ES2288811T5 - Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio puro - Google Patents
Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio puroInfo
- Publication number
- ES2288811T5 ES2288811T5 ES06803587.2T ES06803587T ES2288811T5 ES 2288811 T5 ES2288811 T5 ES 2288811T5 ES 06803587 T ES06803587 T ES 06803587T ES 2288811 T5 ES2288811 T5 ES 2288811T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rocuronium bromide
- bromide
- solvent
- polar aprotic
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
Description
Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio puro. 5 Campo de la invención La invención se refiere a procedimientos para proporcionar bromuro de rocuronio sustancialmente puro, el Compuesto l. 10 Antecedentes de la invención El bromuro de 1-[17�-(acetiloxi)-3a-hidroxi-2�-(4-morfolinil)-5a-androstan-16�-il]-1-(2-propenil)pirrolidinio (bromuro de rocuronio, Compuesto l) presenta la estructura siguiente:
y una fórmula de C32H53BrN2O4 y un peso molecular de 609,70. El bromuro de rocuronio se utiliza como un agente bloqueante neuromuscular no despolarizante, con un inicio entre rápido e producto intermedio, dependiendo de la dosis y de la duración promedio, y actúa compitiendo por los receptores colinérgicos en la placa motora terminal.
20 Esta acción es antagonizada por los inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como la neostigmina y el edrofonio.
El bromuro de rocuronio está comercializado en Norteamérica con el nombre de ZEMURONR y en otros lugares con la denominación de ESMERON®. Se suministra como una solución estéril, no pirógena e isotónica que es transparente, entre incolora y amarillo-naranja, sólo para inyección intravenosa.
25 La preparación de bromuro de rocuronio se da a conocer en las patentes US no 5.817.803 y no 4.894.369, y en la publicación US no 2005/0159398.
La patente US no 4.894.369 da conocer la preparación de bromuro de rocuronio, que es purificado mediante 30 cromatografía, seguido por cristalización a partir del diclorometano y el éter.
La publicación US no 2005/0159398 da a conocer el bromuro de rocuronio preparado mediante un intermediario bisacetilado, en el que el rocuronio, mediante HPLC, se obtiene con unos rendimientos de aproximadamente 87% y una pureza del área, del 98%.
35 Como cualquier compuesto sintético, la sal de bromuro de rocuronio puede contener compuestos extraños o impurezas de muchos orígenes posibles, tales como la degradación. Los compuestos extraños o impurezas pueden consistir en materias primeras sin reaccionar, subproductos sintéticos, productos de reacciones secundarias, y/o productos de degradación. Las impurezas en la sal de bromuro de rocuronio, o cualquier principio farmacéutico
40 activo (API) son indeseables y, en casos extremos, podrían incluso ser perjudiciales para un paciente que estuviera siendo tratado con formas de dosificación que contuvieran APl.
Además de la estabilidad, que es un factor en la semivida biológica de los APl, la pureza de los APl obtenida durante los procedimientos comerciales de fabricación, constituye claramente una condición necesaria para la
45 comercialización. Las impurezas que se introducen durante los procedimientos comerciales de fabricación, deben limitarse a cantidades muy pequeñas, resultando preferentemente sustancialmente inexistentes. Por ejemplo, la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human USE (ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, de fecha 10 de noviembre de 2000), requiere que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites que son fijados
50 especificando la calidad de los materiales en bruto, controlando los parámetros del proceso, tales como temperatura, presión, tiempo, y las proporciones estoiquiométricas, e incluyendo etapas de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción líquido-líquido, en el proceso de preparación.
La mezcla del producto de una reacción química no es habitualmente un único compuesto con una pureza suficiente
55 para cumplir con los estándares farmacéuticos. Los productos secundarios y subproductos de la reacción y los reactivos adjuntos que se han utilizado en la reacción, se encontrarán también, en muchos casos, en la mezcla del producto. En ciertos estadios durante el tratamiento de los APl, el bromuro de rocuronio debe analizarse con respecto a la pureza, típicamente mediante HPLC, TLC o GC, para determinar si es apropiado para la continuación
del proceso, y, finalmente, para la utilización en un producto farmacéutico. Los APl no deben ser absolutamente puros, ya que la pureza absoluta constituye un ideal teórico que no puede, típicamente, alcanzarse. Por tanto, los estándares de pureza se fijan con la intención de asegurar que un APl esté libre de impurezas en la medida de lo posible, y, de esta forma, sea tan seguro como sea posible para la utilización clínica. Tal como se menciona anteriormente, en los Estados Unidos, las directrices de la Food and Drug Administration recomendaron que las cantidades de algunas impurezas fueran limitadas a menos del 0,1%.
Generalmente, los productos secundarios, los subproductos, y los reactivos que se adjuntan, (colectivamente "impurezas"), se identifican espectroscópicamente y/o con otros procedimientos físicos, asociándolos entonces con una posición máxima, tal como en un cromatograma, o una mancha en una placa TLC. (Strobel, página 953, Strobel, H.A; Heineman, W.R, Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3ª Edición, Willey & Sons, New York, 1989)). Entonces, a continuación, la impureza puede identificarse, por ejemplo, por su posición relativa en el cromatograma, en el que dicha posición se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra en la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se conoce como el "tiempo de retención".
El tiempo de retención puede variar alrededor de un valor promedio que se basa en las condiciones de los instrumentos, así como también en muchos otros factores. Para mitigar los efectos que dichas variaciones ejercen sobre la identificación precisa de una impureza, los facultativos utilizan el "tiempo relativo de retención" ("RRT") para identificar las impurezas (Strobel pág. 922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto distinto que el APl que se añade a, o se encuentra en la mezcla, en una cantidad suficientemente copiosa como para que sea detectable, y suficientemente escasa como para que no sature la columna, y utilizar el compuesto como el marcador de referencia para la determinación del RRT.
Tal como es conocido por los expertos en la materia, el manejo de las impurezas del proceso está potenciado en gran parte por la comprensión de sus estructuras químicas y de sus vías de síntesis, y por la identificación de los parámetros que influencian la cantidad de impurezas del producto final.
Según la European Pharmacopoeia, el bromuro de rocuronio deberá contener un área no superior a 0,2% de impureza A mediante HPLC. Además, según las directrices de la guía ICH (Impurezas Q3C: Tablas y Lista, noviembre de 2003), el bromuro de rocuronio no deberá contener más de 5.000 ppm, aproximadamente, de éter etílico y 600 ppm de diclorometano. La invención comprende el bromuro de rocuronio que supera los límites expuestos por la European Pharmacopoeia, 5ª Edición, (Suplemento 5.4 págs. 4013-4014) y directrices de la guía ICH.
Como cualquier compuesto sintético, el bromuro de rocuronio puede contener compuestos extraños y/o impurezas que pueden provenir de muchos orígenes. Pueden existir materias primas sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones secundarias, o productos de degradación. La invención evita estas circunstancias proporcionando bromuro de rocuronio altamente purificado.
Sumario de la invención
La invención proporciona un procedimiento para preparar bromuro de rocuronio, Compuesto I,
que presenta un ensayo potenciométrico en ácido acético y ácido perclórico de entre el 99% y el 101%, que presenta un área de la impureza A por HPLC, inferior a aproximadamente 0,1%, presentando uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano, en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente la combinación del 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstano-3a-ol-17 -acetato (Compuesto VIII),
un disolvente orgánico aprótico polar, entre aproximadamente 1,3 y 3 equivalentes, de bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII, y una base inorgánica; el aislamiento del bromuro de rocuronio; la disolución del bromuro de rocuronio aislado en un disolvente orgánico aprótico polar; la adición de un agente decolorante combinado opcionalmente con una base; la filtración de la mezcla para obtener un filtrado; añadir el filtrado a un antidisolvente y agitar a aproximadamente 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una suspensión; la recuperación de un sólido húmedo del bromuro de rocuronio; y el secado del bromuro de rocuronio húmedo a una temperatura no superior a 35oC aproximadamente. Preferentemente, el bromuro de rocuronio presenta un área de la impureza A por HPLC, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,02%; y, todavía más preferentemente, un área de la impureza A por HPLC de entre aproximadamente 0,07% y 0,02%. Preferentemente, el bromuro de rocuronio presenta una pureza de entre aproximadamente 99% y 100% de área por HPLC. Preferentemente, el bromuro de rocuronio posee un contenido total de disolventes inferior a 2.000 ppm.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "sustancialmente puro", cuando se hace referencia a los bromuros de rocuronio, se refiere a bromuro de rocuronio con un ensayo potenciométrico en ácido acético y perclórico de entre el 99 y el 101%, con un área de la impureza A por HPLC, inferior a aproximadamente 0,2%, y con uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano, en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente.
La invención comprende un procedimiento para preparar bromuro de rocuronio sustancialmente puro. En parte, el procedimiento reduce la cantidad de pirrolidina que se utiliza durante la síntesis del bromuro de rocuronio que, a su vez, reduce la cantidad de subproductos no deseados. Asimismo, en el proceso, el procedimiento de actuación durante la síntesis del bromuro de rocuronio, reduce la cantidad de disolventes residuales en el producto a un nivel aceptable por la European Pharmacopoeia y las directrices de las guías estándares ICH.
El ejemplo 23 de la patente US no 4.894.369 da a conocer la preparación de bromuro de rocuronio mediante una reacción de (2a,3a,5a,16 ,17 )-2-(4-morfolinil)-16-(1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol 17-acetato y 8,1 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción dura habitualmente 22 horas bajo presión a temperatura ambiente. Véase la patente US no 4.894.369, col. 8, ll, 27-46. El Ejemplo comparativo 1 a continuación, repitió el procedimiento expuesto en la patente US no 4.894.369, y muestra que el proceso proporciona bromuro de rocuronio con 16519 ppm de éter etílico y 176 ppm de diclorometano. Por tanto, el procedimiento que se da a conocer en el Ejemplo 23 de la patente US no 4.894.369 produce bromuro de rocuronio que contiene disolventes residuales (en exceso) de los permitidos por los estándares de pureza de las directrices ICH, aunque el procedimiento lleve incluso a cabo la purificación mediante cromatografía, seguida por cristalización.
El procedimiento de la invención produce bromuro de rocuronio que cumple con la European Pharmacopoeia y los estándares de pureza de las directrices ICH, sin las etapas adicionales de purificación requeridas en la técnica anterior.
Tal como se utiliza en la presente memoria, si no se indica lo contrario, el término "húmedo" aplicado a un producto, se refiere a un producto que contiene más de aproximadamente 850 ppm de éter etílico y 600 ppm de diclorometano.
Tal como se utiliza en la presente memoria, si no se indica de otro modo, el término "impureza A" se refiere al Compuesto VIII, 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstano-3a-ol-17 -acetato.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar bromuro de rocuronio (compuesto I):
que presenta un ensayo potenciométrico de desde 99% a 101% en ácido acético y ácido perclórico, que presenta un área inferior a aproximadamente 0,1% por HPLC de impureza A que es 2β-(4-morfolinil)-16β-(1-pirrolidinil)-5α5 androstan-3α-ol-17β-acetato, y que presenta por lo menos uno de entre los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm, y 600 ppm, respectivamente, que comprende:
(i) combinar 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17 -acetato (Compuesto VIII), un
disolvente orgánico aprótico polar, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3 equivalentes de bromuro de 10 alilo por mol del Compuesto VIII y una base inorgánica;
(ii) aislar el bromuro de rocuronio;
(iii) disolver el bromuro de rocuronio en un disolvente orgánico aprótico polar; 15
- (iv)
- añadir un agente decolorante combinado opcionalmente con una base;
- (v)
- filtrar la mezcla para obtener un filtrado;
20 (vi) añadir el filtrado a un antidisolvente y agitar de aproximadamente 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una suspensión;
(vii) recuperar el sólido húmedo del bromuro de rocuronio; y
25 (viii) secar el bromuro de rocuronio húmedo a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC.
Preferentemente, el bromuro de rocuronio presenta una pureza (representada por un área HPLC) de entre aproximadamente el 99% y el 100%.
30 Preferentemente, el bromuro de rocuronio posee un contenido total de disolventes inferior a 2.000 ppm.
La HPLC utilizada está de acuerdo con el procedimiento de HPLC de la European Pharmacopoeia, del que se informa en la 5ª edición de la European Pharmacopoeia, (Suplemento 5.4, págs 4.013-4.014).
35 El bromuro de rocuronio que presenta un ensayo potenciométrico en ácido acético y ácido perclórico de entre el 99% y el 101%, que presenta un área de la impureza A por HPLC, inferior a aproximadamente 0,1%, presentando uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano, en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente, puede prepararse combinando el 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5aandrostano-3a-ol-17 -acetato (Compuesto VIII), de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3 equivalentes, de
40 bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII, y un disolvente orgánico aprótico polar, en el que su contenido acuoso sea inferior a aproximadamente 0,1% por KF; y una base inorgánica; aislando el bromuro de rocuronio; disolviendo el bromuro de rocuronio de fórmula l en un disolvente orgánico aprótico polar; eliminando el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura inferior a aproximadamente 22oC, para obtener un residuo oleoso; disolviendo el residuo oleoso en un disolvente orgánico aprótico polar; añadiendo un agente decolorante combinado opcionalmente
45 con una base para formar una mezcla; filtrando la mezcla para obtener un filtrado; añadiendo el filtrado a un antidisolvente y agitando a 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una suspensión; recuperando el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de fórmula I de la suspensión; y secando el bromuro de rocuronio a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC.
50 El bromuro de rocuronio que presenta un ensayo potenciométrico en ácido acético y ácido perclórico de entre el 99% y el 101%, que presenta un área de la impureza A por HPLC, de entre 0,1% y 0,02%, presentando uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente, puede prepararse combinando el 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol17 -acetato (Compuesto VIII), de aproximadamente 1,3 a 3 equivalentes, de bromuro de alilo por mol del
55 Compuesto VIII, y un disolvente orgánico aprótico polar, que se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y sus mezclas, en las que su contenido acuoso es inferior a 0,05% aproximadamente, por KF; y una base inorgánica, seleccionada de entre un grupo constituido por óxido de aluminio, carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; aislando el bromuro de rocuronio; disolviendo el bromuro
de rocuronio de fórmula l en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado a partir de entre el grupo constituido por: hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y sus mezclas; eliminando el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura inferior a aproximadamente 25oC para obtener un residuo oleoso; disolviendo el residuo oleoso en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado del grupo formado por un grupo de hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y sus mezclas; añadiendo un agente decolorante seleccionado de entre óxido de aluminio, carbón vegetal activado y gel de sílice combinado opcionalmente con una base, seleccionado de entre un grupo constituido por carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio; filtrando; añadiendo el filtrado a un antidisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y sus mezclas; agitando a 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una suspensión; recuperando el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de fórmula I; y secando el bromuro de rocuronio a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC.
El bromuro de rocuronio que presenta un ensayo potenciométrico en ácido acético y ácido perclórico de entre el 99% y el 101%, que presenta un área de la impureza A por HPLC, de entre aproximadamente 0,07% y 0,02% presentando uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente, puede prepararse combinando el 2 -(4-morfolinil)-16 -(1pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17 -acetato (Compuesto VIII), aproximadamente 2 equivalentes de bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII, y un disolvente orgánico aprótico polar, que se selecciona de entre el grupo constituido por diclorometano, etilacetato, acetona y sus mezclas, en las que su contenido acuoso es menor que 0,03% por KF; y una base inorgánica, seleccionada a partir de un grupo formado por óxido de aluminio, carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; aislando el bromuro de rocuronio; disolviendo el bromuro de rocuronio de fórmula l en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de entre el grupo constituido por diclorometano, etilacetato, acetona, y sus mezclas; eliminando el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura inferior a aproximadamente 25oC, para obtener un residuo oleoso; disolviendo el residuo oleoso en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado del grupo formado por diclorometano, etilacetato, acetona y sus mezclas; añadiendo un agente decolorante seleccionado a partir de óxido de aluminio, carbón vegetal activado y gel de sílice combinado opcionalmente con una base, seleccionado de entre el grupo constituido por carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio; filtrando; añadiendo el filtrado a un antidisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por diclorometano, éter dietílico, éter diisopropílico, etilacetato, tolueno y sus mezclas; agitando a 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una suspensión; recuperando el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de fórmula I; y secando el bromuro de rocuronio a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC.
Preferentemente, el 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17 -acetato se disuelve en un disolvente orgánico aprótico polar, antes de combinarlo con el bromuro de alilo y la base inorgánica. Entonces, 1/3 del volumen del disolvente se elimina a una temperatura inferior a aproximadamente 35oC, para obtener una solución, con un contenido inferior a aproximadamente 0,1% de agua medido mediante Karl Fisher. Esta etapa puede repetirse, por lo menos, dos veces. Preferentemente, el disolvente se elimina mediante destilación. De modo opcional, la etapa de adición de un disolvente y de su eliminación, puede reemplazarse utilizando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, que pueden permitir un contenido acuoso, determinado mediante Karl Fisher, inferior a aproximadamente 0,1%. Preferentemente, la mezcla del compuesto VIII, del disolvente orgánico aprótico polar y del bromuro de alilo, posee un bajo contenido acuoso, más preferentemente, inferior a aproximadamente 0,1% de contenido en agua (obtenido mediante Karl Fisher), y más preferentemente, inferior a un contenido en agua de aproximadamente 0,05% (Karl Fisher), y muy preferentemente, inferior a un contenido acuoso de aproximadamente 0,03% (Karl Fisher).
Opcionalmente, el Compuesto VIII, el bromuro de alilo y el disolvente orgánico aprótico polar, pueden tratarse separadamente con una base inorgánica, antes de combinarlos. Preferentemente, la base inorgánica se añade cuando se combinan las sustancias reactivas. La adición de la base evita reacciones de competición que producen productos secundarios no deseados, como las especies protónicas (Fórmula 1).
Preferentemente, se utilizan 2 equivalentes de bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII.
Preferentemente, la mezcla que se obtiene después de combinar el Compuesto VIII, un disolvente orgánico aprótico no polar, de aproximadamente 1,3 a 3 equivalentes del bromuro de alilo, y una base inorgánica, se agita a una temperatura de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40oC, más preferentemente, a una temperatura de entre aproximadamente 35 y 40oC.
Preferentemente, la mezcla se agita entre aproximadamente 20 y 24 horas. Más preferentemente, la mezcla se agita aproximadamente 22 y 24 horas.
El disolvente orgánico aprótico polar se selecciona de entre un grupo constituido por hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y sus mezclas. Preferentemente, el hidrocarburo halogenado es el diclorometano. Un éster preferido es el acetato de etilo. Preferentemente, la cetona es la acetona. Más preferentemente, el disolvente orgánico aprótico polar es el diclorometano.
Las bases inorgánicas comprenden de manera no limitativa óxido de aluminio, carbonato sódico, bicarbonato sódico,
o carbonato potásico. Preferentemente, la base inorgánica es el carbonato sódico.
Preferentemente, después de aislar el bromuro de rocuronio, se disuelve en un disolvente orgánico aprótico polar, eliminándose éste, para obtener un resto oleico. La disolución y evaporación pueden repetirse cuantas veces sea necesario, con objeto de eliminar el exceso de bromuro de alilo.
El agente de decoloración comprende de manera no limitativa óxido de aluminio, carbón vegetal activado o gel de sílice. Cuando el agente de decoloración no es básico, puede utilizarse entonces una base en combinación con el agente de decoloración. Preferentemente, el agente de decoloración es el óxido de aluminio. Preferentemente, la base es el bicarbonato sódico.
La filtración puede llevarse a cabo utilizando cualquier procedimiento utilizado habitualmente en la técnica. Típicamente, la filtración se realiza en un filtro cerrado provisto de una entrada de nitrógeno y provisto de vacío. Preferentemente, después de la filtración, el filtrado se añade al antidisolvente mediante un flujo de entre aproximadamente 0,55 a 0,61 l/min, y preferentemente, de aproximadamente 0,58 l/min.
Preferentemente, la adición del filtrado al antidisolvente se lleva a cabo mientras se agita vigorosamente para evitar un alto contenido de disolventes residuales en el bromuro de rocuronio. Preferentemente, la agitación es del orden de 850 rpm. Preferentemente, el antidisolvente se selecciona a partir de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y sus mezclas. Preferentemente, el hidrocarburo halogenado es el diclorometano. Un éter preferido es el dietil éter o el diisopropiléter. Preferentemente, el éster es el acetato de etilo. Un hidrocarburo aromático preferido es el tolueno. Preferentemente, el disolvente en el filtrado es el diclorometano y el antidisolvente es el dietiléter. Típicamente, cuando el disolvente es diclorometano y el antidisolvente es el dietiléter, la reacción proporciona aproximadamente de 112 a 118% peso/peso de bromuro de rocuronio.
Preferentemente, el bromuro de rocuronio es secado al vacío durante, por lo menos, 5 días, a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC. Sin vincularse a la teoría, sin embargo, se cree que este procedimiento de secado constituye un factor para prevenir la formación de la impureza A.
A partir de la descripción de la invención haciendo referencia a las formas de realización particulares, los expertos en la materia apreciarán las modificaciones en la invención descrita e ilustrada que no se apartan del alcance de la invención como se divulga en la descripción. Los ejemplos siguientes son proporcionados para poner más claramente de manifiesto la invención pero no están concebidos, y no deberían interpretarse, como limitativos de su alcance.
Ejemplos
Procedimiento GC para determinar el contenido del disolvente residual
El procedimiento de cromatografía gaseosa comprende la utilización de una columna y el empaquetamiento de cianopropilfenil al 6%-Metilpolisiloxa al 94% (Zebron-624, parte No 7HM-G005-31) o equivalente, con una longitud de 30, un diámetro de 0,32 mm, y un grosor de capa de 1,8 1m. La temperatura del inyector fue de 140oC, la temperatura del detector fue de 250oC, y la estufa se calentó a 50oC durante 20 minutos, calentándose entonces a 220oC con una tasa de 15o C/min y se mantuvo durante 2 minutos antes de la inyección de la muestra (inyector de modo dividido). Se utilizó un volumen de inyección de 1 1l y el gas transportador fue el helio, a una presión constante de 5,53 psi. Se utilizó un detector FID con un flujo de hidrógeno de 30 ml/min, y un flujo de aire de 300 ml/min.
Se preparó el estándar interno (ISS) mezclando 25 1l de benceno a 250 ml con DMSO. Se prepararon las soluciones de almacenamiento de la forma siguiente: Solución 1 de almacenamiento: Después de añadir 30 ml de ISS y 1 ml de metanol en un matraz volumétrico de 50 ml, se diluye a volumen con ISS. Solución 2 de almacenamiento: Después de añadir 50 ml de ISS a 1 ml de acetonitrilo y 1 ml de diclorometano en un matraz volumétrico de 100 ml, se diluye a volumen con ISS. Solución 3 de almacenamiento: Después de añadir 15 ml de ISS y 4 ml de éter dietílico en un matraz volumétrico de 25 ml, se diluye a volumen con ISS. La solución estándar de almacenamiento se obtuvo mezclando 4 ml de la solución 1 de almacenamiento, 1 ml de la solución 2 de almacenamiento, y 1 ml de la solución
3 de almacenamiento en un matraz volumétrico de 25 ml y diluyendo a volumen con ISS. La Tabla siguiente presenta la concentración final para cada disolvente en la solución estándar de almacenamiento.
- Disolvente
- mg/ml
- metanol
- 2,531
- éter dietílico
- 4,544
- acetonitrilo
- 0,314
- diclorometano
- 0,532
La solución de la muestra se preparó añadiendo 200 mg de muestra a 2 ml de ISS. La Tabla siguiente presenta los tiempos de retención (RT) y los tiempos relativos de retención (RRT) de los disolventes.
- Disolvente
- RT RRT
- metanol
- 6,7' 0,30
- éter dietílico
- 8,7' 0,39
- acetonitrilo
- 10,9' 0,49
- diclorometano
- 11,3' 0,51
- benceno (IS)
- 22,3' 1,00
La muestra se inyectó según la secuencia siguiente: (a) 1 1l de la solución estándar interna; (b) 1 1l de la solución
10 estándar de trabajo (tres veces); (c) 1 1l de la solución estándar interna; (d) 1 1l de la primera preparación de la solución de la muestra; y (e) 1 1l de la segunda preparación de la solución de la muestra.
La cantidad de la muestra (en ppm) se calculó utilizando el procedimiento siguiente: integrando todos los picos, ignorando los picos de blanco y calculando de la manera siguiente:
en la que:
20 Rspl es la relación del área del pico de cada disolvente con el área del pico del estándar interno en la solución de la muestra.
Rstd es la relación del área del pico de cada disolvente con el área del pico del estándar interno en la solución
estándar de trabajo. 25
Cspl es la concentración de la muestra.
Cstd es la concentración estándar (mg/ml)
30 Metodología de HPLC
Cada HPLC se llevó a cabo según la 5ª edición de la European Pharmacopoeia (Suplemento 5.4, págs. 4013-4014)
Se utilizaron las condiciones siguientes: 35
Solución de prueba: 0,100 g del producto que se iba a analizar se disolvieron en la mezcla del disolvente
(agua:acetonitrilo, 10:90 v/v), y se diluyeron a 10,0 ml.
Solución de referencia: 1,0 ml de la solución de prueba se diluyó a 100,0 ml con la mezcla del disolvente 40 (agua:acetonitrilo, 10:90 v/v. 1,0 ml de esta solución se diluyó a 10,0 ml con la fase móvil.
Columna: Sílice Hypersil 5 1m, 250x4,6 mm.
Temperatura: 30oC
Fase móvil: Mezcla de 100 partes (v/v) de una solución preparada con 4,53 g de hidróxido de
tetrametilamonio ajustado a un pH de 7,4, y 900 partes (v/v) de acetonitrilo.
Velocidad de flujo: 2,0 ml/min.
Detección: UV de funcionamiento a 210 nm.
Volumen de inyección: 5 1l.
Tiempo de tratamiento: 2,5 veces el tiempo de retención del rocuronio.
Límites: El área del pico de impurezas se multiplicó por el factor de corrección correspondiente.
Factor de corrección del Compuesto VIII= 0,47.
Metodología del ensayo
0,400 g en 40 ml de ácido acético glacial R, el titrato fue disuelto en ácido perclórico R 0,1 M. El punto final se determinó potenciométricamente.
Ejemplo comparativo 1: Preparación del compuesto l, bromuro de 1-[17j-acetiloxi-3a-hidroxi-2j-(4morfolinil)-5a-androstan-16j-il]-1-(2-propenil)pirrolidinio, según el Ejemplo 23 de la patente US no 4.894.369
A una solución de (2a,3a,5a,16 ,17 )-2-(4-morfolinil)-16-(1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol 17-acetato (1,36 g, 2,76 mmoles) en diclorometano (27 ml), se le añadió bromuro de alilo (1,95 ml), precintándose la solución en un recipiente de presión (con una capacidad de 125 ml), durante 22 horas, a temperatura ambiente (lP mediante TLC). Se eliminó el disolvente bajo presión reducida a 15oC y el sólido en bruto (2,44 g) se sometió a cromatografía en óxido de aluminio (tipo Fluka 5016A), eluyéndose con diclorometano. Se combinaron las fracciones puras, se concentraron mediante evaporación del disolvente, y se tomaron en diclorometano (15 ml). El éter dietílico (100 ml) se añadió a 20oC para precipitar el bromuro de rocuronio puro, que se recuperó mediante filtración bajo atmósfera de nitrógeno y se lavó con éter dietílico (13,5 ml). El compuesto obtenido se secó al vacío a 32-33oC durante 5 días. A las 17 horas, el producto se pulverizó, secándose entonces continuamente para obtener 1,15 g (un rendimiento de 1,88 mmoles, 85,2% peso/peso, un rendimiento molar del 68,1%) de una crema ligera sólida. Temperatura de fusión=164-165oC y Secado [a]D20 + 29,0o (c=según el procedimiento de PharmaEurope). En la patente US no 4.894.369, se informa de una temperatura de fusión =161-169oC, y [a]D20 + 18,7o (c=1,03 en CHCl3). El área HPLC de pureza fue del 98,2%, con un contenido de impureza A del 0,1% por área. El éter etílico se encontraba en una cantidad de 1106 ppm y el diclorometano, en 7.073 ppm. Ensayo potenciométrico 93%.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto l, bromuro de 1-[17j-acetiloxi-3a-hidroxi-2j-(4-morfolinil)-5aandrostan-16j-il]-1-(2-propenil)pirrolidinio
Un reactor de vidrio de 185 l provisto de un tipo de anclaje para agitación (1750-840 rpm) se cargó con el compuesto VIII, 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-17 -diol 17-acetato (8,65 Kg, 17,7 moles) y diclorometano (130 l), a 20-22oC, en atmósfera de N2. Entonces, se destilaron 40 l de diclorometano a 32-35oC a presión atmosférica, permitiendo que la solución alcanzara 20-25oC. Se reemplazó el volumen con 40 l de diclorometano, y el mismo volumen se separó a 32-35oC, enfriándose la mezcla hasta 20-25oC. Se añadió carbonato sódico (8,65 Kg) al reactor, y la mezcla resultante se agitó (840 rpm) durante 5 minutos, seguido por la adición de bromuro de alilo (4,3 Kg, 35,5 moles). La suspensión resultante se agitó (840 rpm) durante 24 horas a 32-35oC. Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente (20-25oC), filtrándose en un filtro cubierto al vacío (11 mm Hg) para eliminar la sal que fue enjugada con diclorometano (8,65 l). La mezcla del disolvente se eliminó al vacío, manteniendo la temperatura inferior a 20oC. El producto oleico obtenido se disolvió con diclorometano (45 l) y se concentró al vacío manteniendo la temperatura inferior a 20oC; este procedimiento se repitió dos veces. Se disolvió otra vez el residuo a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (86,5 l), añadiéndose óxido de aluminio (4,3 Kg). La mezcla resultante se agitó a 20-22oC durante 30 minutos, filtrándose entonces. La solución (52,77 l), mediante un flujo de 0,58 l/min, se añadió lentamente (durante 90 min) contra el reactor de vidrio (destinado a aguantar el rompimiento del agua), de 1500 l, que contenía éter dietílico (452 l) a 20-22oC y estaba provisto de un propulsor tipo agitador (1680 rpm) y que llevaba mientras a cabo, continuamente, una agitación (840 rpm). La suspensión resultante se agitó (840 rpm) durante 30 minutos, filtrándose el sólido en un filtro cerrado bajo atmósfera de nitrógeno (2 Kg/m2 máx), lavándose con éter dietílico (2 x 3 l) y drenándolo durante, por lo menos, 24 horas. El sólido que se obtuvo se secó al vacío (11 mm Hg), a 35oC durante, por lo menos, 5 días, para proporcionar 9,70 Kg (0,016 moles, un rendimiento ponderal (peso/peso) del 112,13%, y un rendimiento molar del 89,88%) de un sólido blanco amarillento. La temperatura de fusión húmeda fue de 218oC, y el Humidificado de [a]D20 + 17,9o (c=1,0 en CHCl3). La temperatura de fusión del material seco fue de 210oC y el Secado de [a]D20 + 18,9 (c=1,0 en CHCl3).
El área HPLC de pureza fue de 99,9%, con un contenido de impureza A de 0,07% por área. Los disolventes residuales presentes eran el metanol (30 ppm), el éter etílico (850 ppm), el acetonitrilo (27 ppm) y el diclorometano (19 ppm).
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para preparar bromuro de rocuronio (compuesto I):que presenta un ensayo potenciométrico de desde 99% a 101% en ácido acético y ácido perclórico, que presenta un área inferior a aproximadamente 0,1% por HPLC de impureza A que es 2β-(4-morfolinil)-16β-(1-pirrolidinil)-5αandrostan-3α-ol-17β-acetato, y que presenta por lo menos uno de entre los disolventes éter etílico y diclorometano10 en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm, y 600 ppm, respectivamente, que comprende:(i) combinar 2 -(4-morfolinil)-16 -(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17 -acetato (Compuesto VIII), un disolvente orgánico aprótico polar, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3 equivalentes de bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII y una base inorgánica;(ii) aislar el bromuro de rocuronio;(iii) disolver el bromuro de rocuronio en un disolvente orgánico aprótico polar; 20 (iv) añadir un agente decolorante combinado opcionalmente con una base;(v) filtrar la mezcla para obtener un filtrado;(vi) añadir el filtrado a un antidisolvente y agitar de aproximadamente 840 rpm a 1.000 rpm para obtener una 25 suspensión;(vii) recuperar el sólido húmedo del bromuro de rocuronio; y(viii) secar el bromuro de rocuronio húmedo a una temperatura no superior a aproximadamente 35oC. 30
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente aprótico polar se selecciona de entre un grupo constituido por hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y las mezclas de los mismos.
- 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el agente decolorante es seleccionado 35 de entre un grupo constituido por óxido de aluminio, carbón activado y gel de sílice.
- 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base se selecciona de entre un grupo constituido por carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato potásico.40 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el antidisolvente se selecciona de entre un grupo constituido por hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y las mezclas de los mismos.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71712205P | 2005-09-13 | 2005-09-13 | |
US717122P | 2005-09-13 | ||
US75267105P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
US752671P | 2005-12-19 | ||
US75243505P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
US752435P | 2005-12-20 | ||
US77632206P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US776322P | 2006-02-23 | ||
US78474606P | 2006-03-21 | 2006-03-21 | |
US784746P | 2006-03-21 | ||
PCT/US2006/035828 WO2007073424A1 (en) | 2005-09-13 | 2006-09-13 | Pure rocuronium bromide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2288811T1 ES2288811T1 (es) | 2008-02-01 |
ES2288811T3 ES2288811T3 (es) | 2011-04-20 |
ES2288811T5 true ES2288811T5 (es) | 2014-02-24 |
Family
ID=37757118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06803587.2T Active ES2288811T5 (es) | 2005-09-13 | 2006-09-13 | Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio puro |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7642246B2 (es) |
EP (4) | EP1924592A2 (es) |
JP (2) | JP2008522983A (es) |
KR (3) | KR20070085703A (es) |
CN (1) | CN101687905A (es) |
AT (1) | ATE496933T1 (es) |
BR (1) | BRPI0605937A2 (es) |
CA (2) | CA2617816A1 (es) |
DE (2) | DE602006019822D1 (es) |
ES (1) | ES2288811T5 (es) |
MX (1) | MX2008000933A (es) |
TW (2) | TW200804410A (es) |
WO (2) | WO2007033348A2 (es) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005065018A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-07-21 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
TW200804410A (en) * | 2005-09-13 | 2008-01-16 | Sicor Inc | Pure rocuronium bromide |
KR101314158B1 (ko) * | 2005-09-21 | 2013-10-04 | 4에스체 악티엔게젤샤프트 | 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 설포닐피롤 염산염 |
EP1951700A2 (en) * | 2005-10-31 | 2008-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives |
JP5318757B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2013-10-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 神経因性疼痛の治療のための、組み合わされたセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害を有する4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペリジンの結晶形 |
MX2009003913A (es) * | 2006-10-27 | 2009-04-24 | Signal Pharm Llc | Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso. |
GB2445746A (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Texcontor Ets | Use of carbonated water as a solvent for freeze drying, and method of purification comprising dissolution of material in carbonated water and freeze drying |
WO2009016648A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Gland Pharma Limited | Process for the preparation of rocuronium bromide and intermediate thereof |
EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
AR071318A1 (es) * | 2008-04-15 | 2010-06-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso |
US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
KR101016608B1 (ko) * | 2008-12-03 | 2011-02-22 | (주) 성운파마코피아 | 로큐로니움 브로마이드의 제조방법 |
CN101863948B (zh) * | 2009-04-17 | 2013-07-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 |
ES2742195T3 (es) | 2010-03-12 | 2020-02-13 | Omeros Corp | Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados |
CN101824066B (zh) * | 2010-04-08 | 2012-06-13 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法 |
EP2611433A2 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
EP2669293B1 (en) * | 2011-01-26 | 2016-06-29 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of rocuronium |
WO2012145888A1 (zh) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种罗库溴铵的纯化方法 |
US9174973B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-11-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
CN102633858A (zh) * | 2012-03-06 | 2012-08-15 | 连云港贵科药业有限公司 | 罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法 |
CN103588847A (zh) * | 2012-08-17 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种罗库溴铵中间体的制备方法 |
US10130634B2 (en) * | 2013-07-24 | 2018-11-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Therapeutic agent for ophthalmic disease |
CN103435674B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-05-06 | 山东新华制药股份有限公司 | 高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法 |
CN103435675B (zh) * | 2013-09-25 | 2015-05-13 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种甾类肌松药的精制方法 |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
JP2016121073A (ja) * | 2014-12-24 | 2016-07-07 | ニプロ株式会社 | 注射剤用医薬組成物の製造方法 |
JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Pde10インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
CA3003611C (en) | 2015-11-04 | 2022-11-01 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
CN106950314A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-07-14 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种检测罗库溴铵或其注射液中烯丙基溴含量的方法 |
CN107312055A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-11-03 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种罗库溴铵新的制备方法 |
JP2020533412A (ja) * | 2017-09-07 | 2020-11-19 | アセネックス エイチケイ イノベイティブ リミテッド | 2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−n−ベンジルアセトアミドの固体形態 |
CN108676052B (zh) * | 2018-08-16 | 2020-05-22 | 北京市新里程医药科技有限公司 | 一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物 |
CN109053855B (zh) * | 2018-10-08 | 2020-02-14 | 台州仙琚药业有限公司 | 一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的合成方法 |
CN111196835B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-10-26 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种罗库溴铵晶型 |
CN111303230B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-07-13 | 中国食品药品检定研究院 | 一种***共晶物及其制备方法和用途 |
CN114088842B (zh) * | 2021-11-19 | 2023-03-21 | 江苏正济药业股份有限公司 | 一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1138605A (en) | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
GB8708886D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Akzo Nv | 2beta-morpholino-androstane derivatives |
GB8709565D0 (en) | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Akzo Nv | 2beta,16beta-diaminoandrostanes |
HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
IT1277700B1 (it) | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
JP3440741B2 (ja) * | 1997-03-04 | 2003-08-25 | 戸田工業株式会社 | 磁気カード用マグネトプランバイト型フェライト粒子粉末 |
DE19903894A1 (de) | 1999-02-01 | 2000-08-03 | Scheiber Gerd | Arzneimittelkombination zur Muskelrelaxation in Anaestesie und Intensivmedizin |
DE112005000178T5 (de) * | 2004-01-15 | 2007-01-25 | Chemagis Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Rocuroniumbromid und Zwischenprodukte davon |
US20060058275A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-16 | Oded Friedman | Processes for preparing stabilized, highly pure rocuronium bromide |
US20060058276A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-16 | Oded Friedman | Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide |
US20060009485A1 (en) | 2005-06-23 | 2006-01-12 | Chemagis Ltd | Method of reprocessing quaternary ammonium-containing neuromuscular blocking agents |
TW200804410A (en) | 2005-09-13 | 2008-01-16 | Sicor Inc | Pure rocuronium bromide |
KR20070075390A (ko) | 2007-06-25 | 2007-07-18 | 진철 | 금나노입자를 이용한 근이완제 Rocuronium의 효능개선 및작열감해소 |
-
2006
- 2006-09-13 TW TW095133922A patent/TW200804410A/zh unknown
- 2006-09-13 KR KR1020077012548A patent/KR20070085703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-13 EP EP06814698A patent/EP1924592A2/en not_active Withdrawn
- 2006-09-13 US US11/521,197 patent/US7642246B2/en active Active
- 2006-09-13 AT AT06803587T patent/ATE496933T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-09-13 TW TW095133885A patent/TW200804409A/zh unknown
- 2006-09-13 EP EP09007478A patent/EP2107066A3/en not_active Withdrawn
- 2006-09-13 EP EP06803587.2A patent/EP1828221B2/en active Active
- 2006-09-13 US US11/521,282 patent/US7569687B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-13 JP JP2007544657A patent/JP2008522983A/ja active Pending
- 2006-09-13 DE DE602006019822T patent/DE602006019822D1/de active Active
- 2006-09-13 BR BRPI0605937-6A patent/BRPI0605937A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-13 KR KR1020087003514A patent/KR20080025763A/ko active Application Filing
- 2006-09-13 CA CA002617816A patent/CA2617816A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-13 WO PCT/US2006/035948 patent/WO2007033348A2/en active Application Filing
- 2006-09-13 WO PCT/US2006/035828 patent/WO2007073424A1/en active Application Filing
- 2006-09-13 MX MX2008000933A patent/MX2008000933A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-13 CN CN200680033278A patent/CN101687905A/zh active Pending
- 2006-09-13 CA CA002618272A patent/CA2618272A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-13 ES ES06803587.2T patent/ES2288811T5/es active Active
- 2006-09-13 EP EP09004578A patent/EP2119723A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-13 KR KR1020107015602A patent/KR20100095013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-14 DE DE06803587T patent/DE06803587T1/de active Pending
- 2006-09-14 JP JP2007551495A patent/JP2008519865A/ja active Pending
-
2008
- 2008-10-16 US US12/288,243 patent/US20090137794A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-16 US US12/288,310 patent/US20090093632A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2288811T5 (es) | Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio puro | |
JP2008519865A6 (ja) | 純粋な臭化ロクロニウム | |
ES2197232T3 (es) | Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso. | |
ES2618891T3 (es) | N,N'-diariltioureas y N,N¿-diarilureas cíclicas como antagonistas del receptor de andrógenos, agente anticanceroso, método para producirlo y usarlo | |
HUE027333T2 (en) | Adrenomedullin is a polyethylene glycol-based prodrug and its use | |
US10273263B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
ES2535327T3 (es) | Derivados de rifamicina | |
EP4063381A1 (en) | Echinocandin analogues and preparation method therefor | |
EP4238965A1 (en) | 14-chloro-beta-elemene nitric oxide donor type derivative, preparation and application thereof | |
CZ26294A3 (en) | Derivatives of geneserine and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US8242265B2 (en) | Purification process comprising dissolving an organic compound in carbonated water and freeze-drying | |
EP0497001A2 (en) | Oxidized-type glutathione alkyl ester | |
US10000527B2 (en) | 11-substituted bile acid derivatives, process for the preparation thereof and use of these compounds as medicaments | |
EP1946758A1 (en) | Treatment of acute myeloid leukemia | |
WO2018007624A1 (en) | Enzalutamide derivatives for the treatment of prostate and breast cancer | |
EP0133887A1 (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
ES2876004T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S | |
Connor et al. | Antifungal agents. 4. Chemical modification of antibiotics from Polyangium cellulosum var fulvum. Ester and amide analogues of ambruticin | |
CN117362200B (zh) | 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用 | |
CN113543785A (zh) | 抗滥用长效释放阿片样前药 | |
NZ622997B2 (en) | Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof | |
JPH0797400A (ja) | カルシトニン誘導体 |