ES2282564T3 - Analogicos de la captotecina opticamente puros. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (IA) en la cual R1 representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halo o -OSO2R10; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF3 o OCF3; R7, R8 y R9 y R10 representan, independientemente, un radical alquilo inferior; representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes,o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; m es un número entero comprendido entre 0 y 6; quedando entendido que cuando el término inferior se refiere a un radical alquilo, esto significa como máximo 6 átomos de carbono, y cuando R2 representa H, entonces: * R6 representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF3, y/o. * al menos uno de los radicales R3, R4 o R5 representa -OSO2R10; quedando entendido igualmente que el término arilo designa un radical elegido entre fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o indenilo, o sus sales de adición de estos últimos.
Description
Analógicos de la camptotecina ópticamente
puros.
La camptotecina es un compuesto natural que se
aisló por primera vez de las hojas y de la corteza de la planta
china denominada camptotheca acuminata (véase Wall y sus
colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). La
camptotecina es un compuesto pentacíclico constituido de un
fragmento de
indolizina-[1,2-b]-quinolina
fusionado con una \alpha-hidroxilactona de seis
eslabones. El carbono en posición 20, que lleva el grupo
\alpha-hidroxi, es asimétrico y confiere a la
molécula un poder rotativo. La forma natural de la camptotecina
posee la configuración absoluta "S" en el carbono 20 y
responde a la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La camptotecina presenta una actividad
antiproliferativa en varias razas celulares cancerosas, que
comprenden las razas celulares de tumores humanos del colón, del
pulmón y de mama (Suffness, M. y colaboradores: The Alkaloids
Chemistry and Farmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, pág. 73
(Academic Press, 1985)). Se sugiere que la actividad
antiproliferativa de la camptotecina esté en relación con su
actividad inhibidora de la topoisomerasa I del ADN.
Se indicó que la
\alpha-hidroxilactona era una exigencia absoluta a
la vez para la actividad in vivo e in vitro de la
camptotecina (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., y
sus colaboradores, ed., pág. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. y sus
colaboradores, Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg y sus
colaboradores, J. Med. Chem. 32: 715 (1982) y Crow y sus
colaboradores; J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)). Se describen algunos
derivados de la camptotecina con una
\alpha-hidroxilactona por ejemplo en la solicitud
de patente internacional nº WO 98/35940. La firma solicitante puso
a punto a continuación una nueva clase de análogos de la
camptotecina en los cuales una
\beta-hidroxilactona substituye a la
\alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina
(véase las solicitudes de patente internacionales nº WO 97/00876, WO
98/28304 y WO 98/28305).
La presente solicitud se refiere a nuevos
análogos \beta-hidroxilactónicos de la
camptotecina cuya actividad biológica, expresada por ejemplo en
términos de concentraciones inhibidoras de la proliferación de
colonias celulares tumorales, es, de manera inesperada, superior a
la actividad de los compuestos ya conocidos. La invención tiene
igualmente por objeto, como medicamentos, los compuestos
anteriormente citados así como las composiciones farmacéuticas que
las contienen. La invención se refiere igualmente a un nuevo
procedimiento de preparación de compuestos según la invención.
La invención tiene, por lo tanto, por objeto los
compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque responden,
bien sea a la fórmula I_{A}:
en la
cual
- R_{1}
- representa un radical alquilo inferior;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
radical halo o
-OSO_{2}R_{10};
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};
R_{7}, R_{8} y R_{9} y
R_{10} representan, independientemente, un radical alquilo
inferior; representa un radical alquilo inferior eventualmente
substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes,
o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo
inferior idénticos o
diferentes;
- m
- es un número entero comprendido entre 0 y 6;
quedando entendido que cuando
R_{2} representa H,
entonces.
- \bullet
- R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m} SiR_{7}R_{8}R_{9} o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o;
- \bullet
- al menos uno de los radicales R_{3}, R_{4} o R_{5} representa -OSO_{2}R_{10};
o sea a una de las fórmulas siguientes:
(5R)-5-etil-11-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-10-cloro-5-etil-12-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-bencil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]
indolizino
[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4',6,7]-indozolina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetranhidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,71indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-6]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-[4-(terc-butil)fenil]-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
o las sales de adición de estos
últimos.
En las definiciones anteriormente indicadas, la
expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, y
preferentemente cloro, fluoro o bromo. Por radical alquilo inferior,
se entiende en la presente solicitud un radical alquilo lineal o
ramificado que cuenta con 1 a 6 átomos de carbono tales como los
radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo. Entre los radicales
alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, se pueden citar
los alquilos inferiores tales como se definen anteriormente pero
igualmente los radicales heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los
radicales alcoxi inferiores pueden corresponder a los radicales
alquilo anteriormente indicados tales como, por ejemplo, los
radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente
butoxi lineal, secundario o terciario.
El término cicloalquilo designa un ciclo de 3 a
7 carbonos, tales como, por ejemplo, los grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexil. El término cicloalquilo
alquilo inferior designa los radicales en los cuales
respectivamente los radicales cicloalquilo y alquilo inferior son
tales como se definen anteriormente tales como, por ejemplo,
ciclohexil metilo, ciclohexil etilo. El término arilo designa un
compuesto hidrocarbonado mono-, di o tricíclico con al menos un
ciclo aromático, conteniendo cada ciclo como máximo 7 eslabones,
tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o
indenilo. Los radicales arilalquilos inferiores designan los
radicales en los cuales respectivamente los radicales arilo y
alquilo inferior son tales como se definen anteriormente tales
como, por ejemplo, bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
El término hidroxi alquilo inferior hace
referencia a radicales en los cuales la cadena alquilo puede ser
lineal o ramificada y contar con 1 a 6 átomos de carbono. Los
términos alquil inferior amino y dialquil inferior amino designan
preferentemente los radicales en los cuales los radicales alquilo
son tales como se definen anteriormente, tales como, por ejemplo,
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil) (etil)
amino.
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de fórmula general (II_{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R_{1}
- representa un radical alquilo inferior;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
radical halo o
-OSO_{2}R_{10};
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};
R_{7}, R_{8} y R_{9}
representan, independientemente, un radical alquilo
inferior;
- R_{10}
- representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes;
- m
-
\vtcortauna
caracterizados
porque
- uno al menos de los radicales
R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} representan un
radical-OSO_{2}R_{10} y/o
- R_{6} representa un radical
alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono,
-(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo
substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes
elegidos entre di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o
- R_{2} representa un radical
halo; o las sales de adición de estos últimos.
Compuestos especialmente preferidos según la
invención son aquellos para los cuales R_{1} representa un
radical etilo así como aquellos para los cuales R_{3} representa
un radical halo y en particular fluoro.
Preferentemente, los compuestos de fórmula
II_{A} responden a una de las siguientes fórmulas:
(5R)-5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato,
y de manera muy preferente, a una de las fórmulas siguientes:
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-[2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene igualmente más
particularmente por objeto los compuestos de fórmula I tales como se
definen anteriormente y que responden a una de las siguientes
fórmulas:
(5R)-5-etil-11-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-10-cloro-5-etil-12-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-bencil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-[4-(terc-butil)-fenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona,
o las sales de adición de estos
últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, los compuestos de fórmula I
responden a una de las siguientes fórmulas:
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
o las sales de adición de estos
últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene igualmente por objeto los
compuestos de fórmula I anteriormente definidos y que responden a
una de las siguientes fórmulas:
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-bencil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina
indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-[4-(terc-butil]fenil]-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar de la siguiente forma:
- se acopla un producto de fórmula
general (M):
en la cual R_{1} tiene el
significado anteriormente indicado, con un compuesto de fórmula
(N):
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente
indicado, para proporcionar el compuesto de fórmula
(O):
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente
indicado.
- el compuesto (O) se cicla
a continuación para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
La formación de los compuestos (O) a partir de
los compuestos de fórmulas generales (M) y (N) se efectúa por un
tratamiento conocido por el experto en la técnica bajo la
denominación de reacción de Mitsunobu (referiéndose a Mitsunobu, O.
y coll. Synthesis, p. 1 (1981)). Se trata de desplazar la función
hidroxilo del compuesto (N) por un nucleófilo tal como el compuesto
(M), o un derivado desprotonado de este último, por un tratamiento
con una fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina, y un derivado
azodicarboxilato, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo o de
diisopropilo, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, el
tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida. La
ciclización de los compuestos (O) para proporcionar los compuestos
de fórmula (I) se efectúa preferentemente en presencia de un
catalizador con paladio (por ejemplo el diacetato de paladio) en
condiciones básicas (proporcionadas por ejemplo por un acetato
alcalino eventualmente combinado con un agente de transferencia de
fase tal como por ejemplo el bromuro de tetrabutilamonio), en un
disolvente aprótico tal como el acetonitrilo o el
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre 50°C y 120°C (R. Grigg y coll., Tetrahedron 46, p. 4003
(1990)). La invención tiene igualmente por objeto, como un nuevo
producto industrial, un compuesto de fórmula general (M) tal como
se define anteriormente. Este producto (M) se puede utilizar para la
fabricación de medicamentos. Preferentemente, R_{1} representa un
radical etilo.
El compuesto de fórmula (M) se prepara según un
nuevo procedimiento que forma parte de la invención y está
constituido por las siguientes etapas sucesivas:
- -
- un éster racémico representado a continuación
en la cual R_{1} tiene el
significado anteriormente indicado, R es un alquilo inferior y Z un
grupo protector de la función alcohol (para su preparación, se hace
referencia, en particular, a la solicitud de patente internacional
nº WO 97/00876) se transforma en el ácido carboxílico
correspondiente;
- -
- se somete a continuación este compuesto a una operación de separación de los enantiómeros, conocida por el experto en la técnica bajo la denominación de resolución (véase Jacques, y coll., "Enantiomers, Racemates and Resolution", 2ª edición, Wiley, Nueva York, 1991), y que permite la obtención del compuesto enantiómericamente enriquecido de fórmula general (A)
en la cual R_{1} y Z tienen el
significado anteriormente
indicado;
- -
- la función del alcohol del compuesto de fórmula general (A) se desprotege a continuación para proporcionar el producto de fórmula general (B)
en la cual R_{1}, tiene el
significado anteriormente
indicado,
- -
- el compuesto de fórmula general (B) se cicla a continuación para obtener el compuesto de fórmula general (C)
en la cual R_{1} tiene el
significado anteriormente
indicado,
- -
- finalmente, el grupo metoxi del compuesto de fórmula general (C) se transforma en carbonilo para obtener un compuesto de fórmula general (M)
en la cual R_{1} tiene el
significado anteriormente
indicado.
En el caso particular donde R_{1} representa
un grupo etilo, R representa un terc-butil y Z
representa un grupo bencilo, el compuesto de fórmula (M) se
sintetiza según el procedimiento constituido de las siguientes
etapas sucesivas:
- -
- el éster t-butílico racémico representado a continuación (para su preparación, se hace referencia, en particular, a la solicitud de patente internacional nº WO 97/00876)
\vskip1.000000\baselineskip
se trata con ácido trifluoroacético
durante 18 h a temperatura ambiente para proporcionar el ácido
carboxílico
correspondiente;
- -
- se calienta en alcohol isopropílico la sal de quinidina del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico a una temperatura superior a 30°C, y preferentemente de 50°C aproximadamente, antes de dejar enfriar el medio de la reacción hasta temperatura ambiente, de modo que la sal del enantiómero (+) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico se cristaliza mientras que la sal del isómero (-), cuyo anión está representado a continuación, permanece en solución
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- la solución en el alcohol isopropílico de la sal del enantiómero (-) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico se concentra y se trata con ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (A')
- -
- se pone a continuación el compuesto (A') en contacto con paladio en presencia de una fuente de hidrógeno para proporcionar el producto desbencilado de fórmula (B')
- -
- se cicla a continuación el compuesto de fórmula (B') para obtener el compuesto de fórmula (C')
- -
- finalmente, se transforma el grupo metoxi del compuesto de fórmula (C') en carbonilo, para obtener la (+)-5-etil-5-hidroxi-1,3,4,5,8,9-hexahidrooxepino-[3,4-c]-piridin-3,9-diona (o (+)-EHHOPD) representada a continuación.
Para el procedimiento anteriormente definido, la
reacción que conduce del compuesto de fórmula (A') al compuesto de
fórmula (B') se hará preferentemente en metanol, y preferentemente
calentando el medio de la reacción a 40°C aproximadamente después
de la adición de formiato de amonio. La ciclización del compuesto de
fórmula (B') para proporcionar el compuesto (C') se podrá efectuar
en el THF, preferentemente a una temperatura de 50°C
aproximadamente. Para la reacción que conduce del compuesto de
fórmula (C') al (+)-EHHOPD, se trabajará
preferentemente a temperatura ambiente con el acetonitrilo como
disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual al
menos uno de los radicales R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representa un sulfato (tal como, por ejemplo, mesilato, triflato o
tosilato), se pueden obtener por un procedimiento caracterizado
porque se trata el compuesto hidroxilo correspondiente en un
disolvente aprótico anhidro con un agente de sulfonilación en
presencia de una base. El disolvente aprótico puede ser el
diclorometano o el N,N-dimetilformamida, el agente
de sulfonilación el cloruro de metanosulfonilo, el anhídrido
triflico, el N-feniltriflimida o el cloruro de
p-tolueno sulfonilo, y la base la trietilamina, la
piridina o el hidruro de sodio. El grupo sulfonato se puede también
introducir en los productos intermedios.
Los compuestos de fórmula (N), en la cual
R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden
obtener a partir de anilinas de fórmula (P)
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado,
según el siguiente procedimiento: una anilina de fórmula (P) se
N-acetilamina por tratamiento con un agente de
acetilación tal como por ejemplo el anhídrido acético. La
acetanilida así obtenida se trata a una temperatura comprendida
entre 50°C y 100°C, preferentemente aproximadamente 75°C, por un
reactivo conocido por el experto en la técnica bajo la denominación
de reactivo de Vilsmeyer (obtenido por la acción del oxicloruro de
fosforilo sobre la N,N-dimetilformamida a una
temperatura comprendida entre 0°C y 10°C) para proporcionar el
2-cloro-3-quinolinacarbaldehído
correspondiente (haciendo referencia, por ejemplo a
Meth-Cohn, y coll. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p.
1520 (1981); Meth-Cohn, y coll J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I p. 2509 (1981); y Nakasimhan y coll. J. Am Chem.
Soc., 112, p.
4431.1990)).
Se reduce a este producto intermedio fácilmente
en el quinolilmetanol que corresponde a la fórmula (N), en
condiciones clásicas conocidas por el experto en la técnica tal como
el tratamiento en un disolvente alcohólico (por ejemplo el metanol)
por el borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0°C
y 40°C.
Los compuestos de fórmula (N) en la cual
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado
anteriormente indicado, se pueden también obtener a partir de
quinolonas carboxiladas de fórmula (Q)
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente
indicado, según el siguiente procedimiento: se clora una quinolona
de fórmula (Q) para proporcionar la cloroquinolina correspondiente
cuya función carboxilada se reduce para proporcionar el compuesto de
fórmula general (N). La cloración se puede efectuar con un óxido de
clorofosfina tal como el oxicloruro de fósforo o el óxido de
cloro-difenilfosfina, puros o en presencia de uno
codisolvente aprótico inerte tal como el tolueno o el cloroformo, a
una temperatura comprendida entre 50°C y 120°C. La cloración se
efectúa preferentemente con un exceso de oxicloruro de fósforo a
80°C. la reducción se puede efectuar con un hidruro de aluminio en
un disolvente aprótico tal como el éter dietílico, el óxido de
terc-butilmetilo, el tetrahidrofurano, el
diclorometano, el cloroformo, el tricloroetano o el tolueno, a una
temperatura comprendida entre 0°C y 50°C. la reducción se efectúa
preferentemente con el hidruro de diisobutilaluminio en el
diclorometano a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (Q), en la cual
R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden
obtener a partir de ácidos antranílicos de fórmula (R)
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado,
según el siguiente procedimiento: se reduce un ácido de fórmula (R)
para proporcionar el alcohol bencíllico correspondiente. La función
alcohólica del producto intermedio así obtenido se protege
selectivamente con el fin de dejar la función amina intacta. La
anilina resultante se acila con un derivado del ácido malónico. La
función alcohólica anteriormente protegida se desprotege, luego se
oxida para proporcionar la función carbonilo correspondiente, y el
producto intermedio así obtenido se somete a un proceso
intramolecular, según una reacción conocida por el experto en la
técnica bajo la denominación de condensación de Knovenagel, para
proporcionar quinolonas carboxiladas de fórmula (Q), en la cual
R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} tienen el significado anteriormente indicado. La reducción
del ácido en alcohol se puede efectuar por un hidruro metálico en
un disolvente aprótico inerte a una temperatura comprendida entre
0°C y 50°, y preferentemente por el hidruro mixto de litio y de
aluminio en el tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La
protección del alcohol bencíllico intermedio se puede efectuar
según los métodos generales conocidos por el experto en la técnica
(Greene T, y coll., "Protective groups en Organic
Synthesis", 2ª edición, Wiley, Nueva York, 1991) o también
con un cloruro de sililo en presencia de una base, en un disolvente
aprótico a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y
preferentemente por el cloruro de
terc-butildifenilsililo en presencia de imidazol, en
el dimetilformamida a temperatura ambiente. La acilación se puede
efectuar con un derivado malónico tal como el cloruro de
etilmalonilo o el malonato de metilo, en presencia de una base tal
como la trietilamina o la 4-dimetilaminopiridina,
en un disolvente aprótico tal como el acetonitrilo, el
tetrahidrofurano o el tolueno, a una temperatura comprendida entre
0°C y 110°C, y preferentemente con cloruro de etilmalonilo en el
acetonitrilo a temperatura ambiente, en presencia de trietilamina.
La desprotección se puede efectuar según el grupo protector del
alcohol bencíllico anteriormente elegido (Greene, T.), y en el caso
de éter sililados por una fuente de ion fluoruro tales como el
fluoruro de cesio, o de potasio en presencia de un agente de
transferencia de fase, o también el fluoruro de tetrabutilamonio,
en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano, a una
temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y preferentemente a
temperatura ambiente. La oxidación se puede efectuar en presencia
de sales de cromo (VI) que llevan ligandos de piridilo, por el
reactivo de Swern, o también por el complejo
piridina-trióxido de azufre en el dimetil sulfóxido
en presencia de trietilamina, y preferentemente por el dicromato de
piridinio en el diclorometano a temperatura ambiente. La
condensación de Knoevenagel intramolecular se puede efectuar
espontáneamente o en solución en presencia de una base, y
preferentemente en el diclorometano en presencia de trietilamina a
temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (Q) en la cual
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado
anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de aminocetonas
de fórmula (S)
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente
indicado, según el siguiente procedimiento: una aminocetona (S) se
acila con un derivado del ácido malónico y se somete El producto
intermedio así obtenido a un proceso intramolecular, según una
reacción conocida por el experto en la técnica bajo la denominación
de condensación de Knovenagel, para proporcionar quinolonas
carboxiladas de fórmula (Q). La acilación se puede efectuar con un
derivado malónico tal como el cloruro de etilmalonilo o el malonato
de metilo, en presencia de una base tal como la trietilamina o la
4-dimetilamino-piridina, en un
disolvente aprótico tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o
el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 110°C, y
preferentemente con cloruro de etilmalonilo en acetonitrilo a
temperatura ambiente, en presencia de trietilamina. La condensación
de Knoevenagel intramolecular se puede efectuar espontáneamente o
en solución en presencia de una base, y preferentemente en
acetonitrilo en presencia de etilato de sodio a temperatura
ambiente.
Los aminocetonas de fórmula (S), en la cual
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado
anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de benzonitrilos
orto-aminados de fórmula
en la cual R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, por
tratamiento con un reactivo de Grignard de fórmula
R_{6}-MgX, donde X es un halógeno y R_{6} tiene
el significado dado más arriba, según métodos conocidos por el
experto en la
técnica.
Las aminocetonas de fórmula (S), en la cual
R_{6} es un radical arilo y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5};
tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a
partir de ácidos antranílicos de fórmula (R) anteriormente
definido, por tratamiento con cloruro de benzoilo al reflujo para
proporcionar benzoxazona que se puede transformar en presencia de
un reactivo de Grignard de fórmula R_{6}-MgX,
donde X es un halógeno y R_{6} es un radical arilo en LA
benzofenona orto-aminada correspondiente, el cual se
puede desbenzoilar por reactivos tal como, por ejemplo, el bromuro
de hidrógeno en solución en agua o en ácido acético glacial.
Los aminocetonas de fórmula (S) en la cual
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado
anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de anilinas de
fórmula (P) en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen
el significado anteriormente indicado, según el siguiente
procedimiento: el átomo de nitrógeno de una anilina de fórmula (P)
se acila con un agente que confiere un carácter
orto-director en la reacción de metalación de los
arilos, y el compuesto así obtenido se metala luego se trata con un
aldehído de fórmula R_{6}-CHO en la cual R_{6}
tiene el significado dado más arriba. El procedimiento entonces se
completa por una oxidación del producto intermedio alcohólico así
obtenida luego por una liberación de la función nitrogenada para
proporcionar una aminocetona de fórmula (S). Para este
procedimiento, el paso a la función orto-directora
se puede obtener por tratamiento de una anilina (P) con un agente
"director", y preferentemente por el dicarbonato de
di-terc-butilo en un disolvente
aprótico tal como el tetrahidrofurano, el dioxano o el
dimetoxietano a la temperatura de reflujo. La metalación se puede
obtener por tratamiento con un reactivo litiado tal como el
terc-butil-litio, el
sec-butil-litio, el
mesitil-litio, o, en presencia de
tetrametil-etileno-diamina, el
n-butil-litio, y preferentemente el
n-butil-litio en presencia de
tetrametil-etilendiamina, en un disolvente aprótico
tal como tetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano, a una
temperatura comprendida entre -80°C y 0°C. Se puede
efectuar la oxidación en presencia de sales de cromo (VI) que llevan
ligandos piridilo, por el reactivo de Swern, o también por el
complejo piridina-trióxido de azufre en el
dimetilsulfóxido en presencia de trietilamina, y preferentemente
por el dicromato de piridinio en el diclorometano al reflujo. La
función nitrogenada se puede obtener por un tratamiento en medio
ácido, y preferentemente por el ácido trifluoroacético en el
diclorometano a temperatura ambiente.
Se describieron análogos de los compuestos
intermedios del tipo de (N) anterior y en particular en la solicitud
de patente internacional nº WO 95/05427.
Los compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R_{1}
- representa un radical alquilo inferior;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
radical halo o
-OSO_{2}R_{10};
- R_{6}
- representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo alquilo inferior no substituido o substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};
R_{7}, R_{8} y R_{9}
representan, independientemente, un radical alquilo
inferior;
- R_{10}
- representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes;
- m
-
\vtcortauna
se pueden también obtener por un nuevo
procedimiento, caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula
(IV)
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente
indicado, en un medio muy ácido, en presencia de una sal de hierro
(III) y de un precursor del radical libre R_{6}*, por una
solución que contiene radicales hidróxido o
alcóxido.
Aunque el estado de la técnica anterior haga
mención a la aplicación de una reacción similar a los análogos de
la camptotecina que contiene una
\alpha-hidroxilactona (Sawada, S., y coll., Chem
Farm. Bull., (1991), vol. 39, p. 2574); solicitud de patente
internacional vía PCT nº WO 98/35940), su utilización para los
análogos de la camptotecina tales como los compuestos de fórmula
(IV), que contiene una \beta-hidroxilactona, no
ha estado prevista y es inesperada, ya que en medio fuertemente
ácido una función hidroxilo ternario y bencíllico, en posición
\beta con respecto a una función carboxílica, se elimina
generalmente para proporcionar la olefina correspondiente
(Nagasawa, y coll. Heterocycles 1989, vol. 28, p. 703; Kimura, H. y
coll., Chem. Farm. Bull. 1982, vol. 30, p. 552; Fujita, T. y
coll., J. Appl Chem Biotechnol. 1982, vol. 32, p. 421; Miller, R.
E., y coll., J. Org. Chem. 1950, vol. 15, p. 89; Fieser, L. F., y
coll., J. Am Chem. Soc. 1948, vol. 70, p. 3209).
En el procedimiento citado más arriba, el medio
fuertemente ácido se puede proporcionar por ácidos tales como el
ácido trifluoroacético o el ácido sulfúrico, acuoso o no acuoso, y
preferentemente el ácido sulfúrico acuoso; la sal de hierro (III)
será preferentemente el sulfato de hierro (III) heptahidratado, y el
precursor de radical libre un aldehído de fórmula
R_{6}-CHO en el cual R_{6} representa un radical
alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos
o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, cicloalquilo alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo alquilo
inferior no substituido o substituido por uno o varios
substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo
inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil
inferior)-amino, CF_{3} O OCF_{3}. La solución
que contiene radicales hidróxidos o alcóxidos se puede proporcionar
por agua oxigenada o el hidroperóxido de
terc-butilo, y preferentemente por agua oxigenada en
30 volúmenes.
Los compuestos de la presente invención poseen
interesantes propiedades farmacológicas. Por ello, los compuestos
de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la
topoisomerasa I y/o II y una actividad antitumoral. El estado de la
técnica sugiere que los compuestos de la invención presenten una
actividad antiparasitaria y/o antiviral. Los compuestos de la
presente invención se pueden así utilizar en distintas aplicaciones
terapéuticas.
Se encontrará a continuación, en la parte
experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de
los compuestos de la invención.
Los compuestos se pueden inhibir la
topoisomerasa, por ejemplo de tipo I y/o II, en un paciente, por
ejemplo en mamíferos tal como el hombre, por administración a este
paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los
compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención poseen una
actividad antitumoral. Se pueden utilizar para el tratamiento de
los tumores, expresando por ejemplo los tumores una topoisomerasa,
en un paciente por administración a dicho paciente de una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención.
Ejemplos de tumores o de cánceres comprenden los cánceres del
esófago, de estómago, de intestinos, de recto, de la cavidad oral,
de la faringe, de la laringe, del pulmón, del colón, de la mama, del
cervix uterino, del cuerpo endométrico, de los ovarios, de la
próstata, de los testículos, de la vejiga, de los riñones, del
hígado, del páncreas, de los huesos, de los tejidos conjuntivos, de
la piel, por ejemplo los melanomas, de los ojos, del cerebro y del
sistema nervioso central, así tal como el cáncer del tiroides, la
leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas distintos que los
de Hodgkin, los mielomas múltiples y otros.
Se pueden también utilizar para el tratamiento
de las infecciones parasíticas por la inhibición de los
hemoflagelados (por ejemplo en la tripanosomia o las infecciones
leishmania) o por inhibición de la plasmodia (tal como, por
ejemplo, en la malaria), pero también el tratamiento de las
infecciones o enfermedades virales.
Estas propiedades hacen que los compuestos de la
invención sean aptos para una utilización farmacéutica. La presente
solicitud tiene igualmente por objeto, tal como los medicamentos,
los compuestos de la invención, y, en particular, los productos de
fórmulas generales (I), (II_{A}) o (III) tales como se definen
anteriormente. La invención se refiere así mismo a las
composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo,
uno al menos de los medicamentos tales como se definen
anteriormente.
La invención se refiere así a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención o una sal
aditiva de ácido farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación
con un soporte farmacéuticamente aceptable según el modo de
administración elegido (por ejemplo oral, intravenoso,
intraperitoneal, intramusculares, trans-dérmico o
subcutáneo). La composición farmacéutica (por ejemplo terapeútica)
puede estar bajo forma sólida, líquida, de liposomas o micelas
lipídicas.
La composición farmacéutica puede estar bajo
forma sólida tal como, por ejemplo, de polvos, de píldoras, de
granulados, de comprimidos, de liposomas, de cápsulas de gelatina o
de supositorios. La píldora, el comprimido o la cápsula de gelatina
se pueden revestir de una sustancia capaz de proteger la composición
de la acción del ácido gástrico o las enzimas en el estómago del
sujeto durante un período de tiempo suficiente para permitir a esta
composición pasar no digerida en el intestino grueso de este último.
El compuesto puede también ser administrado localmente, por ejemplo
en el sitio del tumor. El compuesto se puede también administrar
según el proceso de la liberación prolongada (por ejemplo una
composición de liberación prolongada o una bomba de infusión). Los
soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de
calcio, el estearato de magnesio, el carbonato de magnesio, el
talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la
gelatina, la celulosa, la celulosa de metilo, la celulosa
carboximetilo de sodio, el polivinilpirrolidina y la cera. Las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención se pueden, por lo tanto, presentar también bajo forma
líquida tal como, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones
o una formulación de liberación prolongada. Los soportes líquidos
apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, los disolventes
orgánicos tal como el glicerol o los glicoles tal como el
polietilenglicol, así como sus mezclas, en proporciones variadas,
en el agua.
La invención tiene igualmente por objeto la
utilización de los compuestos de la invención para la preparación
de medicamentos destinados a inhibir las topoisomerasas, y más
particularmente las topoisomerasas de tipo I o de tipo II, de
medicamentos destinados a tratar los tumores, de medicamentos
destinados a tratar las infecciones parasitarias, así como
medicamentos destinados a tratar las infecciones o enfermedades
víricas.
La dosis de un compuesto según la presente
invención, a prever para el tratamiento de enfermedades o desordenes
anteriormente mencionados, varía según el modo de administración,
la edad y el peso corporal del sujeto que se debe tratar así como
el estado de este último, y se decidirá en definitiva por el médico
o el veterinario del que se trate. Dicha cantidad determinada por
el médico o el veterinario del que se trate se denomina aquí
"cantidad terapéuticamente eficaz".
A menos que estén definidos de otra manera,
todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el
mismo significado que los generalmente comprendidos por un
especialista ordinario del ámbito al cual pertenece esta invención.
Del mismo modo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes,
todas las patentes y todas las referencias mencionadas aquí se
incorporan por referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriormente citados y no deben nunca
ser considerados como un límite del alcance de la invención.
Etapa
1a
Se trata
3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoato
de terc-butilo (obtenido según el procedimiento
descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO
97/00876; 40 g; 100 mmoles) con ácido trifluoroacético (150 ml) y
se agita el medio de la reacción durante 18 h a 20°C, luego se
concentra bajo presión reducida. El residuo, recogido por una
solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio (200 ml), se lava
con diclorometano (2 x 100 ml) y se acidifica la solución
resultante a pH = 1 con ácido clorhídrico 6 N, luego se extrae con
diclorometano (2 x 200 ml). Se secan los extractos combinados sobre
sulfato de magnesio y se concentran. Se seca la solución sobre
sulfato de magnesio y se concentra. El ácido racémico así obtenido
(31,1 g; 90 mmoles), recogido en el alcohol isopropílico (30 ml),
es tratado con una solución de quinidina (29,2 g; 90 mmoles) en
alcohol isopropílico (30 ml), y la mezcla resultante se agita a 50°C
hasta disolución completa. Se deja entonces la temperatura volver a
bajar hasta 40°C, se detiene la agitación y se deja enfriar a
temperatura ambiente. Se lleva el medio a 0°C sin agitación luego
se mantiene a esta temperatura durante 16 h. Se deja a continuación
la temperatura subir de nuevo hasta 20°C y se agita hasta
cristalización. Se diluye el medio con alcohol isopropílico luego
se filtra. Se aclara el precipitado con alcohol isopropílico. La sal
dextrógira precipita mientras que la sal levógira permanece en
solución en el alcohol isopropílico. Se recoge el filtrado que se
concentra para proporcionar el producto esperado. Un análisis por
HPLC (columna Chiral-AGP 5 \mu (10 cm x 4 mm)
eluido por una mezcla alcohol isopropílico/agua/tampón fosfato pH
6,5 30/920/50, a un caudal de 1,2 ml/min, detección UV a 280 nm)
revela tiempos de retención de 6,4 min para la sal levógira y de 2,8
min para la sal dextrógira y una relación diastereoisomérica de
83/17.
Etapa
1b
Se agita el residuo obtenido en la etapa 1a
durante 16 h a 20°C en una mezcla de diclorometano (270 ml) y ácido
clorhídrico 1N (270 ml). Después de la decantación, se concentra la
fase orgánica, y se recoge el residuo en metanol (87 ml) para ser
introducido en la fase siguiente. Se vierte esta solución bajo
nitrógeno sobre Paladio al 10% sobre carbón húmedo al 50% (27,7 g;
13 mmoles). Se agita el medio de la reacción durante 5 min, luego
se vierte una solución de formiato de amonio (11,5 g; 183 mmoles) en
metanol (135 ml). Se agita el medio de la reacción durante 30 min
dejando la temperatura evolucionar, luego se calienta a 40°C durante
30 min. El medio se filtra entonces sobre lecho de Clarcel y se
concentra. Se vierte tolueno (40 ml) que se evapora, y esta
operación se repite con el fin de eliminar las trazas de metanol. El
residuo, recogido con tetrahidrofurano (45 ml), se trata con una
solución de diciclohexilcarbodi-imida (7,18 g; 34,5
mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se calienta el medio de la
reacción a 50°C durante 1 h, luego se lleva a 20°C, y se filtra el
diciclohexilurea. Se concentra el filtrado seco y el residuo,
recogido con acetonitrilo (46 ml), se trata con yoduro de sodio
(6,0 g; 40,5 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (5,13 ml; 40,5
mmoles). El medio de la reacción se mantiene bajo agitación a
temperatura ambiente durante 5 h, luego se añade acetonitrilo (28
ml) y agua (5,6 ml). Se recoge el precipitado obtenido por
filtración, luego se recoge en agua (10 ml), y se neutraliza la
mezcla obtenida con la ayuda de una solución de amoniaco. Se recoge
el precipitado por filtración luego se recoge con acetona (40 ml) a
la cual se añade agua (150 ml). Se recogen los cristales formados
por filtración y se secan para proporcionar 3 g de
(+)-EHHOPD con una proporción enantiomérica de
99,4/0,6.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,8 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 3,00-3,35 (q, 2H); 5,3
(q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7 (s, 1H).
Etapa
1c
Se trata una solución bajo argón de ácido
2-amino-6-fluorobenzoico
(5 g; 32 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a temperatura
ambiente por hidruro de litioaluminio (1M en el tetrahidrofurano; 64
ml; 64 mmoles). Se agita el medio de la reacción durante 3 h, luego
se hidroliza a 0°C por una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (100 ml). Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo
(2 x 70 ml). Se lavan los extractos combinados con agua y con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar 3,8 g del
producto deseado, un sólido de color blanco (p.f.: 93°C).
IR (KBr): 784, 1001, 1471, 1591, 1621
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d,
1H); 6,96 (q, 1H).
Etapa
1d
Se trata una solución de alcohol aminobencílico
(obtenido en la etapa 1c; 3,8 g; 27 mmoles) e imidazol (4,3 g; 64
mmoles) en N,N-dimetilformamida (52 ml) con cloruro
de terc-butildifenilsililo (8,37 ml; 32 mmoles). La
mezcla resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a
continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de
etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto
intermedio sililado así obtenido (10 g) se recoge en acetonitrilo
(52 ml) y a continuación se añade trietilamina (4,5 ml; 32,4
mmoles) a la solución, y la mezcla resultante se trata gota a gota
con cloruro de etilmalonilo (4,15 ml; 32,4 mmoles). La mezcla
resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a
continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo
(2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo (16 g)
se recoge con tetrahidrofurano (50 ml) y se trata gota a gota con
fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano; 27 ml; 27
mmoles). La mezcla resultante se agita durante 1 h a temperatura
ambiente, a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con
acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con
agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La
purificación del residuo por cromatografía a presión media
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) proporcionan 4,8 g de un
sólido de color blanco (p.f.: 91ºC).
IR (KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3282
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t,
1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H).
Etapa
1e
Una solución de derivado malónico (obtenido en
la etapa 1d; 4,8 g; 19 mmoles) en diclorometano (280 ml) se trata
con dicromato de piridinio (8,3 g; 22 mmoles). La suspensión
resultante se agita durante 4 h a temperatura ambiente y a
continuación se trata con trietilamina (30 ml; 220 mmoles). El medio
de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h y a
continuación se concentra bajo presión reducida. La purificación del
residuo por cromatografía a presión media (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) proporciona 2,1 g de un sólido de color
amarillo (p.f.: 180ºC).
IR (KBr): 1441, 1498, 1655, 1747 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H), 7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61 (dd,
1H); 8,43 (s, 1H); 12,27 (s, 1H).
Etapa
1f
La quinolona (obtenida en la etapa 1e; 2,1 g) se
calienta a 80ºC en oxicloruro de fósforo (14 ml) hasta que la
reacción se completa (control CCM: SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
95/5). La solución resultante se concentra a continuación bajo
presión reducida y el residuo se recoge con agua. El precipitado así
formado se separa por filtración, se lava con agua hasta pH neutro
y se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de
fósforo para proporcionar 1,8 g de un sólido de color blanco (p.f.:
97ºC).
IR (KBr): 1268, 1631, 1723 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd,
1H); 8,92 (s, 1H).
Etapa
1g
Una solución de quinolinacarboxilato (obtenida
en la etapa 1f; 1,8 g; 6,7 mmoles) en diclorometano (40 ml) bajo
argón se trata gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio (1M en
diclorometano; 20 ml; 20 mmoles) a una temperatura mantenida a 10ºC
por medio de un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se
agita durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se vierte
sobre una solución de tartrato de sodio y de potasio al 20% (200
ml). La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 1 h y a
continuación se filtra sobre celite. El filtrado se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con
agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La
purificación del residuo por cromatografía a presión media
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) proporciona 450 mg de un
sólido de color blanco (p.f.: 176ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,75-7,83
(m, 2H); 8,50 (s, 1H).
Etapa
1h
Una solución de quinolilmetanol (obtenida en la
etapa 1g; 422 mg, 2 mmoles), (+)-EHHOPD (obtenida en
la etapa 1b; 446 mg; 2 mmoles) y trifenilfosfina (592 mg; 2,2
mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se trata gota
a gota con azodicarboxilato de isopropilo (0,43 ml; 2,2 mmoles). La
mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente, y
a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo
presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía a
presión media (SiO_{2}, AcOEt/heptano, 30/70). Una mezcla bajo
argón del producto intermedio obtenido (325 mg; 0,78 mmoles), de
trifenilfosfina (42 mg; 0,156 mmoles), de acetato de potasio (114
mg, 1,17 mmoles), de bromuro de tetrabutilamonio (276 mg; 0,86
mmoles) y de acetato de paladio (0,078 mmoles) se lleva a reflujo
en acetonitrilo anhidro durante 16 h, a continuación se enfría a
temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía a presión media (SiO_{2},
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 5/95) para proporcionar 80 mg del sólido
esperado (p.f. > 250ºC).
IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55
(t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
Se obtiene este compuesto aplicando al ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
las etapas 1c a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se
obtiene un sólido (p.f. > 250°C).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65
(t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H).
Se obtiene este compuesto aplicando al ácido
2-amino-3-fluorobenzoico
(preparado según Muchowski, y coll., J. Org. Chem., vol. 45, p.
4798) las etapas 1c a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior.
Se obtiene un sólido
(p.f. > 250°C).
(p.f. > 250°C).
IR (KBr): 1659, 1731, 3344 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,88 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s,
2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69
(m, 2H); 7,96 (m, 1H); 8,75 (s, 1H).
Etapa
4a
Una solución de
2-aminobenzonitrilo (4,25 g, 36 mmoles) en
dietil-éter anhidro (40 ml) a 0ºC se trata bajo argón con cloruro
de bencil-magnesio (2 M en tetrahidrofurano; 50 ml;
100 mmoles). El medio de reacción se mantiene bajo agitación
durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se hidroliza a
0ºC mediante la adición de ácido clorhídrico al 10%, se agita
durante 1 h y se neutraliza con sosa. La mezcla resultante se
extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con
agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para
proporcionar 3,5 g del producto deseado en forma de un sólido de
color blanco (p.f.: 100-101ºC).
IR (KBr): 1469, 1612, 1725 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2-7,35
(m, 8H); 7,90 (d, 1H).
Etapa
4b
Una solución de aminocetona (obtenida en la
etapa 4a; 13,5 g; 16 mmoles) y de trietilamina (3,9 ml, 28 mmoles)
en acetonitrilo (66 ml) se trata a 10ºC gota a gota con cloruro de
etilmalonilo (3,64 ml; 28 mmoles). El medio de reacción se agita 16
h a temperatura ambiente y a continuación se trata con el etóxido de
sodio, obtenido mediante disolución de sodio (0,4 g; 17 mmoles) en
etanol (25 ml). La mezcla resultante se agita durante 16 h a
temperatura ambiente, a continuación se añade agua (200 ml) y se
extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se
lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se
concentran. El residuo se recoge con el éter-etílico
para proporcionar un precipitado que se recoge por filtración, se
seca bajo presión reducida a 50ºC, para proporcionar el sólido
esperado (p.f.: 230ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H); 4,27 (q, 2H), 7,13 (t, 1H);
7,15-7,20 (m, 1H); 7,20-7,40 (m,
5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).
Etapa
4c
Se aplica a la quinolona obtenida según la etapa
4b y las etapas 1f a 1h el modo operativo del ejemplo 1 anterior.
Se obtiene un sólido (p.f. > 250ºC).
IR (KBr): 1578, 1655, 1751 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,65 (d,
1H), 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52
(d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,41 (s,
1H); 7,67 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro de n-butilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y la aminocetona resultante
se trata según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica
a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido (p.f.
220-221°C).
IR (KBr): 1611; 1655; 1725 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,67 (q, 2H); 1,86 (q,
2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,49 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,40
(d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H);
7,85 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26 (d, 1H).
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro de etilmagnesio según un procedimiento similar al de la
etapa 4a y se trata la aminocetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1
anterior. Se obtiene un sólido (p.f. > 280°C).
IR (KBr): 1652, 1758, 3329 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,85 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,24 (q,
2H); 3,54 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06
(s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H);
8,28 (d, 1H).
Se trata la
2-aminofenil-fenilmetanona según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo citado
más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,09 (s,
2H); 5,38 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,60-7,75 (m, 6H); 7,82 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,25
(d, 1H).
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con cloruro de ciclohexilmagnesio según un procedimiento similar al
de la etapa 4a y se trata la aminocetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).
IR (KBr): 1655, 1728, 3500 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,42 (t, 1H); 1,59 (t, 2H); 1,84 (m, 9H); 3,04 (d,
1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,53
(d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H);
8,13 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).
Se trata la
2-aminofenil-4-metilfenilmetanona
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo
1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 280°C).
IR (KBr): 1655, 1754, 3407 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d,
1H); 5,07 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,45
(s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,85 (m, 2H);
8,22 (d, 1H).
Se trata la
2-amino-5-clorofenil-2-fluorofenilmetanona
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo
1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f.: 250°C).
IR (KBr): 1656, 1744, 3397 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,93 (d,
1H); 5,17 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,46
(s, 1H); 7,50-7,65 (m, 3H);
7,65-7,80 (m, 2H); 7,91 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).
Etapa
11a
Una mezcla de ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
(3,46 g; 20 mmoles) y de cloruro de benzoilo (56 ml; 480 mmoles) se
lleva a reflujo durante 16 h y a continuación se vierte sobre una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se
agita a 80ºC durante 2 h. La mezcla resultante se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con
agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo
presión reducida. El residuo se recoge con
éter-etílico y el precipitado así formado se recoge
por filtración, se lava con éter-etílico y se seca
bajo presión reducida para proporcionar 3,2 g de un sólido de color
blanco (p.f.: 154ºC).
IR (KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
7,5-7,8 (m 3 3H); 7,8-7,9 (m, 1H);
8,1-8,3 (m, 1H).
Etapa
11b
Se trata una suspensión de benzoxazina (obtenida
en la etapa 11a; 6,78 g; 26 mmoles) en diclorometano (260 ml) gota
a gota bajo argón a -78ºC con bromuro de
fenil-magnesio (3M en éter etílico; 22 ml; 66
mmoles). La mezcla resultante se agita a -78ºC durante
1 h y a continuación se hidroliza mediante la adición de una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se extrae
con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan
con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a
continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran
bajo presión reducida. El residuo recogido en éter isopropílico
proporciona cristales blancos que se separan por filtración y se
secan. Se obtienen 7,3 g de producto (p.f.:
58-59ºC).
IR (KBr): 1423, 1537, 1599, 1682 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
7,4-7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H); 7,88 (dd, 1H).
Etapa
11c
Se trata una solución de
amino-cetona N-benzoilada (obtenida
según la etapa 11b; 7,3 g; 21,7 mmoles) en ácido acético glacial
(300 ml) con ácido bromhídrico al 48% (150 ml) y el medio de
reacción se lleva a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentra bajo presión
reducida y a continuación se recoge en una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrae con acetato de etilo
(2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión
reducida. El residuo se recoge en pentano y el precipitado así
formado se separa por filtración para proporcionar 4 g de un sólido
de color amarillo claro (p.f.: 100-101ºC).
IR (KBr): 1514, 1563, 1645, 3372, 3482
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6,
\delta):6,83 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H);
7,5-7,7 (m, 5H).
Etapa
11d
Se trata la aminocetona obtenida en la etapa 11c
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo
1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250ºC).
IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,85 (t, 3H), 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H), 5,00 (d,
1H), 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,55-7,75 (m, 6H); 8,24 (dd, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c y se
trata la aminoacetona resultante según un procedimiento similar al
de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a
1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un
sólido (p.f. > 250°C).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,00 (d,
1H); 5,08 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43
(s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,85 (t, 1H); 7,96 (d,
1H).
Etapa
13a
Una mezcla de
3,4-difluoroanilina (50 ml; 500 mmoles) y
trietilamina (70 ml; 500 mmoles) en diclorometano (1,5 l) se enfría
por medio de un baño con hielo. Se añade gota a gota anhídrido
acético (71,5 ml; 750 mmoles) y la mezcla de reacción se agita
durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se lava a
continuación de forma secuencial con agua, con una solución de
bicarbonato de sodio al 10% y con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. La fracción orgánica, secada sobre sulfato de
sodio, se concentra bajo presión reducida. El residuo se pone en
suspensión en pentano, se filtra y se seca bajo presión reducida
para proporcionar la anilida esperada, un sólido color beige (p.f.:
126-127,5ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H);
7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (pico largo, 1H).
Etapa
13b
A un reactivo de Vilsmeyer, obtenido bajo argón
con N,N-dimetilformamida anhidra (34 ml; 440 mmoles)
enfriada por medio de un baño con hielo, tratada gota a gota con
oxicloruro de fósforo (103 ml; 1,1 mol) y a continuación agitada
durante 0,5 h antes de dejar la temperatura subir hasta temperatura
ambiente, se añade la acetanilida obtenida según la etapa 13a (32
g; 220 mmoles). La mezcla así obtenida se agita a 70ºC durante 16 h
y a continuación se enfría a temperatura ambiente. El medio de
reacción se vierte a continuación gota a gota sobre una mezcla de
agua-hielo (400 ml) y la mezcla resultante se agita
durante 2 h. El precipitado obtenido se filtra y se lava con agua
hasta pH neutro y a continuación se seca bajo presión reducida en
presencia de pentóxido de fósforo para proporcionar un sólido de
color amarillo (p.f.: 226-229ºC).
IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
Etapa
13c
Una suspensión de
quinolina-carbaldehído obtenida según la etapa 13b
(9 g; 39 mmoles) en metanol (400 ml) se trata con borohidruro de
sodio (2 g; 53 mmoles) a temperatura ambiente durante 0,5 h. El
exceso de borohidruro se destruye por medio de ácido acético (2 ml)
y el medio de reacción se concentra bajo presión reducida. El
residuo, recogido en acetato de etilo (500 ml), se lava
secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al
10%, con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. La fase orgánica, secada sobre sulfato de magnesio, se
concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza en
1,2-dicloroetano para proporcionar el
quinolilmetanol esperado, un sólido de color beige (p.f.:
166,5-167ºC).
IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s,
1H).
\newpage
Etapa
13d
Se trata el quinolilmetanol obtenido en la etapa
13c con (+)-EHHOPD según el procedimiento de la
etapa 1h. Se obtiene un sólido de color blanco.
IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s,
2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15
(dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).
Etapa
13e
El producto de la etapa 13d (100 mg; 0,25
mmoles) se disuelve en una mezcla de agua (1,33 ml) y de ácido
sulfúrico al 95% (1 ml). Se añade a esta solución sulfato de hierro
(II) heptahidratado (28 mg; 0,10 mmoles), valeraldehído (0,17 ml;
1,60 mmoles) y se enfría la solución resultante por medio de un baño
con hielo. El medio de la reacción se trata a continuación gota a
gota con peróxido de hidrógeno al 30% (0,38 ml; 1 mmoles), se agita
durante 5 h a temperatura ambiente y a continuación se diluye con
agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (4 x 50 ml). Los
extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y a continuación se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía a presión media (SiO_{2},
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 5/95) para proporcionar el sólido esperado
(p.f. > 275ºC).
IR (KBr): 1656, 1748, 3385 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q,
2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H);
8,32 (m, 1H).
Se trata el producto de la etapa 13d con
fenilacetaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f. 275°C (dec.)).
IR (KBr): 1656, 1707, 1749 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,64 (s,
2H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,20
(m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 8,15 (t, 1H); 8,31 (t,
1H).
Se trata el producto de la etapa 13d con el
butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f. 250°C).
IR (KBr): 1656, 3425 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d,
1H); 3,15 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52
(d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,34 (m,
1H).
Se trata el producto de la etapa 13d con el
propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f. > 275°C).
IR (KBr): 1656, 1725, 3308 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,85 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (q,
2H), 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06
(s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H).
Se trata el producto de la etapa 13d con
3-trimetilsililpropanal (obtenido según Sarkar,
T.K., y coll., Tetrahedron (1990), vol. 46, pag. 1885) según un
procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido
esperado (p.f.: 276ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d,
1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34
(s, 1H); 8,14 (m, 2H).
Se procede con
3,5-difluoroanilina según las etapas 13a a 13c y se
trata el quinolilmetanol así obtenido con el
(+)-EHHOPD según el procedimiento de la etapa 1h. Se
obtiene un sólido de color blanco (p.f. 227°C (dec.).
IR (KBr): 1638, 1748, 3310 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s,
2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70
(t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
valeraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f. 190°C).
IR (KBr): 16547, 1751, 3385 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,66 (q, 2H); 1,84 (q,
2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53
(d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d,
1H).
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f. 255°C).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,29 (m,
2H); 3,57 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04
(s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H).
Se trata la
(5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de
patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con el butiraldehído
según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar
el sólido esperado (p.f. 265°C (dec.)).
IR (KBr): 1590, 1653, 3287 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,73 (q, 2H); 1,82 (q, 2H); 3,06 (d,
1H); 3,19 (t, 2H); 3,48 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,54
(d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H);
8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1 H).
Se trata la
(5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona
(obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de
patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con
3-trimetilsililpropanal (obtenido según Sarkar,
T.K., y coll., Tetrahedron (1990), vol. 46, pag. 1885) según un
procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido
esperado (p.f. > 250ºC).
IR (KBr): 1655, 1753, 3420 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 2H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d,
1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41
(d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,73 (t, 1H);
7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
valeraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado (p.f.
235-236°C).
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,85 (q,
2H); 3,06 (d, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40
(d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H);
7,87 (d, 1H); 8,36 (dd, 1H),
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,86 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,22 (q,
2H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03
(s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,37 (dd,
1H).
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro de isopentilmagnesio según un procedimiento similar al
de la etapa 4a y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido
(p.f. 263°C).
IR (KBr): 1655, 1743, 3343 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,82 (m,
2H); 3,06 (4,1H); 3,14 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,38
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,70 (t, 1H);
7,82 (t, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 4-fluorofenilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 2,6-difluorofenilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 3,5-difluorofenilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 3,4,5-trifluorofenilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 2,4,6-trifluorofenilmagnesio según un
procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio según
un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el 2-aminobenzonitrilo
con bromuro
2,3,4,5,6-pentafluorofenil-magnesio
según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la
amino-cetona resultante según un procedimiento
similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las
etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b,
y se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37
(d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H);
7,60 (t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a la etapa
11b, y se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a la etapa
11b, y se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,15 (dd, 2H); 5,37
(d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 3H); 7,55 (t, 1H);
7,63 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,98 (d, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de
2,3,4,5,6-pentafluoro-fenilmagnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a
la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a
la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de
2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y
se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, al
emplear el bromuro de
2,3,4,5,6-pentafluorofenil-magnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a
la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a
la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio
a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona
resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se
aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo
operativo del ejemplo 1 citado más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de
2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y
se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
Se trata el ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c,
empleando el bromuro de
2,3,4,5,6-pentafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y
se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado.
El producto del ejemplo 2 se trata con
4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento
similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido
esperado.
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
4-metilpentanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,84 (q, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,51
(m, 2H); 5,01 (dd, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H);
7,22 (m, 5H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,40 (m,
1H).
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento
similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido
esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
4-metilpentanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto de la etapa 13d con el
4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento
similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido
esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
4-metilpentanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para
proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar
al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.
Se aplica al
2,4-dicloro-3-quinolinacarboxilato
de etil (obtenido según J Heterocyclic Chem., 35,627 (1998)) las
etapas 1g a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más
arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t,
3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,86 (t, 1H);
7,97 (t, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).
Se trata la
(5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona
(obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de
patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con metanol según un
procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el
producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t,
3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,19 (d, 2H); 5,38
(m, 3H); 5,52 (d, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H);
8,15 (m, 1H); 8,23 (m, 1H).
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
3-metilbutanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 0,98 (d, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,11 (m, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,12
(m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H);
6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,37 (m,
1H).
Se trata el producto del ejemplo 2 con el
3,3-dimetilbutanal según un procedimiento similar al
de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,01 (s, 9H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,46
(d, 1H); 5,26 (dd, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,01 (s, 1H);
7,39 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,46 (m, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 3-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b,
y se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,37
(d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, 2H);
7,61 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,97 (m, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 4-trifluorometilfenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37
(d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H);
7,60 (t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de 4-trifluorometoxifenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del
ejemplo 1 citado más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37
(d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, IH); 7,59 (m, 1H);
7,68 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el cloruro de 4-dimetilaminofenilmagnesio a la
etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante
según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la
quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo
1 citado más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,10
(dd, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,95 (d, 2H);
7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,01 (t,
1H).
Se trata el ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando
el bromuro de
4-terc-butilfenilmagnesio a la etapa
11b, y se trata la amino-cetona resultante según un
procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona
obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado
más arriba.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,40 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,08
(dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,44 (s, 1H);
7,60 (m, 3H); 7,69 (d, 2H); 7,89 (m, 1H); 7,96 (m, 1H).
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e
para proporcionar el producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,14
(m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,52 (d, 1H);
6,07 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).
Se trata el producto del ejemplo 18 con el
3-etoxipropanal según un procedimiento similar al de
la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t,
3H); 1,05 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,43 (m, 5H); 3,77
(t, 2H); 5,26 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H);
7,39 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,79 (dd, 1H).
Se procede con
3,4,5-trifluoroanilina según las etapas 13a a 13c y
Se trata el quinolilmetanol así obtenido con el
(+)-EHHOPD según el procedimiento de la etapa 1h
para obtener el producto esperado.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t,
3H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39
(d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,09 (m, 1H);
8,86 (s, 1H).
Se trata la
(5R)-5-etil-9-fluoro-5,10-dihidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona
(28 mg, obtenida según la preparación 20 descrita en la solicitud
de patente internacional vía PCT nº WO 98/28304) en solución en DMF
anhidro (5 ml) a 0ºC con 1,1 equivalente de hidruro de sodio y a
continuación con 1,1 equivalente de
N-feniltrifluorosulfonimida. El medio de reacción se
mantiene bajo agitación durante 2 h a temperatura ambiente y a
continuación se vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato
de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora y a continuación el
residuo se recoge con éter y se recoge por filtración para
proporcionar el producto esperado.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):
0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,29 (s,
1H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,31
(d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
Se cultivan células HT29 de adenocarcinoma de
colón humano en mono-capa a 37ºC en una atmósfera
humidificada que contiene 95% de aire y 5% de CO_{2}, en un medio
esencial modificado de Earle a 4,5 g/l (Gibco, Paisley, Reino
Unido); completado con 10% de suero de feto de ternera inactivado, 2
mM de glutamina y 50 \mug/ml de gentamicina (Gibco, Paisley,
Reino Unido).
Se siembran aproximadamente 2000 células con el
medio de cultivo citado más arriba en pocillos de una microplaca
(96 pocillos, fondo plano) y se incuban durante 24 h. Se añaden
soluciones de N,N-dimetil-acetamida
(DMA) de cada uno de los ejemplos de la invención, diluidas en el
medio de cultivo de forma que la concentración final de DMA sea de
0,1% (v/v) a los cultivos en placa, para obtener intervalos de
concentración final de 1 x 10^{-13} a 1 x 10^{-5} M y se
incuban las células durante 72 h.
A continuación, se añade el reactivo de marcado
WST1, (Boehringer, Mannheim, Alemania) a cada pocillo en una
concentración final de 9% y se incuban las células durante 2 h a
37ºC. Esta etapa permite a la deshidrogenasa mitocondrial de las
células vivas convertir la sal de tetrazolio anaranjada WST1 en
formazano de color púrpura. Se cuantifican las soluciones
coloreadas resultantes por detección de doble haz (450 y 690 nm) con
la ayuda de un espectrofotómetro multi-cubas de
barrido.
Los resultados expuestos en la tabla siguiente
están expresados en términos de concentración inhibidora al 50%
(IC_{50}, en nM) acompañada de un intervalo de confianza. Se
aprecian las actividades inhibidoras de la proliferación de las
células HT29 de adenocarcinoma de colón humano obtenidas con los
ejemplos de la invención, siendo estas actividades, de forma
inesperada, superiores a la actividad del compuesto de referencia,
descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO
97/000876 (y que corresponde al compuesto I_{A} en el cual
R_{1} = Et, R_{2} = R_{3} = R_{4} =
R_{5} = H, R_{6} = H).
R_{5} = H, R_{6} = H).
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general (I_{A})
en la
cual
R_{1} representa un radical alquilo
inferior;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halo o
-OSO_{2}R_{10};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de
carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo
idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior,
nitro, halo, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo
inferior substituido o no substituido, siendo el o los
substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos
entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil
inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o
OCF_{3};
R_{7}, R_{8} y R_{9} y R_{10}
representan, independientemente, un radical alquilo inferior;
representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido
por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo
eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo
inferior idénticos o diferentes;
m es un número entero comprendido entre 0 y
6;
quedando entendido que cuando el término
inferior se refiere a un radical alquilo, esto significa como máximo
6 átomos de carbono, y cuando R_{2} representa H, entonces:
- \bullet
- R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o;
- \bullet
- al menos uno de los radicales R_{3}, R_{4} o R_{5} representa -OSO_{2}R_{10};
quedando entendido igualmente que el término
arilo designa un radical elegido entre fenilo, naftilo, antracilo,
bifenilo o indenilo,
o sus sales de adición de estos
últimos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
cuales R_{1} representa un radical etilo.
3. Compuestos de formula I_{A} según la
reivindicación 2, y que responden a una de las fórmulas
siguientes:
(5R)-5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;
(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato
4. Como medicamento, un compuesto de fórmula
I_{A} según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
5. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, al menos un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
6. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de
medicamentos destinados a inhibir las topoisomerasas y, más
particularmente, las topoisomerasas de tipo I o de tipo II.
7. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de
medicamentos antitumorales.
8. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de
medicamentos antivirales.
9. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de
medicamentos antiparasitarios.
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