso contiguos estar unidos unos con
otros mediando formación de un anillo de carbono aromático de seis
miembros,
R^{5} y R^{6} representan independientemente
uno de otro, un radical -E^{1} con el significado antes indicado
o una cadena de sulfoalquilo de C_{1}-C_{4},
y/o R^{1} hasta R^{10} representan una unión
con L,
\newpage
Q es un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- \quad
- R^{11} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo nitro o un radical -NE^{1}E^{2},
-OE^{1} ó -E^{1}, teniendo E^{1} y E^{2}
los significados antes indicados o representando una unión con
L,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un
radical E^{1} con el significado antes indicado,
b significa los números 0, 2 ó 3,
X e Y significan independientemente uno de otro,
O, S, -CH=CH- o un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- \quad
- R^{13} y R^{14} significan independientemente uno de otro, hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{10} saturada o insaturada, lineal o ramificada, que puede estar interrumpida por hasta 5 átomos de oxígeno y/o puede estar sustituida con hasta 5 grupos hidroxi, y verificándose que los radicales R^{13} y R^{14} pueden estar unidos uno con otro mediando formación de un anillo de 5 o 6 miembros.
6. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la
fórmula general (I) W ó A representan antibióticos, compuestos
análogos a ácido fólico, compuestos análogos a pirimidina,
compuestos análogos a purina, sustancias eficaces hormonalmente así
como otras sustancias citostáticamente activas.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizados porque en la fórmula general (I) L
representa una estructura engarzadora disociable enzimáticamente,
que se compone de una secuencia peptídica de cadena corta, que es
disociada por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y
\beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas,
fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas,
reductasas y enzimas bacterianas.
8. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la
fórmula general (I)
A y/o B representan un anticuerpo, conjugados y
fragmentos de éste, péptidos y proteínas específicos/as, receptores,
enzimas, substratos de enzimas, nucleótidos, ácidos ribonucleicos o
ácidos desoxirribonucleicos naturales o sintéticos o sus
modificaciones químicas, tales como aptámeros u oligonucleótidos
antisentido, lipoproteínas, lectinas, hidratos de carbono, mono-,
di- o trisacáridos, oligo- o polisacáridos o derivados de oligo- o
polisacáridos, lineales o ramificados, o un dextrano.
9. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la
fórmula general (I) D representa un poli(etilenglicol), un
poli(propilenglicol), una polilisina o dendrímeros de
polilisina o sus derivados.
10. Agente de diagnóstico óptico para el
diagnóstico in vivo de zonas de tejidos enfermos mediante
radiación de NIR, caracterizado porque contiene por lo menos
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en común con las
usuales sustancias auxiliares y/o de vehículo así como agentes
diluyentes.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque en la fórmula (I) L representa una
estructura engarzadora disociable enzimáticamente, que se compone de
una secuencia peptídica de cadena corta.
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