ES2276433T3 - Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. - Google Patents
Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. Download PDFInfo
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVAS INDOL - 3 - GLIOXILAMIDAS N - SUSTITUIDAS, SU PROCEDIMIENTO DE FABRICACION Y LA APLICACION FARMACEUTICA DE LAS MISMAS. SE HA COMPROBADO QUE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION TIENEN PROPIEDADES ANTIASMATICAS, HIPOALERGENICAS E INMUNOSUPRESORAS/INMUNOMODULADORAS.
Description
indol-3-glioxilamidas
N-sustituidas con efecto antiasmático, antialérgico
e inmunosupresor/inmunomodulador.
Las
indol-3-glioxilamidas tienen una
aplicación múltiple como compuestos farmacodinámicamente activos y
como elementos constitutivos de síntesis en la química
farmacéutica.
En la solicitud de patente NL 6502481 se
describen compuestos que presentan un perfil de propiedades
antipiréticas y actividad analgésica.
En la solicitud de patente británica
GB-PS 1 028 812 se mencionan derivados de ácido
indolil-3-glioxílico y sus amidas
como compuestos con efecto analgésico, anticonvulsivo y
\beta-adrenérgico.
G. Domschke y col. (Ber. 94, 2353 (1961))
describen 3-indolilglioxilamidas que no están
caracterizadas farmacológicamente.
E. Walton y col. se refieren, en J. Med. Chem.
11, 1252 (1968), a derivados de ácido
indolil-3-glioxílico que tienen un
efecto inhibidor de la glicerofosfato-deshidrogenasa
y la lactato-deshidrogenasa.
En el documento de patente europea EP 0 675 110
A1 se describen amidas de ácido
1H-indol-3-glioxílico que se
perfilan como inhibidores de sPLA2 y se utilizan en el tratamiento
del shock séptico, pancreatitis, en el tratamiento de rinitis
alérgicas y de artritis reumática. El documento
FR-A-2 689 888 describe
perhidroisoindoles que presentan un efecto antagónico
específicamente dirigido. El documento
DE-A-1 595 924 describe compuestos
ácido \alpha-hidroxi-,
\alpha-alcoxi- y
\alpha-aciloxi-3-indolilacético
que contienen, en el átomo de nitrógeno del anillo indol, un grupo
acilo derivado de un ácido carboxílico aromático (resto aroílo o
heteroaroílo) con menos de tres anillos condensados, y también sus
efectos antiinflamatorios.
El objetivo de la presente invención consiste en
poner a disposición nuevos compuestos del grupo de los ácidos
indolil-3-glioxílicos que posean
efectos antiasmáticos e inmunomoduladores.
Además se describen los procedimientos químicos
para la preparación de estos compuestos y también procedimientos
galvánicos para transformar los nuevos compuestos en medicamentos y
sus formas de preparación.
El objeto de la invención comprende compuestos
de fórmula general I
donde los grupos R, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente
significado:
- R =
- hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), pudiendo el grupo alquilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un anillo fenilo. Este anillo fenilo puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi y también con un grupo bencilo sustituido de forma simple o múltiple en la parte fenilo con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), con átomos de halógeno o con grupos trifluorometilo.
- R_{1}
- puede ser el anillo de fenilo sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, benciloxi, nitro, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}) y con el grupo carboxilo o el grupo carboxilo esterificado con un alcanol((C_{1}-C_{6}), o una estructura piridina de fórmula II
- \quad
- donde la estructura de piridina está opcionalmente unida a los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R_{5} y R_{6}. Los grupos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o diferentes y significar alquilo(C_{1}-C_{6}) y también cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo, y además representar un grupo etoxicarbonilamino o un carboxialquiloxi donde el grupo alquilo puede tener de 1 a 4 átomos de C.
- R_{1}
- también puede ser un heterociclo 2 ó 4-pirimidinilo o un grupo piridilmetilo en el que CH_{2} puede estar en la posición 2, 3, 4, pudiendo el anillo 2-pirimidinilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un grupo metilo, también puede significar una estructura 2-, 3- y 4-quinolilo sustituida con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, amino y alquilamino(C_{1}-C_{6}), y representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, pudiendo los carbonos del anillo piridilmetilo y quinolilmetilo estar sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}).
- R_{1}
- también puede ser la parte ácido de un aminoácido natural o sintético cuando R significa hidrógeno o un grupo bencilo, por ejemplo puede representar un grupo \alpha-glicilo, \alpha-sarcosilo, \alpha-alanilo, \alpha-leucilo, \alpha-iso-leucilo, \alpha-serilo, \alpha-fenilalanilo, \alpha-histidilo, \alpha-prolilo, \alpha-arginilo, \alpha-lisilo, \alpha-asparagilo y \alpha-glutamilo, pudiendo los grupos amino de los aminoácidos correspondientes estar desprotegidos o protegidos. Como grupos protectores de la función amino entran en consideración los grupos carbobenzoxi (grupo Z) y terc-butoxicarbonilo (grupo BOC), y también el grupo acetilo. En el caso de los grupos asparagilo y glutamilo reivindicados para R_{1}, el segundo grupo carboxilo, no unido, se encuentra como un grupo carboxilo libre o en forma de éster con alcanoles(C_{1}-C_{6}), por ejemplo como metil, etil o terc-butil éster. R_{1} también puede representar un grupo alilaminocarbonil-2-metilprop-1-ilo. Además, R y R_{1}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo piperazina de fórmula III o un anillo homopiperazina siempre que R_{1} represente un grupo aminoalquileno,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{7} representa un grupo alquilo, un anillo fenilo que puede estar sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, una función amino, con alquilamino(C_{1}-C_{6}), un grupo benzhidrilo y un grupo bis-p-fluorobenzhidrilo.
- R_{2}
- puede significar hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), estando el grupo alquilo sustituido de forma simple o múltiple con halógeno y fenilo, el cual puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. El grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) válido para R_{2} también puede estar sustituido con un grupo 2-quinolilo y con la estructura 2-, 3- y 4-piridilo, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso de forma simple o múltiple con halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}).
R_{3} y R_{4} pueden ser
iguales o diferentes y significar hidrógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y
benciloxi. R_{3} y R_{4} también pueden representar un grupo
nitro, amino, amino sustituido con mono o
dialquilo(C_{1}-C_{4}), y la función
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3}) o
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}).
- Z
- representa O y S.
Para los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, por el concepto "grupo
alquilo", "alcanol", "alcoxi" o "alquilamino" se
han de entender normalmente grupos alquilo tanto "de cadena
lineal" como "ramificados". Grupos alquilo de cadena lineal
pueden ser, por ejemplo, grupos metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y grupos
alquilo ramificados pueden ser, por ejemplo, isopropilo o
terc-butilo. Por "cicloalquilo" se han de
entender grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo. La designación "grupo alcoxi" representa
grupos como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o
pentoxi.
Los compuestos según la invención también se
pueden encontrar en forma de sales de adición de un ácido, por
ejemplo en forma de sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, de sales con ácidos
orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido láctico, ácido
malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido
glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico,
ácido trifluoroacético y ácido succínico.
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Tanto los compuestos de fórmula I como sus sales
son biológicamente activos. Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar en forma de compuesto libre o en forma de sal con un
ácido fisiológicamente compatible. La administración se puede
realizar vía peroral, parenteral, intravenosa, transdérmica o por
inhalación.
La invención también se refiere a preparados
farmacéuticos que contienen como mínimo un compuesto de fórmula I o
su sal con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente
compatibles y, dado el caso, los materiales de soporte y/o
diluyentes o las sustancias auxiliares utilizadas en farmacia.
Formas de administración adecuadas consisten en,
por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas, soluciones o ampollas,
supositorios, emplastos, preparados en polvo para inhalación,
suspensiones, cremas y pomadas.
Los compuestos según la invención presentan un
buen efecto antiasmático, antialérgico e
inmunosupresor/inmuno-
modulador, por ejemplo en caso de trasplantes y enfermedades como psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica, en los siguientes modelos farmacológicos:
modulador, por ejemplo en caso de trasplantes y enfermedades como psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica, en los siguientes modelos farmacológicos:
Cobayas macho (200 - 250 g, Dunkin Hartley Shoe)
fueron sensibilizadas activamente con ovoalbúmina (10 \mug
ovoalbúmina + 1 mg Al(OH)_{3}) y durante 2 semanas
se les administró una dosis de refuerzo. Una semana después de la
dosis de refuerzo de ovoalbúmina, los animales fueron sometidos a
una provocación por inhalación de ovoalbúmina (solución al 0,5%)
durante 20 - 30 segundos. Veinticuatro horas después, los animales
fueron sacrificados con una sobredosis de uretano y desangrados, y
se llevó a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) con 2 x 5 ml de una
solución fisiológica de sal común al 0,9%.
El líquido de lavado se recogió y se centrifugó
durante 10 minutos a 400 g. La pella se suspendió en 1 ml de una
solución fisiológica de sal común al 0,9%. Los eosinófilos se
recontaron microscópicamente en una cámara Neubauer después de su
tinción mediante el kit de ensayo Becton Dickinson nº 5877.
Este kit de ensayo contiene floxina B como colorante
selectivo para eosinófilos. En este proceso se recontaron los
eosinófilos de BAL de cada animal y se expresaron como eosinófilos
(millones/animal). En cada grupo se determinó el valor medio y la
desviación estándar. La inhibición porcentual de la eosinofilia en
el grupo tratado con la sustancia de ensayo se calculó de acuerdo
con la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(A - B)
- (B - C) / (A - C)\ x\ 100 = %\ de\
inhibición
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A corresponde a los
eosinófilos del grupo provocado y no tratado, B a los eosinófilos
del grupo tratado y C a los eosinófilos del grupo control no
provocado.
Para evitar el éxitus, 2 horas antes de la
provocación con el alergeno los animales fueron tratados con un
antagonista de histamina H_{1} (azelastina; 0,01 mg/kg p.o.). La
administración de las sustancias de ensayo o del vehículo se llevó
a cabo 4 horas después de la provocación con el alergeno. La
inhibición porcentual de la eosinofilia en BAL se calculó en grupos
de 6 - 10 animales.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PPIasa de las ciclofilinas se
midió enzimáticamente de acuerdo con Fischer y col. (1984). Después
de la isomerización del sustrato mediante
peptidilpropil-isomerasa, éste es accesible para la
quimotripsina, que disocia el cromóforo p-nitroanilina. Para
determinar la inhibición de la actividad de PPIasa debida a la
sustancia se utilizó Cyp B humano recombinante. La interacción de
Cyp B con un inhibidor potencial se llevó a cabo de la siguiente
manera: una concentración determinada de Cyp B purificado se incubó
durante 15 minutos con 1 \muM de sustancia. La reacción de PPIasa
se inició añadiendo la solución de sustrato a la mezcla de
reacción, que contenía tampón HEPES, quimotripsina y o bien muestras
de ensayo o bien muestras control. Bajo estas condiciones se obtuvo
una cinética de primer orden con una constante K_{observada} =
K_{0} + K_{enz}, siendo K_{0} la isomerización espontánea y
K_{enz} la velocidad de la isomerización de la actividad de
PPIasa. Los valores de extinción, que corresponden a la cantidad de
cromóforo disociado, se midieron con un espectrofotómetro Beckman DU
70 a una temperatura de reacción constante de 10ºC. La actividad
residual observada en presencia de diferentes sustancias se comparó
con las ciclofilinas tratadas únicamente con el disolvente. Los
resultados se indican como % de actividad residual. Como compuesto
de referencia se utilizó ciclosporina A (CsA). Además se controló la
inhibición de la actividad de PPIasa mediante
SDS-PAGE.
SDS-PAGE.
\vskip1.000000\baselineskip
La MTT se utiliza para la determinación
cuantitativa de la proliferación celular y la activación, por
ejemplo en la reacción frente a factores de crecimiento y citoquinas
como IL-2 e IL-4, y también para la
cuantificación de los efectos antiproliferativos o tóxicos.
El ensayo se basa en la disociación de sal de
tetrazolio amarilla MMT en cristales de formazán de color púrpura
por células metabólicamente activas.
Las células, cultivadas en una placa de cultivo
de tejidos de 96 pocillos, se incuban durante aproximadamente 4 h
con una solución de MTT amarilla. Después de este período de
incubación se forman cristales de sal de formazán de color púrpura.
Estos cristales de sal son insolubles en soluciones acuosas, pero
se pueden disolver por la adición de solubilizadores e incubación de
las placas a lo largo de la noche.
El producto de formazán disuelto se cuantifica
por espectrofotometría utilizando un lector ELISA. Un aumento de la
cantidad de células vivas conduce a un aumento de la actividad
metabólica total en la muestra. Este aumento está en correlación
directa con la cantidad de cristales de formazán púrpura formados,
que se miden mediante
absorción.
absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para la preparación de los
compuestos según la invención se describen en los siguientes
Esquemas de reacción 1 y 2 y también en las instrucciones generales.
Todos los compuestos se pueden preparar tal como se describe o de
forma análoga.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
obtener de acuerdo con el siguiente Esquema 1, que representa la
síntesis del compuesto del Ejemplo 1:
\newpage
Esquema
1
1ª
Etapa
El derivado indol, que puede estar no sustituido
o sustituido de forma simple o múltiple en el C-2 o
en la estructura fenilo, se disuelve en un disolvente prótico,
dipolar aprótico o apolar orgánico, por ejemplo en isopropanol,
tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano,
tolueno o cloruro de metileno, y se añade gota a gota a una
suspensión de una base, por ejemplo de hidruro de sodio, hidróxido
de potasio en polvo, terc-butilato de potasio,
dimetilaminopiridina o amida sódica, en un disolvente adecuado,
preparada en un matraz de tres cuellos bajo atmósfera de N_{2} y
utilizada en proporción molar o en exceso. Acto seguido se añade,
por ejemplo, el haluro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo
deseado, en caso dado bajo adición de un catalizador como cobre, y
se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 30 minutos a
12 horas, manteniendo la temperatura dentro de un intervalo de 0ºC
a 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en particular entre 50ºC
y 65ºC. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se
vierte en agua, la solución se extrae, por ejemplo, con dietil éter,
diclorometano, cloroformo, metil terc-butil o
tetrahidrofurano, y la fase orgánica obtenida en cada caso se seca
sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentra en
vacío, el residuo restante se cristaliza por molienda o el residuo
oleaginoso se purifica mediante recristalización, destilación o
cromatografía en columna o cromatografía flash en gel de sílice u
óxido de aluminio. Como diluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla
diclorometano y dietil éter en una proporción 8:2 (vol/vol) o una
mezcla diclorometano y etanol en una proporción 9:1
(vol/vol).
(vol/vol).
2ª
Etapa
El indol N-sustituido obtenido
de acuerdo con las instrucciones de la 1ª Etapa arriba mostrada se
disuelve, bajo atmósfera de nitrógeno, en un disolvente aprótico o
apolar orgánico, por ejemplo dietil éter, metil
terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno,
xileno, cloruro de metileno o cloroformo y se añade a una solución,
preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de cloruro de oxalilo, en una
cantidad desde la cantidad molar simple hasta un exceso de un 60
por ciento, en un disolvente aprótico o apolar, por ejemplo en
dietil éter, metil terc-butil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o
cloroformo, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 20ºC. Acto
seguido, la solución de reacción se calienta a una temperatura de
entre 10ºC y 130ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en particular
entre 30ºC y 50ºC, durante un período de 30 minutos a 5 horas, y a
continuación se evapora el disolvente. El residuo de "cloruro de
ácido indolil-3-glioxílico" así
formado se disuelve en un disolvente aprótico, por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, o también en un
disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilformamida,
dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, se enfría a una
temperatura de entre 10ºC y -15ºC, preferentemente de entre -5ºC y
0ºC, y se combina con una solución de la amina primaria o secundaria
en un diluyente, en presencia de un captador de ácido.
Como diluyentes entran en consideración los
disolventes arriba utilizados para disolver el cloruro de ácido
indolil-3-glioxílico. Como captador
de ácido se puede utilizar trietilamina, piridina,
dimetilaminopiridina, intercambiadores iónicos básicos, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio en polvo y
también la amina primaria o secundaria en exceso utilizada para la
reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura entre 0ºC y
120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC y en particular entre 40ºC
y 60ºC. Después de 1-3 horas de reacción y 24 horas
de reposo a temperatura ambiente, el clorhidrato del captador de
ácido se filtra, el filtrado se concentra en vacío y el residuo se
recristaliza a partir de un disolvente orgánico o se purifica
mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido
de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla
diclorometano y etanol (95:5, vol/vol).
De acuerdo con esta instrucciones generales para
las Etapas 1 y 2, que se basan en el Esquema de síntesis 1, se
sintetizaron los siguientes compuestos, que se desprenden de la
siguiente sinopsis con la indicación de la denominación química
correspondiente. En la Tabla 1 a continuación se pueden observar
las estructuras de estos compuestos y sus puntos de fusión, a partir
de la fórmula general I y los sustituyentes
R_{1}-R_{4} y Z.
1ª
Etapa
A una mezcla de 2,64 g de hidruro de sodio (0,11
mol, suspensión en aceite mineral) en 100 ml de sulfóxido de
dimetilo se añade una solución de 11,72 g (0,1 mol) de indol en 50
ml de sulfóxido de dimetilo. Se calienta durante 1,5 horas a 60ºC,
después se deja enfriar y se añaden, gota a gota, 15,9 g (0,11 mol)
de cloruro de 4-fluorobencilo. La solución se
calienta a 60ºC, se deja reposar durante la noche y acto seguido se
vierte en 400 ml de agua agitando. Se extrae varias veces con un
total de 150 ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el filtrado se concentra
en vacío. El residuo se destila en alto vacío: 21,0 g (96% del
valor teórico).
Punto de fusión (0,5 mm): 140ºC.
2ª
Etapa
A una solución de 2,25 ml de cloruro de oxalilo
en 25 ml de éter se le añade, gota a gota, a 0ºC y bajo N_{2},
una solución de 4,75 g (21,2 mmol) de
1-(4-fluorobencil)indol en 25 ml de éter. Se
calienta durante 2 horas a reflujo y a continuación se evapora el
disolvente. Acto seguido se añaden 50 ml de tetrahidrofurano al
residuo, la solución se enfría a -5ºC y se combina gota a gota con
una solución de 4,66 g (49,5 mmol) de
4-aminopiridina en 200 ml de THF. Se calienta a
reflujo durante 3 horas y se deja reposar a temperatura ambiente
durante la noche. El clorhidrato de 4-aminopiridina
se aspira, el precipitado se lava con THF, el filtrado se concentra
en vacío y el residuo se recristaliza a partir de acetato de
etilo.
Rendimiento: 7,09 g (90% del valor
teórico)
Punto de fusión: 225-226ºC
| Análisis elemental: | |||||||
| Calculado | C | 70,77 | H | 4,32 | N | 11,25 | |
| Hallado | C | 71,09 | H | 4,36 | N | 11,26 |
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Ejemplo
2
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Ejemplo
3
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Ejemplo
5
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Ejemplo
6
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Ejemplo
7
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Ejemplo
8
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Ejemplo
9
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Ejemplo
10
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Ejemplo
11
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Ejemplo
12
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Ejemplo
13
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Ejemplo
14
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Ejemplo
15
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Ejemplo
16
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Ejemplo
17
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Ejemplo
18
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Ejemplo
19
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Ejemplo
20
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Ejemplo
21
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Ejemplo
22
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Ejemplo
23
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Ejemplo
24
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Ejemplo
25
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Ejemplo
26
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Todas las etapas previas para las etapas finales
de síntesis de los Ejemplos 1 a 22 y 24 a 26 se pueden adquirir en
el mercado.
Además, los compuestos de fórmula general I
también se pueden obtener de acuerdo con el método de síntesis del
Esquema 2, que representa la síntesis del compuesto del Ejemplo
27:
Esquema
2
1ª
Etapa
A una solución, preparada bajo atmósfera de
nitrógeno, de cloruro de oxalilo en una cantidad desde la cantidad
molar simple hasta un exceso de un 60% en un disolvente aprótico o
apolar, por ejemplo en dietil éter, metil
terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano o también
diclorometano, se añade, gota a gota a una temperatura entre -5ºC y
+5ºC, el derivado indol disuelto en un disolvente, por ejemplo tal
como se indica más arriba para el cloruro de oxalilo, el cual puede
no estar sustituido o estar sustituido en C-2 o en
el anillo fenilo. Acto seguido, la solución de reacción se calienta
durante 1 a 5 horas a una temperatura entre 10ºC y 120ºC,
preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en particular entre 30ºC y 60ºC,
y a continuación se evapora el disolvente. El residuo de cloruro de
ácido (indol-3-il)glioxílico
se disuelve o suspende en un disolvente aprótico, por ejemplo en
tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, o también en un
disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilformamida,
dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, se enfría a una
temperatura entre -10ºC y +10ºC, preferentemente entre -5ºC
y 0ºC, y se combina, en presencia de un captador de ácido, con una
solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como
diluyentes entran en consideración los disolventes utilizados para
la disolución del cloruro de ácido
indolil-3-glioxílico. Como captador
de ácido se puede utilizar trietilamina, piridina,
dimetilaminopiridina, intercambiadores iónicos básicos, carbonato
de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio en polvo, y
también la amina primaria o secundaria en exceso utilizada para la
reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura entre 0ºC y
120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC y en particular entre 40ºC
y 60ºC. Después de 1-4 horas de reacción y 24 horas
de reposo a temperatura ambiente, el precipitado se digiere con
agua, se aspira y se seca en vacío. El compuesto deseado se
purifica mediante recristalización en un disolvente orgánico o
mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido
de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla
diclorometano y etanol (10:1, vol/vol).
2ª
Etapa
La
"indol-3-ilglioxilamida"
obtenida de acuerdo con las instrucciones de la 1ª Etapa anterior
se disuelve en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar
orgánico, por ejemplo isopropanol, tetrahidrofurano, sulfóxido de
dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de
metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base, por
ejemplo de hidruro de sodio, hidróxido de potasio en polvo,
terc-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o
amida sódica, en un disolvente adecuado, preparada en un matraz de
tres bocas bajo atmósfera de N_{2} y utilizada en proporción
molar o en exceso. Acto seguido se añade el haluro de alquilo,
aralquilo o heteroaralquilo deseado, no diluido o diluido en un
diluyente, por ejemplo el que también se ha utilizado para la
disolución de la
indol-3-ilglioxilamida, en caso
dado bajo adición de un catalizador, por ejemplo cobre, y se deja
reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 12 horas,
manteniendo la temperatura dentro de un intervalo entre 0ºC y 120ºC,
preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en particular entre 50ºC y 70ºC.
Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en
agua, la solución se extrae con dietil éter, diclorometano,
cloroformo, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano
o
\hbox{n-butanol, por ejemplo, y la fase
orgánica obtenida en cada caso se seca sobre sulfato de sodio
anhidro.}
La fase orgánica se concentra en vacío, el
residuo se cristaliza por molienda o el residuo oleaginoso se
purifica por destilación o mediante cromatografía en columna o
cromatografía flash en gel de sílice u óxido de aluminio. Como
diluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla cloruro de metileno y
dietil éter en una proporción 8:2 (vol/vol) o una mezcla cloruro de
metileno y etanol en una proporción 9:1 (v/v).
De acuerdo con esta instrucciones generales para
las Etapas 1 y 2, que se basan en el Esquema de síntesis 2, se
sintetizaron compuestos que ya habían sido preparados de acuerdo con
la vía de síntesis del Esquema de reacción 1 y que se indican en la
Tabla 1. En la Tabla 2 se muestran las etapas previas
correspondientes para estos compuestos.
Ejemplo
27
1ª
Etapa
A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en
100 ml de éter anhidro se añade, gota a gota a 0ºC, una solución de
10 g (85,3 mmol) de indol en 100 ml de éter. La mezcla se mantiene a
reflujo durante 3 horas. A continuación se añade, gota a gota a
-5ºC, una suspensión de 12 g (127,9 mmol) de
4-aminopiridina en 500 ml de tetrahidrofurano, la
mezcla de reacción se calienta durante 3 horas a temperatura de
reflujo bajo agitación y se deja reposar a temperatura ambiente
durante la noche. El precipitado de filtra y se trata con agua y el
compuesto seco se purifica mediante columna de gel de sílice
(Kieselgel 60, firma Merck AG, Darmstadt) utilizando el eluyente
cloruro de metileno/etanol (10:1, v/v).
Rendimiento: 9,8 g (43,3% del valor
teórico)
Punto de fusión: a partir de 250ºC
2ª
Etapa
La
N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida
obtenida de acuerdo con la 1ª Etapa se somete a reacción con
cloruro de 4-fluorobencilo de acuerdo con las
"Instrucciones de bencización" (página 11), y el compuesto
obtenido se aísla.
Rendimiento: 41% del valor teórico
Punto de fusión:
224-225ºC
| Análisis elemental: | Calculado | C | 70,77 | H | 4,32 | N | 11,25 | |
| Hallado | C | 70,98 | H | 4,40 | N | 11,49 |
Ejemplo
28
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Ejemplo
29
\newpage
Ejemplo
30
De acuerdo con el citado Esquema 2 se obtuvieron
las siguientes etapas previas (1ª Etapa del Esquema de reacción 2,
Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
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Ejemplo
32
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Ejemplo
33
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Ejemplo
34
Claims (8)
1.
Indol-3-glioxilamidas
N-sustituidas de fórmula I
y sus sales de adición de
ácido,
donde los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R = hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), pudiendo el grupo
alquilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un anillo
fenilo. Este anillo fenilo puede estar sustituido a su vez de forma
simple o múltiple con halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos
carboxilo, grupos carboxilo esterificados con
alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos
trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi y también con
un grupo bencilo sustituido de forma simple o múltiple en la parte
fenilo con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}),
con átomos de halógeno o con grupos trifluorometilo;
R_{1} puede ser el anillo de fenilo
sustituido de forma simple o múltiple con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo,
benciloxi, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}) y con
el grupo carboxilo o el grupo carboxilo esterificado con un
alcanol((C_{1}-C_{6}), o una estructura
piridina de fórmula II
donde la estructura de piridina
está opcionalmente unida a los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo
y puede estar sustituida con los sustituyentes R_{5} y R_{6}.
Los grupos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o diferentes y
significar alquilo(C_{1}-C_{6}) y también
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino,
hidroxilo, halógeno y trifluorometilo, y además representar un grupo
etoxicarbonilamino o un carboxialquiloxi donde el grupo alquilo
puede tener de 1 a 4 átomos de
C;
R_{1} también puede ser un heterociclo 2
ó 4-pirimidinilo o un grupo piridilmetilo en el que
CH_{2} puede estar en la posición 2, 3, 4, pudiendo el anillo
2-pirimidinilo estar sustituido de forma simple o
múltiple con un grupo metilo, también puede significar una
estructura 2-, 3- y 4-quinolilo sustituida con
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo
nitro, amino y alquilamino(C_{1}-C_{6}),
y representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo,
pudiendo los carbonos del anillo piridilmetilo y quinolilmetilo
estar sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6});
R_{1} también puede ser la parte ácido
de un aminoácido natural o sintético cuando R significa hidrógeno o
un grupo bencilo, por ejemplo puede representar un grupo
\alpha-glicilo,
\alpha-sarcosilo,
\alpha-alanilo, \alpha-leucilo,
\alpha-iso-leucilo,
\alpha-serilo,
\alpha-fenilalanilo,
\alpha-histidilo,
\alpha-prolilo,
\alpha-arginilo, \alpha-lisilo,
\alpha-asparagilo y
\alpha-glutamilo, pudiendo los grupos amino de
los aminoácidos correspondientes estar desprotegidos o protegidos.
Como grupos protectores de la función amino entran en consideración
los grupos carbobenzoxi (grupo Z) y
terc-butoxicarbonilo (grupo BOC), y también el
grupo acetilo. En el caso de los grupos asparagilo y glutamilo
reivindicados para R_{1}, el segundo grupo carboxilo, no unido,
se encuentra como un grupo carboxilo libre o en forma de éster con
alcanoles(C_{1}-C_{6}), por ejemplo como
metil, etil o terc-butil éster. R_{1} también
puede representar un grupo
alilaminocarbonil-2-metilprop-1-ilo.
Además, R y R_{1}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar un anillo piperazina de fórmula III o un
anillo homopiperazina siempre que R_{1} represente un grupo
aminoalquileno,
donde R_{7} representa un grupo
alquilo, un anillo fenilo que puede estar sustituido de forma simple
o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo
nitro, una función amino, con
alquilamino(C_{1}-C_{6}), un grupo
benzhidrilo y un grupo
bis-p-fluorobenzhidrilo;
R_{2} puede significar hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), estando el
grupo alquilo sustituido de forma simple o múltiple con halógeno y
fenilo, el cual puede estar sustituido a su vez de forma simple o
múltiple con halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos
carboxilo, grupos carboxilo esterificados con
alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos
trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. El grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) válido para R_{2}
también puede estar sustituido con un grupo
2-quinolilo y con la estructura 2-, 3- y
4-piridilo, los cuales pueden estar sustituidos en
cada caso de forma simple o múltiple con halógeno, grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4});
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y significar hidrógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y
benciloxi. R_{3} y R_{4} también pueden representar un grupo
nitro, amino, amino sustituido con mono o
dialquilo(C_{1}-C_{4}), y la función
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3}) o
alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
Z representa O y S,
y por la denominación "grupo alquilo",
"alcanol", "alcoxi" o "alquilamino" para los grupos
R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
se han de entender normalmente grupos alquilo tanto "de cadena
lineal" como "ramificados", pudiendo ser los grupos alquilo
de cadena lineal, por ejemplo, grupos metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y los grupos
alquilo ramificados, por ejemplo, isopropilo o
terc-butilo; y por "cicloalquilo" se han de
entender grupos como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; además, el término
"halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo y la
designación "grupo alcoxi" representa grupos como por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o
pentoxi.
2. Compuestos según la reivindicación
1,
N-(piridin-4-il)-[1-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-(1-metilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-3-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(2-cloropiridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
(4-fenilpiperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-2-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-ciclopentiloxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(3,4,5-trimetoxibencil)-N-(alilaminocarbonil-2-metilprop-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxiindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxiindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminometilindol-3-il]glioxilamida.
3. Utilización de los compuestos de
fórmula I según una de las reivindicaciones 1 y 2 para la producción
de un medicamento.
4. Utilización de los compuestos de
fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, bien individualmente o
combinados entre sí, para la producción de un medicamento con efecto
antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmunomodula-
dor para trasplantes y enfermedades como por ejemplo psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica.
dor para trasplantes y enfermedades como por ejemplo psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica.
5. Medicamento que contiene como mínimo
un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 y 2
además de materiales de soporte y/o diluyentes o las sustancias
auxiliares habituales.
6. Procedimiento para la producción de
un medicamento, caracterizado porque un compuesto de fórmula
I según una de las reivindicaciones 1 y 2 se procesa con materiales
de soporte y/o con los diluyentes farmacéuticos habituales o con
otras sustancias auxiliares para obtener preparados farmacéuticos, o
se dispone en una forma terapéuticamente aplicable.
7. Medicamento según la reivindicación 5
en forma de pastillas, grageas, cápsulas, soluciones o ampollas,
supositorios, emplastos, preparados en polvo para inhalación,
suspensiones, cremas y pomadas.
8. Procedimiento para la producción de
indol-3-glioxilamidas
N-sustituidas de fórmula I según las
reivindicaciones 1 y 2, teniendo R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y Z el significado indicado en la reivindicación 1,
caracterizado porque
- a)
- un derivado indol de fórmula IV
- donde R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
- se añade en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico a una base en suspensión, se somete a reacción con un compuesto reactivo que porta el grupo R_{2}, teniendo R_{2} el significado arriba indicado,
- el derivado 1-indol de fórmula V
- donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
- se somete a reacción en un disolvente aprótico o apolar inorgánico con un compuesto reactivo de fórmula VI
VI(C(Z)-Hal)_{2}
- donde Z significa oxígeno y Hal representa uno de los halógenos flúor, cloro, bromo o yodo, y después con una amina primaria o secundaria de fórmula VII
VIIHNRR_{1}
- donde R y R_{1} tienen el significado arriba mencionado,
- en un disolvente aprótico o dipolar aprótico, y se aísla el producto buscado de fórmula I,
- o
- b)
- un derivado indol de fórmula IV
- donde R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
- se somete a reacción en un disolvente aprótico o apolar con un compuesto reactivo de fórmula VI
VI(C(Z)-Hal)_{2}
- donde Z significa oxígeno y Hal representa uno de los halógenos flúor, cloro, bromo o yodo, y después en un disolvente aprótico o dipolar aprótico con una amina primaria o secundaria de fórmula VII
VIIHNRR_{1}
- donde R y R_{1} tienen el significado arriba mencionado,
- y después, el derivado 3-indol de fórmula VIII
- donde R, R_{1}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el significado arriba indicado, se somete a reacción, en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, en presencia de una base en suspensión, con un compuesto reactivo que porta el grupo R_{2}, teniendo R_{2} el significado arriba indicado, y se aísla el producto buscado de fórmula I.
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