CN107312055A - 一种罗库溴铵新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种罗库溴铵1‑[17β‑乙酰氧基‑3α‑羟基‑2β‑（4‑吗啉基）‑雄甾烷‑16β‑基]‑1‑（2‑丙烯基）吡咯溴化物新的制备方法，避免原有路线中四氢吡咯开环氧的化学选择性的问题，避免副产物的产生，大大提高了反应收率，降低了生产成本，且避免了柱层析分离，易于后处理纯化。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种罗库溴铵（Ⅰ）1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基）吡咯溴化物一种新的制备方法。
背景技术
罗库溴铵（Rocuronium bromide）为单季铵类固醇中效肌松药，由荷兰Organon公司研发，1994年在美国首次上市。本品作为麻醉辅助用药，用于麻醉时的气管插管和手术时的肌肉松弛，具有起效快，持续时间短，恢复迅速，不产生心动过速和血压变化，无组胺释放等特点。该药为目前国际上应用最广泛的肌松药。
欧洲专利EP0287150报道的罗库溴铵的合成，以2α，3α，16α,17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料，四氢吡咯进攻16,17位环氧，开环引入16β吡咯烷基，再用吗啉进攻2,3位环氧，开环引入2β吗啉基，再经还原，乙酰化，与烯丙基溴反应，季铵化制得罗库溴铵，该路线四氢吡咯进攻环氧反应时，有2个环氧基团，化学选择性差。
发明内容
发明目的：对上述合成方法进行改进，提供了一种罗库溴铵新的制备方法。
为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：
以化合物1(5α-雄甾-2-烯-17-酮）为原料，先进行六元环上环氧开环，引入吗啉环，再引入官能团化五元环酮α位四氢吡咯，再经还原，酯化，与烯丙基溴反应制得目标化合物。
具体合成路线如下：
。
首先由化合物1（5α-雄甾-2-烯-17-酮）被氧化剂氧化得到环氧化物化合物2（2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷）；
然后化合物2经过环氧开环，引入吗啉环得到化合物3（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）；
然后化合物3羰基β位氢被溴取代得到化合物4（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）；
然后化合物4与吡咯烷偶联，再还原生成化合物5（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）；
然后化合物5与乙酰氯酯化，制得化合物6（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷-3α-醇）
最后化合物6与3-溴丙烯反应生成目标产物罗库溴铵化合物式（Ⅰ）
采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：
避免原有路线中四氢吡咯开环氧的化学选择性的问题，避免副产物的产生，大大提高了反应收率，降低了生产成本，且避免了柱层析分离，易于后处理纯化。
附图说明：图1罗库溴铵（Ⅰ）1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基）吡咯溴化物液相谱图。
图2罗库溴铵（Ⅰ）1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基）吡咯溴化物核磁谱图。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1：
1、化合物2（2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷）的合成。
往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入5α-雄甾-2-烯-17-酮（27.2g，0.1mol）、三氯甲烷（140ml），搅拌溶解，降温至0-5℃，并控制内温低于5℃，缓慢加入含m-CPBA（16.0g，0.102mol）的三氯甲烷溶液（32ml），控制内温0-5℃，搅拌反应5-6h，反应液用1.5mol/L氨水（60ml*2）洗涤，再用水洗涤至中性，并用淀粉碘化钾试纸检测m-CPBA去除干净为止，有机相用饱和食盐水（30ml）洗涤，再加入5g无水硫酸钠干燥4-5h，过滤，减压浓缩得25.7g油状物，甲醇重结晶，真空干燥，得目标化合物化合物2（2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷）22.4g，收率：77.7%。
2、化合物3（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）的合成
往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷（20.0g，0.069mol）、三氯化铁（0.2g）、吗啉（60g，0.689mol），纯化水（200g）升温至回流，搅拌反应12-15h，减压除去水和吗啉，得到粗品产物，再用丙酮重结晶，得目标化合物化合物3（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）18.7g，收率：72.2%。
3、化合物4（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）的合成
往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（15.0g，0.04mol）、甲醇（60ml）、溴化铜（26.8g，0.12mol）升温至回流，搅拌反应12-13h，减压浓干溶剂，加入100g纯化水，再用60ml*2的二氯甲烷萃取，合并有机相，再用30ml饱和食盐水洗涤，然后5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓干溶剂，再用丙酮重结晶，得目标化合物化合物4（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）14.2g，收率：78.2%。
4、化合物5（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）的合成。
往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（12.0g，0.026mol）、乙腈（60ml）、吡咯烷（9.4g，0.132mol）升温至回流，搅拌反应4-6h，减压浓干溶剂，再加入甲醇（60ml），降温至-5℃-0℃，控制内温低于0℃，加入硼氢化钠（1.93g，0.052mol），氮气置换并保护，升温至室温（20-25℃）搅拌2-3h，反应完毕，将反应液倒入200ml纯化水中，析出大量类白色固体，过滤，减压干燥，再将固体用丙酮重结晶，得化合物5（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）7.2g，收率62.1%。
5、化合物6（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷-3α-醇）的合成
往洁净、干燥的100ml三口瓶中加入化合物5（6.0g，0.013mol）、二氯甲烷（30ml）、乙酰氯（1.1g，0.014mol），室温（20-25℃）搅拌反应5-6h，加入30ml水，分出二氯甲烷相，再用15ml饱和食盐水洗涤，再用5g无水硫酸钠干燥4-5h，过滤，减压浓干溶剂得淡黄色油状物化合物6（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷-3α-醇）5.7g，收率：89.7%。
7、目标化合物罗库溴铵（Ⅰ）的合成
往洁净、干燥的100ml三口瓶中加入化合物6（5.0g，0.010mol）、二氯甲烷（30ml）、3-溴丙烯（1.4g，0.012mol），避光室温（20-25℃）搅拌反应5-6h，减压浓干溶剂，得到粗品，粗品加入5ml丙酮搅拌溶解，再缓慢滴加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，氮气保护下过滤，减压干燥得目标产物罗库溴铵5.1g，收率：83.6%。
实施例2：
实施例1所得的产物罗库溴铵HPLC纯度99.79%，见图1；
结构确证数据：mp：162-166℃，H-NMR（500MHz，DMSO）：δ0.694-0.797（m，4H），δ0.902-1.030（m，4H），δ1.052-1.092（m，1H），δ1.075-1.390（m，6H），δ1.400-1.925（m，9H），δ1.930-2.170（m，6H），δ2.203（s，3H），δ2.300-2.490（d，4H），δ3.244（s，3H），δ3.533（s，5H），δ3.610-3.740（m，3H），δ3.900-4.100（m，2H），δ4.098（s，1H），δ4.247-4.262（dd，1H），δ4.357（s，1H），δ5.074-5.093（d，1H），δ5.608-5.673（m，2H），δ6.131-6.213（m，1H），见图2。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、以化合物1（5α-雄甾-2-烯-17-酮）为原料，通过先进行六元环上环氧开环，引入吗啉环，再引入官能团化五元环酮α位四氢吡咯，避免原有路线中四氢吡咯开环氧的化学选择性的问题，避免副产物的产生。
2、本发明所得目标产物纯度高，可以达到99.0%以上，简化了后处理，便于进行工业化生产。
Claims (6)
1.一种罗库溴铵（Ⅰ）1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基）吡咯溴化物新的制备方法，
由化合物1（5α-雄甾-2-烯-17-酮）为起始物料，先进行六元环上环氧开环，引入吗啉环，再引入官能团化五元环酮α位四氢吡咯，还原、酯化、季铵化制得目标化合物，
具体合成路线如下：
。
2.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在步骤一为六元环烯烃环氧化，以化合物1为反应底物，氧化剂可以选择过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、臭氧等氧化剂，其中优选间氯过氧苯甲酸，化合物1与氧化剂的当量比优选1:1.02；溶剂可以选择三氯甲烷、二氯甲烷、DMF等惰性溶剂，其中优选三氯甲烷；反应温度可以选择-5℃-30℃，其中优选0℃-5℃反应。
3.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于步骤二为环氧基开环引入吗啉环，以化合物2和吗啉为反应底物，化合物2与吗啉的当量比优选1:10，三氯化铁为催化剂；溶剂可以选择水、四氢呋喃、吗啉等，其中优选水；温度可以选择0℃-回流状态，其中优选回流温度（水为溶剂，100℃）。
4.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于步骤三为五元环羰基β位氢被溴取代，以化合物3为反应底物，溴代试剂可以选择NBS、液溴、溴化氢、溴化铜等，其中优选溴化铜，化合物3与溴代试剂的当量比优选1:3；溶剂可以选择甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF等，其中优选甲醇，反应温度为0℃-回流状态，优选回流温度（甲醇为溶剂，65℃）。
5.根权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于步骤四引入吡咯环，以化合物4和吡咯烷为反应底物，化合物4与吡咯烷的当量比优选1:5；溶剂可以选择乙腈、四氢呋喃、丙酮等，其中优选乙腈；反应温度可以选择0℃-回流状态，其中优选回流状态（乙腈为溶剂，82℃）。
6.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于步骤四引入吡咯环，后还原羰基，以引入吡咯烷后的产物为反应底物，还原剂可以选择硼氢化钾、硼氢化钠、硼烷等，其中优选硼氢化钠，化合物4与还原剂的比例优选1:2；溶剂可以选择甲醇、乙醇等，其中优选甲醇；反应温度可以选择-10℃-回流状态，其中优选20-25℃。
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