ES2241350T3 - Medicamento para tratar la bronconeumopatia cronica obstructiva. - Google Patents
Medicamento para tratar la bronconeumopatia cronica obstructiva.Info
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Abstract
El empleo de un compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente admisible, para fabricar un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un paciente necesitado de tal tratamiento, en donde el asterisco significa un centro quiral, y R1 se selecciona del grupo que se compone de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halo, hidroxi, alquilo de uno a tres átomos de carbono, y alcoxi de uno a tres átomos de carbono.
Description
Medicamento para tratar la bronconeumopatía
crónica obstructiva.
La presente invención tiene que ver con el empleo
de ciertos ácidos
(1,4-benzoquinon-2-il)-alcanoicos,
\omega-sustituidos, en un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Aunque no se conoce la frecuencia de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se estima que
aproximadamente 14 millones de personas en los Estados Unidos
sufren el estado, con el número estimado habiendo aumentado
aproximadamente el 42% entre 1982 y 1995. Las estimaciones de EPOC
en estudios basados en la población en los Estados Unidos oscilan
entre el 4% y el 6% de varones blancos adultos, y del 1% al 3% de
hembras blancas adultas.
En 1991 hubo 85.444 muertes debido a EPOC y
estados parecidos, una tasa de mortalidad de 18'6 por 100.000
personas, figurando el estado como la cuarta causa principal de
muerte en los Estados Unidos.
En el pasado, los métodos terapéuticos para el
tratamiento de la EPOC incluían la administración, típicamente
mediante un inhalador de dosis medida (IDM), de un broncodilatador
simpaticomimético tal como efedrina, epinefrina, o isoproterenol.
Sin embargo, el uso de estos agentes ha sido reemplazado más
recientemente por broncodilatadores más
\beta_{2}-específicos tales como metaproterenol,
albuterol, terbutalina, y bitolterol, administrados generalmente
como aerosoles.
Las formulaciones orales de liberación sostenida
de teofilina se dan, generalmente, para terapia crónica de
mantenimiento. Aunque los beneficios del tratamiento con teofilina
en pacientes con EPOC son generalmente difíciles de demostrar, esta
forma de tratamiento continúa popular.
Los anticolinérgicos tales como el sulfato de
atropina y el ipratropio, un derivado de amonio cuaternario de la
atropina, han sido utilizados para el tratamiento de la EPOC por
inhalación, aunque el primero no está aprobado para su uso. Debido a
su naturaleza de sal de amonio cuaternario, el ipratropio es
mínimamente absorbido en la corriente sanguínea y tiene menos
efectos secundarios que la atropina.
Los corticosteroides inhalados son a menudo
eficaces para asmáticos suaves a moderados, mientras que tal uso ha
sido demostrado que es eficaz en únicamente un pequeño porcentaje
de pacientes con EPOC.
Debido a la amplia frecuencia de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, y a su alta posición entre las causas
principales de muerte, existe la necesidad irresoluta del
descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes para el tratamiento y
mejora de la enfermedad.
La Patente de los Estados Unidos 5.180.742 y su
división, Patente de los Estados Unidos 5.304.658, ambas según
Terao y col., revelan una clase de derivados de quinona para su uso
en la inhibición de la actividad peroxidasa lipídica, como
antagonistas de los receptores de tromboxano A_{2}, o como
inhibidores de la actividad de la
5-lipoxigenasa.
La Patente de los Estados Unidos 5.534.548, según
Killian, revela el empleo de una clase de ácidos
(\omega-1,4-benzoquinon-2-il)-alcanoicos
sustituidos para el tratamiento o prevención de la eclampsia o
preeclampsia en mujeres embarazadas.
Aizawa y col., 1998, Prostaglandins,
Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 59 (3),
185-190, revela el empleo de seratrodast en
asmáticos.
Conforme a la presente invención, se proporciona
un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, comprendiendo la administración a un paciente, necesitado
de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente admisible, teniendo la
estructura:
en donde el asterisco significa un
centro quiral, y R^{1} se selecciona del grupo que se compone de
fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con uno o más grupos
seleccionados, independientemente, de halo, hidroxi, alquilo de uno
a tres átomos de carbono, y alcoxi de uno a tres átomos de
carbono.
La Figura 1 es un diagrama de Venn de diversos
estados de enfermedades pulmonares que ilustran el campo de
aplicación de la definición de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica por lo que concierne a la presente invención.
La Figura 2 es una representación gráfica del
volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF_{1}), de pacientes
que toman parte en el estudio.
Las Figuras 3 y 4 son representaciones gráficas,
respectivamente, de los flujos espiratorios pico p.m. y a.m. para
pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 5 es una representación gráfica del
porcentaje de cambios, a partir de la línea de base, en la
ventilación voluntaria máxima de espiración en doce segundos
(MVV_{12}), de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 6 es una representación gráfica de la
distancia cubierta por los pacientes en el ensayo del ejercicio de
paseo de seis minutos.
La Figura 7 es una representación gráfica del
cambio, a partir de la línea de base, en el síntoma de silbido por
EPOC de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 8 es una representación gráfica de los
cambios, a partir de la línea de base, en el síntoma de opresión en
el pecho por EPOC de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 9 es una representación gráfica de los
cambios, a partir de la línea de base, del síntoma de tos por EPOC
de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 10 es una representación gráfica de los
cambios, a partir de la línea de base, en el síntoma de disnea por
EPOC de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 11 es una representación gráfica de las
respuestas de pacientes al Cuestionario sobre Calidad de Vida con
respecto al dominio.
La Figura 12 es una representación gráfica de las
respuestas de pacientes al Cuestionario sobre Calidad de Vida con
respecto a la fatiga.
La Figura 13 es una representación gráfica de las
respuestas de pacientes al Cuestionario de la Enfermedad
Respiratoria Crónica con respecto a la disnea.
La Figura 14 es una representación gráfica de las
respuestas de pacientes al Cuestionario de la Enfermedad
Respiratoria Crónica con respecto a la función emocional.
La Figura 15 es un histograma que presenta el
cambio, a partir de la línea de base, en la valoración de los
síntomas diarios de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 16 es un histograma que presenta el
cambio, a partir de la línea de base, en la valoración de los
síntomas nocturnos de pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 17 es una representación gráfica de los
cambios, a partir de la línea de base, en la facilidad de arrancar
esputos en pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 18 es una representación gráfica de los
cambios, a partir de la línea de base, en la necesidad de
broncodilatador PRN en pacientes que toman parte en el estudio.
La Figura 19 es una representación gráfica del
malestar por tos y opresión/congestión de pacientes que toman parte
en el estudio.
La Figura 20 es una representación gráfica de la
frecuencia de episodios de tos de pacientes que toman parte en el
estudio.
La Figura 21 es una representación gráfica de la
gravedad de la tos de pacientes que toman parte en el estudio.
Como se utiliza por todas partes de esta
especificación y reivindicaciones adjuntadas, los siguientes
términos tienen los significados atribuidos.
El término "tratamiento" significa el alivio
de los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o
preservación de la función pulmonar y/o la mejora general en la
calidad de vida percibida por el paciente con respecto a las
condiciones y síntomas de la enfermedad.
Las distinciones entre las definiciones de
obstrucción de las vías respiratorias, bronquitis crónica,
bronquitis obstructiva crónica, enfisema pulmonar, enfisema
obstructivo crónico, bronquitis asmática crónica, y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica están elegantemente presentadas en
"The Merck Manual", 16^{th} Ed., págs.
658-659, Merck Research Laboratories, Rahway, N.
J., 1992.
El término "obstrucción de las vías
respiratorias" se refiere a una resistencia incrementada al
flujo de aire, manifestada por descubrimientos espirométricos
característicos.
El término "bronquitis crónica" se refiere
al estado asociado con la exposición prolongada a irritantes
bronquiales no específicos, y está acompañado por hipersecreción de
mucosidad y cambios estructurales en los bronquios.
El término "bronquitis obstructiva crónica"
significa el estado de enfermedad asociado frecuentemente con los
síntomas de la bronquitis crónica en el que la enfermedad de las
vías respiratorias pequeñas ha progresado hasta el punto de que
existe una obstrucción de las vías respiratorias clínicamente
significativa.
El término "enfisema pulmonar" se refiere a
la distensión de los espacios aéreos distales a los bronquiolos
terminales no respiratorios, acompañada por cambios destructivos de
las paredes alveolares.
El término "enfisema obstructivo crónico"
tiene que ver con el estado cuando ha existido suficiente pérdida
de retracción pulmonar para permitir un acusado colapso de las vías
respiratorias en la espiración, conduciendo al modelo fisiológico de
obstrucción de las vías respiratorias.
El término "bronquitis asmática crónica" se
refiere a un estado asmático subyacente en pacientes cuyo asma ha
llegado a ser tan persistente que está presente una obstrucción
crónica al flujo de aire, clínicamente importante, a pesar de la
terapia antiasmática.
El término "enfermedad pulmonar obstructiva
crónica", o EPOC, se define como un estado de enfermedad
generalmente progresivo, debido a una bronquitis obstructiva
crónica o a un enfisema obstructivo crónico, los cuales pueden estar
acompañados por hiperreactividad de las vías respiratorias y puede
ser parcialmente reversible.
La compleja relación entre las definiciones de
bronquitis crónica, enfisema, asma, y EPOC puede ser vista más
fácilmente aludiendo a la disposición esquemática de enfermedades al
paso de aire, adaptado de Am. J. Respiratory and Critical Care
Med., 152: S78-S83 (1995), y mostrado en
la Figura 1.
En la Figura 1, un diagrama de Venn muestra
diversos conjuntos de poblaciones de pacientes, con las
representaciones gráficas de los subconjuntos en el diagrama no
pretendiendo representar las poblaciones reales de pacientes. En el
diagrama, las poblaciones de pacientes con bronquitis crónica,
enfisema, y asma están representadas cayendo dentro de uno de los
tres círculos solapados indicados. Los pacientes que padecen de
obstrucción de las vías respiratorias caen dentro de la caja
rectangular. Los pacientes que tienen enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) son aquellos que caen dentro de las
clasificaciones de subconjuntos sombreados.
Los pacientes que no experimentan obstrucción al
flujo de aire, pero tienen bronquitis crónica (subconjunto 1),
enfisema (subconjunto 3), o ambos (subconjunto 2), no están
incluidos en la definición de EPOC. Asimismo, no se considera que
tienen EPOC aquellos con asma cuya obstrucción al flujo de aire es
completamente reversible (subconjunto 10).
En muchos casos, sin embargo, no es posible
diferenciar fácilmente los pacientes asmáticos con obstrucción al
flujo de aire, que no remite completamente, de pacientes con
bronquitis crónica y enfisema que tienen obstrucción al flujo de
aire parcialmente reversible con hiperreactividad de las vías
respiratorias. De este modo, los pacientes con asma no remitente
(subconjuntos 7, 8, y 9) están clasificados como teniendo EPOC.
La bronquitis crónica y el enfisema con
obstrucción al flujo de aire ocurren a menudo juntos (subconjunto
5), y algunos pacientes pueden tener también asma asociado con
estos dos trastornos (subconjunto 8).
Las siglas para las mediciones espirométricas son
aquellas utilizadas generalmente en la comunidad médica.
"VEF_{1}" significa el volumen espiratorio forzado durante
un segundo, medido por técnicas espirométricas estándar.
"CVF" significa la capacidad vital forzada,
y "MVV_{12}" significa la ventilación voluntaria máxima en
doce segundos, ambas medidas también por espirometría.
Los compuestos contemplados, que caen dentro del
campo de aplicación de los medicamentos de la presente invención, se
seleccionan a partir de aquellos definidos por la fórmula genérica
I, dada arriba en el Sumario de la Invención, o una sal o
profármaco de los mismos farmacéuticamente admisibles. El compuesto
preferido del medicamento de la presente invención es el ácido
(\pm)-7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-7-fenilheptanoico
(conocido genéricamente como seratrodast), o una sal o profármaco
del mismo farmacéuticamente admisible, e incluye enantiómeros
individuales y mezclas de los mismos, abarcando la mezcla racémica.
Ambos compuestos demostraron estar sistémicamente disponibles a
continuación de la administración oral, y estudios de farmacología
preclínica demuestran que ambos enantiómeros son farmacológicamente
activos.
Los compuestos de la presente invención se
preparan mediante los métodos detallados en las Patentes de los
Estados Unidos 5.180.742 y 5.304.658. El aislamiento de cualquiera
de las formas enantioméricas R(+) o S(-) de los compuestos se lleva
a cabo mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como la
formación convencional de una mezcla de sales diastereoméricas con
una base ópticamente activa tal como
(-)-1-feniletilamina,
(+)-1-feniletilamina, u otras,
seguido por recristalizaciones selectivas y regeneración de la
forma ácido libre de los compuestos a partir de sus sales
diastereoméricas separadas. Alternativamente, los compuestos se
pueden separar en columnas cromatográficas quirales o mediante HPLC
de fase inversa utilizando métodos también conocidos en la
técnica.
La función ácido carboxílico de los compuestos de
la presente invención es transformada en una sal farmacéuticamente
admisible por disolución en un disolvente apropiado y posterior
neutralización con la base seleccionada. Como se utiliza aquí, el
término "sal farmacéuticamente admisible" se refiere a aquellas
sales que están dentro del campo de aplicación del buen criterio
médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de
humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y
otras, y son equivalentes a una razonable relación
beneficio/riesgo.
En la técnica de la formulación farmacéutica son
conocidas las sales farmacéuticamente admisibles. Por ejemplo, S. M.
Berge y col. describen sales farmacéuticamente admisibles,
detalladamente, en J. Pharmaceutical Sciences, 66:
1-19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in
situ durante el aislamiento final y purificación de los
compuestos de la invención o, por separado, haciendo reaccionar la
función ácido libre con una base orgánica o inorgánica
apropiada.
apropiada.
Las sales representativas, farmacéuticamente
admisibles, de los compuestos utilizados en el medicamento de esta
invención incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos
tales como sales de aluminio, calcio, sodio, litio, potasio,
magnesio y zinc, y otras. Las sales adicionales farmacéuticamente
admisibles incluyen, cuando sean apropiadas, cationes no tóxicos de
amonio, amonio cuaternario, y amina formados con la función
carboxilo de los compuestos contemplados para su uso en el
medicamento de la invención.
Los compuestos contemplados para su uso en el
medicamento de la presente invención pueden ser también
administrados en forma de un profármaco farmacéuticamente
admisible. El término "profármaco" tiene que ver con compuestos
que se transforman rápidamente in vivo para producir los
compuestos matriz de Fórmula (I), como por ejemplo, mediante
hidrólisis en sangre. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una
discusión completa del concepto de profármaco en
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14
del Ciclo A. C. S. Symposium, American Chemical Society (1975).
Ejemplos de éteres, por ejemplo, útiles como
profármacos para compuestos conteniendo grupos carboxilo, pueden ser
encontrados en las páginas 14-21 de Bioreversible
Carriers in Drug Design: Theory and Application, editado por E.
B. Roche, Pergamon Press (1987).
El término "grupo éster profármaco" se
refiere a cualquiera de los diversos grupos formadores de éster que
se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos
éster profármacos incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo,
ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros tales grupos
conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas para su uso en el
medicamento de la presente invención constan de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención,
formulado junto con uno o más soportes farmacéuticamente admisibles.
Como se utiliza aquí, el término "soporte farmacéuticamente
admisible" significa un rellenante sólido, semisólido o líquido
inerte no tóxico, diluyente, material de encapsulación o
formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materias
que puedan servir como soportes farmacéuticamente admisibles son
los azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones
tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus
derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y
acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco;
aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de
algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilénglicol;
ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar;
agentes tamponadores tales como hidróxido magnésico e hidróxido de
aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salino isotónico;
solución Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponadas con
fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales
como laurilsulfato sódico y estearato magnésico. En la composición
también pueden estar presentes agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes,
saborizantes y perfumantes, según el buen sentido del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser
administradas a humanos oralmente, parenteralmente, subcutáneamente,
o como aerosol para inhalación.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
admisibles. Además del principio activo, las formas de dosificación
líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en
la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes,
agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol,
1,3-butilénglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva,
ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilénglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y
mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como
agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes
edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, pueden
ser formuladas según la técnica conocida utilizando agentes
dispersantes o humectantes apropiados, y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril puede ser también una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente admisible, por ejemplo, como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la
solución Ringer, la solución de cloruro sódico USP e isotónica.
Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean
convencionalmente aceites fijos estériles. Para este fin, se puede
emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se utilizan
ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro
de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en
forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o
dispersar en agua estéril, u otro medio inyectables estéril, antes
de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco
administrado intramuscularmente o subcutáneamente, a menudo es
conveniente retardar la absorción del fármaco después de la
inyección. Esto puede ser realizado mediante el empleo de una
suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con escasa
solubilidad en agua. Entonces, la velocidad de absorción del
fármaco depende de su velocidad de disolución, la cual, a su vez,
puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción demorada de una forma de fármaco
administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas
inyectables de depósito se fabrican formando matrices
microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales
como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero
concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de
fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables abarcan los
poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las
formulaciones inyectables de depósitos se preparan también
entrampando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean
compatibles con los tejidos corporales.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte
inerte farmacéuticamente admisible, tal como citrato sódico o
fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o expansores tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia; c)
humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata
o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato
sódico; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina;
f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; g) agentes tensoactivos tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales
como caolín y arcilla bentonítica; e i) lubricantes tales como
talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilénglicoles
sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso
de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación
también puede contener agentes tamponantes. Las composiciones
sólidas de tipo similar se pueden emplear también como rellenantes
en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando
excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como
polietilénglicoles de alto peso molecular y otros.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con
recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Pueden contener, opcionalmente, agentes opacificantes
y pueden ser también de una composición tal que liberen únicamente
el principio(s) activo o, preferentemente, en cierta parte
del tracto intestinal, opcionalmente, o de una manera retardada.
Ejemplos de composiciones intercaladoras que se puedan utilizar
incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las composiciones sólidas de tipo similar se
pueden emplear también como rellenantes en cápsulas de gelatina
rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa
o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular y otros.
Los compuestos activos pueden estar también en
forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con
recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos controladores de la liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En
tales formas de dosificación sólida, el principio activo puede ser
mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa,
lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden
comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales
que no sean diluyentes, por ejemplo, lubricantes de compresión y
otros ayudantes de compresión tales como estearato magnésico y
celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y
píldoras, las formas de dosificación también pueden contener agentes
tamponantes. Pueden contener, opcionalmente, agentes opacificantes y
pueden ser también de una composición tal que liberen únicamente el
principio(s) activo o, preferentemente, en cierta parte del
tracto intestinal, opcionalmente, o de una manera retardada.
Ejemplos de composiciones intercaladoras que se puedan utilizar
incluyen sustancias polímeras y ceras.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además
del principio activo de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos
cálcicos y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los
aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados
tales como clorofluorohidrocarburos.
Conforme al medicamento de la presente invención,
los estados subsumidos bajo la definición anterior de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son tratados, en un paciente
necesitado de tal tratamiento, administrando al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en
cantidades tales y durante el tiempo que sean necesarios para
lograr el resultado deseado. Mediante "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de la invención se quiere decir una
cantidad suficiente del compuesto para mejorar efectivamente el
desarrollo de la enfermedad y/o aliviar uno o más síntomas de la
EPOC, o mejorar la calidad de vida en un paciente a una razonable
relación beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico.
Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de los
compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos,
por el médico encargado, dentro del campo de aplicación del buen
criterio médico. El nivel de dosis específico, terapéuticamente
eficaz para cualquier paciente, dependerá de diversos factores
incluyendo la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto
empleado, la composición específica empleada, la edad, peso
corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de
administración, vía de administración, y velocidad de excreción del
compuesto empleado, la duración del tratamiento, fármacos utilizados
en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado,
y de factores parecidos conocidos en las técnicas médicas. Puesto
que algunos de estos parámetros varían de paciente a paciente, una
técnica conocida, utilizada por los médicos generales para
determinar la dosis adecuada para un paciente concreto, es el
"titular la dosis" del paciente, esto es, utilizando la
técnica de empezar con una dosis inferior a la necesaria para
obtener el efecto deseado, y aumentando gradualmente la dosis con el
tiempo hasta que se obtenga el beneficio terapéutico deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas
o divididas, puede estar en cantidades que oscilen entre
aproximadamente 0'5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales
cantidades, o submúltiplos de las mismas, para confeccionar la dosis
diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente
invención comprenden la administración, a un paciente necesitado de
tal tratamiento, de aproximadamente 50 mg hasta unos 1.000 mg, o más
típicamente, de unos 250 mg hasta unos 800 mg del
compuesto(s) de esta invención, por día, en dosis únicas o
múltiplos.
En un estudio aleatorio doble ciego en grupos
paralelos, conducido con 498 pacientes padeciendo EPOC moderada a
grave, un compuesto representativo de la presente invención, ácido
(\pm)-7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-7-fenilheptanoico
(seratrodast), demostró una mejora sobre los valores de la línea de
base en el grupo de pacientes recibiendo seratrodast, en la mejora
de las puntuaciones de VEF_{1} y en las medidas de los pacientes
observados de síntomas tales como tos, opresión en le pecho,
respiración fatigosa, y silbido, como se demostró mediante los datos
representados gráficamente en las Figuras 2 a 21.
El estudio constó de un periodo de introducción
de placebo de dos semanas, seguido por periodo de tratamiento doble
ciego de catorce semanas. Al final del periodo de introducción de
placebo de dos semanas, se determinó la elegibilidad de los
pacientes para entrar en el periodo doble ciego de catorce semanas,
basada en los criterios de admisión del escrutinio del estudio y en
un examen de los apuntes diarios del paciente y la conformidad a la
dosificación durante la introducción de dos semanas.
Durante el periodo doble ciego de catorce semanas
del estudio, antes de administrar en cada visita se midieron las
puntuaciones de disnea pre y posejercicio, las mediciones
espirométricas (incluyendo VEF_{1}, CVF, y MVV_{12}), Escala de
Síntomas Totales de la EPOC, índice de tos y esputos, y la
capacidad de ejercicio.
En el periodo de tratamiento, los pacientes
fueron seleccionados en grupos al azar para recibir placebo, y 80
mg, 160 mg, y 240 mg de seratrodast. La Tabla 1 muestra la
distribución de pacientes entre los grupos que reciben placebo y las
diversas dosis del compuesto de ensayo.
| Grupo de Estudio | Nº de Pacientes | Medicación Recibida |
| 1 | 119 | 240 mg/día de seratrodast |
| 2 | 127 | 160 mg/día de seratrodast |
| 3 | 125 | 80 mg/día de seratrodast |
| 4 | 127 | placebo |
Se permitió que los pacientes utilizasen
teofilina e ipratropio si habían estado recibiendo esas medicaciones
en el momento del inicio del estudio. A todos los pacientes se les
suministró un \beta-agonista inhalado, albuterol
(Ventolín), con las instrucciones de usar esta medicación si lo
necesitasen. Sin embargo, se dio instrucciones a los pacientes de
abstenerse de utilizar el albuterol ocho horas antes de cada visita
del estudio. En el caso de que el paciente no obedeciese estas
instrucciones de dosificación, se reprogramó la visita del estudio
para ese paciente.
Los puntos finales primarios del estudio
incluyeron paseo de seis minutos y puntuaciones de síntomas
combinados (silbido, disnea, opresión en el pecho, tos). Los puntos
finales secundarios incluyeron mediciones de la función pulmonar
(VEF_{1}, CVF, y MVV_{12}), el cuestionario de calidad de vida
Guyatt, y el cuestionario del índice de tos y esputos. A los
pacientes también se les pidió relatar, en un diario, los síntomas
diarios y nocturnos, el empleo del \beta-agonista,
y el flujo espiratorio pico a.m. y p.m.
La capacidad de ejercicio (distancia cubierta en
un paseo de 6 minutos), las puntuaciones de disnea, prueba de la
función pulmonar (espirométrica), incluyendo VEF_{1}, CVF, y
MVV_{12}, fueron realizadas al comienzo y al final del periodo de
introducción ciego simple, y a intervalos de dos y cuatro semanas
durante todo el estudio.
Los sujetos normales tienen un VEF_{1} entre
2'5-3'0 litros/segundo, dependiendo de su tamaño,
género y edad. Los pacientes inscritos en esta prueba tenían un
VEF_{1} de línea de base promedio de 1'15 litros/segundo. Durante
las primeras cuatro semanas del estudio, los pacientes que recibían
seratrodast demostraron una mejora clínicamente significativa en la
función pulmonar medida mediante el VEF_{1}. Esta mejora en la
función pulmonar fue mantenida durante la duración íntegra del
estudio, de manera que hubo una diferencia (basada en valores
medios) de aproximadamente 42-88 ml en el VEF_{1}
entre los grupos con placebo y tratados (Figura 2). En la EPOC, los
pacientes que reciben cuidado estándar muestran un deterioro
progresivo de la función pulmonar, medida como VEF_{1}, de entre
60 y 120 ml al año. La mejora obtenida mediante la administración de
seratrodast según la invención produjo una drástica y significativa
mejora en la función pulmonar, la cual, si se mantenía, mejorará el
estado de salud global y mortalidad del paciente.
Esta mejora en el VEF_{1} también se reflejó en
las mediciones de los FEP p.m. y a.m., como se muestra en las
Figuras 3 y 4. El grupo de 240 mg mostró una mejora de 8'8
litros/minuto sobre el del placebo en la medición a.m., y una mejora
de 19'6 litros/minuto sobre el placebo en la medición p.m. (valores
medios). El FEP refleja la variación día a día en la función
pulmonar y, por lo tanto, una mejora en esta función es una
evidencia confirmatoria de un beneficio en la función pulmonar.
Como se muestra en la Figura 5, las mediciones de
MVV_{12} también indicaron una tendencia favorable en los grupos
de seratrodast, con una mejora entre un 3'2% y un 8'0% sobre el
placebo.
Se dirigió un paseo de seis minutos (distancia)
con cada paciente para reflejar la capacidad de ejercicio del
paciente. Durante un periodo de seis minutos, se pidió a cada
paciente caminar de acá para allá, a su propio ritmo, entre dos
sillas colocadas 100 pies separadamente, cubriendo tanta distancia
como fuese posible en el tiempo asignado. Al final de los seis
minutos, se midió la distancia total cubierta por el paciente hasta
el pie más próximo, y se valoró la dificultad respiratoria. Como se
muestra en la Figura 6, todos los grupos tratados mostraron algún
beneficio, en términos de la distancia cubierta, cuando se
compararon con los grupos tratados con placebo.
Se midieron los cuatro síntomas principales de la
EPOC (silbido, opresión en el pecho, tos, y disnea) en una escala
de cuatro puntos. En esta escala, 0 representaba ningún síntoma,
mientras que 4 representaba síntomas graves. Los grupos de
seratrodast seleccionados mostraron un beneficio modesto, comparados
con el placebo, para la opresión en el pecho y el silbido, aunque el
beneficio del fármaco no se reflejó en las mediciones de disnea o
de tos (Figuras 7-10).
El instrumento de calidad de vida Guyatt midió
cuatro categorías: dominio, fatiga, disnea, y funcionamiento
emocional, en una escala de 1 a 7 puntos. En esta escala, 1
representaba "lo peor" y 7 representaba "lo mejor" en
términos del síntoma o cualidad a medir. Los pacientes tratados con
seratrodast mostraron una mejora en las cuatro categorías cuando se
compararon con pacientes tratados con placebo, con la excepción en
la medición de fatiga del grupo de 160 mg (Figuras
11-14).
Los pacientes también mantuvieron un diario
durante el estudio, y registraron lo siguiente: síntomas durante el
día y durante la noche, FEP a.m. y p.m. (con la ayuda de un medidor
de flujo máximo Wright), el uso de albuterol
(beta-agonista), registrando el número de ocasiones
de uso cada día así como el número de soplos administrados por
día.
No se observaron diferencias entre los grupos
tratados y no tratados en la experiencia de los síntomas de día y de
noche registrados en los diarios (Figuras 15 y 16). Sin embargo,
hubo una drástica mejora en el FEP a.m y p.m. para los pacientes
tratados con seratrodast cuando se compararon con los pacientes
tratados con placebo [Figura 3 (a.m.) y Figura 4 (p.m.)]. Este
notable beneficio del fármaco justifica el efecto VEF_{1}
observado arriba, e indica la mejora de la función pulmonar con la
administración del fármaco. El empleo del
beta-agonista no fue significativamente afectado por
el tratamiento con seratrodast, excepto que se observó la tendencia
hacia el uso reducido en el grupo tratado con 240 mg de seratrodast
comparado con el de placebo.
Por último, se midieron los síntomas relacionados
con tos y esputos, utilizando un Índice de tos y esputos. Este
cuestionario medía las categorías siguientes en una escala de
1-5 ó 7 puntos: frecuencia de tos
(1-5), gravedad de la tos (1-5),
incomodidad/opresión por tos (1-5), necesidad del
empleo de un broncodilatador en aerosol, y facilidad de arrancar
esputos desde el principio hasta el final del día
(1-7).
En estas escalas, 1 representó síntomas suaves o
ausentes, y 5 ó 7 representaron síntomas peores o más graves. Los
resultados de estos cuestionarios están mostrados en las Figuras 17
a 21. Los resultados indican un sustancial beneficio en el arranque
de esputos para todos los grupos que recibieron seratrodast
comparados con placebo, con un beneficio máximo obtenido en el
grupo de 240 mg (Figura 17). Todos los grupos mostraron una pequeña
reducción en la necesidad de broncodilatador comparados con placebo
(Figura 18). Además, todos los grupos tratados con fármaco mostraron
una pequeña mejora en la opresión en el pecho, con el grupo de 240
mg mostrando la máxima diferencia a partir del placebo (Figura 19).
Por la frecuencia de tos y gravedad de la tos, dos de los tres
grupos tratados con seratrodast mostraron un pequeño beneficio
cuando se compararon con grupos tratados con placebo, sin embargo,
en cada medición, uno de los tres grupos tratados con seratrodast
no fue tan bueno como el placebo (Figuras 20 y 21).
En total, los datos presentados en las Figuras
2-21 indican que la administración de ácido
(\pm)-7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-7-fenilheptanoico
(seratrodast) es eficaz en el tratamiento de pacientes que padezcan
de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mejorando la progresión
de la enfermedad, medida por VEF_{1}. Ciertos síntomas del estado
de la enfermedad fueron modificados por el tratamiento con
seratrodast, así como la mejora de la calidad de vida de los
pacientes.
Aunque lo que se ha demostrado y descrito son las
formas de realización preferidas de la invención, no son para ser
leídas como limitantes del campo de aplicación de la invención, ya
que está definida por las reivindicaciones adjuntadas.
Claims (9)
1. El empleo de un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o profármaco del mismo
farmacéuticamente admisible, para fabricar un medicamento para
tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un paciente
necesitado de tal
tratamiento,
en donde el asterisco significa un centro quiral,
y
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de
- fenilo no sustituido;
- fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de
- halo,
- hidroxi,
- alquilo de uno a tres átomos de carbono, y
- alcoxi de uno a tres átomos de carbono.
2. El empleo de un compuesto que tiene el nombre
de ácido
(\pm)-7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-7-fenilheptanoico,
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente admisible, para
fabricar un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, en un paciente necesitado de tal
tratamiento.
3. El empleo de un compuesto que tiene el nombre
de ácido
R(+)-7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-7-fenilheptanoico,
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente admisible, para
fabricar un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, en un paciente necesitado de tal
tratamiento.
4. El empleo según alguna de las Reivindicaciones
1 a 3, en donde dicho paciente necesitado de tratamiento padece de
obstrucción de las vías respiratorias asociada con bronquitis
crónica.
5. El empleo según alguna de las Reivindicaciones
1 a 3, en donde dicho paciente necesitado de tratamiento padece de
obstrucción de las vías respiratorias asociada con enfisema.
6. El empleo según alguna de las Reivindicaciones
1 a 3, en donde dicho paciente necesitado de tratamiento padece de
obstrucción de las vías respiratorias asociada con bronquitis
crónica y enfisema.
7. El empleo según alguna de las Reivindicaciones
1 a 6, en donde dicho paciente necesitado de tratamiento es
asmático.
8. El empleo según la Reivindicación 2, en donde
dicho medicamento es para administración oral de una dosis diaria de
dicho compuesto, oscilando entre unos 50 y 1.000 mg.
9. El empleo según la Reivindicación 8, en donde
dicho compuesto es el enantiómero R(+), o una sal o profármaco del
mismo farmacéuticamente admisible.
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