ES2254600T3 - Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
- Publication number
- ES2254600T3 ES2254600T3 ES02077736T ES02077736T ES2254600T3 ES 2254600 T3 ES2254600 T3 ES 2254600T3 ES 02077736 T ES02077736 T ES 02077736T ES 02077736 T ES02077736 T ES 02077736T ES 2254600 T3 ES2254600 T3 ES 2254600T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- lower alkyl
- alkoxy
- haloalkyl
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula O en forma racémica, de enantiómero o cualesquiera combinaciones de estas formas, en la que R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquiltio inferior alquilo inferior; R2, R3 y R4 representan, independientemente, H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazinoalquilo inferior, azido, azidoalquilo inferior, -(CH2)mNR6R7, -(CH2)mOR6, -(CH2)mSR6, -(CH2)mCO2R6, -(CH2)mNR6C(O)R8, -(CH2)m C(O)R8, -(CH2)mOC(O)R8, -O(CH2)mNR6R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)(CH2)mCO2R6 o -(CH2)n[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH2)mOC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior o R2 y R3 forman juntos una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH2, O, S, N o NR9; R5 representa H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquiltio inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior sulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro, -(CH2)mC(O)R8, -(CH2)mNR6C(O)R8, -(CH2)mNR6R7, -(CH2)mN(CH3)(CH2)n NR6R7, -(CH2)mOC(O)R8, -(CH2)mOC(O)NR6R7, -(CH2)mS(O)qR11, -(CH2)mP(O)R12R13, -(CH2)2P(S)R12R13 o un radical -(CH2)n[N=X], -OC(O)[N=X], (-(CH2)mOC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior.
Description
Nuevos análogos de la camptotecina,
procedimientos de preparación, su aplicación como medicamentos y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La camptotecina es un compuesto natural que se
aisló por primera vez de las hojas y de la corteza de la planta
china llamada camptotheca acuminata (ver Wall y sus
colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). La camptotecina
es un compuesto pentacíclico constituido por un fragmento
indozilino[1,2-b]quinoleína condensado
con una \alpha-hidroxilactona de seis eslabones.
El carbono en posición 20, que lleva el grupo
\alpha-hidroxi, es asimétrico y confiere a la
molécula un poder rotatorio. La forma natural de la camptotecina
posee la configuración absoluta "S" en el carbono 20 y
responde a la fórmula siguiente:
La camptotecina presenta una actividad
antiproliferativa en varios linajes celulares cancerosos, que
comprenden linajes celulares de tumores humanos de colon, pulmón y
mama (Suffness, M. y colaboradores: The Alkaloids Chemistry and
Pharmacology, Bross, A., red., Vol. 25, pág. 73 (Academic Press,
1985)). Se sugiere que la actividad antiproliferativa de la
camptotecina está en relación con su actividad inhibidora de la
topoisomerasa I de ADN.
Se ha indicado que la
\alpha-hidroxilactona era una exigencia absoluta a
la vez para la actividad in vivo e in vitro de la
camptotecina (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., y
sus colaboradores, red. pág. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. y sus
colaboradores, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg y sus
colaboradores, J. Med. Chem. 32:715 (1982) y Crow y sus
colaboradores, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). La presente invención
se refiere a una nueva clase de compuestos de camptotecina, en los
que una \beta-hidroxilactona sustituye a la
\alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina.
Los compuestos según la presente invención presentan una actividad
biológica potente que es inesperada respecto al estado de la técnica
anterior.
Los nuevos compuestos de camptotecina según la
invención difieren de todo compuesto de camptotecina conocido, en
el sentido de que contienen una
\beta-hidroxilactona (o su forma
hidroxicarboxílica abierta) en lugar de una
\alpha-hidroxilactona (o su forma
hidroxicarboxílica abierta); o una sal aceptable farmacéuticamente
de este último. Se entiende por compuesto de camptotecina un
compuesto que presenta el mismo esqueleto estructural que el de la
camptotecina (es decir, un fragmento
indolizino[1,2-b]quinoleína que está
condensado a una \alpha-hidroxilactona de seis
eslabones), con o sin otros sustituyentes químicos en la estructura
del esqueleto (por ejemplo, los compuestos de camptotecina).
Diferentes compuestos de camptotecina son bien conocidos por los
especialistas, como se describe después. Se entiende por
\beta-hidroxilactona una lactona que lleva un
átomo de carbono suplementario entre el carbono del carboxilo y el
carbono \alpha que lleva el grupo hidroxi en la
\alpha-hidroxilactona. La
\beta-hidroxilactona puede ser un ciclo de siete
eslabones "cerrado" o "abierto", en el que el enlace éster
entre el grupo carbonilo y el átomo de oxígeno adyacente está
hidrolizado, lo que se traduce en la formación de un grupo ácido
carboxílico y un grupo hidroxilo, cuyos grupos pueden o no ser
sustituidos.
Un compuesto de camptotecina según la invención
puede llevar pues sustituciones en el fragmento
indolizino[1,2-5]quinoleína (por
ejemplo, para mejorar la solubilidad del compuesto) o en la
\beta-hidroxilactona abierta o cerrada (para
mejorar, por ejemplo, la estabilidad del compuesto). Los ejemplos de
sustituciones en la \beta-hidroxilactona cerrada
comprenden una sustitución alquilo (por ejemplo, etilo) en el
carbono \beta. Los ejemplos de sustitución en la
\beta-hidroxilactona abierta comprenden
sustituciones alquilo en el carbono \beta, sustituciones (por
ejemplo, una amidación) en el ácido carboxílico resultante y
sustituciones (por ejemplo, una esterificación) o supresiones del
grupo hidroxilo resultante.
Se proponen en la bibliografía síntesis de
análogos de camptotecina: Journal of Organic Chemistry, vol. 59, nº
18, 1994 y documento WO 92/11263 describen síntesis de análogos de
camptotecina con una \alpha-hidroxilactona de
seis eslabones por condensación de ciclos. En el documento WO
94/11376 se describe la síntesis de análogos de camptotecina con
una \alpha-hidroxilactona de 6 o 7 eslabones.
Igualmente, se describen modificaciones de
\alpha-hidroxilactona de 6 eslabones en J. Med.
Chem., vol. 32, 715-720 1989. La presente solicitud
propone la síntesis de nuevos análogos de camptotecina que
comprenden una \beta-hidroxilactona de 7
eslabones, así como compuestos intermedios de síntesis.
La invención tiene por objeto compuestos de
fórmula O
en forma racémica, enantiómera o
cualesquiera combinaciones de estas formas, en las
que
R_{1} representa alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior
alquilo inferior o alquiltio inferior alquilo inferior;
R_{2}, R_{3} y R_{4} representan,
independientemente, H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior,
alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro,
nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino,
hidrazinoalquilo inferior, azido, azidoalquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}OR_{6}, -(CH_{2})_{m}SR_{6},
-(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}
C(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6} o -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
C(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6} o -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
R_{5} representa H, halo, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, alquiltio inferior alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior
sulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro,
-(CH_{2})_{m}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
(CH_{2})_{m}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}
NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, -(CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13} o un radical -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, -(CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13} o un radical -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alquilo inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenileno inferior,
alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo inferior, el radical
sustituido o no sustituido arilo o arilalquilo inferior, en el que
el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo
inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{8} representa H, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, amino, alquilo inferior amino, alquilo
inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenileno inferior,
alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo
inferior o el radical sustituido o no sustituido arilo o
arilalquilo inferior, en el que el sustituyente es alquilo inferior,
halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{9} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior, arilo o arilo sustituido con uno o varios
grupos escogidos entre radical alquilo inferior, halo, nitro,
amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo
inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{10} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o arilo sustituido con
uno o varios grupos escogidos entre radical alquilo inferior,
haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior
alquilo inferior;
R_{11} representa alquilo inferior, arilo,
-(CH_{2})_{m}OR_{14},
-(CH_{2})_{m}SR_{14},
-(CH_{2})_{2}NR_{14}R_{15} o
-(CH_{2})_{m}[N=X];
R_{12} y R_{13} representan,
independientemente, alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior,
ariloxi o amino;
R_{14} y R_{15} representan,
independientemente, H, alquilo inferior o arilo;
R_{18} y R_{19} representan,
independientemente, H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o
hidroxi;
R_{20} representa H o halo;
m es un número entero comprendido entre 0 y
6;
n es 1 o 2; y
q representa un número entero de 0 a 2;
[N=X] representa un grupo heterocíclico de 4 a 7
eslabones, representando X la cadena necesaria para completar dicho
grupo heterocíclico y seleccionándose del grupo constituido por O,
S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10}; y
X representa un átomo de halógeno, o una sal
aceptable farmacéuticamente de este último, teniendo en cuenta que
el término inferior con referencia a los grupos alquilo, alquiltio y
alcoxi significa un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono
y, con referencia a los grupos alquenilo o alquinilo, un grupo que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
caracterizado por acoplar un compuesto de fórmula
general M
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado antes, con un
2-halo-3-quinoleínametanol
de fórmula general
N
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y X tienen el significado indicado antes, para dar
el compuesto de fórmula
O.
Preferiblemente, la invención tiene por objeto un
procedimiento de preparación tal como se ha definido antes,
caracterizado porque
R_{1} representa alquilo inferior, alquenilo
inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{2}, R_{3} y R_{4} representan,
independientemente, H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior,
nitro, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazinoalquilo
inferior, azido, azidoalquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}OR_{6},
-(CH_{2})_{m}SR_{6}, -(CH_{2})_{m}C(O)R_{8}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{n}[N=X] o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X] sustituido o no sustituido, o
-OC(O)[N=X], o R_{2} y R_{3}, juntos, forman una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que dichos elementos de la cadena se escogen del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
-(CH_{2})_{m}SR_{6}, -(CH_{2})_{m}C(O)R_{8}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{n}[N=X] o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X] sustituido o no sustituido, o
-OC(O)[N=X], o R_{2} y R_{3}, juntos, forman una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que dichos elementos de la cadena se escogen del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
R_{5} representa H, halo, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, alquiltio inferior alquilo inferior, hidroxialquilo
inferior, nitro, -(CH_{2})_{m}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}
N(CH_{3})(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{n}[N=X] o -OC(O)[N=X], sustituido o no sustituido o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X];
N(CH_{3})(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{n}[N=X] o -OC(O)[N=X], sustituido o no sustituido o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X];
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alquilo inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, arilo, arilalquilo inferior o haloalquilo inferior;
R_{8} representa H, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alquilo inferior amino, alquilo inferior
aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior,
alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo o
arilalquilo inferior;
R_{9} representa H, alquilo inferior o
haloalquilo inferior;
R_{10} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior o alcoxi inferior;
R_{18}, R_{19} y R_{20} representan H.
De preferencia igualmente, la invención tiene por
objeto un procedimiento de preparación tal como se ha definido
antes, caracterizado porque R_{1} representa el grupo etilo.
De preferencia igualmente, la invención tiene por
objeto un procedimiento de preparación tal como se ha definido
antes, caracterizado porque R_{2} y R_{3} representan,
independientemente, H, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior
o -(CH_{2})_{m}OR_{6}, o R_{2} y R_{3}, juntos,
forman un metilendioxi o un etilendioxi; y R_{4} y R_{5}
representan, independientemente, H, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} o
-(CH_{2})_{n}[N=X] no sustituido o sustituido con
un alquilo inferior.
De preferencia igualmente, la invención tiene por
objeto un procedimiento de preparación tal como se ha definido
antes, caracterizado porque R_{4} representa H o
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7}
representan, independientemente, H o alquilo inferior, y R_{5}
representa H, alquilo inferior o
-(CH_{2})_{n}[N=X] sustituido o no sustituido y
[N=X] representa un grupo piperazinilo o morfolinilo y dicho
sustituyente es un alquilo inferior.
De manera muy preferencial, la invención tiene
por objeto un procedimiento de preparación tal como se ha definido
antes, caracterizado porque R_{2} representa H o halo; y R_{3}
representa H, alquilo inferior, halo o OR_{6} en el que R_{6}
representa H, alquilo inferior o arilalquilo inferior.
De manera muy preferencial igualmente, la
invención tiene por objeto un procedimiento de preparación tal como
se ha definido antes, caracterizado porque R_{2} representa H,
cloro o fluoro; y R_{3} representa H, fluoro, cloro, metilo o
metoxi.
Tal como se utiliza aquí, el término inferior en
referencia a los grupos alquilo, alquiltio y alcoxi designa grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados, lineales o ramificados, que
contienen de 1 a 6 carbonos, como por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metiltio,
etiltio, metoxi y etoxi. En referencia a los grupos alquenilo o
alquinilo, el término inferior designa grupos que contienen de 2 a
6 átomos de carbono y uno o varios enlaces dobles o triples, como
por ejemplo los grupos vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo,
hexanilo, propeniletinilo, propinilo y butinilo. El término
cicloalquilo designa un ciclo de 3 a 7 carbonos, como por ejemplo
los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término arilo designa un compuesto hidrocarbonado mono, di o
tricíclico con al menos un ciclo aromático, conteniendo cada ciclo
como máximo 7 eslabones, como por ejemplo fenilo, naftilo,
antracilo, bifenilo o indenilo. El término halo significa cloro,
bromo, yodo o fluoro. Los radicales que corresponden a las
expresiones haloalquilo inferior, cianoalquilo inferior,
nitroalquilo inferior, amidoalquilo inferior, hidrazinoalquilo
inferior, azidoalquilo inferior, arilalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquiltio
inferior alquilo inferior y alquilo inferior sulfonilalquilo
inferior son sustituidos, respectivamente, por uno a tres grupos
halo, ciano, nitro, amido, hidrazino, azido, arilo, hidroxi, alcoxi
inferior, alquiltio inferior o sulfonilo inferior. El radical
alquilo inferior amino puede contener uno o dos grupos alquilo
inferior, y representar por ejemplo NHCH_{3}, NHCH_{2}CH_{3},
N(CH_{3})_{2} o
N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}). Los ejemplos de [N=X]
comprenden los grupos piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo e
imidazolilo.
Como se observa para camptotecina, el átomo de
carbono que lleva la función hidroxi en la
\beta-hidroxilactona o el grupo
\beta-hidroxicarboxilato de los compuestos según
la presente invención es asimétrico. Como consecuencia, los
compuestos según la presente invención tienen dos formas
enantiómeras posibles, es decir, en las configuraciones "R" y
"S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras
y todas las combinaciones de estas formas, comprendidas las mezclas
racémicas "RS". En un deseo de simplicidad, cuando alguna
configuración específica no se indica en las fórmulas
estructurales, es necesario comprender que están representadas las
dos formas enantiómeras y sus mezclas.
La invención tiene igualmente por objeto
compuestos de fórmula O
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{18}, R_{19}, R_{20} y X tienen el
significado indicado
antes.
La invención tiene igualmente por objeto la
utilización de los compuestos de fórmula O tal como se ha definido
antes, para la preparación de compuestos de fórmula I
en la que R_{1} R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el
significado indicado antes o una sal aceptable terapéuticamente de
estos
últimos,
caracterizado por ciclar el
compuesto de fórmula general O tal como se ha definido antes, para
obtener el compuesto de fórmula general 1 tal como se ha definido
antes.
Preferiblemente, La invención tiene por objeto la
utilización de compuestos de fórmula O tal como se ha definido
antes para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
caracterizado porque dicho compuesto responde a la fórmula
siguiente:
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-quinoleína-3,15(4H,13H)-diona.
En el procedimiento anterior, los grupos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden protegerse si es necesario según
los métodos clásicos de protección (Greene, T., Protective Groups in
Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons
1981)). La formación del compuesto O a partir de los compuestos de
fórmula general M y N se efectúa por un tratamiento conocido por el
técnico con el nombre de reacción de Mitsunobu (se refiere a
Mitsunobu, O. et col., Synthesis, pág. 1 (1981)). Se trata de
desplazar la función hidroxilo del compuesto N por un nucleófilo
tal como el compuesto M o un derivado desprotonado de este último,
por tratamiento con una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, y un
derivado azodicarboxilato, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo,
en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida. La ciclación del compuesto O
se efectúa preferiblemente en presencia de un catalizador paladiado
(por ejemplo, diacetato de paladio) en condiciones básicas
(proporcionadas, por ejemplo, por un acetato alcalino eventualmente
combinado con un agente de transferencia de fase tal como, por
ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio), en un disolvente aprótico
tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una
temperatura comprendida entre 50ºC y 120ºC (R. Grigg y col.,
Tetrahedron 46, página 4003 (1990)).
Los compuestos de fórmula general M son nuevos.
Pueden prepararse según un procedimiento caracterizado por
- proteger el carbonilo de una piridina de
fórmula general
en la que R_{1} y R_{20} tienen
el significado indicado antes y R_{22} representa un átomo de
halógeno o un alcoxi inferior, por una función acetal, para dar el
compuesto de fórmula general
F
en la que R_{1}, R_{20} y
R_{22} tienen el significado indicado antes y los grupos Z y Z'
representan, independientemente, alquilo inferior, o forman juntos
una cadena hidrocarbonada saturada de 2 a 4
carbonos;
- introducir en el compuesto de fórmula general F
una función hidroximetilo para obtener un compuesto de fórmula
general G
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{20},
R_{22}, Z y Z' tienen el significado indicado
antes,
- proteger después la función alcohólica del
compuesto de fórmula general G para dar un compuesto de fórmula
general H
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{20},
R_{22}, Z y Z' tienen el significado indicado antes y R_{23}
representa un grupo protector de la función
alcohol,
- desproteger el acetal del compuesto de fórmula
general H para dar el compuesto de fórmula general I'
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{20},
R_{22} y R_{23} tienen el significado indicado
antes,
- tratar mediante un agente de alquilación
funcionalizado el compuesto de fórmula I' para dar un
\beta-hidroxiéster de fórmula general J
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19}, R_{20}, R_{22} y R_{23} tienen el significado
indicado antes y R_{17} representa -OR_{6} o –NR_{6}R_{7} y
R_{6} y R_{7} son tal como se ha definido
antes.
- separar el grupo protector R_{23} del
compuesto de fórmula general J, para dar un compuesto de fórmula
general K,
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19}, R_{20} y R_{22} tienen el significado indicado antes y
R_{17} representa OR_{6} o NHR_{6} y R_{6} representa H,
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
alquenilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o arilo o
arilalquilo
inferior,
- ciclar el compuesto de fórmula general K en
compuesto de fórmula general L
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19}, R_{20} y R_{22} tienen el significado indicado antes,
y
finalmente
- transformar el radical R_{22} del compuesto L
en carbonilo, para obtener el compuesto de fórmula general M
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19} y R_{20} y tienen el significado indicado
antes.
La función carbonilo de una
4-acil-2-piridina
(obtenida, por ejemplo, según Lamattina, J.L. J. Heterocyclic Chem.
20, pág. 553 (1983)) se protege preferiblemente por una función
acetal, de preferencia acetal cíclica, según condiciones clásicas
conocidas por el técnico (Greene, T., Protective Groups in Organic
Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). El
compuesto intermedio obtenido así se trata con un alcoholato sódico
o potásico en un disolvente aprótico (por ejemplo, acetonitrilo), o
en alcohol del que se deriva el alcoholato, a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 100ºC, para dar el compuesto de fórmula
general F. Este último puede litiarse en posición 3 por tratamiento
con un aril- o alquil-litio (por ejemplo,
mesitil-litio) en un disolvente etéreo tal como
tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -100ºC y 0ºC.
Se añade al compuesto intermedio litiado obtenido así un
electrófilo formilante tal como
N,N-dimetilformamida, y el aldehído obtenido así,
tras hidrólisis, se trata con un agente reductor tal como
borohidruro sódico para dar el compuesto de fórmula general G. La
protección de la función alcohol del compuesto G se efectúa según
condiciones clásicas conocidas por el técnico, para obtener un
compuesto de fórmula general H. Los ejemplos de grupos protectores
de la función alcohol comprenden los que forman los éteres [es
decir, metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo,
2-metoxietoximetilo, benciloximetilo,
t-bucilo y bencilo (sustituido o no)], y los ésteres
(es decir, formiato, acetato e isobutirato). Para otros ejemplos de
grupos protectores de hidroxilo primarios, puede hacerse referencia
a Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis,
10-86 (John Wiley & Sons, 1981). La
desprotección del compuesto de fórmula general H para dar el
compuesto de fórmula general I' se efectúa en condiciones selectivas
manteniendo la integridad del radical R_{23}, por ejemplo, por
tratamiento en condiciones ácidas (por ejemplo, mediante ácido
trifluoroacético). Las condiciones selectivas de protección y de
desprotección de grupos funcionales son conocidas por el técnico
(Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis,
10-86 (John Wiley & Sons, 1981)). El
tratamiento del compuesto I' por un agente de alquilación
funcionalizado para dar un \beta-hidroxiéster de
fórmula general J puede realizarse con ayuda de un enolato de litio
o de un derivado de zinc de un éster carboxílico en un disolvente
aprótico anhidro, por ejemplo, tetrahidrofurano. El grupo protector
R_{23} del compuesto de fórmula general J se separa para dar un
compuesto de fórmula general K, en condiciones de desprotección
conocidas por el técnico. Por ejemplo, cuando R_{23} es un grupo
bencilo, se puede someter una solución alcohólica del compuesto de
fórmula general J adicionada con un catalizador paladiado a una
atmósfera de hidrógeno bajo una presión de 0,5 a 10 bares. La
ciclación del compuesto de fórmula general K obtenido así puede
efectuarse en condiciones ácidas (por ejemplo, por tratamiento
mediante ácido trifluoroacético o gas clorhídrico disuelto en un
disolvente anhidro tal como diclorometano o dioxano) para dar un
ciclo \beta-hidroxilactónico de siete eslabones
tal como en el compuesto de fórmula general L. Los compuestos de
fórmula general L pueden transformarse en piridonas de fórmula
general M, por ejemplo,
mediante un tratamiento con ácido clorhídrico en caliente, o mediante un tratamiento con yoduro de trimetilsililo.
mediante un tratamiento con ácido clorhídrico en caliente, o mediante un tratamiento con yoduro de trimetilsililo.
Los
2-halo-3-quinoleínametanoles
de fórmula general N pueden obtenerse a partir de acetanilidas de
fórmula general P
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} tienen el significado indicado en las fórmulas generales de
los compuestos I. En los procedimientos posteriores, los grupos
R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden protegerse si es necesario según
los métodos clásicos de protección (Greene, T., Protective Groups in
Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons,
1981)).
Los compuestos de fórmula N pueden obtenerse por
tanto según el procedimiento siguiente: dichas anilinas de fórmula
P se N-acetilan por tratamiento con un agente
acetilante tal como, por ejemplo, anhídrido acético. Las
acetanilidas obtenidas así se tratan a una temperatura comprendida
entre 50ºC y 100ºC, preferiblemente 75ºC, mediante un reactivo
conocido por el técnico con el nombre de reactivo de Vilsmeyer
(obtenido por acción de oxicloruro de fosforilo sobre
N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 10ºC) para dar el
2-cloro-3-quinoleinacarbaldehído
correspondiente (se hace referencia, por ejemplo, a
Meth-Cohn y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans.
I pág. 1520 (1981); Meth-Cohn y col., J.
Chem. Soc., Perkin Trans. I pág. 2509 (1981); y Nakasimhan y
col. J. Am. Chem. Soc., 112, pág. 4431 (1990)). El cloro en
posición 2 de los
2-cloro-3-quinoleinacarbaldehídos
puede sustituirse por yodo o bromo calentando el producto en un
disolvente inerte tal como acetonitrilo en presencia de una sal de
yodo o bromo (por ejemplo, yoduro sódico o bromuro de
tetrabutilamonio). Puede ser necesaria una traza de ácido tal como
ácido clorhídrico concentrado para catalizar esta transformación.
Los
2-halo-3-quinoleinacarbaldehídos
se reducen fácilmente a los
2-halo-3-quinoleínametanoles
correspondientes de fórmula general N, en condiciones clásicas
conocidas por el técnico tales como tratamiento en un disolvente
alcohólico (por ejemplo, metanol) mediante borohidruro sódico a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC.
Los compuestos de fórmula N pueden obtenerse
igualmente según el siguiente procedimiento: las anilinas de
fórmula general P tal como se han definido antes se acilan por
reacción con un nitrilo (tal como cloroacetonitrilo o
propionitrilo) en presencia de tricloruro de boro y otro ácido de
Lewis tal como tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio o
cloruro de dietilaluminio, en un disolvente aprótico o una mezcla de
disolvente aprótico, seguido de una hidrólisis (véase Sugasawa, T y
col. J. Am. Chem. Soc. 100, página 4842 (1978)). El
compuesto intermedio obtenido así se trata seguidamente con cloruro
de etilmalonilo en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo en
presencia de una base tal como trietilamina, se trata después con un
alcoholato alcalino, por ejemplo, metilato sódico en metanol, para
dar un
2-hidroxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo sustituido en posición 4. Este último se transforma en
2-cloro-3-quinoleínacarboxilato
de etilo por tratamiento con oxicloruro de fosforilo. Cuando la
posición 4 de la quinoleína lleva un grupo clorometilo, se puede
efectuar una sustitución nucleófila por tratamiento con una amina
secundaria tal como, por ejemplo, dimetilamina,
N-metilpiperazina, morfolina o piperidina. El
2-cloro-3-quinoleínacarboxilato
de etilo se reduce seguidamente mediante hidruro de
diisobutilaluminio en un disolvente aprótico tal como diclorometano,
para dar el
2-cloro-3-quinoleínametanol
de fórmula general N. Se describen análogos de compuestos
intermedios (N) en la bibliografía y en particular en la Solicitud
PCT 95/05427.
Ciertos compuestos (I) de la invención pueden
prepararse en forma de sales aceptables farmacéuticamente según
métodos usuales. Las sales aceptables comprenden, como ejemplo y de
manera no limitativa, sales de adición de ácidos inorgánicos tales
como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato y nitrato
o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato,
tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, pamoato, salicilato, oxalato y
estearato. Entran igualmente en el campo de aplicación de la
presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a
partir de bases tales como hidróxido sódico o potásico. Para otros
ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente, puede hacerse
referencia a "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1
(1977).
Los compuestos (I) de la presente invención
poseen interesantes propiedades farmacológicas. Es así que los
compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de
la topoisomerasa I y/o II y actividad antitumoral. El estado de la
técnica sugiere que los compuestos de la invención presentan
actividad antiparasitaria y/o antivírica. Los compuestos de la
presente invención pueden utilizarse así en diferentes aplicaciones
terapéuticas. Los compuestos (I) pueden inhibir la topoisomerasa,
por ejemplo, de tipo I y/o II, en un paciente, por ejemplo un
mamífero tal como el hombre, por administración a este paciente de
una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos (I) de la invención poseen
igualmente una actividad antitumoral. Pueden utilizarse para el
tratamiento de tumores, por ejemplo tumores que expresan una
topoisomerasa, en un paciente por administración a este último de
una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I).
Los ejemplos de tumores o de cánceres comprenden los cánceres de
esófago, estómago, intestino, recto, cavidad oral, faringe, laringe,
pulmón, colon, mama, cervix uteri, corpus endometrium, ovarios,
próstata, testículos, vejiga, riñones, hígado, páncreas, huesos,
tejidos conjuntivos, piel, ojos, carebro y sistema nervioso central,
así como el cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de
Hodgkin, los linfomas distintos de los de Hodgkin, los mielomas
múltiples y otros.
Pueden utilizarse igualmente para el tratamiento
de infecciones parasitarias por inhibición de hemoflagelados (por
ejemplo, en la tripanosomia o las infecciones por leiskmania) o por
inhibición de los plasmodios (como por ejemplo en la malaria), y
también el tratamiento de infecciones o enfermedades víricas.
Estas propiedades hacen a los productos de
fórmulas I aptos para una utilización farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto (I) de la invención o una sal aditiva de ácido aceptable
farmacéuticamente de éste, en asociación con un soporte aceptable
farmacéuticamente según el modo de administración escogido (por
ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneales, intramusculares,
transdérmica o subcutánea pueden estar en forma sólida, líquida, de
liposoma o de micelas lípidas.
La composición farmacéutica puede estar en forma
sólida como, por ejemplo, polvos, píldoras, gránulos, comprimidos,
liposomas, cápsulas o supositorios. La píldora, el comprimido o la
cápsula pueden estar revestidos de una sustancia capaz de proteger
la composición de la acción del ácido gástrico o de enzimas en el
estómago del sujeto durante un período de tiempo suficiente para
permitir a esta composición pasar no digerida al intestino delgado
de este último. El compuesto puede administrarse también localmente,
por ejemplo, en el emplazamiento mismo del tumor. El compuesto
también puede administrarse según el proceso de liberación
prolongada (por ejemplo, una composición de liberación prolongada o
una bomba de infusión). Los soportes sólidos apropiados pueden ser,
por ejemplo, fosfato cálcico, estearato magnésico, carbonato
magnésico, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina,
celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona y cera. Las composiciones farmacéuticas que
contienen un compuesto de la invención pueden presentarse pues
igualmente en forma líquida como, por ejemplo, soluciones,
emulsiones, suspensiones o una formulación de liberación prolongada.
Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua,
disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles tales como
polietilenglicol, al igual que sus mezclas, en proporciones
variadas, en agua.
La dosis de un compuesto según la presente
invención, a prever para el tratamiento de las enfermedades o
trastornos mencionados antes, varía según el modo de administración,
la edad y el peso corporal del sujeto a tratar, así como el estado
de este último, y será decidida en definitiva por el médico o el
veterinario que lo trate. Tal cantidad determinada por el médico o
veterinario que trate se llama aquí "cantidad eficaz
terapéuticamente".
A menos que no se definan de otra manera, todos
los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que el comprendido comúnmente por un especialista
ordinario del ámbito al que pertenece esta invención. Así mismo,
todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes
y cualesquiera otras referencias mencionadas aquí se incorporan como
referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en
ningún caso como un límite al alcance de la invención.
Se añade por porciones borohidruro sódico (14 g,
370 mmoles) a una suspensión de (S)-(+)-camptotecina
(14 g, 40 mmoles, que se puede obtener de diferentes fuentes
comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)) en
metanol (750 ml) y se calienta suavemente la mezcla resultante hasta
55ºC a fin de obtener una solución clara que se agita después
durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evapora a continuación
el disolvente bajo presión reducida, el residuo se absorbe en agua
(250 ml), se neutraliza por adición de ácido acético (21 ml) y se
deja en reposo 2 horas a 4ºC. La suspensión resultante se filtra y
lava sucesivamente con agua fría, acetona y dietiléter, lo que
permite obtener tras secar bajo presión reducida el compuesto
buscado en forma de un sólido blanco, p.f. 280ºC.
Se añade gota a gota una solución de
metaperyodato sódico (14 g, 65 mmoles) en agua (140 ml) a una
suspensión de
4-etil-3,4-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-14(4H,12H)-ona
(13,4 g, 38 mmoles) en ácido acético glacial (720 ml) y se agita la
solución resultante durante una hora a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vierte seguidamente en una mezcla de
hielo/agua (650 ml) y la suspensión resultante se agita durante
media hora, y se filtra después y se lava sucesivamente con agua,
alcohol isopropílico y éter dietílico, lo que permite obtener, tras
secar bajo presión reducida, el compuesto buscado (11,5 g) en forma
de un sólido amarillo pálido,
p.f. > 200ºC (desc.).
p.f. > 200ºC (desc.).
Una suspensión de zinc (6,5 g, 100 mmoles)
agitada con un agitador mecánico en dietiléter anhidro (50 ml) bajo
argón se activa por adición gota a gota de clorotrimetilsilano (0,75
ml, 5,7 mmoles). Se agita aún 15 minutos a temperatura ambiente y
se calienta después a reflujo. Se retira a continuación el baño de
calentamiento y se añade gota a gota bromoacetato de
ter-butilo (15 ml, 100 mmoles) a una velocidad que
asegura el mantenimiento a reflujo. Se repone la calefacción
externa y se continúa todavía durante una hora. La solución etérea
resultante del reactivo de Reformatsky se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente y se transfiere después por medio de una
cánula a una suspensión de
8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinoleína-9(11H)-ona
(1,6 g, 4,7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) bajo argón.
La mezcla de reacción se agita a reflujo durante una hora, se deja
enfriar después hasta la temperatura ambiente y se detiene la
reacción añadiendo cloruro amónico saturado (100 ml) y se extrae
con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos combinados
se secan sobre sulfato sódico, se evaporan y el residuo se purifica
por cromatografía de columna de gel de sílice (1-2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), lo que permite obtener 0,64 g del compuesto
buscado (31%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
146-149ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,93
(t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H);
5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40 (s,1 H); 7,59 (t, 1 H); 7,83 (t, 1
H); 7,90 (d, 1 H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 8,18;
27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67;
127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86;
148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR(KBr):764; 1016; 1157; 1580; 1651;
1726.
Se calienta a reflujo bajo argón una suspensión
de zinc (500 mg, 7,64 mmoles) y
8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinoleína-9(11H)-ona
(400 mg, 1,15 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) que
contiene 10 mg de hidroquinona. Se retira el baño de calentamiento
y se inicia la reacción exotérmica por adición de una gota de
bromoacetato de etilo y un cristalito de yodo. Se mantiene el
reflujo por adición gota a gota de bromoacetato de etilo (500
\mul, 4,48 mmoles) y después se calienta todavía a reflujo la
mezcla de reacción durante una hora. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se detiene la reacción por adición de cloruro
amónico saturado (10 ml) y metanol (30 ml). La mezcla resultante se
agita 5 minutos y se filtra y evapora después. Se disuelve el
residuo en diclorometano (30 ml), se lava con agua y se seca sobre
sulfato sódico. Se procede a continuación a la eliminación del
disolvente y a una purificación por cromatografía de columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2), lo que da 230 mg (49%) del
compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f.
157-161ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,93
(t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H);
4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s,1 H); 7,62 (t,
1H); 7,80 (t,1 H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s,1 H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 8,09;
14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78;
127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76;
148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
IR (KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Se disuelve
\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinoleína-7-il)propionato
de ter-
butilo (1,45 g, 3,32 mmoles) en diclorometano anhidro (25 ml) y se trata con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en diclorometano (100 ml). La mezcla resultante se mantiene a -20ºC durante 16 horas. Se filtra el precipitado, se lava con metanol y se seca bajo presión reducida, lo que permite obtener 662 mg (55%) del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f. > 300ºC.
butilo (1,45 g, 3,32 mmoles) en diclorometano anhidro (25 ml) y se trata con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en diclorometano (100 ml). La mezcla resultante se mantiene a -20ºC durante 16 horas. Se filtra el precipitado, se lava con metanol y se seca bajo presión reducida, lo que permite obtener 662 mg (55%) del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo, p.f. > 300ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,90 (t, 3H);
1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s,
1H); 7,73 (t, 1 H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 36,48;
42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75;
129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91;
159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653;
1757.
Se añade una solución acuosa de hidróxido
potásico (0,1 N, 30 ml) a
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
(500 mg, 1,38 mmoles) y la suspensión resultante se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas, lo que da una solución casi
clara que se filtra. El filtrado se acidifica a pH 3,5 con ácido
clorhídrico 1 N, y el precipitado amarillo se recupera por
filtración, se lava con agua y acetona, y se seca después bajo
presión reducida. Se obtienen 415 mg (79%) del compuesto buscado en
forma de monohidrato, p.f. 165-167ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,82 (t, 3H);
2,10 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,25 (se, 1H); 4,81 (s,
2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84
(t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se,
1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,16; 34,80;
46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69;
129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 153,19; 156,07;
161,22; 172,27.
IR (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Se trata
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
(180 mg, 0,5 mmoles) en suspensión en metanol (50 ml) con cloruro
de hidrógeno seco 6 N en metanol (0,5 ml) y se mantiene a reflujo
hasta disolución completa (4 horas). Se evaporan los compuestos
volátiles y el residuo se disuelve en diclorometano (50 ml), se
lava con hidróxido sódico diluido (0,05 N, 15 ml) y salmuera (15
ml). La fracción orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora.
El sólido residual se purifica por cromatografía de columna de gel
de sílice (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) y el producto purificado se
absorbe en dietiléter, se filtra y se seca, lo que da 120 mg (58%)
del compuesto buscado en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
163-166ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,93
(t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H);
4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t,
1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 7,74;
35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57;
127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87;
148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Se añade bajo argón, gota a gota, a una
suspensión de zinc (1,25 g, 17,2 mmoles) en THF anhidro a reflujo
(40 ml) aproximadamente la mitad de una cantidad total de
bromodifluoroacetato de etilo (1,8 ml, 14 mmoles),
8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinoleína-9(11H)-ona
(2,0 g, 5,75 mmoles, tal como la obtenida en el ejemplo 1.b.) en
suspensión en THF anhidro (10 ml), y después la parte restante de
bromodifluoroacetato de etilo. La mezcla de reacción se mantiene a
reflujo durante media hora todavía. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se detiene la reacción por adición de cloruro amónico
acuoso saturado (20 ml) y se extrae la mezcla de reacción con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secan y concentran. El residuo se absorbe en dietiléter (10 ml), se
filtra y se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2), lo que da 664 mg (26%) de producto en
forma de un sólido amarillo, p.f. 208-209ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91
(t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2,32 (m, 2H); 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H);
5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s,1 H); 7,55 (t, 1H); 7,72 (t,
1H); 7,79 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,22 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 6,97;
13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (t); 101,27;
116,40(t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33;
130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21
(t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Una suspensión de zinc (1,25 g, 19,1 mmoles),
8-metil-7-propionilindolizino[1,2-b]quinoleína-9(11H)-ona
(500 mg, 1,43 mmoles), tal como la obtenida por Kingsburry, W.D.,
Tetrahedron Lett. 29:6847 (1988)) y acetato de plata (250 mg, 1,50
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agita a temperatura
ambiente bajo atmósfera de argón. Al cabo de 10 minutos, se activa
la mezcla de reacción por adición, gota a gota, de una solución
molar de clorodietilaluminio (10 ml, 10 mmoles), se añade después
gota a gota bromoacetato de etilo (1,25 ml, 11,3 mmoles) y la
mezcla resultante se deja reaccionar durante 5 horas más. Se detiene
la reacción por adición sucesiva de alcohol etílico (10 ml) y una
solución saturada de tartrato potásico y sódico (10 ml). La mezcla
resultante se agita todavía una hora, se filtra y se concentra bajo
presión reducida. El residuo se absorbe en diclorometano (30 ml),
se lava con agua, se seca, se concentra y purifica por cromatografía
de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2), lo que da 93
mg (15%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo
pálido, p.f. 185-188ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91
(t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,10 (dd, 2H);
4,11 (q, 2H); 4,6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s,1
H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 8,02;
13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65;
127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33;
147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Se añade gota a gota anhídrido acético (70
\mul, 0,7 mmoles) a una solución de
\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino-[1,2-b]quinoleína-7-il)propionato
de ter-butilo (200 mg, 0,46 mmoles) y trietilamina (140
\mul, 1 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente durante 21 horas. Se evaporan los
componentes volátiles y el residuo se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice (1-2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), lo que da 152 mg del compuesto buscado en
forma de un sólido amarillo, p.f. 195-196ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,88
(t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,97 (dd, 2H);
4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (t,
1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}): 8,02;
21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59;
124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46;
142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13 171,90.
Este compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1, excepto que en la etapa 1.a., se utiliza
7-etilcamptotecina (Sawada y sus colaboradores,
Chem. Pharm. Bull. 39:2574 (1991)) en lugar de camptotecina. Se
obtiene el compuesto buscado en forma de un sólido amarillo vivo,
p.f. > 270ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,92 (t, 3H);
1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d,
2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89
(t, 1H); 8,18 (d,1 H); 8,32 (d,1 H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,46; 14,15;
22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27;
126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57;
152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Este compuesto se preparó de manera análoga al
ejemplo 4, excepto que se utiliza
5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
en lugar de
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona.
Se presenta en forma de un sólido de un blanco ligeramente sucio,
p.f. 238-239ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,82 (t, 3H);
1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q,
2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H); 7,38
(s, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28; (d, 1H);
12,10 (se, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,12; 14,15;
22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63;
127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69;
152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Se destila agua de manera azeotrópica (una noche
entera) con un aparato Dean Stark a partir de una mezcla de
2-cloro-4-propionilpiridina
(10 g, 59 mmoles) obtenida como en Lamattina, J.L. J.Heterocyclic
Chem. 20, pág. 553 (1983)), etilenglicol (20 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (250 mg) en tolueno (150 ml). Se elimina
después el disolvente bajo presión reducida, se neutraliza el ácido
con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrae el
producto con éter. Los extractos etéreos combinados se lavan con
salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan, lo que da
13,3 g (96%) de producto bruto protegido por el grupo carbonilo que
se lleva a reflujo con 3 equivalentes de metóxido sódico en
acetonitrilo hasta el final de la reacción (controlada por
cromatografía de capa fina: SiO_{2}, óxido de
ter-butilmetilo/hexano (TBMO/HX) 50/50). La solución de
acetonitrilo se filtra a continuación y se evapora. El residuo se
absorbe en éter, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora, lo que da un aceite marrón que se destila
(70-75ºC, 0,04 milibares): se recuperan 10,7 g
(rendimiento global 81%) de producto (F) en forma de un aceite
claro.
Se añade gota a gota por medio de una cánula
ter-butillitio (1,7 M en pentano, 100 ml, 170 mmoles) a una
solución de bromomesitileno (13 ml, 85 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (300 ml) a -78ºC y bajo argón. El precipitado blanco
resultante se agita a -78ºC durante una hora y se añade después
2-etil-2-(2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano
(10 g, 44,8 mmoles) y se agita la mezcla de reacción 15 minutos a
-78ºC, una hora a 0ºC y una hora a temperatura ambiente. Después de
un nuevo enfriamiento a -78ºC, se añade
N,N-dimetilformamida anhidra (100 mmoles) y la
mezcla de reacción se deja recalentarse hasta la temperatura
ambiente y se agita después durante 16 horas, tras lo que un
análisis por cromatografía de capa fina (SiO_{2}, TBMO/HX: 50/50)
hace aparecer el consumo completo del producto de partida. Se
detiene la reacción con cloruro amónico saturado y la mezcla de
reacción se extrae con dietiléter (200 ml, 50 ml, 50 ml). Los
extractos combinados se secan sobre sulfato sódico y se evaporan,
lo que da un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de
columna (SiO_{2}, TBMO/HX: 0/100 a 5/95 para eluir los derivados
mesitileno y después de 20/80 a 50/50 para eluir el producto) para
obtener el aldehído intermedio (7 g). El aldehído se disuelve en
metanol (100 ml) y se trata con borohidruro sódico (5 g, 132
mmoles) y la mezcla resultante se agita hasta consumo completo del
aldehído intermedio (aproximadamente 1 hora) con control analítico
por cromatografía de capa fina. Se evapora a continuación el
disolvente, se absorbe el residuo en éter, se lava con agua y
salmuera, se seca y se evapora el disolvente. La cromatografía de
columna (SiO_{2}, TBMO/HX: 10/90 a 50/50) del residuo da 7 g
(rendimiento global 62%) de producto (G) en forma de un aceite
amarillo.
Se añade gota a gota una solución de
2-etil-2-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolano
(7 g, 30 mmoles) y cloruro de bencilo (5 ml, 45 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a una suspensión de hidruro sódico
(80% en aceite mineral, 1,85 g, 61 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (100 ml) y se mantiene a reflujo la mezcla de reacción
durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar seguidamente
hasta la temperatura ambiente, se detiene la reacción con agua (50
ml) y se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se
disuelve el residuo en dietiléter (150 ml) y se lava con agua y
salmuera, se seca y se evapora. Una purificación por cromatografía
de columna (SiO_{2}, TBMO/HX: 5/95 a 20/80) da el producto
protegido por el bencilo (H), 9 g, (87%) en forma de un aceite
claro.
Se trata
2-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-2-etil-1,3-dioxolano
(9 g, 27 mmoles) con ácido trifluoroacético (10 ml) y agua (5 ml) a
una temperatura del baño de 120ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentra bajo presión reducida y las trazas residuales
de ácidos se neutralizan por adición de bicarbonato sódico acuoso
saturado. La extracción con éter seguida de una cromatografía de
columna (SiO_{2}, TBMO/HX: 10/90) da 5,5 g (70%) de producto
(I).
Se añade gota a gota bromoacetato de
ter-butilo (13 ml, 80 mmoles) a una suspensión de zinc (5,3
g, 80 mmoles, activada por tratamiento con HCl 6 N en 10 segundos,
lavada después sucesivamente con agua hasta pH neutro, acetona y
dietiléter) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a reflujo. El medio
de reacción se mantiene a reflujo durante 10 minutos más después de
terminar la adición. A continuación, se añade una solución de
1-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)propan-1-ona
(5,8 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se agita
la mezcla de reacción bajo reflujo durante una hora suplementaria.
Se detiene la reacción a 0ºC con cloruro amónico acuoso saturado
(100 ml) y se extrae la mezcla de reacción con dietiléter. Los
extractos combinados se secan sobre sulfato sódico y se evaporan,
lo que da un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de
columna (SiO_{2}, TBMO/HX: 5/95 a 10/90) para obtener el éster de
ter-butilo (J) (7 g, 95%) en forma de un aceite claro.
Se hidrogena
\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato
de ter-butilo (1 g, 2,5 mmoles) a presión
atmosférica y a temperatura ambiente utilizando 5% de paladio sobre
carbono como catalizador (50 mg) y etanol absoluto como disolvente
(10 ml). Una vez terminada la reacción (6 horas), se separa el
catalizador por filtración y se evapora el disolvente, lo que deja
0,7 g (90%) de producto (K) de una pureza suficiente para una
utilización sintética ulterior.
Se trata
\beta-etil-\beta-hidroxi-\gamma-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)propionato
de ter-butilo (8,8 g, 28 mmoles) con ácido trifluoroacético
(30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los
componentes volátiles y el residuo se purifica por cromatografía de
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 100/0 a 98/2), lo que da
un aceite claro que, tras tratamiento con tolueno, da 5,9 g de
producto (L) (89%) en forma de cristales blancos, p.f.
97-98ºC.
Se calienta a reflujo durante 9 horas en ácido
clorhídrico 1 N (20 ml)
5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-oxepino[3,4-c]piridina-3(4H)-ona
(0,5 g, 2,1 mmoles). La mezcla de reacción se concentra bajo
presión reducida y el residuo se seca aún por adición y evaporación
de tolueno, por dos veces, y se deja después una noche entera bajo
presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. El aceite
resultante se disuelve en acetonitrilo anhidro (5 ml) y se agita
bajo argón durante 24 horas. El precipitado se filtra y seca, lo que
da 0,23 g (49%) de un sólido blanco (M), p.f.
118-119ºC.
Se emplean los procedimientos descritos por
Meth-Cohn y sus colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I, pág. 1520 (1981); Meth-Cohn, J. Chem. Soc.
Perkin Trans I, pág. 2509 (1981); y Nakasimhan y sus colaboradores,
J. Am. Chem. Soc. 112, pág. 4431 (1990). Se añade
3,4-etilendioxiacetanilida (22 g, 113 mmoles) al
reactivo de Vismeyer obtenido por adición gota a gota de oxicloruro
de fosforilo (71 ml, 0,77 moles) a dimetilformamida anhidra (23 ml,
0,28 moles), enfriada con un baño de agua/hielo y agitada durante
0,5 horas más bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se
calienta a 75ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se añade a una mezcla de hielo y
agua (300 ml) y se extrae con diclorometano (5 x 200 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y concentran. El residuo sólido se pone en suspensión en
diclorometano (20 ml), se filtra y se seca bajo presión reducida,
lo que da 10 g (35%) de
2-cloro-6,7-etilendioxiquinoleína-3-carbaldehído
en forma de un sólido amarillo, p.f. 222-224ºC.
Este compuesto intermedio se trata con yoduro sódico (30 g, 0,2
moles) y ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) en acetonitrilo a
reflujo (150 ml) durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se elimina el disolvente bajo presión reducida y se
absorbe el residuo en tetrahidrofurano acuoso al 50% (200 ml), se
filtra, se lava con tetrahidrofurano y se seca bajo presión
reducida, lo que da 12 g de
6,7-etilendioxi-2-yodoquinoleína-3-carbaldehído
en forma de un sólido amarillo, p.f. 155-157ºC. El
compuesto intermedio anterior se trata con borohidruro sódico (2 g,
52 mmoles) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente durante 0,5
horas. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo
se absorbe en agua y filtra. El sólido resultante se seca bajo
presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo, lo que da 11
g de
(6,7-etilendioxi-2-yodoquinoleína-3-il)-metanol
en forma de un sólido amarillo, p.f. 178-180ºC.
Se añade gota a gota durante 5 minutos
azodicarboxilato de dietilo (570 \mul, 3,6 mmoles) a una solución
de
5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridina-3,9(4H,8H)-diona
(400 mg, 1,79 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa precedente
11.i. (770 mg, 2,23 mmoles) y trifenilfosfina (934 mg, 3,58 mmoles)
en una mezcla THF/DMSO anhidra (8/1 v/v, 45 ml) y se agita la mezcla
resultante bajo argón a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se concentra seguidamente bajo presión reducida y
el residuo se disuelve en cloroformo (100 ml). La solución
resultante se lava con salmuera (4 x 50 ml), se seca sobre sulfato
sódico y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1 a 98/2), lo que da
650 mg (66%) de producto (O) en forma de un sólido blanco, p.f.
165-167ºC.
Se disuelven
5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-yodoquinoleína-3-il)metil-4,5-dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)oxepino[3,4-c]piridina-3-diona
(600 mg, 1,1 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (352 mg, 1,1
mmoles), acetato sódico (359 mg, 4,4 mmoles) y acetato de paladio
II (98 mg, 0,43 mmoles) en acetonitrilo anhidro (40 ml) y se
calientan a 90ºC bajo argón durante 16 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se separa un precipitado blanco de la solución
rojiza. Este precipitado se filtra y seca bajo presión reducida. El
producto bruto se pone en suspensión en agua, se filtra y seca bajo
presión reducida sobre pentóxido de fósforo, lo que da 250 mg del
compuesto buscado en forma de un sólido amarillo claro, p.f. >
250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,91 (t, 3H);
1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 5,19 (s,
2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s,1 H); 7,55
(s, 1H); 8,43 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,47;
42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14;
122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63;
150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Este compuesto se prepara de manera análoga a la
indicada en la etapa 11.i. del ejemplo 11, pero utilizando
4-benciloxiacetanilida en lugar de
3,4-etilendioxiacetanilida. Una purificación por
cromatografía de columna de gel de sílice y la utilización de
diclorometano como eluyente son necesarias para aislar (rendimiento
8%) con una pureza suficiente el compuesto intermedio
6-benciloxi-2-cloroquinoleína-3-carbaldehído,
p.f. 180-182ºC. A continuación, el intercambio de
halógeno da
6-benciloxi-2-yodoquinoleína-3-carbaldehído,
p.f. 155-157ºC y una reducción subsiguiente con
borohidruro sódico da
(6-benciloxi-2-yodoquinoleína-3-il)-metanol,
p.f. 147-149ºC.
Este compuesto se prepara de manera análoga a la
indicada en la etapa 11.j. del ejemplo 11, pero utilizando
(6-benciloxi-2-yodoquinoleína-3-il)-metanol
en lugar de
(6,7-etilendioxi-2-yodoquinoleína-3-il)-metanol.
Este compuesto se presenta en forma de un sólido blanco, p.f.
197-199ºC.
Este compuesto se prepara de manera análoga a la
indicada en la etapa 11.k. del ejemplo 11, pero utilizando
8-(6-benciloxi-2-yodo-3-quinoleínametil)-1,5-dihidroxi-5-etil-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridina-3,9(4H,8H)-diona
en lugar de
5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-yodoquinoleína-3-il)metil-4,5-dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)oxepino[3,4-c]piridina-3-diona.
El compuesto buscado se presenta en forma de un sólido amarillo
claro, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,90 (t, 3H);
1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s,
2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30-7,70 (m, 8H);
8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,48;
38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42;
128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65;
144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Este compuesto se prepara de manera análoga a la
explicada en el ejemplo 4, pero utilizando
10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
en lugar de
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona.
Se presenta en forma de un sólido amarillo, p.f.
171-173ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,80 (t, 3H);
2,00 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s,
2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,35-7,70 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,11; 34,75;
46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64;
128,18 (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57;
136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Se trata
10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,
13H)-diona (370 mg, 0,79 mmoles) con hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente utilizando paladio al 10% sobre carbono como catalizador (60 mg) y ácido trifluoroacético como disolvente (15 ml). Una vez terminada la reacción (16 horas), se añaden a la mezcla de reacción diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), se filtra el catalizador y se evaporan los componentes volátiles bajo presión reducida, lo que permite obtener el compuesto buscado bruto que contiene trazas de ácido trifluoroacético. Estas trazas se eliminan por co-destilación con 1,4-dioxano. Se obtiene el producto en forma de un sólido naranja, p.f. 150ºC (desc.), de una pureza suficiente para una utilización sintética ulterior.
13H)-diona (370 mg, 0,79 mmoles) con hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente utilizando paladio al 10% sobre carbono como catalizador (60 mg) y ácido trifluoroacético como disolvente (15 ml). Una vez terminada la reacción (16 horas), se añaden a la mezcla de reacción diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), se filtra el catalizador y se evaporan los componentes volátiles bajo presión reducida, lo que permite obtener el compuesto buscado bruto que contiene trazas de ácido trifluoroacético. Estas trazas se eliminan por co-destilación con 1,4-dioxano. Se obtiene el producto en forma de un sólido naranja, p.f. 150ºC (desc.), de una pureza suficiente para una utilización sintética ulterior.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,89 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40
(d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,47; 36,50;
42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50;
129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82;
159,30; 172,11.
Una suspensión de
10-benciloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
(260 mg, 0,69 mmoles) en ácido acético (15 ml) se trata con
formaldehído acuoso al 37% (500 \mul) y dimetilamina acuosa al
40% (500 \mul) y la mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra a
sequedad y el residuo se purifica por cromatografía de columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 100/0 a 90/10) seguida de una
cristalización con acetonitrilo, lo que da 102 mg del compuesto
buscado.
Se añade gota a gota ácido clorhídrico diluido (1
N) a una suspensión de
11-(dimetilamino)metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
(102 mg) en agua, hasta disolución completa. El agua se evapora
bajo presión reducida y el residuo se pone en suspensión en
acetonitrilo (5 ml) y se filtra, lo que da 103 mg de la sal buscada,
p.f. 248ºC (desc.).
RMN-^{1}H (DMSO): 0,88 (t, 3H);
1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H);4,73 (s, 2H);
5,25 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s,1 H); 7,72 (d,
1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, 1H); 11,45 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,46; 34,36;
42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36;
126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98;
157,17; 159,27; 172,06.
Este compuesto se obtiene a partir de
3-fluoro-4-metoxianilina
según el método ilustrado por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del
ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,89 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1 H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72
(d, 1H); 7,9 (d,1 H); 8,58 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,48;
42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23;
126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19;
155,81; 159,20; 172,06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Este compuesto se obtiene a partir de
3-cloro-4-metoxianilina
según el método ilustrado por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del
ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10
(s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 20,20;
36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; 127,99;
129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10;
155,85; 159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Este compuesto se obtiene a partir de
3,4-difluoroanilina según el método ilustrado por
las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido amarillo,
p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d,
1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25
(q, 1H); 8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,41; 36,45;
42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42; 115,58; 122,96;
125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85;
159,15; 172,00.
IR(KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Este compuesto se obtiene a partir de
3,4-metilendioxianilina según el método ilustrado
por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido crema,
p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,39 (d,
1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,49
(d, 2H); 8,45 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,49;
42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33; 104,92; 121,76;
125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49;
155,90; 159,24; 172,08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606;1731.
Este compuesto se obtiene a partir de
3-cloro-4-metoxianilina
según el método ilustrado por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del
ejemplo 11. Sólido blanco, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68
(s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,22; 36,27;
42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 127,12;
128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29;
155,71; 158,98; 171,84.
IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Este compuesto se obtiene a partir de
4-metoxianilina según el método ilustrado por las
etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO) 0,85 (t, 3H)
1,85 (q, 2H) 3,07 (d, 1H) 3,45 (d, 1H) 3,95 (s, 3H) 5,28 (s, 2H)
5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d,
2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 36,48;
42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19;
129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31;
159,26; 172,07.
IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Este compuesto se obtiene a partir de
3,5-dicloroanilina según el método ilustrado por las
etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d,
1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21
(s, 1H); 8,91 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,39; 36,45;
42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08;
128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82;
159,13; 171,98.
IR (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Este compuesto se obtiene a partir de
3-fluoro-4-metilanilina
según el método ilustrado por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del
ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO) 0,89 (t, 3H)
1,85 (q, 2H) 2,49 (s, 3H) 3,08 (d, 1H) 3,49 (d, 1H) 5,21 (s, 2H)
5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1 H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d,
1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
RMN-C^{13}(DMSO): 8,40;
15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66;
125,38; 127,66 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85;
159,18; 162,25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Este compuesto se obtiene a partir de
4-fluoroanilina según el método ilustrado por las
etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido blanco, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H)
1,85 (q, 2H) 3,07 (d, 1H) 3,45 (d, 1H) 5,29 (s, 2H) 5,39 (d, 1H)
5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q,
1H); 8,23 (q, 1H);8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,46;
42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93;
131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Este compuesto se obtiene a partir de
4-cloroanilina según el método ilustrado por las
etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d,
1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19
(d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s,1 H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,46;
42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87;
131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069;1483; 1606; 1741.
Este compuesto se obtiene a partir de
4-cloro-3-fluoroanilina
según el método ilustrado por las etapas 11.i., 11.j. y 11.k. del
ejemplo 11. Sólido amarillo, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d,
1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40
(d, 1H); 8,68 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,38; 36,47;
42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74;
130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61;
159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Este compuesto se obtiene a partir de morfolina
según el método ilustrado en el ejemplo 15.a. Sólido blanco, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 3H);
1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,57 (s,
4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1 H); 5,52 (d, 1 H); 6,0
(se, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1 H); 8,82 (s,
1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 3,49;
42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74;
126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92;
159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
(Este producto se obtiene según Sugasawa T;
Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am. Chem. Soc., 100
(1978), págs. 4842-4852). A una solución de
3-fluoro-4-metoxianilina
(20 g, 142 mmoles) en diclorometano anhidro (200 ml), bajo
atmósfera de argón y a 0ºC, se añade gota a gota tricloruro de boro
(1 M en heptano, 156 ml, 156 mmoles). La suspensión rosada obtenida
así se mantiene bajo agitación 5 min, y se añade después gota a
gota propionitrilo (33 ml, 420 mmoles) seguido de tricloruro de
aluminio (20,8 g, 156 mmoles) en pequeñas porciones. El medio de
reacción se calienta a reflujo durante 3 h, se enfría a 0ºC, se
hidroliza añadiendo con precaución ácido clorhídrico 2 N (100 ml) y
se lleva después a reflujo 45 min. Después de enfriar a 0ºC, se
obtiene un precipitado que se filtra, se lava con diclorometano y se
absorbe después en agua (300 ml). La fase acuosa se basifica hasta
pH alcalino, se extrae con diclorometano y después con acetato de
etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evapora después
para dar un producto bruto que se purifica por cromatografía de
columna (SiO_{2}, AcOEt/Hpt: 1/99 a 20/80). Se obtienen 15,3 g de
un sólido amarillo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,20
(t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 2H); 7,32
(d, 2H).
IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
A una solución de
5-fluoro-4-metoxi-2-propionilanilina
(15,3 g, 77,5 mmoles) y trietilamina (13,9 ml, 100 mmoles) en
acetonitrilo anhidro (110 ml), bajo argón y a 0ºC, se añade gota a
gota una solución de cloruro de etilmalonilo (12,9 ml, 100 mmoles)
en acetonitrilo anhidro (30 ml). Se deja volver el medio de
reacción a temperatura ambiente, se canula gota a gota y bajo argón
una solución de etilato sódico (obtenida por 1,8 g, 78 mmoles, de
sodio en 80 ml de etanol), y se deja después bajo agitación 12 h a
temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en agua
helada (100 ml) y se agita dos horas, y se filtra después el
precipitado, que se lava con agua, etanol y éter. Se obtienen 19,4
g de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO): 1,25 (m, 6H);
2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d,
2H); 11,93 (s, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
Se lleva a reflujo durante 6 h una suspensión de
4-etil-7-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo (19,4 g, 0,066 moles) en cloruro de fosforilo (243 ml). Se
destila el cloruro de fosforilo. Se trasvasa la mezcla de reacción
a agua helada. Se absorbe con diclorometano para solubilizar. Se
lava la fase orgánica con agua y después con una solución saturada
de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico
y se evapora el disolvente. Se suspende el residuo en éter y se
filtra del producto de partida no convertido (4 g). Se evapora el
filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna
(SiO_{2}, AcOEt/Hpt: 5/95 a 20/80). Se obtienen 10,9 g de un
sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO): 1,30 (t, 3H);
1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d,
2H); 7,86 (d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253;
1272; 1508; 1571; 1732.
Una solución de
2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo (10,8 g, 35 mmoles) en diclorometano anhidro (200 ml) se
trata gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte
mediante hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 65 ml,
65 mmoles), y se calienta después a 40ºC durante 4 h. Se enfría a
0ºC, se añade con precaución una solución acuosa de sal de Rochelle
al 20% (105 ml) y diclorometano (200 ml) y se mantiene bajo
agitación durante 1 h. Se decanta, se lava tres veces con agua, se
seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se evapora el
disolvente. El residuo se purifica por cromatografía de columna
(SiO_{2}, AcOEt/Hpt: 5/95 a 50/50). Se obtienen 6 g de un sólido
blanco.
RMN-^{1}H (DMSO): 1,28 (t, 3H);
3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,55 (d,
2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444;
1511; 1569.
Se acopla
2-cloro-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-quinoleínametanol
al compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11.
El producto de acoplamiento resultante se cicla según el
procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f.
> 275ºC.
RMN-^{1}H (CF_{3}COOD): 1,07
(m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m,2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91
(d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H);
7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}COOD):
9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93;
106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23;
144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601;
1655; 1748.
Se aplica a 2-acetilanilina el
procedimiento descrito por los ejemplos 28.b., 28.c. y 28.d. para
dar
2-cloro-4-metil-3-quinoleínametanol.
Este último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa
11.j. del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se
cicla según el procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido
amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN ^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H);
2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d,
1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88
(t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,23; 36,26;
42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30;
127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00;
155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
(Este producto se obtiene según Sugasawa T.;
Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am. Chem. Soc., 100
(1978), págs. 4842-4852). A una solución de
3-cloro-4-metoxianilina
(23,6 g, 150 mmoles) bajo atmósfera inerte a 0ºC se añaden
sucesivamente, gota a gota, una solución molar de tricloruro de boro
en hexano (164 ml, 164 mmoles), cloroacetonitrilo (11,4 ml, 180
mmoles) y una solución molar de cloruro de dietilaluminio en hexano
(164 ml, 164 mmoles). El medio de reacción se calienta a reflujo
durante 1 h, se enfría a 0ºC, se hidroliza añadiendo con precaución
ácido clorhídrico 2 N (90 ml) y se lleva después a reflujo 1 h. Se
enfría y se añade una solución concentrada de sosa hasta pH 14. Se
extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y
después con agua salada. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra
y se evapora bajo presión reducida. Se absorbe el residuo en
isopentano, se decanta, se absorbe el insoluble en el mínimo de éter
isopropílico y se añade isopentano para precipitar el producto. Se
filtra y se seca bajo vacío. Se obtienen 17,26 g de un sólido
pardo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,82
(s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
A una solución de
5-cloro-2-cloroacetil-4-metoxianilina
(17 g, 73 mmoles) y trietilamina (18,5 ml, 131 mmoles) en
acetonitrilo anhidro (310 ml), bajo argón y a 0ºC, se añade gota a
gota una solución de cloruro de etilmalonilo (17 ml, 131 mmoles).
Se agita durante 2 h a temperatura ambiente, y se añade después
gota a gota a 0ºC una solución de etanolato sódico en etanol
(obtenida por 1,88 g, 80 mmoles, de sodio en 90 ml de etanol). Se
agita 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 300 ml de agua y se
agita de nuevo durante 20 minutos. Se filtra el precipitado; se
lava con agua, etanol y éter etílico. Se obtienen después de secar
bajo vacío 16,7 g de un sólido ama-
rillento.
rillento.
RMN-^{1}H (DMSO): 1,31 (t, 3H);
3,95 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (s,1
H).
Se lleva a reflujo durante 6 h una suspensión de
7-cloro-4-clorometil-2-hidroxi-6-metoxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo (116,7 g, 50 mmoles) en cloruro de fosforilo (100 ml). Se
destila el cloruro de fosforilo. Se absorbe el residuo con agua y
se agita 30 min. Se filtra el precipitado y se lava con agua hasta
neutralidad. Se absorbe el precipitado con diclorometano y con una
solución saturada de cloruro sódico. Se filtra sobre un lecho de
celite y se decanta el filtrado. Se lava de nuevo la fase orgánica
por una solución saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen
15,88 g de un aceite pardo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,47 (t, 3H); 4,08 (t,
3H); 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, 1 H); 8,09 (s, 1H).
Una mezcla de
2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo (6,9 g, 20 mmoles) y N-metilpiperazina (9
ml, 80 mmoles) se calienta a 60ºC durante 30 min. Se diluye con agua
la masa de reacción y se extrae con acetato de etilo. Se decanta y
se lava la fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato magnésico,
se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se absorbe el residuo
con agua, se agita 15 minutos, se filtra, se lava con agua y se
seca bajo vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(SiO_{2}, MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 5/95 a 8/92). Se obtienen 6,7 g
de producto, un sólido beige.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,45
(t, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35-2,70 (m, 8H); 3,86 (s,
2H); 4,04 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
Se disuelve
2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinoleínacarboxilato
de etilo (6 g, 14,5 mmoles) en cloruro de metileno (120 ml). Se
añade lentamente una solución molar de hidruro de diisobutilaluminio
en cloruro de metileno (60 ml, 60 mmoles). Se agita una hora a
temperatura ambiente. Se vierte lentamente la masa de reacción en
300 ml de una solución al 20% de sal de Rochelle. Se agita una hora;
se filtra sobre celite; se decanta y se lava la fase orgánica con
una solución saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se absorbe
el sólido con éter isopropílico, se filtra y se seca bajo vacío. Se
obtienen 4,3 g del producto buscado (80%) en forma de un sólido
amarillo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,27
(s, 3H); 2,30-2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (s,
2H); 4,96 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
Se acopla
2,7-dicloro-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-quinoleínametanol
al compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11.
El producto de acoplamiento resultante se cicla según el
procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f.
> 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s,
4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31
(s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,53;
50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32;
126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05;
153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655;
1744; 3449.
Se aplica a
3-cloro-4-metoxianilina
el procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c.
para dar
2,7-dicloro-4-clorometil-6-metoxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.,
utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina,
y se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido beige, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d,
1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06
(s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,51;
42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29;
99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78;
144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Se aplica a anilina el procedimiento descrito por
los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para dar
2-cloro-4-clorometil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d. con
N-metilpiperazina y se reduce después según el
método del ejemplo 30.e. al quinoleínametanol correspondiente. Este
último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa
11.j. del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se
cicla según el procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido
amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (m, 8H); 3,05
(d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H);
6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d,
1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Se aplica a anilina el procedimiento descrito por
los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para dar
2-cloro-4-clorometil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina
y se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. >
260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 3,05 (d,
1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51
(d, 1H); 6,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H);
8,45 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,47; 23,50;
25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55;
122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49;
144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR (KBr): 1659; 1727; 3408.
Se aplica a anilina el procedimiento descrito por
los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para dar
2-cloro-4-clorometil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina
y se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. >
260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (se,
4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04
(s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,42; 36,51;
42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64;
125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89;
159,21; 172,05.
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
Se aplica a 4-fluoroanilina el
procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para
dar
2-cloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d. con
N-metilpiperazina y se reduce después según el
método del ejemplo 30.e. al quinoleínametanol correspondiente. Este
último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j.
del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla
según el procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido
amarillo, p.f. > 275ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d,
1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53
(d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,43; 36,51;
42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69;
130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17;
172,05.
IR (KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662;
1726.
Se aplica a 4-fluoroanilina el
procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para
dar
2-cloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y
se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido beige,
p.f. > 250ºC.
p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (m, 3H);
1,85 (m, 2H); 2,51 (m,4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,56 (m, 4H);
4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1 H); 5,53 (d, 1 H); 6,04 (s,
1H); 7,38 (s, 1 H); 7,77 (m, 1 H); 8,21 (m, 2H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,40; 36,47;
42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05;
109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13;
144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516;
1609; 1658; 1734.
Se aplica a
3-fluoro-4-metilanilina
el procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c.
para dar
2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d. con
N-metilpiperazina y se reduce después según el
método del ejemplo 30.e. al quinoleínametanol correspondiente. Este
último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa
11.j. del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se
cicla según el procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido
amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,00
(t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,61 (m, 8H);
3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5,17 (d,
1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28
(s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1747; 3430.
Se aplica a
3-fluoro-4-metilanilina
el procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c.
para dar
2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y
se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. >
260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO + CDCl_{3}):
1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d,
1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47
(d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}CO_{2}D):
8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74;
64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64;
138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Se aplica a
3-fluoro-4-metilanilina
el procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c.
para dar
2-cloro-4-clorometil-7-fluoro-6-metil-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando piperidina en lugar de N-metilpiperazina
y se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido amarillo, p.f. >
260ºC.
RMN-^{1}H (CF_{3}CO_{2}D):
1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s,
3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,01 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65
(d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1 H); 8,35 (s, 1H);
8,61 (s, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}CO_{2}D):
8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33;
64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60;
138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63;
170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
Se aplica a
3,4-etilendioxianilina el procedimiento descrito por
los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c. para dar
2-cloro-4-clorometil-6,7-etilendioxi-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d. con
N-metilpiperazina y se reduce después según el
método del ejemplo 30.e. al quinoleínametanol correspondiente. Este
último se acopla al compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j.
del ejemplo 11. El producto de acoplamiento resultante se cicla
según el procedimiento de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido
amarillo, p.f. > 260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO): 0,92 (t, 3H);
1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (m, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d,
1H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56
(d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
RMN-C^{13} (DMSO): 8,45; 24,80;
36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43;
73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99;
145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27;
177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Se aplica a
3-cloro-4-fluoroanilina
el procedimiento descrito por los ejemplos 30.a., 30.b. y 30.c.
para dar
2,7-dicloro-4-clorometil-6-fluoro-3-quinoleínacarboxilato
de etilo, que se trata según el procedimiento del ejemplo 30.d.
utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina y
se reduce después según el método del ejemplo 30.e. al
quinoleínametanol correspondiente. Este último se acopla al
compuesto (M) como se describe en la etapa 11.j. del ejemplo 11. El
producto de acoplamiento resultante se cicla según el procedimiento
de la etapa 11.k. Se obtiene un sólido beige, p.f. > 250ºC.
RMN-^{1}H (CF_{3}COOD):1,09
(t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H);
4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q,
2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
RMN-C^{13} (CF_{3}COOD):
8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28;
129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58;
157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750;
3310; 3387.
Se lleva a ebullición una mezcla de ácido
\beta-etil-\beta-hidroxi-(8-hidroximetilindolizino[1,2-b]quinoleína-9(11H)-ona-7-il)propiónico
(19,5 g, 51 mmoles) y
L-(-)-\alpha-metilbencilamina
(12,12 g, 100 mmoles) en etanol absoluto (1 l), se filtra en
caliente y se deja reposar 68 h. Se filtra el precipitado y se lava
con etanol y con éter para dar 9,8 g de un sólido blanco. Un
análisis por cromatografía líquida a alta presión en fase
estacionaria quiral ("HPLC quiral" en columna
Chiral-AGP (Chromtech, Estocolmo, Suecia) 100 x 4
mm, eluyente acetonitrilo al 2% en tampón fosfato 10 mM a pH 6,9,
picos eluyendo a 4,5 y 7,5 min) revela dos picos que integran
respectivamente el 24% y 76% de la superficie total de los dos
picos. Se absorbe el sólido en etanol al 93% (350 ml) a reflujo y
se deja reposar después 48 h. Se filtra el precipitado y se lava
después con etanol y con éter para obtener 4,8 g de un sólido
blanco que da dos picos que integran respectivamente el 9% y 91% de
la superficie total de los dos picos por HPLC quiral. Se absorbe el
sólido en etanol al 50% (48 ml) a reflujo y se deja reposar después
48 h. Se filtra el precipitado y se lava después con etanol y con
éter para dar 2,7 g de un sólido blanco que da dos picos que
integran respectivamente el 3% y 97% de la superficie total de los
dos picos por HPLC quiral. Se absorbe el sólido en etanol al 50%
(22 ml) a reflujo y se deja reposar después 48 h. Se filtra el
precipitado y se lava después con etanol y con éter para dar 1,6 g
de un sólido blanco que da dos picos que integran respectivamente
el 1% y 99% de la superficie total de los dos picos por HPLC quiral.
Se trata la sal resultante, enriquecida diastereoisómeramente, se
absorbe en agua destilada (20 ml), por ácido acético (0,35 ml, 6,4
mmoles) durante 15 min. Se filtra el precipitado obtenido, se lava
con agua, acetona y éter, y se seca después bajo vacío a 80ºC para
obtener 1,1 g de un sólido blanco. Se absorbe este último en etanol
absoluto (55 ml) adicionado de ácido clorhídrico concentrado (11,5
N, 11 ml) para obtener una solución amarilla que se mantiene bajo
agitación a temperatura ambiente 68 h. Se filtra el precipitado
obtenido así y se lava con agua, etanol y éter, y se seca después
bajo vacío a 80ºC para obtener 770 mg de
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizina[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona
enriquecida enantiómeramente. Un análisis por HPLC quiral (columna
Chiral-AGP, eluida por un gradiente del 2 al 5% de
acetonitrilo en tampón fosfato 10 mM a pH 6,9, picos eluyendo a 15 y
20 min) revela un exceso enantiómero del 98%. Se repite el
procedimiento descrito antes sustituyendo la
L-(-)-\alpha-metilbencilamina por
D-(+)-\alpha-metilbencilamina. Se
obtiene así el otro enantiómero de
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]-indolizina[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona.
Utilizando los procedimientos indicados antes, se
pueden preparar igualmente los productos siguientes, que forman
igualmente parte de la invención y que constituyen productos
preferidos:
10-benciloxi-5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-
diona;
diona;
5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona;
5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-11-dimetilaminometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-
3,15(4H,13H)-diona;
3,15(4H,13H)-diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-9,10-dimetoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-
diona;
diona;
10-bromo-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,13H)-diona;
11-bromo-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,
13H)-diona;
13H)-diona;
5-etil-12-dietilaminometil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15(4H,
13H)-diona;
13H)-diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H,3H-ciclopenta[g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,16[14H]-diona;
\newpage
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-16-(4-metilpiperazinometil)-9H,11H-[1,3]dioxolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-9,12[14H]-diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(1-imidazilmetil)-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,15[4H,
13H]-diona;
13H]-diona;
8-etil-8,9-dihidro-8-hidroxi-10H,12H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]pirido[2,3-g]quinoleína-10,13[15H]-
diona;
diona;
5-etil-4,5,9,10,11,12-hexahidro-5-hidroxi-1H,3H-benzo[g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-3,17
[15H]-diona;
[15H]-diona;
8-etil-8,9-dihidro-8-hidroxi-14H,10H,12H-[1,3]dioxino[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-
10,13[15H]-diona;
10,13[15H]-diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-1H,9H,11H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]pirrolo[2,3-g]quinoleína-9,12[14H]-
diona;
diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-1H,9H,11H-imidazo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-9,12[14H]-diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-1H,9H,11H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-1,2,3-triazolo[4,5-g]quinoleína-9,12
[14H]-diona;
[14H]-diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]tiazolo[4,5-g]quinoleína-9,12[14H]-
diona; y
diona; y
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11H-oxazolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoleína-9,12[14H]-diona.
Claims (10)
1. Un procedimiento de preparación de compuestos
de fórmula O
en forma racémica, de enantiómero o
cualesquiera combinaciones de estas formas, en la
que
R_{1} representa alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior
alquilo inferior o alquiltio inferior alquilo inferior;
R_{2}, R_{3} y R_{4} representan,
independientemente, H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior,
alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro,
nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino,
hidrazinoalquilo inferior, azido, azidoalquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}OR_{6}, -(CH_{2})_{m}SR_{6},
-(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}
C(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6} o -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
C(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, -OC(O)NR_{6}R_{7}, -OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6} o -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};
R_{5} representa H, halo, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, alquiltio inferior alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior
sulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro,
-(CH_{2})_{m}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}
NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, -(CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13} o un radical -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, -(CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, -(CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13} o un radical -(CH_{2})_{n}[N=X], -OC(O)[N=X], -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilalquilo inferior sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alquilo inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenileno inferior,
alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo inferior, el radical
sustituido o no sustituido arilo o arilalquilo inferior, en el que
el sustituyente es alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo
inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{8} representa H, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, amino, alquilo inferior amino, alquilo
inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenileno inferior,
alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo
inferior o el radical sustituido o no sustituido arilo o
arilalquilo inferior, en el que el sustituyente es alquilo inferior,
halo, nitro, amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{9} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior, arilo o arilo sustituido con uno o varios
grupos escogidos entre radical alquilo inferior, halo, nitro,
amino, alquilo inferior amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo
inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{10} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o arilo sustituido con
uno o varios grupos escogidos entre el radical alquilo inferior,
haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior
alquilo inferior;
R_{11} representa un alquilo inferior, arilo,
-(CH_{2})_{m}OR_{14},
-(CH_{2})_{m}SR_{14},
-(CH_{2})_{2}NR_{14}R_{15} o
-(CH_{2})_{m}[N=X];
R_{12} y R_{13} representan,
independientemente, alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior,
ariloxi o amino;
R_{14} y R_{15} representan,
independientemente, H, alquilo inferior o arilo;
R_{18} y R_{19} representan,
independientemente, H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o
hidroxi;
R_{20} representa H o halo;
m es un número entero comprendido entre 0 y
6;
n es 1 o 2; y
q representa un número entero de 0 a 2;
[N=X] representa un grupo heterocíclico de 4 a 7
eslabones, representando X la cadena necesaria para completar dicho
grupo heterocíclico y seleccionándose del grupo constituido por O,
S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10}; y
X representa un átomo de halógeno, o una sal
aceptable farmacéuticamente de este último, teniendo en cuenta que
el término inferior con referencia a los grupos alquilo, alquiltio y
alcoxi significa un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono
y, con referencia a los grupos alquenilo o alquinilo, un grupo que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
caracterizado por acoplar un compuesto de
fórmula general M
en la que R_{1}, R_{18},
R_{19} y R_{20} tienen el significado indicado antes, con un
2-halo-3-quinoleínametanol
de fórmula general
N
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y X tienen el significado indicado antes, para dar
el compuesto de fórmula
O.
2. Un procedimiento de preparación según la
reivindicación 1ª, caracterizado porque
R_{1} representa alquilo inferior, alquenilo
inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{2}, R_{3} y R_{4} representa,
independientemente, H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior,
nitro, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazinoalquilo
inferior, azido, azidoalquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}OR_{6}, -(CH_{2})_{m}SR_{6},
-(CH_{2})_{m}C(O)R_{8},
-OC(O)NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{n}[N=X] o
-(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X] sustituido o no
sustituido, o -OC(O)[N=X], o R_{2} y R_{3}, juntos,
forman una cadena de 3 o 4 eslabones, en la que dichos elementos de
la cadena se escogen del grupo constituido por CH, CH_{2}, O, S,
N o NR_{9};
R_{5} representa H, halo, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, alquiltio inferior alquilo inferior, hidroxialquilo
inferior, nitro, -(CH_{2})_{m}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7},
-(CH_{2})_{m}
N(CH_{3})(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{n}[N=X] o -OC(O)[N=X] sustituido o no sustituido, o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X];
N(CH_{3})(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, -(CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, -(CH_{2})_{n}[N=X] o -OC(O)[N=X] sustituido o no sustituido, o -(CH_{2})_{m}OC(O)[N=X];
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alquilo inferior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo
inferior, arilo, arilalquilo inferior o haloalquilo inferior;
R_{8} representa H, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alquilo inferior amino, alquilo inferior
aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, alquenileno inferior, alcoxi inferior,
alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo o
arilalquilo inferior;
R_{9} representa H, alquilo inferior o
haloalquilo inferior;
R_{10} representa H, alquilo inferior,
haloalquilo inferior o alcoxi inferior;
R_{18}, R_{19} y R_{20} representan H.
3. Un procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R_{1} representa el grupo etilo.
4. Un procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R_{2} y R_{3} representan, independientemente, H, alquilo
inferior, halo, haloalquilo inferior o
-(CH_{2})_{m}OR_{6}, o R_{2} y R_{3}, juntos,
forman un metilendioxi o un etilendioxi; y R_{4} y R_{5}
representan, independientemente, H, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} o
-(CH_{2})_{n}[N=X] no sustituido o sustituido con
un alquilo inferior.
5. Un procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R_{4} representa H o -(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, en
el que R_{6} y R_{7} representan, independientemente, H o
alquilo inferior, y R_{5} representa H, alquilo inferior o
-(CH_{2})_{n}[N=X] sustituido o no sustituido y
[N=X] representa el grupo piperazinilo o morfolinilo y dicho
sustituyente es un alquilo inferior.
6. Un procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R_{2} representa H o halo; y R_{3} representa H, alquilo
inferior, halo o OR_{6}, en el que R_{6} representa H, alquilo
inferior o arilalquilo inferior.
7. Un procedimiento de preparación según una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R_{2} representa H, cloro o fluoro; y R_{3} representa H,
fluoro, cloro, metilo o metoxi.
8. Compuestos de fórmula O
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{18}, R_{19}, R_{20} y X tienen
el significado indicado en la reivindicación
1ª.
9. La utilización de compuestos de fórmula O tal
como se ha definido en la reivinicación 8ª, para preparación de
compuestos de fórmula I
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{18}, R_{19} y R_{20} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1ª, o una sal aceptable
terapéuticamente de este
último.
10. La utilización según la reivindicación 9ª,
para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
caracterizada porque dicho compuesto responde a la fórmula
siguiente:
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-quinoleína-3,15(4H,13H)-diona.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Camptothecin analogues |
| GB9512670 | 1995-06-21 | ||
| US61047696A | 1996-03-04 | 1996-03-04 | |
| US610476 | 1996-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2254600T3 true ES2254600T3 (es) | 2006-06-16 |
Family
ID=26307258
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02077736T Expired - Lifetime ES2254600T3 (es) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES96924010T Expired - Lifetime ES2184882T3 (es) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Nuevos analogos de la camptotecina, procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96924010T Expired - Lifetime ES2184882T3 (es) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Nuevos analogos de la camptotecina, procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0835258B1 (es) |
| JP (2) | JP3576171B2 (es) |
| KR (1) | KR100440838B1 (es) |
| CN (1) | CN1114608C (es) |
| AT (2) | ATE224900T1 (es) |
| AU (1) | AU716377B2 (es) |
| BR (1) | BR9608639A (es) |
| CA (1) | CA2225528C (es) |
| CL (1) | CL2004001168A1 (es) |
| CZ (1) | CZ296156B6 (es) |
| DE (2) | DE69635560T2 (es) |
| DK (2) | DK0835258T3 (es) |
| ES (2) | ES2254600T3 (es) |
| HK (3) | HK1015783A1 (es) |
| IL (2) | IL122635A (es) |
| MX (1) | MX9710228A (es) |
| NO (1) | NO316749B1 (es) |
| NZ (1) | NZ312715A (es) |
| PL (1) | PL185354B1 (es) |
| PT (1) | PT835258E (es) |
| RO (1) | RO117918B1 (es) |
| RU (1) | RU2164515C2 (es) |
| TW (1) | TW457234B (es) |
| WO (1) | WO1997000876A1 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| FR2757514B1 (fr) * | 1996-12-20 | 1999-02-12 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2768431B1 (fr) * | 1997-08-29 | 2000-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
| FR2757515B1 (fr) * | 1996-12-20 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6559309B2 (en) * | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
| UA57757C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-07-15 | Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) | Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція |
| FR2772763B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE19826499A1 (de) * | 1998-06-13 | 1999-12-16 | Beiersdorf Ag | Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6667313B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-12-23 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| AU778655B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-12-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
| PE20010647A1 (es) | 1999-09-14 | 2001-06-23 | Lilly Co Eli | Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado |
| FR2801309B1 (fr) * | 1999-11-18 | 2002-01-04 | Adir | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2273841T3 (es) | 2000-02-28 | 2007-05-16 | Pfizer Enterprises Sarl | Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal. |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| PL365685A1 (en) | 2000-10-27 | 2005-01-10 | Aventis Pharma S.A. | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| US20040077674A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-04-22 | Curran Dennis P. | Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs |
| ITRM20020305A1 (it) | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptotecine con anello lattonico modificato. |
| ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| WO2006069344A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled release hydrogels |
| CN100339377C (zh) * | 2005-09-05 | 2007-09-26 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备 |
| CN1319971C (zh) * | 2005-09-09 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
| CN100465175C (zh) * | 2005-11-29 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
| CN1319970C (zh) * | 2005-12-30 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法 |
| US8410045B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-02 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| MX2008013105A (es) * | 2006-04-19 | 2008-10-27 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Analogo de camptotecina con anillo e "basculante", estable en lactona, novedoso, y metodo para su fabricacion y uso. |
| CN101220037B (zh) * | 2008-01-31 | 2011-02-16 | 中国人民解放军第二军医大学 | 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途 |
| CN100592871C (zh) * | 2008-03-14 | 2010-03-03 | 浙江林学院 | 一种杀虫剂组合物及其加工方法 |
| CN101979392A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
| US20140086975A1 (en) | 2010-10-15 | 2014-03-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
| CN102746314B (zh) * | 2011-04-18 | 2016-07-06 | 华东师范大学 | 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途 |
| CN105601641B (zh) * | 2015-12-22 | 2018-01-16 | 兰州大学 | 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 |
| CN106478648B (zh) * | 2016-09-21 | 2018-11-06 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种高喜树碱化合物及其合成方法 |
| CN111777608B (zh) * | 2020-07-08 | 2021-08-03 | 湖北精瑜材料有限公司 | 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用 |
| WO2023232145A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 华东师范大学 | 一种高喜树碱类小分子及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162532A (en) * | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
-
1996
- 1996-06-21 EP EP96924010A patent/EP0835258B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 RU RU98101135/04A patent/RU2164515C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 BR BR9608639A patent/BR9608639A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 JP JP50364497A patent/JP3576171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 ES ES02077736T patent/ES2254600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 AT AT96924010T patent/ATE224900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 EP EP02077736A patent/EP1251125B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 DK DK96924010T patent/DK0835258T3/da active
- 1996-06-21 RO RO97-02400A patent/RO117918B1/ro unknown
- 1996-06-21 CZ CZ0415397A patent/CZ296156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 PL PL96324339A patent/PL185354B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 KR KR1019970709577A patent/KR100440838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 WO PCT/FR1996/000980 patent/WO1997000876A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-21 PT PT96924010T patent/PT835258E/pt unknown
- 1996-06-21 DE DE69635560T patent/DE69635560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 MX MX9710228A patent/MX9710228A/es unknown
- 1996-06-21 AT AT02077736T patent/ATE312105T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 NZ NZ312715A patent/NZ312715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 CA CA002225528A patent/CA2225528C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 AU AU64608/96A patent/AU716377B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 DE DE69623961T patent/DE69623961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 CN CN96196127A patent/CN1114608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 DK DK02077736T patent/DK1251125T3/da active
- 1996-06-21 IL IL12263596A patent/IL122635A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 ES ES96924010T patent/ES2184882T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 TW TW085109645A patent/TW457234B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-19 NO NO19975988A patent/NO316749B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-14 IL IL12804499A patent/IL128044A0/xx unknown
- 1999-03-09 HK HK99100955A patent/HK1015783A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-23 HK HK03102868A patent/HK1050686A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 JP JP2003395824A patent/JP2004123756A/ja active Pending
- 2003-12-12 HK HK03109070A patent/HK1056726A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401168A patent/CL2004001168A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2254600T3 (es) | Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| JP2004123756A6 (ja) | カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 | |
| ES2206760T3 (es) | Forma profarmacos y analogos de la campotecina, su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2206761T3 (es) | Nuevos analogos de la camptotecina, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US5981542A (en) | Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| KR100570254B1 (ko) | 광학적으로 순수한 캄프토테신 동족체, 광학적으로 순수한합성 중간체 및 그들의 제조 방법 | |
| IL144987A (en) | History of homocamptocin and medicinal products containing them | |
| RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99005768A (es) | Formas profarmacos y analogos de la camptotecina,y su aplicacion como medicamentos | |
| IL128044A (en) | 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION | |
| MXPA00001944A (es) | Analogos opticamente puros de camptotecina, intermediario sintetico opticamente puro y su proceso de preparacion |