PT988060E - ''compostos corantes lábeis na presença de ácidos e dissociáveis enzimaticamente para o diagnóstico com luz de infravermelhos próximos e para o uso em terapia'' - Google Patents

Description

.©pâtiãa^eieÈ: ,-;.xJÍb»í;ss m ^μ®ι«;μ Mipoi i mísosiMiií

1&S& O BUtóS^STIGQ S» LSI 01 IMFESVlKffiLSSI ailio ?Mm o uso m ίεμμιά^ A invenção refere-se a compostos dissociáveis enzimaticamente para o diagnóstico in vivo e ín rrtrr por meio de radiação de infravermelhos próximos (radiação NIR), à utilização destes compostos como agentes ópticos de diagnóstico e agentes terapêuticos e a meios de diagnostico contendo estes compostos. A imagiologia por infravermelhos próximos é um processo de diagnóstico não invasivo no qual se aproveita a elevada permeabilidade do tecido biológico à luz dc comprimento de onda de 650-1000 nm. Ao contrario da luz da gama espectral dos ultravioletas e visível que só consegue penetrar nos milímetros superiores do tecido, na utilização de luz de infravermelhos próximos alcançam-se profundidades de penetração no tecido de até vários centímetros. As causas para a profundidade de penetração de luz, em princípio, reduzida são a abscrção de corantes endógenos, principalmente da hemoglobina e da água, que apresentam contudo, vaXotm mínimos na gama espectral da luz de infravermelhos próximos, entre 650 e 1000 nm. Esta gama espectral da maior transparência óptica dos tecidos é por conseguinte também denominada janela de diagnóstico/terapêutica (Boulnoís, J., Lasers Med Sei 1986, 1: 47-66). O pelo diagnóstico tem assim disponível, ;s par dos processos modernos de imagiologia, tal ramo raios-X, Lcrcç.m&tia por ressonância magnética ou ditgrdrs ddo por ultrassons, m outcc processo para a visualização imagiológica de tecidos (Haller, E.B., transillumination and optical tomography. J Bicmed Optics 1996, 1: 7-17) . A utilização de NIR para o registo localizado do fluxo sanguíneo e grau de oxigenação no cérebro de lactentes através da detecção da absorção de hemogiobina/deoxi-hemoglobina é um processo conhecido e aplicado desde há anos · \··' , F.F.,

Science 1977, 198: 1264-67; Chance, B., Leigb, J.S., Miyake, H. et al., Proc Natl Acad Sei USA 1988, 85: 4971-75; Benaron t. et al., Science 1993, 33: 369A.). 0 problema essencial no uso de radiação de infravermelhos próximos é a forte dispersão da luz, de modo que, mesmo no caso de propriedades fotofísicas diferentes de um objecto nitidamente limitado e sua envolvente, o objecto se distingue apenas de forma pouco nítida. 0 problema aumenta com a distância do objecto a superfície e pode ser considerado como o principal factor limitante, tanto na transiluminação como também na detecção de radiação fluorescente. Por este motivo, os corantes, como agentes de contraste que marcam as propriedades ópticas dos tecidos e que conduzem a uma absorção e fluorescência aumentada dos tecidos a detectar, podem possibilitar uma deteeção clara, mesmo no caso de uma resolução local reduzida. Neste caso, o comportamento de absorção de tais compostos corantes pode ser aproveitado como informação imagiológica. Se, para disso, íí.s corantes possuírem a propriedade de emitir a energia absorvida corno radiação fluorescente, então esta p®d® ser igualmente aproveitada comu imagiológica. Si®®!;:® caso, a radiação fluorescente desviada para o vermelho, face ã radiação de excitação, é detectada separadamente. A vantagem consiste, entre outros, no facto de o tecido em si. apresentar uma fluorescência intrínseca extremamente reduzida na gama NIR e o plano de fundo ser is Lo mínimo. (S. Folli et dl., Câncer Research 54, 2643-9 (1994); E. Bailou et ai., Câncer Immunol. Immunother. 41, 257-63 (1995); JC. Li et ai., SPIE Vol. 2389, 789-98 (1995)).

No diagnóstico de fluorescência, a condição para o mesmo é uma diferença suficiente, a mais elevada possível, na emissão de fluorsscência entre o tecido a detectar e o tecido envolvente. Isto pode ser alcançado, em princípio, através de uma diferença na concentração do corante fluorescente num determinado momento após a aplicação da substância. Para o diagnóstico em camadas de tecido mais profundas, em particular, esta diferença não â frequentemente suficiente quando se utiliza substâncias com comportamento de concentração não especifico.

Por conseguinte, a invenção tem por base a disponibilização de novos compostos, os quais ultrapassam as desvantagens do estado da técnica. 0 objectivo é solucionado, de acordo com a invenção, por compostos da fórmula geral (I) onde F representa uma molécula de corante com pelo menos um máximo de cb.sorpao entre 600 e 1200 nm, t: rios soe r c ouro liy&úiM qo® ê Fio' < :-:=:= =: - r utptíunSMoí,· €Âíp B-.í 1 Içeceop : tos f o l rpç kOí:U fÇCí ílrríSOO f í & *: ·> ú gc,:; ». Λ ..... ... ... \V· '.· -.A·*.. .... ... ... ... ... ...v ... ....... proteases, elastases, sulfa^ases, redutases e enzimas bacterianas, m é um número entre 1 e 80, em que para o caso em que m é um número entre i e 3, A representa ama molécula de corante com pelo menos um máximo de absorção ontõ-o 600 e 1200 nm, uma molécula com actividade antibiótica ou anticltostátiea, uma uma macromolécula não biológica ou um composto B-(L-W)0 ou D- (L-W) 0, em que D é uma macromolécula não biológica, B é uma biomolécula, L tem o significado mencionado acima, W representa uma molécula com actividade antibiótica ou anticitostática, c é um numero entre 1 e 20, e em que, para a caso em que m é um número entre 4 e 80, representa uma 10::0:01 teu.uma não biológica ou um: B- 6I.-úúí, ou D- o, em que têm os significados mencionados acima. & propriedade particular dos compostos, de acordo com a :iri:cco:sçá-::í, relativamente à detecção in wi-m m emissão de fluorescência de ;i:ófeísvM::m&dho:s próximos consiste no facto destes apresentarem uma emissão de fluorescência reduzida, ou não apresentarem mesmo nenhuma, e por um aumento do sinal de fluorescência ocorrer apenas após a dissociação deste composto, ou dissociação do corante a partir do cemposto, no destino íp. ex. tumor, inflamações). A diferença efectiva do sinal de fluorescência entre o tecido a detectar e o tecido envolvente é consequentemente marcada pela a) diferença de concentração devido a mecanismos farmacocinéticos e b) pela diferença no rendimento quântico de fluorescência no momento do diagnóstico.

Verificou-se que a fluorescência dos corantes é amortecida quando uma molécula de corante é acoplada a uma outra molécula (dímeros), obtendo-se os compostos de acordo com a invenção, isto é, ocorre uma emissão de fluorescência extremamente reduzida em comparação com a molécula correspondente de corante no estado não ligado. Verificou-se, para além disso, que ocorre um amortecimento comparável quando outras moléculas com estruturas aromáticas, que podem ser tanto corantes como também substâncias activas (p. ex. citostáticos oo áópfbiótiçctó, estão acopladas com o corante fluorescente. Surpreendentemente, ocorre também am amortecimento na caço do acoplamento dos corantes a anticorpcs, fragmentos de anticorpos e proteínas.

Fundamenlalmente, os corantes que, na sua forma monoméríca, não tífãlzíípíióy são componente estrutural dos ΐόρόρρό::oo de acordo 5 cora a invsaçfef têm de se distinguir por elevados coeficientes molares de ss vdecvcdqç rendimentos quânticos de fluorescência.

Os (mvpfyiitm, da fórmula geral I, de acordo no-m o imetoiçdç, preferidos distinguem-se por F e/ou A representarem 0:0 corante de pclimetina, corante de tetrapirrole, e-e-sr&ntt de

Letra-azapirrole, corante de xantina, corante de fenoxazína ou corante de fenotiazina. São particularmente preferidas as estruturas da classe dos corantes de polimetina, dado que estas apresentam máximos de absorção com coeficientes molares de absorção muito elevados, na gama espectral de infravermelhos próximos entre 700 e 1000 nm (e até 300000 1 mole-1 cnf1) , tal como, por exemplo, corantes de cianina, corantes de esquarílio e corantes de crocónio, bem como corantes de merocianina e de oxonol. São ainda preferidos os compostos da fórmula geral (I), de átststo com a invenção, nos quais F e/ou A representam

corante de cianina da formula geral II

R' até R! e R até K"'\ independentemente uns c/cs outros, representam um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo o« um grupo nitro ou representam um resíduo %;%%:%% •--ΟίΗΙΈ'Ε -NHCOE% -NBCONHE1, -Ή- -· , -0E1, --0801¾% --%{%£% “OOtWEt, -% , em que E1 e E", independentemente um do outro, representa um átomo de hidrogénio, uma cadeia η0θ:,ό.1%00“ί0·;;:ί saturada ou insaturada, ramificada ou de cadeia linear, em gue a cadeia ou partes desta cadeia podem formar eventualmente uma ou várias unidades cíclicas ÍOi-Os. ou bicíclicas Ci0, aromáticas ou saturadas, e em que a cadeia ο 1θο.Ι1θΟρ-·0ν:;; está interrompida por 0 MO 15 átomos de oxigénio e/ou por 0 até 3 grupos carbonilo e/ou está substituída com 0 até 5 grupos hidroxilo, 0 ate 5 grupos éster, 0 até 3 grupos carbono, 0 até 3 grupos amino, e em que os resíduos 1% - R; e/ou R- - Bcc» respectivamente adjacentes, podem estar ligados formando um anel carbonado aromático com seis membros, 1% % E% independentemente um do outro, representam um resíduo -E1 com o significado mencionado acima ou uma cadeia sulfoaiquill^C/Kiíf e/ou ir até W* representam uma ligação cces L, Q é um fragmento í :i

onde R— representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo ou um grupo nitro ou um residuo -ME-E", -OE" ou -E% em que E' e i" têm o significado mencionado acima ou uma ligação com L, R":' representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo :E; com o significado mencionado acima, b significa um número 0, 2 ou 3, X e Y, indepenaentemente um do outro, representam O, i.. -CH=CH-ou um fragmento Λ „ de cadeia linear, que pede estar interrompida por ate 5 átomos de oxigénio e/ou substituída com até 5 grupos hidroxilo e em que os resíduos dr:; e Pt1" podem estar ligados entre si formando um anel com 5 ou 6 membros.

Um outro objecto da invenção são os compostos da fórmula geral (i), too quais os corantes estão ligados com uma molécula terapeuticamente activa, por via de uma ligação fisiologicamente disscciável, ou o corante e a substância activa estão aeoplados a biomoléculas, ou a moléculas suporte não biológicas, por via de ligações fisiologicamente dissociáveis, São particularmente preferidos compostos nos quais, no estado acoplado, a fluorescência do corante está amortecida e a actividade terapêutica da molécula activa está mascarada pelo acoplamento ao corante ou a molécula suporte (efeito pró-fármaco). A dissociação da ligação conduz a um aumento da emissão de fluorescência com libertação simultânea da actividade da substância activa.

As substâncias activas W e/ou A na fórmula geral (I), de acordo com a invenção, são, por exemplo, os compostos citados em seguida: antibióticos: aclacinomicina, actinomicina Fi, antramicina, azaserína, bleomicina, cactinomícína, carubicína, carzinofiiina, crcmomicína, dactinomicina, daunorubicina, doxorubícina, epírubícina, mitomícina, ácido mícofenólico, nogalamicina, q, peplomicina, piicamicina, porfíromícina, puromicína, estreptonigrina, qqperoídiPP f qpqgfeiq:Ips* análogos de ácido tòllaúi denopterína, metotrexato, pteropterina, Lrimetrexato, 9 análogos de pirimidina: ancitabma, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-fluorouracilo, análogos de purina: fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina e derivados dos compostos mencionados, substância alquilantes: sulfonatos de alquilo, aziridinas, etilençiminas, metilmelaminas, nitrosureias, compostos de mostarda nitrogenada, substâncias com actividade hormonal, tal como antiadrenérgicos, antiandrogénios, antiestrogenios, estrogénios, análogos da LH-RH e progestogénios, bem como outras substâncias com actividade citostática, tal como taxol e derivados de taxol.

Outras substâncias activas são as substâncias fotodinamicamente activas, que se caracterizam pela capacidade de desenvolver, após excitacão, uma acção fotossensibilizadora pela formação de oxigénio singuleto citotóxico e de radicais. Tais compostos são em primeiro lugar, tetrapirroleç ou tetra-azapirroles, por exemplo, porfirinas, benzoporfirinas, cloro, purpurinas, ftalocianinas, naftalocinninas e derivados dos compostos mencionados. Outros compostos são as porfirinas expandidas, porficenas e corantes de oxazina ou de fenoxazina. A lifdçâei química que, de acordo a<m a fórmula geral (I), está contida na estrutura ligante L, esta construída de tal modo que esta é dissociada no caso de determinados parâmetros fisiológicos que caracterizam os tecidos tumores) e que se diferenciam de áreas de tecido A dissociação dos compostos de acordo com a invenção pode ocorrer através de enzimas que estão presentes em concentração aumentada nos tecidos a detectar (p. ex. tumores, infecções bacterianas). São por conseguinte objecto da invenção compostos com estruturas ligantes L, que são dissociadas enzimaticamente por catepsinas, peptidases, carboxipeptidases, glucosídades s e β, lipases, oxidases, fosfolipases, fosfatases, fosfodiesterases, proteases, elastases, sulfatases, redutases, transferases e enzimas bacterianas, por exemplo, amidases de penicilina, bem como β-lactamases, P. D. Senter et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995), 389-94) .

As sequências peptidicas de cadeia curta, tal como, por exemplo, as sequências que contem a sequência de aminoácidos val-leu-lys, são estruturas dissociáveis enzimaticamente, preferidas. A cinética que conduz a uma concentração nc tecido a detectar ou a uss gradiente de concentração correspondente num determinado momento após a apiicação tem de estar correlacionada tanto com a cinética da dissociação dos compostos de acordo com a invenção, como também com a cinética da Aamaeisç da molécula de corante libertada e Asm de cm&tteir a um efeito sinergético.

Csoíçòs ííooíç; sií; da Ai mcita assai (I), de acordo com a invenção, preferidos, diaiiaa:aiim-sa por A e/ou 1 representar um anticorpo, seus conjugados e fragmentos, péptidos e proteínas 11 específicos, receptores, enzimas, substratos enzimáticos, nucleotídeos, iaidos ribonucleicos ou descxirribonucleicos naturais sintéticos ou suas modificações químicas, tal como aptâmeros ou oligonucleotideos anti-sentido, lipoproteinas, lectinas, hidratos de carbono, mono-, di- ou trissacarideos, cligo eu polissacarideos lineares cu ramificados ou derivados de oiigo ou polissacarideos ou um dextrano. São ainda preferidos os compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, nos quais D representa polietilenoglicol, polipropilencglicol, polilisina ou dendrímeros de polilisina ou seus derivados. A ligação dos elementos estruturais A, D, B, L e W ocorre directamente ou por via de grupos funcionais habituais. Tais grupes são, por exemplo, ésteres, éteres, aminas secundárias e terciárias, amidas, grupos de tioureia, de ureia, de carbamato, ou estruturas maleimido.

Um outro objecto da invenção é a utilização dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção para o diagnóstico in vivo de áreas de tecido doente por meio de radiação NIR, bem como para a terapia de áreas de tecido doente. É ainda objecto da invenção um agente de diagnóstico óptíco para o diagnóstico in vivo de áreas de tecido doente por meio de radiação NIR, o qual contém pelo menos um composto da fórmula gerai Πο de acordo com a invenção. e de ψνϊψχϊνάοχ 'M ÍR:k>·'· ί:'·ΐϊ V Véro:;i;Ui ltírU í;i.Si V ub® 11 Ά habituais, bem emo ^0riheír;.dí5'S íki diluentes e semelhantes.

Incluem-se electrólitcs fisiologicamente aceitáveis, tampões, detergentes e substâncias para o ajuste da si .! d-s > bem como para o melhoramento da estabilidade e da solubilidade. Há que acautelar a esterilidade das preparações durante a preparação e em particular antes da aplicação através de medidas habituais na farmácia. A síntese dos cerantes F e A ocorre segundo métodos conhecidos da literatura, p. ex. F. M. Hamer em The Cyanine Dyes and Related Compounds, John

Wiley and Sons, New York, 1964; J. Eabian et al., Chem. Rev. 92 (1992) 1197; L.A. Ernst et al., Cytometrie 10 (1989) 3-10; P.L. Southwick et al., Cytometrie 11 (1990) 418-430; R. B. Mujumdar et al., Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11; E. Terpetschnig et al., Anal. Biochem. 217 (1994) 197-204; J. S. Lindsey et al., Tetrahedron 45 (1989) 4845-66, documento EP-0591820 Al; L. Strekowski et al., J. Heterocycl. Chem. 33 (1996) 1685- 1688; S. R. Mujumdar et al., Bioconjugate Chem. 7 (1996) 356-362; M. Lipowska et Synth. Commun. 23 (1993) 3087-94; E. Terpetschnig et al., Anal. Chim. Acta 262 (1993) 633-641; M. Matsuoka e S. Kitao, Dyes Pigm. 16 (1988) 13- 22 e N. Narayanan e G. Patronay, I. Org. Cfesu 63 (1995) 2 3 61 - 9 o .

Os corantes são sintetizados, com o apoio de métodos conhecidos da literatura, cms substituintes que contêm ligações por catepsínas, peptidases, carboxipeptidases, i 3 giidoatd&sdã « e ;.íf lipases, fosfatases, fosfodiesterases, prcteases, elastases, sulfatases, redutases « enzimas bacterianas ou a partir dos goara* após acoplamento, 1½¾ origem tais ligações; p. ex. segundo B. M. Mueller et al., Bioconjugate Chem. 1 (1990) 325-330; K. Srinivasachar e C. M. Neville, Biochemistry 28 (1989) 2501-09; D. M. Neville et al., J. Bioi. Chem. 264 (1989) 14653-61; T. Kaneko et al., Bioconjugate Chem. 2 (1991), 133-41; B. A. Froesch et al., Câncer Immunol. immunother. 42 (1996), 55-63 e J. V. Crivello et al., J. Polymer Sei: Part A: Polymer

Chem. 34 (1996) 3091-3102.

Os exemplos seguintes elucidam a invenção: Exemplos: 1_._Síntese_de_5- (1-oxoet.il) -1,1' - (4-sulfobutil) - indotricarbocianina-sal sódico 1 (Figura 1)

Sintetiza-se 4-hidrazinofenilmetilcetona a partir de 4-aminofenilmetilcetona per diazotizaçâo e redução com SrsCis (com c apoio de T. Górecki et al., J. Heterocyclic Chem. 33 (1396) 1871-76).

Agitam-se 4,8 g (32 mmole) de 4-hidrazinofenilmetilcetona, 5,4 g de acetato de sódio e 3,9 g (45 mmole) do 3-metil-2-butanona 40 mL de ácido <ϊϋέΐ idô* lha temperatura ambiente, e 4 ha 120 "C. Concentra-se a mistura reaccional por evaporação ao dávvví em 300 mL da diclorometano e lava-se a fase aaídkaa',:a com gaiaçla saturada de NaCl, Após secagem sobre MgSCg, obtêm-se 7,5 g de um 61¾¾ castanho. Aquece-se este com 6,5 ^ 148 mmole) d* 1,4-butanossulfona, 5 h sté aos 1.40 "C, o arrefecimento, agita-se com acetona e purifica-se a substância sólida precipitada por cromatograf ia (R.P C-18, eluente . Rendimento: 2,5 g (52¾¾ de 5- (1-oxoetil) -1-(4-sa1 iafcafci 1'-2 í 5, í·1 r iίύϊ:ti i-35-ipdalAr: irrs 2 .

Para a preparação do corante 1, agitam-se 0,5 g (1,7 mmole) de 1-(4-sulfobutil)-2,3,3-trimetil-3H-indolenína 3 com 0,47 g (1,6 mmole) de cloridrato de aldeído glutacónico dianílo em 10 mL de anidrido do ácido acético, 30 min. a 120 °C. Após arrefecimento, mistura-se com 0,6 g (1,8 mmole) de 2, 10 mL de anidrido do ácido aciticu, 4 mL de ácido acétiro e 0,5 g de acetato de sódio e aquece-se 30 min. até aos 120 "C. Arrefece-se a solução azul forte, mistura-se com 200 mL de éter e separa-se a substância sólida precipitada por filtração. Após purificação por cromatoyrafia (RP C-18, eluente metanol/água) e liofilização, obtêm-se 0,3 g (26%) de produto 1.

Análise elementar:

Cal.: C 61,99 H 6,33 N 3,91 S 8,95

Obs. . : C ll:# 1:3 H 6,49 N 3,80 S 8,78

Absorção: Xmàx iMsô) = 748 nm (ε= 148000 1 mole"1 cm'1) 2. Preparação do dimero espiro simétrico 10 (Figura 2)

Agitam-se 5,1 g (5,4¾ :55CdC · de 5.r i 3;.::4i?a:.-C > t, .': 3·· ' M. Criveilo et al., . Polymer :4::3.: Part A: Polymer Chem. 34 (1996) 3091-3102) e C, il g mmole) de β-amino-l-hexanol em lo a.t ·.;>..· Étsit 15 dietílico, 24 h a temperatura ambiente, e remove-se o solvente por evaporação no vácuo. Seca-se o resíduo na bomba de óleo e transforma-se sem purificação adicional. Agitam-se 1,2 g (0,28 mino 1 e) de s ó& tbç x 1 i s -y l* i:f i1* a y1 bcbu1 i 1.} " 1 r;bs 1 r icá. bbó2 i à.ixiãê ~ sai sódico 9 em i5 mL de diclorometano, 30 min., em conjunto com 0,09 g (0,28 mmole) de TBTU e 30 de trietilamina e alçtura-se com 0, C6 g (0,14 mmole) do composto espiro acima mencionado em 2 mL de diclorometano. Após 18 h de agitação a temperatura ambiente, precipita-se o produto com é&ér dietílico e purifica-se por cromatografia (RP C-18, eluente metanol/tampão fosfato 10 mM pH 8). Após liof ilização, precipitam-se os sais com metanol/diclorometano. Obtêm-se 68 mg (26%) de produto 10.

900 Comprimento de onda [nm]

Espectro de absorção VIS/NIR de 10 (5 çs-õ-ísí/L em tampão fosfato pH 8j

Claims (3)

1. Compostos da fórmula geral I (F-L)η-Ά (I) F representa uma molécula de corante de cianina, esquarilio, crocónio, merocianina ou oxonol com pelo menos um máximo de absorção entre 600 e 1200 nm, L representa uma estrutura ligante, a qual contém uma ligação dissociável enzimaticamente, que á dissociada por catepsinas, peptidases, carboxipeptidases, glicosidases α e β, lipases, fosfolipases, fosfatases, fosfodiesterases, proteases, elastases, sulfatases, redutases e enzimas bacterianas, m é um número entre 1 e 80, em que, para o caso em que m é um número entre 1 e 3, A representa uma molécula de corante com pelo menos um máximo de absorção entre 600 e 1200 :¾¾ uma molécula cam actividade antibiótica no ^n- iniu>;cA:A.o, uma uma macrcmolécula não biológica ou um dPttpvõ·t/S B- (L-W) ou D- {;>·¥$) ·., em que e uma B é uma t L tem o significado mencionado acima, W representa %wm ttlácLuUi com actividade antibiótica ou anticitostática, o é um número entre 1 e 20, e em que, para o caso em que m é um número entre 4 e 80, A representa uma biomolécula, uma macromolécula não biológica ou um composto B-(L~W)0 ou Uy-M).u em que D, B, L, W e o tê"·: os significados mencionados acima. Compostos da fórmula geral I onde F representa uma molécula de corante de cianina, esquarilio, merocianina ou cxonol com pelo menos um máximo de absorção entre 600 e 1200 nm, L representa uma estrutura iigante dissociável enzímaticamente, que consiste numa sequência peptiáib* W-·'·:'! -I Cx C U Γ L iã f em que, para c caso em que m é um número entre 1 e 3, A representa uma ítolêqyde corante com pelo menos um máximo de absorção entre 600 e 1200 nm, num» molécula com actividade antibiótica ou anticitostática, ubm. biomolécula, uma macromolécula não biológica ou um composto ou D-(L-W)0, em que D é uma macromolécula não biológica, B é uma biomolécula, L tem o significado mencionado acima, W representa uma molécula com actividade antibiótica ou anticitostática, o é um número entre 1 e 20, e em que, para o caso em que m é um número entre 4 e 80, A representa uma biomolécula, uma macromolécula não biológica ou um composto B-(L-W), ou D-(L-W)0, em que D, B, L, W e o têm os significados mencionados acima. Compostos de acordo com a reivindicação i ou a reivindicação 2, caracterizados r nas fórmulas gerais (I), A representar um corante de polimetina, corante de tetrapirrcle, corante de fíttí ; ·;*’ 1·: t io :ç; ;;.;ϊ *; <. corante de ,, corante de fenoxazina ou corante de fenoLiazína. Compostos de acordo cem pelo menos um* das reivindicações anteriores, caracteri zados por, na fórmula geral (I), A representar um corante á<;> cianina, esquarílio, · , merocianina ou oxonol. Compostos de acordo com pelo menos uma das z&iviKúic&çòZti anteriores, caracterizados por, na fórmula geral (I), F e/cu A representarem um corante de cianina da fórmula geral

onde W àté e R1 até ICv:u independentemente uns dos outros, representam um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou um grupo nitro ou representam um resíduo -C00E1, -00ΝΕΈ2, -NHCOE\ -NHCONHE1, -mCrr, ~-0E\ -dmdlCg -S02NHE% -E1, em que E" e E2, independentemente um do outro, representa um átomo de hidrogénio, uma cadeia saturada ou insaturada, ramificada ou de cadeia linear, em que a cadeia ou partes desta cadeia podem formar eventualmente uma ou várias unidades cíclicas Qrbid ou bididLióás Cl;:;: aromáticas ou saturadas, e em que a cadeia ticoiiletc "Cl:.;; está interrompida por 0 até 15 át.?Sí$í?s de oxigénio e/ou 0 até 3 grupos carbonílo e/ou miê substituída com 0 até 5 grupos hidroxilo, 0 até 5 grupos éster, C até 3 oxoagçu; earboxilo ou 0 até 3 grupos amino, r 4 Rio, respectivamente em que os - 5¾¾ «ooo R-. - adjacentes, podem estar ligados formando um anel cartonado aromático com seis membros, vp independentemente um do outro, representam um resíduo -cr com o significado mencionado acima ou uma cadeia e/ou R- até b;:: representam tigcçév com L, Q é um fragmento R

onde Sm· representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, brome, iodo ou um grupo nitro ou um resíduo -ΝΕΧΕ% -OE1 ou -E\ em que E* e li têm o significado mencionado aí-ima ou uma ligação com L, R" representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo E" com o significado mencionado acima, 0, 2 ou b significa um X © Y, independentemente uís do outro, representam resíduos 0, S, -CH=CH- ou um fragmento «ts: s'S* onde >? A"'', independentemente um do outro, representam hidrogénio, uma cadeia Aj.qpfiau saturada ou insaturada, ramificada ou de cadeia linear, que pode estar interrompida por até 5 átomos de oxigénio e/ou pede estar substituída com 5 grupos hidroxilo e em que os resíduos iV'" e R-vX podem estar ligados entre si formando um anel com 5 ou 6 membros. Compostos de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizados por, na fórmula geral (I), W ou A representarem antibióticos, análogos de ácido fólico, análogos de pirimídina, análogos de purina, substâncias com actividade hormonal, bem como outras substâncias com actividade citostática. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizadcç por, na fórmula geral (I), L representar uma estrutura lígante dissociável enzimaticamente, constituída por uma sequência peptídica de cadeia curta que é dissociada por catepsinas, peptídases, carboxipeptídases, glicosídases a e íp lipases, tovs.fol.iija.sssij, fosfatases, fosfodiesterases, pcoteases, elastases, sulfatases, redstiuos* e «ar dosa bacterianas. êCompostos de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizados por, na fórmula geral (i), A . B representar um anticorpo, seus conjugados e fragmentos, péptidos e proteínas específicos, receptores, enzimas, substratos enzimáticos, nucleotídeos, ácidos ribonucleicos ou desorribonucieicos naturais ou sintéticos ou suas modificações químicas, tal como aptâmeros ou oligonucleotideos anti-sentido, lipoproteinas, lectinas, bidratos de carbono, mono-, di- ou trissacarídeos, oligo ou poiissacarídeos lineares ou ramificados ou derivados de oligo ou poiissacarídeos ou um dextrano.

9. Compostos de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizados por, na fórmula geral (I), D representar polietilenoglícol, polipropilenoglicol, polilisina ou dendrímeros de polilisina ou seus derivados.

10. Agente óptico de diagnóstico para o diagnóstico in vivo de áreas de tecido doente por meio de radiação NIR, caracterizado por o mesmo conter pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 em conjunto com as substâncias auxiliares e/ou de suporte habituais, bem como diluentes. li. Compostos de acordo com a reivindicação 1, por, na fórmula geral (I), L representar lígante dissociável enzimaticamente ;id:p:fhroiú peptídíca de cadeia curta. caracterizados uma estrutura constituída uma