ES2286692T3 - Uso de los derivados del acido pentadienoico para el tratamiento de la hiperuricemia. - Google Patents
Uso de los derivados del acido pentadienoico para el tratamiento de la hiperuricemia. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2286692T3 ES2286692T3 ES04797525T ES04797525T ES2286692T3 ES 2286692 T3 ES2286692 T3 ES 2286692T3 ES 04797525 T ES04797525 T ES 04797525T ES 04797525 T ES04797525 T ES 04797525T ES 2286692 T3 ES2286692 T3 ES 2286692T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- methylpenta
- dienic
- group
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
El uso de un derivado de ácido pentadienóico de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de hiperuricemia y/o uno o varios desórdenes o enfermedades asociadas, y/o para la reducción del nivel de ácido úrico en suero de un sujeto. en la cual: X representa O o S; A representa tanto el radical divalente - (CH2) S-CO- (CH2) t- como el radical divalente - (CH2)s-CR3R4-(CH2) t- en los cuales los radicales s = t = 0 o bien uno de s y t tiene el valor 0 y el otro tiene el valor 1; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C15); y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, o ésteres.
Description
Uso de los derivados del ácido pentadienóico
para el tratamiento de la hiperuricemia.
La presente invención se relaciona con los
métodos para disminuir los niveles de ácido úrico en plasma y el
tratamiento de condiciones relacionadas con la gota, utilizando
derivados del ácido pentadienóico, los cuales han sido
identificados como potentes agentes hipouricémicos orales.
También se relaciona con el uso de estos
derivados para la preparación de medicamentos para estos métodos, y
de nuevos medicamentos para estos propósitos.
El ácido úrico es un producto final del
catabolismo del nucleótido de purina en humanos. La mayoría de los
mamíferos, pero no los humanos, expresan la enzima uricasa, que
además degrada el ácido úrico a alantoína. Por consiguiente,
estadísticamente los niveles de ácido úrico normales en hombres y
mujeres premenopáusicas (7 mg por decilitro o 420 mmol/litro y 6 mg
por decilitro o 360 mmol/litro respectivamente) están cerca a los
limites de solubilidad del urato (aproximadamente 7 mg /decilitro a
37º) in vitro, que impone un balance de urato fisiológico
delicado. El ácido úrico es un ácido orgánico débil. En condición de
suero de pH 7.40 y temperatura 37ºC, aproximadamente 98% de ácido
úrico se ioniza como urato monosódico.
La hiperuricemia en humanos es común y llega a
ser más común con el aumento de la edad, diversos estados
patológicos y el uso de algunos medicamentos. El incremento de los
niveles de urato en suero se pueden deber a la mejorada producción
de ácido úrico y/o excreción renal reducida de ácido úrico. La
sobreproducción de ácido úrico se puede relacionar con la ingesta
excesiva de purina en la dieta, estados de una enfermedad específica
(malignidad, psoriasis), el incremento de la entrega de ATP o los
defectos de enzima hereditarios. La excreción baja renal del ácido
úrico se puede relacionar con los defectos en el manejo renal del
ácido úrico, filtración glomerular reducido del urato o reabsorción
- secreción alterada por el túbulo proximal.
La hiperuricemia es una perturbación metabólica
que puede conducir a la gota, la cual es un problema médico común,
que afecta al menos 1 por ciento de los hombres en los Países
Occidentales. El incremento de los niveles de urato puede conducir
a la precipitación de los cristales de urato y depósito en tejido de
urato, conduce a otras manifestaciones de la gota: ataques de
artritis inflamatoria aguda, depósito tofáceo de cristales de urato
en y al rededor de las articulaciones, artritis crónica, depósito
cristales de urato en parénquima renal, y urolitiasis (todas, ya
sean solas o en combinación). La incidencia de la artritis gotosa se
incrementa 5 veces en sujetos con un nivel de urato en suero de 7 a
8.9 mg por decilitro y hasta 50 veces en sujetos con un nivel de
urato en suero de al menos 9 mg por decilitro (530 mmol por litro).
Los pacientes con gota pueden desarrollar insuficiencia renal y
enfermedad renal de estado terminal. La enfermedad renal, la cual
ha sido llamada "nefropatía gotosa", se caracteriza por una
nefropatía intersticial crónica, la cual se promueve por el
depósito medular de urato monosódico. En la inmensa mayoría de
pacientes con gota (80 - 90%), el incremento de los niveles de
urato en suero se relacionan con una excreción renal disminuida del
ácido úrico.
Por otra parte, hiperuricemia secundaria,
medicamentos asociados (i.e. agentes diuréticos, inmunosupresivos y
citotóxicos), o relacionada con diversas condiciones médicas (i.e.
varias nefropatías, desórdenes mieloproliferativos, condiciones
asociadas con la resistencia a la insulina y en receptores de
transplantes) también pueden empeorar la función del riñón que
conduce a una falla renal crónica y aguda. La sobreproducción de
orina de urato y ácido también aumenta el riesgo de la urolitiasis
de oxalato de calcio.
Todos los datos clínicos y la dirección de la
hiperuricemia y la gota se apoyan por referencias en Oxford
Textbook of Clinical Nephrology, The Kidney (Brenner &
Rector's), Renal Pathology with Clinical y Functional Correlations,
Rheumatology, Principles of Internal Medicine (Harrison's), The
Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman's) y
Terkeltaub R.A. Gout: Clinical Practice.
Ha habido interés renovado en hiperuricemia y su
efecto en el sistema cardiovascular. La relación entre el ácido
úrico y enfermedad cardiovascular ha sido examinada en al menos 20
epidemiológicos y estudios clínicos. La hiperuricemia se asocia con
el deterioro cardiovascular durante un largo plazo. Los estudios
epidemiológicos recientes han mostrado que un ácido úrico elevado
es una característica común del síndrome metabólico, que confiere
un aumento del riesgo para el desarrollo de la hipertensión,
enfermedad del corazón isquémica y accidente cardiovascular. Si la
hiperuricemia es un factor de riesgo para la enfermedad
cardiovascular (papel casual), o solamente una parte marcador del
síndrome metabólico, todavía se discute (Watanabe S et
al).
El tratamiento médico de la gota involucra no
solamente el tratamiento de la inflamación artrítica aguda y
urolitiasis sino también la disminución de los niveles de urato con
el objetivo de prevenir la enfermedad recurrente y la progresión.
Las terapias sistémicas disponibles A11 para la artritis gotosa
aguda (medicamentos anti-inflamatorios no
esteroidales, corticosteroides sistémicos y colchina) tienen efectos
adversos significantes y potencialmente severos, que pueden
contraindicar su uso y justificar la necesidad de tratamientos
alternativos y prevenir la ocurrencia o recurrencias por
disminución del nivel de urato en plasma, especialmente en sujetos
con un nivel de urato en suero sobre 9 mg/dL (530 mmol/L). La
reducción del ácido úrico en suero debajo del nivel de saturación
puede involucrar cualquiera de varias estrategias terapéuticas. El
uso de inhibidores de oxidasa xantina (por ejemplo allopurinol)
resulta en la producción disminuida del ácido úrico, pero también
se asocian con los efectos secundarios suficientemente severo para
frecuentemente garantizar el cese de la terapia, incluyendo por
ejemplo la inducción de la hipersensibilidad e interacciones
adversas fármaco-fármaco. El uso de agentes
uricosúricos aumenta la excreción del ácido úrico por consiguiente
la reducción de la concentración en plasma. Entre estos, el
probenecid, la sulfinpirazona y la benzbromarona son los más
conocidos. Todos no son disponibles universalmente y tienen muchos
efectos secundarios o contraindicaciones. Los activadores de la
proliferación de peroxisoma - receptor activado como agentes
uricosúricos fueron propuestos en WO00/47209. Ciertos mejoradores
de la sensibilidad de la insulina de esta clase, tal como la
troglitazona se propusieron para prevenir o tratar la hiperuricemia
y los desórdenes relacionados en
EP-A-0919232. Poco se sabe sobre la
posible relación entre la hiperuricemia y las enfermedades
cardiovasculares y la asociación de hiperuricemia y tales
enfermedades fue indicada para conectarse con la resistencia a la
insulina (Wortmann RL, Gout and hiperuricemia Curr. Opin. Rheumatol
2002 May; 14 (3):281-6).
De esta manera, existe una necesidad de una
investigación adicional en agentes hipouricémicos más potentes y
seguros (incluyendo uricosúricos) para proporcionar nuevos
tratamientos terapéuticos que ofrecen ventajas a los métodos
existentes.
Ahora, se descubrió inesperadamente que ciertos
derivados de los ácidos 2,4-pentadienóicos, que
fueron revelados como capaces de ser utilizados en el tratamiento
de dislipidemias, de la arterosclerosis y diabetes, son potentes
agentes anti-hiperuricémicos.
Estos derivados del ácido pentadienóico se
revelan en la aplicación de la Patente Europea
EP-A-1,140,893 y la Patente U.S.,
6,596,758 que reivindica la Prioridad Francesa 98 16574 de Diciembre
29, 1998.
La presente invención proporciona un método para
la prevención y/o el tratamiento de la hiperuricemia y/o los
desórdenes asociados o enfermedades para la administración a un
sujeto en necesidad de estos, de una cantidad efectiva de al menos
un derivado de ácido pentadienóico de la fórmula (I).
Las enfermedades asociadas con la hiperuricemia
para ser tratadas de acuerdo con la invención comprenden una o
varias de las siguientes: gota, artritis inflamatoria aguda,
depósito tofáceo de cristales de urato en y al rededor de las
articulaciones, artritis crónica, depósito de cristales de urato en
parénquima renal, urolitiasis, y enfermedad renal relacionada
también llamada nefropatía gotosa.
De acuerdo con la invención las hiperuricemias
capaces de ser tratadas no solamente comprenden hiperuricemia
primaria sino también la hiperuricemia secundaria, tal como
medicamentos asociados con hiperuricemia (por ejemplo por
diuréticos, inmunosupresivos de agentes citotóxicos), o
hiperuricemia relacionada con diversas condiciones médicas (por
ejemplo nefropatías, desórdenes mieloproliferativos, condiciones
asociadas con la resistencia a la insulina y a los
transplantes).
El sujeto a ser tratado de acuerdo con el método
de la invención puede o no puede sufrir de otras enfermedades o
desórdenes tal como por ejemplo, dislipidemias, aterosclerosis o
diabetes, o desórdenes relacionados con diabetes.
La invención también proporciona una composición
para disminuir los niveles de ácido úrico en suero en un sujeto
mediante la administración al sujeto de una cantidad de al menos un
derivado del ácido 2,4-pentadienóico de fórmula (I)
efectiva para reducir el nivel en suero de ácido úrico.
De acuerdo con una modalidad preferida de la
invención, los sujetos que se tratarán tienen niveles de ácido
úrico en suero, antes del tratamiento, igual o sobre 7 mg/dL (420
mmol/L).
Preferiblemente las condiciones que se tratarán
son gota o cualquier condición causada por niveles altos de ácido
úrico en las articulaciones o riñones o un nivel en suero sobre 9
mg/dL (530 m mol/L).
Preferiblemente la cantidad que se administrará
a un sujeto para disminuir el nivel en suero es una cantidad que
logra los niveles normales de ácido úrico.
También es posible obtener, si es necesario, la
reducción del nivel en suero hasta el 80% del nivel en suero normal
en hombres o mujeres.
El tratamiento de la invención preferiblemente
se conduce administrando el derivado del ácido
2,4-pentadienóico de fórmula (I) por la ruta oral,
pero también se puede conducir por cualquier otra ruta incluyendo
ruta parenteral tal como, por ejemplo, por inyección o
infusión.
El tratamiento de acuerdo con la invención
preferiblemente se realiza por administración de la cantidad
efectiva del derivado del ácido 2,4-pentadienóico
de acuerdo con la fórmula (I) una o dos veces por día.
La duración del tratamiento se puede adaptar
fácilmente a las condiciones del paciente, preferiblemente con el
objeto de obtener a largo plazo un nivel de ácido úrico en suero
normal.
La invención también proporciona el uso de un
derivado de ácido pentadienóico de fórmula (I) para la preparación
de un medicamento para la prevención o tratamiento de la
hiperuricemia y/o uno o varios de los desórdenes asociados o
enfermedades arriba mencionados, y/o para la reducción del nivel en
suero de ácido úrico de un sujeto.
Preferiblemente el uso, de acuerdo con la
invención, permite preparar los medicamentos para sujetos que tienen
niveles de ácido úrico en suero, antes del tratamiento, igual o
arriba de 7 mg/dL (420 \mumol/L), y más preferiblemente, donde
las condiciones que se trataran son la gota o cualquier condición
causada por niveles altos de ácido úrico en las articulaciones o
riñones o un nivel en suero sobre 9 mg/dL (530 \mumol/L).
El uso de acuerdo con la invención
preferiblemente se conduce preparando un medicamento apropiado para
la administración del derivado del ácido
2,4-pentadienóico de fórmula (I) mediante la ruta
oral, pero también se puede conducir por cualquier otra ruta
incluyendo ruta parenteral tal como, por ejemplo, por inyección o
infusión.
Preferiblemente el uso de acuerdo con la
invención permite preparar un medicamento para la administración de
la cantidad efectiva del ácido 2,4-pentadienóico o
derivado de acuerdo con la fórmula (I) una o dos veces por día.
La invención también proporciona nuevas
composiciones médicas para el tratamiento de la hiperuricemia y/o
las enfermedades o desórdenes asociados mencionados arriba que
comprenden, en un vehículo aceptable para un humano, una cantidad
efectiva de al menos un derivado del ácido
2,4-pentadienóico de la fórmula (I).
Preferiblemente esta cantidad efectiva es
sustancialmente inferior que la cantidad necesaria para el relevante
derivado del ácido 2,4-pentadienóico utilizado en
el tratamiento de la dislipidemia, aterosclerosis y diabetes.
Esta cantidad efectiva es preferiblemente 50%
inferior y más preferiblemente 90% o aún 95% inferior.
Por ejemplo, la cantidad efectiva en una dosis
para una administración diaria para un humano adulto se comprende
entre 0.15 y 4 mg/kg de un cuerpo humano, más preferiblemente entre
0.3 y 1. mg/kg.
Los compuestos utilizados de acuerdo con la
invención corresponden a la fórmula (I) debajo:
en la
cual:
X representa O o S;
A representa tanto el radical divalente
-(CH_{2})_{s}-CO-(CH_{2})_{t}-
como el radical divalente
-(CH_{2})_{s}-CR_{3}R_{4}-(CH_{2})_{t}
en los cuales los radicales s = t = 0 o bien uno
de s y t tienen el valor 0 y el otro tienen el valor 1;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{15});
R_{1} y R_{2} independientemente representan
la cadena Z definida abajo; un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}); un grupo alquenilo
(C_{2}-C_{18}); un grupo alquinilo
(C_{2}-C_{18}); un grupo arilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un opcionalmente halogenado grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) o por un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado; o un
grupo heteroarilo (C_{4}-C_{12}) mono- o
bicíclico que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O,
N y S que se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, por
un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado;
R_{3} y R_{4} independientemente toman
cualquiera de los significados dados arriba para R_{1} y R_{2},
con la excepción de la cadena Z;
o bien
R_{3} y R_{4} juntos forman una cadena
alquileno (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido
por un átomo de halógeno o por un alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
R se selecciona de un átomo de halógeno; un
grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxi; un grupo
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{18}) opcionalmente
halogenado; un grupo R_{a}-CO-NH-
o R_{a}R_{b}N-CO- [en el cual R_{a} y R_{b}
independientemente representan opcionalmente alquilo
(C_{1}-C_{18}) halogenado; un átomo de
hidrógeno; arilo (C_{6}-C_{10}) o arilo
(C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{5}) (donde las partes arilo se
sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo
alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado
o por un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado); cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado]; un grupo
alquilo(C_{1}-C_{18}) opcionalmente
halogenado; alcoxi (C_{1}-C_{18}) opcionalmente
halogenado; y arilo (C_{6}-C_{10}), arilo
(C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{5}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo
(C_{3}-C_{12}), cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{12}), cicloalqueniloxi
(C_{3}-C_{12}) o ariloxi carbonilo
(C_{6}-C_{10}) en la cual las partes arilo,
cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente por un
átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado o por alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
-OH;
p representa 0, 1, 2, 3 o 4;
Z representa el radical:
donde n es 1 o
2;
Los grupos R' independientemente representan un
átomo de hidrógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}); un grupo arilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado; o
un grupo heteroarilo (C_{4}-C_{12}) mono- o
bicíclico que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, N
y S que se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, por un
grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado o por un grupo alcoxi opcionalmente halogenado
(C_{1}-C_{5});
Y representa -OH; alcoxi
(C_{1}-C_{5}); o el grupo -NR_{c}R_{d} (en
la cual R_{c} y R_{d} independientemente representa un átomo de
hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{5}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado o por un alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado; arilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado o por un alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
O Y representa un ácido glucómico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que uno y solamente uno de R_{1} y
R_{2} representa la cadena Z.
La invención también se dirige, dependiendo de
los grupos funcionales presentes en la molécula, en las sales de
estos compuestos con los ácidos o bases farmacéuticamente
aceptables, y en los ésteres de aquellos compuestos.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) comprende
un grupo funcional ácido, por ejemplo un grupo funcional carboxilo,
el último puede formar una sal con una base inorgánica u
orgánica.
Se puede hacer mención, como ejemplo de sales
con bases orgánicas o inorgánicas, de las sales formadas con
metales y en particular metales alcalinos, alcalinotérreos y de
transición (tal como sodio, potasio calcio, magnesio o aluminio) o
con bases, tales como amoníaco o aminas secundarias o terciarias
(tal como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o
morfolina), o con aminoácidos básicos o con osaminas (tal como
meglumina) o con aminoalcoholes (tales como el
3-aminobutanol y 2-aminoetanol).
Cuando el compuesto de fórmula (I) comprende un
grupo funcional básico, por ejemplo un átomo de nitrógeno, el
último puede formar una sal con un ácido orgánico o inorgánico.
Las sales con ácidos orgánicos o inorgánicos
son, por ejemplo, las sales clorhídrato, bromhidrato, sulfato,
hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, maleato, fumarato,
2-naftalensulfonato y
para-tolueno-sulfonato.
La invención también cubre las sales que hacen
posible una separación apropiada o una cristalización apropiada de
los compuestos de la fórmula (I), tal como ácido picrico, ácido
oxálico o un ácido activo ópticamente, por ejemplo ácido tartárico,
ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico o ácido
camforsulfónico.
La fórmula (I) abarca todos los tipos de
isómeros geométricos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula
(I).
De acuerdo con la invención, el término
"alquilo" indica un radical que comprende un hidrocarburo
lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil,
tetradecil, pentadecil, hexadecil, heptadecil o octadecil.
Cuando el grupo alquilo se sustituye por uno o
más átomos de halógeno, es preferible que represente el
perfluoroalquilo y en particular pentafluoroetilo o
trifluorometilo.
El término "alcoxi" indica un grupo alquilo
según lo definido arriba unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos de
estos son los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y
hexiloxi.
El término "grupo alquileno" se entiende
que significa los grupos alquileno lineales o ramificados, es decir
radicales bivalentes que son cadenas alquilo bivalentes lineales o
ramificadas.
El término "cicloalquilo" indica grupos que
contienen hidrocarburos saturados que pueden ser mono- o policíclico
y comprenden de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8.
La preferencia se da más particularmente a los grupos cicloalquilo
monoccíclicos, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,
ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil,
cicloundecil y ciclododecil.
El término "cicloalquenilo" se entiende que
significa, de acuerdo con la invención, un grupo cicloalquilo que
muestra uno o más enlaces dobles.
El término "halógeno" se entiende que
significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" representa un grupo que
contiene un hidrocarburo aromático mono- o bicíclico que comprende
6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftil.
El término "heteroaril mono- o bicíclico"
indica grupos aromáticos monocíclico o bicíclico que comprenden uno
o más heteroátomos endocíclicos. Ejemplos de estos son los grupos
furil, tienil, pirrolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil,
isotiazolil, imidazolil, pirazolil, oxadiazolil, triazolil,
tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil, triazinil,
indolizinil, indolil, isoindolil, benzofuryl, benzothienyl,
indazolil, benzimidazolil, benzothiazolil, purinil, quinolil,
quinolizinil, iqoquinolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil,
quinoxalinil, pteridinil y benzoxepinil.
Los heteroarilos preferidos comprenden de 4 a 10
átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos.
Los grupos alquenilo y alquinilo pueden
comprender más de una insaturación.
Los grupos alquenilo comprenden insaturaciones
del tipo etilénico y los grupos alquinilo comprenden insaturaciones
del tipo acetilénico.
Los grupos arilo
(C_{6}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), heteroaril y cicloalquenilo se
sustituyen opcionalmente. La expresión "opcionalmente sustituido
por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado" indica que los citados grupos arilo, cicloalquilo,
heteroarilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados de:
- -
- átomos de halógeno;
- -
- grupos alquilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; y
- -
- grupos alcoxi opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
De la misma manera, la cadena alquileno, cuando
se sustituye, puede comprender uno o más sustituyentes idénticos o
diferentes seleccionados de los átomos de halógeno y grupos alcoxi
opcionalmente halogenados.
La expresión "opcionalmente halogenado"
significa, en el contexto de la invención, opcionalmente sustituido
por uno o más átomos de halógeno.
En el contexto de la presente invención, el
término "benzoxepina" ha sido utilizado para indicar la
estructura benzo[b]oxepine de fórmula:
De acuerdo con la invención, se da preferencia a
los compuestos en los cuales A representa el radical:
-(CH_{2})_{s}-CR_{3}R_{4}-(CH_{2})_{t}-
donde s, t, R_{3} y R_{4} son
como se definieron anteriormente para la fórmula
(I).
Otro grupo preferido de los compuestos de
fórmula (I) se compone:
\bullet de los compuestos en los cuales:
X representa O;
A representa -CR_{3}R_{4}- o
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en la cual el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} y R_{2} independientemente representan
Z; H; alquilo (C_{1}-C_{15}); alquenilo
(C_{1}-C_{15}); o fenilo opcionalmente
sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}), un átomo de halógeno o
-CF_{3};
R_{3} toma cualquiera de los significados
dados arriba para R_{1} y R_{2}, con la excepción de Z;
R se selecciona de un alquilo
(C_{1}-C_{9}); alcoxi
(C_{1}-C_{5}); fenilo o fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}), -CF_{3} o -OCF_{3}; un átomo
de halógeno; -CF_{3} y -OCF_{3};
Z representa el radical:
donde
n representa 1;
R' representa un alquilo
(C_{1}-C_{5}).
Se da preferencia, entre estos compuestos, a
aquellos en los cuales:
X representa O;
A representa -CR_{3}R_{4}-;
Z representa
\bullet o alternativamente aquellos en los
cuales:
X representa O;
A representa
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en la cual el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} y R_{2} independientemente representa
Z, un átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{5}); preferiblemente, R_{1}
representa Z; preferiblemente
R_{2} representa un átomo de hidrógeno.
R_{3} y R_{4} independientemente toman
cualquiera de los significados dados arriba para R_{1} y R_{2},
con la excepción de Z;
Preferiblemente R_{3} y R_{4}
independientemente representan un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}), más preferiblemente un metilo,
etilo, isopropilo, propilo y más preferiblemente un metilo.
Z representa
R' representa un alquilo
(C_{1}-C_{5}), notablemente un metilo o fenilo,
preferiblemente un metilo.
Significados preferidos de Y son:
- OH
- alcoxi (C_{1}-C_{5});
y
- NR_{c}R_{d} donde R_{c} y R_{d} son
como se definieron anteriormente para la fórmula (I).
Muy preferiblemente, Y representa un -OH o
-alcoxi (C_{1}-C_{5}), notablemente un metoxi,
etoxi, isopropiloxi y más preferiblemente un etoxi.
Preferiblemente R representa un alcoxi
(C_{1}-C_{5}), notablemente un metoxi, etoxi,
isopropiloxi, preferiblemente un metoxi.
Igualmente, es preferible para p tener el valor
0, 1 o 2. Preferiblemente p representa 1 o 2, más preferiblemente
1.
Un grupo preferido particularmente de los
compuestos se compone de los compuestos en los cuales:
[X representa O;
A representa
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en el cual el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} es Z y R_{2} es H;
R_{3} y R_{4} independientemente representan
un grupo alquilo (C_{1}-C_{5});
R es un alcoxi
(C_{1}-C_{5});
Z representa
en donde R' representa un metilo o
fenilo; y y representa un alcoxi
(C_{1}-C_{5})].
De acuerdo con una modalidad particularmente
ventajosa de la invención, los compuestos de los grupos preferidos,
que se definieron anteriormente son tales que p y Y toman uno de
estos significados.
Se puede hacer mención, como ejemplo de los
compuestos preferidos, de los siguientes compuestos:
- ácido (2E,
4E)-5-(2-pentil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metil-penta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2-pentil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metil-penta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2,2-dimetil-6-metoxi-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-[2-(non-6-enil)-2H-1-benzopiran-3-il]-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(4-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(6-nonil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metil-penta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(6-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-nonil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metil-penta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(4-metil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-undecanil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(5-metil-2,3-dihidrobenzoxepin-4-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
y [sic]
- ácido (2E,
4E)-5-(2,3-dihidrobenzoxepin-4-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-fenilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-fenilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7,8-dimethoxy-2,3-dihidrobenzo-xepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-7-(para-clorobenzoil)
benzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-chloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7,8-dichloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-trifluorometilo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E, 4E)-5-(3,
3,7-trimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(9-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
y sus ésteres farmacéuticamente
aceptables, tal como sus ésteres
etílicos.
El compuesto más preferido que se administrará
en los métodos de acuerdo con la invención, y se utilizará para la
preparación de los medicamentos de acuerdo con la invención, y para
ser contenido como el principio activo en los nuevos medicamentos
es el ácido
(2E,4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico
(compuesto A), o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables,
entre los cuales su éster etílico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
utilizando uno de los procedimientos descritos en
EP-A-1,140,893 o
US-B-6,596,758.
La invención adicionalmente se relaciona con las
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva
farmacéuticamente de acuerdo con la invención de un compuesto de
fórmula (I) según lo definido arriba en combinación con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones se puede administrar vía
oral en la forma de gránulos de liberación-inmediata
o liberación-controlada, cápsulas de gelatina dura
o tabletas, vía intravenosa en la forma de una solución inyectable,
vía transdérmica en la forma de un dispositivo transdérmico
adhesivo, o vía local en la forma de una solución, crema o gel.
Una composición sólida para la administración
oral se prepara por la adición de un relleno y, si es apropiado, un
aglutinante, un agente de desintegración, un lubricante, un
colorante o un potenciador del sabor al principio activo y formando
la mezcla como una tableta, una tableta cubierta, un gránulo, un
polvo o una cápsula.
Ejemplos de rellenos abarcan la lactosa, almidón
de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido
de silicona, y ejemplos de aglutinantes abarcan el poli(vinil
alcohol), poli(vinil ether), etilcelulosa, metilcelulosa,
acacia, goma adragante, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina.
Ejemplos de lubricantes abarcan estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol, silica y aceites vegetales endurecidos. El
colorante puede ser cualquiera de aquellos autorizados para su uso
en medicamentos. Ejemplos de potenciadores del sabor abarcan polvo
de cacao, menta en forma herbal, polvo aromático, menta en forma de
aceite, borneol y polvo de canela. Por supuesto, la tableta o el
gránulo se pueden cubrir apropiadamente con azúcar, gelatina o
similares.
Una forma inyectable que comprende el compuesto
de la presente invención como principio activo se prepara, si es
apropiado, mezclando el dicho compuesto con un regulador de pH, una
solución reguladora, un agente de suspensión, un agente
solubilizante, un estabilizador, un agente de tonicidad y/o un
conservante y convirtiendo la mezcla en una forma para inyección
intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un proceso
convencional. Si es apropiado, la forma inyectable obtenida puede
ser liofilizada mediante un proceso convencional.
Ejemplos de agentes de suspensión abarcan
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietil-celulosa,
acacia, goma adragante polvo, sodio carboximetilcelulosa y
monolaurato de sorbitan polietoxilado.
Ejemplos de agente solubilizante abarcan el
aceite de castor solidificado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, monolaurato de sorbitan polietoxilado y el éster
etílico de ácido graso de aceite de castor.
Además, el estabilizador abarca el sulfito de
sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras el conservante abarca
el metil p-hidroxibenzoato, etilo
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenil, cresol y
clorocresol.
Ejemplos de los compuestos útiles en la presente
invención se dan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos se dan en la
siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención ahora sera descrita con referencia
en el compuesto A.
Ejemplo experimental
1
Cuarenta y ocho voluntarios machos sanos
recibieron vía oral tanto EMD como un placebo como una sola
administración en la mañana. Se administraron seis dosis de 50 mg,
100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg y 1200 mg una vez diariamente. En
cada grupo de la dosis, 6 sujetos recibieron el compuesto A y 2
sujetos recibieron un placebo. Las concentraciónes de ácido úrico
en plasma se calcularon en todos los grupos de dosis.
En todos los sujetos que recibieron el compuesto
A, una dosis dependiente disminuyó en la concentración de ácido
úrico en plasma se observó a 24 horas en todos los grupos de dosis.
La caída de la concentración de ácido úrico en plasma fue al
rededor del 45% para la dosis probada más baja (50 mg) y el efecto
máximo se observó de la dosis de 800 mg (80%). Ningún cambio se
observó en el placebo.
Figura 1: Significa la concentración de ácido
úrico en plasma en cada dosis del grupo antes de y 24 horas después
de la ingesta del fármaco (dosis única) en sujetos que reciben el
compuesto A.
Ejemplo experimental
2
Dieciséis voluntarios machos sanos recibieron
vía oral tanto el EMD como un placebo como una administración única
en la mañana (Día 1) los siguientes 3 días después mediante una
administración repetida durante 7 días (Día 4 a Día 10); se
administraron 100 mg y 200 mg una vez diariamente. En cada grupo de
dosis, 6 sujetos recibieron el compuesto A y 2 sujetos recibieron
un placebo. Ningún cambio se observó en el placebo.
Figura 2: Significa la concentración de ácido
úrico en plasma por grupo de dosis como una función de tiempo y
dosis del fármaco en sujetos que recibieron una administración
repetida del compuesto A.
\newpage
\sqbullet Oxford Textbook of Clinical
Nephrology Second Edition. Edited by Davison A.M., Cameron J.S.,
Grünfeld J.P., Kerr D.N.S., Ritz E. and Winearls C.G. Oxford
University Press.
- 6. The patient with chronic interstitial
disease 6.4 Uric acid and the kidney. Cameron S.J., Moro F. and
Simmonds H.A. 1157-1173
- 8. The patient with renal stone disease
8.1 Aetiological factors in stone formation.
Watts R.W.E., Uric acid and urate stones,
1333-1334
8.2 The medical management of stone disease.
Sutton R.A.L.
Uric acid stones, 1352-1353
- 19.2 Handling of drugs in kidney disease.
Carmichael D.J.S.
Hyperuricemia, anti-inflammatory
agents, 2671-2672
\sqbullet The Kidney, Brenner & Rector's
Fifth Edition. Edited by Brenner B.M. W.B. Saunders
Company.
- 15. Renal hanling of organic anions and
cations and renal excretion on uric acid. Sica D.A., Schoolwerth
A.C. Urate transport 613-617
- 28. Acute renal failure. Brady H.R., Brenner
B.M., Lieberthal W.
Acute tubule necrosis.
1204-1207
Intrinsic renal azotemia, prevention. 1232
- 31. Secondary glomerular diseases. Adler S.G.,
Cohen A.H., Glassock R. J.
Medications, immunizations, and allergens.
1563-1566
- 33. Tubulointerstitial Diseases. Kelly C.J.,
Neilson E.G.
Acute interstitial nephritis.
1661-1665
Chronic interstitial nephritis, uric acid
nephropathy. 1669
- 34. Toxic Nephropathy. Cronin R., Henrich
W.L,
Nephrotoxicity of tumor cell lysis 1692
- 40. Nephrolithiasis. Asplin J.R., Favus M.J.,
Coe F.L.
Hyperuricosuria 1912-1915
Uric acid stones. 1922-1924
\sqbullet Renal Pathology with Clinical and
Functional Correlations, 2nd Edition Edited by Tisher C. C., Brenner
B. J.B. Lippincott company
- 45. Urate and Uric Acid Nephropathy,
Cystinosis, and Oxalosis. Chonko A.M., Richardson W.P.
Urate and uric acid nephropathy.
1413-1423
\sqbullet Rheumatology, Edited by Klippel
J.H., Dieppe P.A., Brooks p, Carette S., Dequeker J., Gerber L.H.,
Hazleman B.L., Keat A.C.S., Kimberly R.P., Liang M.H., Maini R.N.,
van de Putte L., Sturrock R.D., Urowitz M.B., Wollheim F.A.,
Kimberly R.P., Zvaifler N.J. Mosby.
Part 7: Disorders of Bone, Cartilage and
Connective Tissue. Dequeker J., van de Putte L.
- 12. Crystal arthropathies: Gout. Cohen M. G.
& Emmerson B.T. 12.1-12.16
Part 8: Management of Rheumatic Diseases. Brooks
P.M. & Gerber L.H
- Pharmacologic approaches, NSAIDs. Brooks P.,
10.1-10.6
- Pharmacologic approaches, Systemic
corticosteroids in rheumatology. Kirwan J.R.
11.1-11.6
- Pharmacological approaches,
Antihyperuricemics. Emmerson B.T. 15.1-15.5
\sqbullet Principles of Internal Medicine,
Harrison's 14 th Edition edited by Fauci A.S., Martin J.B.,
Braunwald E., Kasper D.L., Isselbacher K.J., Hauser S. L., Wilson
J.D., Longo D.L. McGraw-Hill
Part Ten: Disorders of the Kidney and Urinary
Tract
- 270: Acute renal failure. Brady H.R., Brenner
B.M. 1504-1513
- 271: Chronic renal failure. Lazarus J.M.,
Brenner B.M. 1513-1520
- 276: Tubulointerstitial diseases of the
kidney. Brenner B.M., Levy E., Hostetter T.H.
1553-1556
Part Thirteen: Endocrinology and Metabolism
- Section 2: Disorders of Intermediary
Metabolism 344: Gout and other disorders of purine metabolism.
Wortmann R.L. 2158-2166
\sqbullet The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Goodman & Gilman's, Ninth Edition, Edited by
Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Goodman
Gilman A. McGraw-Hill
Section IV, Autacoids; Drug Therapy of
Inflammation
- 27. Analgesic-antipyretic and
antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout.
Insel P.A.
Drug employed in the treatment of gout
647-650;
Uricosuric agents 650-653
Treatment of gout and hyperuricemia
653-655
\sqbulletTerkeltaub R.A. Gout:
Clinical Practice. N Engl J. Med 2003;
349:1647-55
\sqbulletWatanabe S, Kang
D-H, Feng L, Nakagawa T,
Kanellis J, Lan H, Mazzali M, Johnson R.
J. Uric Acid, Hominoid Evolution, and the Pathogenesis of
Salt-Sensitivity. Hypertension 2002;
40: 355-360.
Claims (29)
1. El uso de un derivado de ácido pentadienóico
de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de hiperuricemia y/o uno o varios
desórdenes o enfermedades asociadas, y/o para la reducción del
nivel de ácido úrico en suero de un sujeto.
en la
cual:
X representa O o S;
A representa tanto el radical divalente
-(CH_{2}) _{S}-CO-(CH_{2})t- como el
radical divalente
-(CH_{2})_{s}-CR_{3}R_{4}-(CH_{2})t-
en los cuales los radicales s = t = 0 o bien uno
de s y t tiene el valor 0 y el otro tiene el valor 1;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{15});
R_{1} y R_{2} independientemente representan
la cadena Z definida abajo; un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}); un grupo alquenilo
(C_{2}-C_{18}); un grupo alquinilo
(C_{2}-C_{18}); un grupo arilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico
(C_{4}-C_{12}) que comprende uno o más
heteroátomos seleccionados del O, N y S que es opcionalmente
sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado;
R_{3} y R_{4} independientemente toman
cualquiera de los significados dados anteriormente para R_{1} y
R_{2}, con la excepción de la cadena Z; o bien
R_{3} y R_{4} juntos forman una cadena
alquileno (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituida
por un átomo de halógeno o por un alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
R se selecciona de un átomo de halógeno; un
grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxi; un grupo
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{18}) opcionalmente
halogenado; un grupo R_{a}-CO-NH-
o R_{a}R_{b}N-CO- [en la cual R_{a} y R_{b}
independientemente representan un alquilo
(C_{1}-C_{18}) opcionalmente halogenado; un
átomo de hidrógeno; arilo (C_{6}-C_{10}) o
arilo (C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{5}) (cuando las partes del arilo son
opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un grupo
alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado
o por un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado; cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}) opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, por un grupo [sic] alquilo
C_{1}-C_{5} opcionalmente halogenado o por un
grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado]; un grupo alquilo (C_{1}-C_{18})
opcionalmente halogenado; alcoxi (C_{1}-C_{18})
opcionalmente halogenado; y arilo
(C_{6}-C_{10}), arilo
(C_{6}-C_{10}) alquilo
(C_{1}-C_{5}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo
(C_{3}-C_{12}), cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{12}) o cicloalqueniloxi
(C_{3}-C_{12}) en el cual las partes arilo,
cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente por un
átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado o por un alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
-OH;
p representa 0, 1, 2, 3 o 4;
Z representa el radical:
donde n es 1 o
2;
los grupos R' independientemente representa un
átomo de hidrógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}); un grupo arilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos por un
átomo de halógeno, por un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado; o
un grupo heteroarilo (C_{4}-C_{12}) mono- o
bicíclico que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, N
y S el cual se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno,
por un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5})
opcionalmente halogenado;
Y representa un -OH; un alcoxi
(C_{1}-C_{5}); o el grupo -NR_{c}R_{d} (en
el cual R_{c} y R_{d} independientemente representen un átomo
de hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{5});
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente
sustituido por un átomo de halógeno, por un alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado;
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido
por un átomo de halógeno, por un alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente halogenado o por un
alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente
halogenado;
O Y representa el ácido glucómico
Se entiende que uno y solamente uno de R_{1}
y R_{2} representa la cadena Z;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables con ácidos o bases, o
ésteres.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
caracterizado en que A representa el radical divalente
-(CH_{2})_{s}-CR_{3}R_{4}-(CH_{2})_{t}-
en el cual s, t, R_{3} y R_{4} son según lo definido en la
Reivindicación 1.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
caracterizado en que:
X representa 0;
A representa -CR_{3}R_{4}- o
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en los cuales el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} y R_{2} independientemente representan
Z; H; alquilo (C_{1}-C_{15}); alquenilo
(C_{2}-C_{15}); o fenil opcionalmente
sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}), un átomo de halógeno o
-CF_{3};
R_{3} y R_{4} independientemente toman
cualquiera de los significados dados arriba para R_{1} y R_{2},
con la excepción de Z;
R se selecciona a partir de un alquilo
(C_{1}-C_{9}); alcoxi
(C_{1}-C_{5}); fenil o fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}), -CF_{3} o -OCF_{3}; un átomo
de halógeno; -CF_{3} y -OCF_{3};
Z representa el radical:
donde
n representa 1; y
R' representa alquilo
(C_{1}-C_{5}) o arilo
(C_{6}-C_{10}).
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 3, en donde:
X representa O;
A representa
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en la cual el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} y R_{2} independientemente representan
Z, un átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{5});
R_{3} y R_{4} independientemente toma
cualquiera de los significados dados arriba para R_{1} y R_{2},
con la excepción de Z;
Z representa
y
R' representa un metil o un fenil.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{1} representa Z.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde Y es un alcoxi
(C_{1}-C_{5}).
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en donde:
Y representa -OH; alcoxi
(C_{1}-C_{5}); o -NR_{c}R_{d} en el cual
R_{c} y R_{d} son como se definieron en la Reivindicación
1.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R' es un metil.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R es alcoxi
(C_{1}-C_{5}).
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en donde p representa 0, 1 o 2.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde:
[X representa O;
A representa
-CH_{2}-CR_{3}R_{4}- en el cual el grupo
metileno nosustituido se une a X;
R_{1} es Z y R_{2} es H;
R_{3} y R_{4} independientemente representa
un grupo alquilo (C_{1}-C_{5});
R es un alcoxi
(C_{1}-C_{5});
Z representa
en donde R' representa un metil o
fenil; y Y representa un alcoxi
(C_{1}-C_{5})].
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde dicho derivado se selecciona del grupo que consiste de
- ácido (2E,
4E)-5-(2-pentil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2-pentil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2,2-dimetil-6-metoxi-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-[2-(non-6-enil)-2H-1-benzopiran-3-il]-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(4-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(6-nonil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(6-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-nonil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(4-metil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-undecanyl-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(2-fenil-2H-1-benzopiran-3-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(5-metil-2,3-dihidrobenzoxepin-4-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
y
- ácido (2E,
4E)-5-(2,3-dihidrobenzoxepin-4-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-fenilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-fenilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2Z,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7,8-dimethoxy-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-7-(para-clorobenzoil)
benzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-chloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7,8-dichloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-trifluorometilo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E, 4E)-5-(3,
3,7-trimetilo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
- ácido (2E,
4E)-5-(9-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico;
y sus ésteres farmacéuticamente
aceptables.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en donde las enfermedades asociadas con
hiperuricemia para ser tratadas comprende una o varias de las
siguientes: gota, artritis inflamatoria aguda, depósito tofáceo de
cristales de urato en y al rededor de las articulaciones, artritis
crónica, depósito de cristales de urato en parénquima renal,
urolitiasis, y enfermedad renal relacionada también llamada
nefropatía gotosa.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en donde la hiperuricemia para ser tratada
comprende la hiperuricemia primaria y secundaria, tal como
medicamentos asociados con hiperuricemia (por ejemplo por
diuréticos, inmunosupresivos de agentes citotóxicos), o
hiperuricemia relacionada con diversas condiciones médicas (por
ejemplo nefropatías, desórdenes mieloproliferativos, condiciones
asociadas con la resistencia a la insulina y a los
transplantes).
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para preparar medicamentos para los sujetos
que tienen niveles de ácido úrico en suero, antes del tratamiento,
igual o superior a 7 mg/dL (420% m/L).
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16
donde las condiciones para ser tratadas son gota o cualquier
condición causada por niveles altos de ácido úrico en las
articulaciones o los riñones o un nivel en suero superior a 9 mg/dL
(530 mmol/L).
18. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento
apropiado para la administración del derivado del ácido
2,4-pentadienóico de fórmula (I) mediante una ruta
oral.
19. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
la administración de la cantidad efectiva del ácido
2,4-pentadienóico o un derivado de acuerdo con la
fórmula (I) una o dos veces por día.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde la cantidad de dicho derivado del
ácido pentadienóico es sustancialmente inferior a la cantidad
necesaria para el derivado relevante según se utilice en el
tratamiento de la dislipidemia, aterosclerosis y diabetes.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20
en donde dicha cantidad es al menos inferior al 50%.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21
en donde dicha cantidad es al menos inferior al 90%.
23. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde la cantidad de dicho derivado de
ácido pentadienóico es de 0.15 a 4 mg/Kg del peso corporal
humano.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en donde dicha cantidad es de 0.3 a 1.0 mg/Kg del peso corporal
humano.
25. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 24 en donde dicho derivado es el ácido (2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo-xepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico,
o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, entre ellos su
éster etílico.
26. Nuevas composiciones médicas que comprenden,
en un vehículo aceptable para un humano, una cantidad efectiva de
al menos un derivado del ácido 2,4-pentadienóico
según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en
donde la cantidad efectiva en una dosis para una administración
diaria para un adulto es de 0.15 a 4 mg/kg del cuerpo humano.
27. Las composiciones médicas de acuerdo con la
reivindicación 26, en donde dicha cantidad efectiva es de 0.3 a 1.0
mg/Kg de un cuerpo humano.
28. Las composiciones médicas de acuerdo con la
reivindicación 26 o 27 formuladas para una administración oral.
29. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 26 a 28 en donde dicho derivado es el ácido
(2E,
4E)-5-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo-xepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienóico,
o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, entre ellos su
éster etílico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292973 | 2003-11-28 | ||
| EP03292973A EP1535612B1 (en) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Treatment for hyperuricemia |
| US52777303P | 2003-12-09 | 2003-12-09 | |
| US527773P | 2003-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2286692T3 true ES2286692T3 (es) | 2007-12-01 |
Family
ID=34443102
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03292973T Expired - Lifetime ES2272926T3 (es) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Tratamiento de hiperuricemia. |
| ES04797525T Active ES2286692T3 (es) | 2003-11-28 | 2004-11-02 | Uso de los derivados del acido pentadienoico para el tratamiento de la hiperuricemia. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03292973T Expired - Lifetime ES2272926T3 (es) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Tratamiento de hiperuricemia. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070099854A1 (es) |
| EP (2) | EP1535612B1 (es) |
| JP (1) | JP2007512267A (es) |
| KR (1) | KR20060111541A (es) |
| CN (1) | CN1886129A (es) |
| AR (1) | AR046676A1 (es) |
| AT (2) | ATE339200T1 (es) |
| AU (1) | AU2004294686B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0417003A (es) |
| CA (1) | CA2547543A1 (es) |
| CY (1) | CY1105308T1 (es) |
| DE (2) | DE60308390T2 (es) |
| DK (1) | DK1535612T3 (es) |
| ES (2) | ES2272926T3 (es) |
| PT (1) | PT1535612E (es) |
| RU (1) | RU2006122852A (es) |
| SI (1) | SI1535612T1 (es) |
| WO (1) | WO2005053676A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200605302B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7823417B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-11-02 | Ocv Intellectual Capital, Llc | Method of manufacturing high performance glass fibers in a refractory lined melter and fiber formed thereby |
| CN103980267B (zh) * | 2013-02-08 | 2018-02-06 | 镇江新元素医药科技有限公司 | 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2787789B1 (fr) * | 1998-12-29 | 2002-06-14 | Lipha | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations |
| WO2000047209A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-08-17 | Tularik Inc. | Methods of modulating uric acid levels |
| MXPA02010651A (es) * | 2000-04-28 | 2003-03-10 | Sankyo Co | Moduladores de receptor activado de proliferador de peroxisoma-gamma. |
| EP1389044A4 (en) * | 2001-04-18 | 2006-07-05 | Merck & Co Inc | PPAR-ALPHA-GAMMA AGONISTS OR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS |
| SE0101981D0 (sv) * | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
-
2003
- 2003-11-28 PT PT03292973T patent/PT1535612E/pt unknown
- 2003-11-28 DE DE60308390T patent/DE60308390T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-28 EP EP03292973A patent/EP1535612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-28 DK DK03292973T patent/DK1535612T3/da active
- 2003-11-28 SI SI200330497T patent/SI1535612T1/sl unknown
- 2003-11-28 ES ES03292973T patent/ES2272926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-28 AT AT03292973T patent/ATE339200T1/de active
-
2004
- 2004-11-02 CN CNA2004800352128A patent/CN1886129A/zh active Pending
- 2004-11-02 CA CA002547543A patent/CA2547543A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-02 JP JP2006540224A patent/JP2007512267A/ja active Pending
- 2004-11-02 AU AU2004294686A patent/AU2004294686B2/en not_active Ceased
- 2004-11-02 US US10/580,602 patent/US20070099854A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-02 BR BRPI0417003-2A patent/BRPI0417003A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 WO PCT/EP2004/012381 patent/WO2005053676A1/en active IP Right Grant
- 2004-11-02 ES ES04797525T patent/ES2286692T3/es active Active
- 2004-11-02 EP EP04797525A patent/EP1686983B1/en active Active
- 2004-11-02 AT AT04797525T patent/ATE366570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-02 DE DE602004007546T patent/DE602004007546T2/de active Active
- 2004-11-02 RU RU2006122852/15A patent/RU2006122852A/ru unknown
- 2004-11-02 KR KR1020067010499A patent/KR20060111541A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-11-26 AR ARP040104384A patent/AR046676A1/es unknown
-
2006
- 2006-06-27 ZA ZA200605302A patent/ZA200605302B/xx unknown
- 2006-09-20 CY CY20061101337T patent/CY1105308T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-13 US US12/686,709 patent/US20100160410A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR046676A1 (es) | 2005-12-14 |
| WO2005053676A1 (en) | 2005-06-16 |
| AU2004294686A1 (en) | 2005-06-16 |
| ATE366570T1 (de) | 2007-08-15 |
| DE60308390T2 (de) | 2007-09-06 |
| CY1105308T1 (el) | 2010-03-03 |
| BRPI0417003A (pt) | 2007-01-16 |
| US20070099854A1 (en) | 2007-05-03 |
| KR20060111541A (ko) | 2006-10-27 |
| DE602004007546T2 (de) | 2008-01-31 |
| EP1535612B1 (en) | 2006-09-13 |
| PT1535612E (pt) | 2006-12-29 |
| ZA200605302B (en) | 2007-04-25 |
| CN1886129A (zh) | 2006-12-27 |
| DE60308390D1 (de) | 2006-10-26 |
| DE602004007546D1 (de) | 2007-08-23 |
| EP1535612A1 (en) | 2005-06-01 |
| JP2007512267A (ja) | 2007-05-17 |
| ES2272926T3 (es) | 2007-05-01 |
| CA2547543A1 (en) | 2005-06-16 |
| AU2004294686B2 (en) | 2010-07-15 |
| ATE339200T1 (de) | 2006-10-15 |
| DK1535612T3 (da) | 2007-02-12 |
| US20100160410A1 (en) | 2010-06-24 |
| RU2006122852A (ru) | 2008-01-10 |
| SI1535612T1 (sl) | 2006-12-31 |
| EP1686983B1 (en) | 2007-07-11 |
| EP1686983A1 (en) | 2006-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2241350T3 (es) | Medicamento para tratar la bronconeumopatia cronica obstructiva. | |
| AU2011235301B2 (en) | Uses of DGAT1 inhibitors | |
| JPH0621070B2 (ja) | ジアゼピン含有医薬組成物 | |
| ES2647526T3 (es) | Combinación de canagliflozina y probenecid para el tratamiento de la hiperuricemia | |
| JPH0733331B2 (ja) | ジフェンヒドラミン類を含んで成る鎮痛および抗炎症組成物 | |
| ES2705726T3 (es) | Métodos para tratar el aumento de peso inducido por antipsicóticos | |
| NL8802634A (nl) | Therapeutische preparaten. | |
| EP1655026A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising diacereine and meloxicam | |
| PT622077E (pt) | Antagonistas da angiotensina ii como farmacos profilacticos ou terapeuticos para doencas renais | |
| CN102526006B (zh) | 单羧酸和二羧酸的酰胺化物在肾病治疗中的应用 | |
| US20050215601A1 (en) | Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient | |
| JP2003531856A (ja) | リン酸輸送阻害剤 | |
| ES2286692T3 (es) | Uso de los derivados del acido pentadienoico para el tratamiento de la hiperuricemia. | |
| ES2336771T3 (es) | Derivados de biguanida. | |
| KR20060004959A (ko) | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 | |
| JP3363440B2 (ja) | 脊髄小脳変性症治療剤および脊髄小脳変性症治療用組成物 | |
| PL209147B1 (pl) | Zastosowanie epotylonów do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego | |
| JP4824573B2 (ja) | 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物 | |
| EP1547585A1 (en) | Therapeutic agent for rheumatism containing benzamide derivative as active ingredient | |
| MXPA06005788A (es) | Uso de derivados de acido pentadienoico para el tratamiento de hiperuricemia | |
| KR101086040B1 (ko) | 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 | |
| JP6429401B2 (ja) | 変異を有するｉ型コラーゲンの小胞体内過剰蓄積正常化剤 | |
| ES2322148T3 (es) | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. | |
| US5489607A (en) | Use of enadoline in the treatment of benign prostatic enlargement | |
| KR20050057272A (ko) | 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 |