ES2275868T3 - Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica oral para evitar el abuso que comprende: una primera matriz que incluye un primer antagonista opioide en el que la matriz proporciona una velocidad de liberación reducida o una liberación nula del antagonista; una segunda matriz que incluye un agonista opioide; y un recubrimiento que incluye un segundo antagonista opioide en una forma de liberación inmediata.
Description
Forma de dosificación de opioide para impedir el
consumo abusivo.
La presente invención se refiere a composiciones
opioides para impedir el consumo abusivo.
La morfina, un opioide clásico, ha sido
conocida, durante muchos años, como un compuesto analgésico muy
poderoso. Su potencial como objeto de abuso ha sido conocido
durante casi todo este tiempo. La morfina y otros opioides y
derivados son utilizados en la industria farmacéutica como
analgésicos narcóticos, hipnóticos, sedantes, antidiarreicos,
antiespasmódicos y antitusivos. La mayoría de las veces, se utilizan
como poderosos analgésicos.
Los opioides son bien conocidos por presentar
efectos adictivos. A pesar del potencial de adicción y de abuso,
los opioides son ampliamente utilizados debido a sus superiores y
poderosas propiedades analgésicas.
Entre tales opioides se incluyen codeína,
dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina,
buprenorfina, fentanilo, derivados de fentanilo, dipipanona,
heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, metadona,
morfina, oxicodona, oximorfona y propoxifeno.
En el pasado, el abuso de opioides generalmente
ha estado limitado a drogas ilícitas fabricadas en laboratorios
ilegales. El abuso de opioides farmacéuticos era bastante limitado.
Por lo tanto, la acción de los fabricantes de opioides
farmacéuticos tendría, en el pasado, poco o ningún efecto en el
abuso ilegal de opioides.
Recientemente, sin embargo, la tendencia ha ido
cambiando. El abuso de opioides farmacéuticos ha ido incrementando.
Esto es especialmente cierto en el caso de las formas de
dosificación de opioides de liberación prolongada.
Las formas de dosificación de opioides de
liberación prolongada están destinadas para dosificaciones de
frecuencia reducida. Por lo tanto, cada tableta debe contener la
cantidad de opioide que estaría contenida en varias tabletas de
liberación inmediata.
Esto resulta en la producción de formas de
dosificación que presentan cantidades de opioides sustancialmente
incrementadas. Una sola tableta de liberación prolongada puede
proporcionar mucha más cantidad de opioide al potencial abusador
que las formas de dosificación de liberación inmediata, de dosis
reducida.
Esto resulta en una sensación de euforia más
fuerte, o "colocón" de las tabletas de liberación controlada
que la sensación que un abusador recibiría de una tableta de
liberación inmediata. Esto hace que dichas tabletas sean más
deseables para un abusador.
Los intentos anteriores de composiciones
opioides para impedir el consumo abusivo, para administración oral,
han incluido un opioide que presenta una actividad sustancial
oralmente así como una actividad cuando es administrada mediante
inyección, conjuntamente con un antagonista opioide que resulta
menos efectivo oralmente que mediante una inyección.
Esto ayuda a prevenir el abuso que implica la
trituración y la disolución de la composición, seguidos de la
inyección. La mayoría de las prescripciones de composiciones
farmacéuticas de analgésicos opioides son tabletas diseñadas para
la administración oral. Por lo tanto, los antagonistas opioides que
presentan una biodisponibilidad oral muy baja, presentan una acción
reducida cuando se toman oralmente, en dosis que resultan eficaces
parenteralmente.
Por lo tanto, el antagonista presenta un efecto
reducido cuando la tableta es tomada como se pretende pero presenta
un efecto enormemente mejorado si se abusa de la tableta
parenteralmente.
Tales antagonistas opioides presentan un efecto
sustancialmente incrementado cuando son suministrados directamente
en la corriente sanguínea. De esta manera, el abuso del opioide
mediante la trituración de la tableta, disolviéndola e inyectándola
o esnifándola (administración intranasal), provocaría que el
antagonista presentara todo su efecto, esencialmente bloqueando los
receptores opioides, impidiendo que el abusador reciba un efecto
opioide, e induciendo un síndrome de abstinencia en personas
dependientes de opioides.
Además, en el pasado, las tabletas presentaban
una dosificación relativamente baja, y contenían niveles bajos de
opioide cuando se comparan con las tabletas de liberación
prolongada, actualmente en uso, y eran necesarias muchas más
tabletas para los abusadores. Por lo tanto, el abuso oral era más
difícil y menos común.
Con el incremento en el abuso oral de las
composiciones opioides de liberación prolongada, resultaría
beneficioso el desarrollo de una tableta que hiciese que el abuso
oral resultara más difícil, menos deseable y aversivo para los
abusadores de opioides.
Una aplicación de patente que describe los
intentos de resolver el problema del abuso de la liberación
controlada de opioides es la publicación de aplicación de patente
PCT, WO 01/58451 de Euroceltique, S.A. Esta publicación expone una
formulación agonista opioide oral que impide la manipulación, que
presenta un agonista opioide en forma liberable, y un antagonista
opioide aislado que es sustancialmente no liberado cuando la forma
de dosificación es administrada intacta.
La proporción entre la cantidad de antagonista
opioide liberado desde la forma de dosificación, después de la
manipulación, y la cantidad de antagonista liberado desde la forma
de dosificación intacta es de 4:1 o superior.
Sin embargo, mientras esto puede ayudar a
impedir el abuso que implica la trituración de una tableta, todavía
existe una necesidad de formulaciones que impidan el abuso de
opioides. La presente invención está dirigida a una tableta
semejante.
La presente invención es tal como se describe en
las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación farmacéutica de liberación controlada que comprende un
agonista opioide y un antagonista opioide, contenidos en una sola
tableta. El antagonista se encuentra tanto en forma de liberación
inmediata como en forma de liberación controlada. Una parte del
antagonista puede encontrarse en la misma matriz que el agonista y
en una matriz separada de la matriz del agonista.
La presente invención se refiere asimismo a una
forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada que
comprende un agonista opioide en una matriz y un antagonista opioide
en una matriz separada de la matriz del agonista opioide, así como
en un recubrimiento de la tableta.
La matriz separada para el antagonista permite
la consecución de velocidades de liberación independientes para el
agonista opioide y el antagonista opioide, mientras que el
antagonista en el recubrimiento o en la capa de liberación
inmediata permite la liberación inmediata de parte del antagonista
cuando la tableta es tomada.
El antagonista puede ser liberado muy
lentamente, o puede ser parcialmente contenido, y parcialmente
liberado cuando la tableta es tomada oralmente. La trituración de
la tableta permite la liberación completa del antagonista opioide,
impidiendo o desalentando el abuso.
Además, debido a que no todo el antagonista
opioide se encuentra aislado, la disolución de la tableta también
liberará la suficiente cantidad de antagonista opioide para
desalentar el abuso parenteral. Sin embargo, una administración
normal no liberará la suficiente cantidad de antagonista para
afectar a las propiedades analgésicas del agonista.
La presente invención se basa en el principio de
que algunas sustancias resultan indeseables cuando se abusa
oralmente o parenteralmente de un opioide. Un grupo de tales
sustancias, los antagonistas opioides invierte y bloquea la
respuesta opioide.
Los antagonistas opioides pueden bloquear una
respuesta independientemente de cómo son administrados, pero
algunos son mucho más potentes cuando se administran parenteralmente
que cuando se administran oralmente.
De esta manera, si cualquier antagonista es
introducido en cantidades suficientes con un opioide en un abusador
intencional, el antagonista bloqueará el deseado efecto de euforia y
puede inducir el síndrome de abstinencia, dependiendo de la dosis
proporcionada.
Si dicho antagonista es introducido en una
tableta farmacéutica, una vez que los abusadores determinan que la
tableta no producirá un efecto de euforia, y que puede inducir el
síndrome de abstinencia, los abusadores pueden cesar en el abuso de
tabletas ya que no les ayudará a conseguir su objetivo de obtener un
efecto de euforia.
Si la tableta induce el síndrome de abstinencia
en un adicto, el adicto evitará la tableta, ya que la inducción del
síndrome de abstinencia es un suceso particularmente molesto.
El síndrome de abstinencia inducido para un
adicto a los opioides puede presentarse con síntomas que incluyen
nauseas, vómitos, sudores fríos, escalofríos, ansiedad, paranoia,
dolores, calambres, espasmos musculares y un sinfín de otros
síntomas molestos.
Una tableta que induce el síndrome de
abstinencia sería indeseable para un adicto. Por lo tanto, la
producción de una tableta de este tipo u otra forma de dosificación
frenará el abuso. Por supuesto, la tableta debe, al mismo tiempo,
ser eficaz para un paciente que toma la tableta u otra forma de
dosificación por su efecto analgésico terapéutico. Aunque se hace
referencia en la presente memoria a "tabletas", un experto en
la materia apreciará que la presente invención puede ser aplicada
igualmente a cápsulas u otras formas de dosificación.
La tableta de la presente invención es una forma
de dosificación farmacéutica de opioide analgésico para una
administración oral. La forma de dosificación es, en cierta manera,
similar a las ya producidas y utilizadas para el alivio de dolor,
de moderado a severo, en personas.
Frecuentemente, las tabletas comercializadas en
la actualidad son utilizadas para aliviar el dolor de pacientes con
cáncer y otros pacientes que experimentan dolor agudo. Sin embargo,
la tableta de la presente invención difiere de las tabletas de la
técnica anterior en que incluye un mecanismo para impedir el
abuso.
Este mecanismo se centra alrededor de los
antagonistas opioides incluidos en la tableta. Los antagonistas
pueden encontrarse en una matriz que proporciona una velocidad de
liberación reducida, o en una matriz que proporciona una liberación
esencialmente pequeña o no proporciona liberación alguna del agente
cuando la tableta es tomada oralmente.
De esta manera, el antagonista se encuentra
aislado. Se añade un antagonista adicional para la liberación
inmediata con el opioide. Este antagonista adicional puede ser el
mismo que el primer antagonista o puede ser diferente del primer
antagonista.
Un problema con las tabletas de la técnica
anterior, incluso con aquellas que presentan un antagonista aislado,
es que una cuidadosa disolución de la tableta sin trituración (como
por ejemplo dejando la tableta en agua durante la noche) extraerá
el opioide sin el antagonista, permitiendo el abuso. Los adictos son
sorprendentemente ingeniosos inventando procedimientos de abuso.
Por lo tanto, se debería cerrar este camino al abuso.
Por lo tanto, la presente invención incluye un
agonista opioide y dos partes diferentes de antagonista opioide. La
primera matriz contiene antagonista opioide y es preparada de tal
manera que pretende aislar y ralentizar o impedir completamente la
liberación del antagonista. La primera matriz puede presentar forma
de micropartículas, dispersadas regularmente por toda la segunda
matriz, o puede tomar otra forma.
La segunda matriz generalmente forma el grueso
de la tableta e incluye el agonista opioide. La segunda matriz es
una matriz estándar para una tableta del tipo deseado (bien de
liberación controlada para tabletas de larga duración, o de
liberación inmediata para tabletas normales (4 horas)).
En los casos en los que la primera matriz
presenta otra forma, puede, por ejemplo, formar un núcleo sólido de
la tableta con la segunda matriz que lo rodea, o puede formar una
capa, en una tableta multicapa.
En los casos en los que la primera matriz se
presenta en forma de pequeñas partículas, o en los casos en los que
la primera matriz forma el núcleo de la tableta, puede utilizarse un
recubrimiento para ralentizar la liberación de antagonista opioide
desde la primera matriz.
En cualquier caso, resulta importante que la
trituración de la tableta liberará el opioide presente en la
primera matriz, mientras que una lenta disolución de la tableta (tal
como ocurre cuando la tableta es tomada por un paciente) no lo
liberará. Se proporciona un antagonista adicional en una forma de
liberación inmediata para impedir la disolución cuidadosa y el
abuso de la tableta.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
tableta incluye una segunda dosis de antagonista opioide en una
forma de liberación inmediata. Este antagonista es liberado cuando
un paciente toma la tableta. Preferentemente, este antagonista es
inducido en la tableta a un nivel bajo, de manera que la toma de la
tableta, de una manera normal, no antagonizará la propiedad
analgésica del opioide. Sin embargo, si un abusador disuelve
lentamente la tableta y administra el líquido sobrenadante
parenteralmente, el antagonista antagonizará el opioide y puede
inducir el síndrome de abstinencia en personas dependientes. Esto
actúa para impedir la disolución cuidadosa y el abuso de la
tableta. El antagonista de liberación inmediata puede estar
contenido bien en un recubrimiento o bien en una capa matricial de
liberación inmediata separada.
El antagonista utilizado en la forma de
liberación inmediata puede ser cualquier antagonista adecuado, entre
los que se incluyen naloxona, naltrexona, nalorfina, diprenorfina,
levalorfano, pentazocina, metazocina, ciclazocina, etazocina,
N-ciclopropilmetil-7, 8
dihidro-14-hidroxinormorfinona, o
21-ciclopropil z,
-(1-hidroxi-1-metiletil)-6,14-endo-etano-tetrahidrooripavina
(o diprenorfina).
En una forma de realización preferente, en la
primera matriz se utiliza un antagonista opioide diferente del que
se utiliza en la tercera matriz o en el recubrimiento.
Específicamente, resulta preferente la utilización de naloxona en
la tercera matriz o en el recubrimiento. La naloxona presenta una
proporción oral: parenteral muy elevada. La naloxona muestra una
biodisponibilidad muy baja cuando es administrada oralmente, sin
embargo muestra una alta biodisponibilidad y una alta eficacia
cuando es administrada parenteralmente.
Por lo tanto, la inclusión de naloxona en la
tercera matriz o en el recubrimiento permitirá a un paciente que
utiliza la tableta recibir la naloxona oralmente. Pero debido a su
baja biodisponibilidad, la naloxona presentará poco o ningún efecto
en el paciente. Sin embargo, en el caso de que un abusador disuelva
la tableta lentamente y administre la solución resultante
parenteralmente, la naloxona presentará una actividad antagonista
completa. El término "parenteral", tal como se utiliza en la
presente memoria, pretende incluir cualquier administración en la
que el opioide no es absorbido a través del tubo digestivo. Esto
incluye, sin limitación, la administración intravenosa, sublingual
e
intranasal.
intranasal.
En esta forma de realización, resulta preferente
la utilización de un antagonista opioide diferente de la naloxona
en la primera matriz. Entre los antagonistas preferentes para la
primera matriz se incluyen naltrexona, nalmefeno, levalorfano,
ciclazocina o mezclas de los mismos. Estos antagonistas muestran un
buen efecto antagonista cuando son administrados oralmente.
Por lo tanto, el antagonista producirá efectos
no deseados en un abusador que mastica o tritura la tableta y que
la administra oralmente. De manera alternativa, puede incluirse
naloxona adicional para superar la baja biodisponibilidad oral,
pero esto presentará un efecto incrementado no intencionado si es
administrado parenteralmente.
La tercera matriz debería contener suficiente
cantidad de antagonista para impedir el abuso. Esta cantidad puede
variar con la rigidez de la tableta, pero generalmente, deberían
utilizarse por lo menos aproximadamente 0,2 mg, preferentemente por
lo menos aproximadamente 1 mg, más preferentemente por lo menos 2 mg
y más preferente por lo menos aproximadamente 10 mg de antagonista
en la tercera matriz de la tableta. La tercera matriz debería
incluir suficiente cantidad de antagonista para impedir el abuso
parenteral, pero no la cantidad suficiente para provocar un efecto
en el usuario oral.
La primera matriz, aislante, que contiene el
antagonista en la tableta de la invención impide sustancialmente la
liberación del antagonista bajo circunstancias normales (es decir,
cuando la tableta intacta es tomada oralmen-
te).
te).
Por lo tanto, la tableta puede ser cargada con
una dosis suficiente del antagonista que, a pesar de la reducida
eficacia oral del antagonista, en caso de que la tableta fuese
triturada o masticada y tomada oralmente, la dosis de antagonista
será suficiente para evitar el efecto opioide de euforia y puede
también inducir el síndrome de abstinencia.
De esta manera, la tableta de la presente
invención evitará también el abuso oral de tabletas de liberación
controlada administradas oralmente, las cuales están siendo más
frecuentemente abusadas. Con el abuso oral, los abusadores mastican
o trituran una tableta opioide de liberación controlada para
convertir la tableta en un tipo de liberación inmediata con el fin
de obtener una sensación de euforia o un "colocón". En esta
circunstancia, o si la tableta es disuelta e inyectada, el
antagonista opioide evitará que el abusador reciba un "subidón de
euforia" y puede también provocar el síndrome de abstinencia en
personas dependientes de opioides impidiendo, de esta manera,
el
abuso.
abuso.
De esta manera, la tableta de la presente
invención debería evitar el abuso mediante la administración de la
tableta en cualquier forma alterada, tanto triturada como disuelta,
y tanto tragada, como esnifada o inyectada. Además, esta tableta
resulta compatible con otros agentes o sistemas para impedir el
abuso.
La tableta de la presente invención puede ser
utilizada con un amplio rango de opioides. Específicamente, resulta
más preferente la utilización de la tableta de la presente invención
con opioides que presentan un elevado potencial de abuso. Los
agonistas opioides utilizados en la presente invención pueden ser
cualquier agonista, utilizados en general como analgésicos, entre
los que se incluyen, pero sin limitarse a ellos, codeína,
dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina,
buprenorfina, fentanilo, derivados de fentanilo, dipipanona,
heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, metadona,
morfina, oxicodona, oximorfona y propoxifeno y las sales de los
mismos farmacéuticamente aceptables.
Específicamente, cualquier opioide adictivo en
forma de una tableta oral es el objetivo de la presente invención.
Más particularmente, la oxicodona de liberación controlada ha sido
recientemente objeto de abuso y sería, por lo tanto, una buena
candidata para su utilización en la presente invención. Sin embargo,
mientras que las tabletas de liberación controlada han representado
recientemente un problema particular, la tableta de la presente
invención puede ser utilizada para tabletas de liberación inmediata
así como para tabletas con formato de liberación contro-
lada.
lada.
En la tableta de la presente invención, el
antagonista opioide está contenido en una matriz separada del
agonista opioide. Esa matriz separada puede formarse de muchas
maneras diferentes. Una configuración apropiada es una matriz de
liberación controlada uniforme con el antagonista opioide dispersado
en la misma. Esa matriz de liberación controlada está formulada y
granulada en gránulos muy pequeños.
A continuación, estos gránulos son incorporados
a la matriz principal de la tableta. De esta manera, el antagonista
está contenido en una matriz de liberación controlada separada que
forma parte de la tableta entera. Los gránulos pueden también estar
recubiertos para un aislamiento adicional del antagonista
previamente a su incorporación a la tableta. Tras la ingestión, la
dosis baja y oralmente ineficaz de antagonista opioide se
disolvería, conjuntamente con (la matriz puede que se disuelva y
puede que no se disuelva) el agonista opioide. Esta disolución
libera el agonista opioide y los gránulos que contienen la dosis de
antagonista opioide, oralmente eficaz, en una matriz de liberación
reducida o en una matriz de no liberación.
A continuación, los gránulos que contienen
antagonista pasan a través del cuerpo y salen del mismo, liberando
sólo cantidades mínimas, terapéuticamente ineficaces, de antagonista
opioide, o no liberando cantidad alguna de antagonista opioide.
Otra posible configuración para la tableta de la
presente invención incorpora el antagonista opioide en una matriz
de liberación inmediata. A continuación, la matriz puede ser
granulada y recubierta con un recubrimiento de no liberación, tal
como un polímero acrílico. A continuación, los gránulos son
incorporados a una tableta de opioide de liberación inmediata o a
una tableta de opioide de liberación controlada.
A continuación, la tableta es recubierta con
antagonista. Tras la administración, la tableta libera antagonista
y opioide a una velocidad predeterminada, pero los gránulos
recubiertos no liberan antagonista. En vez de ello, los gránulos
pasan a través de los intestinos y luego son eliminados del
paciente. De esta manera, los gránulos recubiertos actúan como un
excipiente y, bajo circunstancias normales, no presentan ningún
efecto farmacológico en absoluto. Cualquier matriz de liberación
controlada o inmediata adecuada puede ser utilizada para aislar el
antagonista opioide siempre que se utilice el recubrimiento de no
liberación adecuado y siempre que la matriz y el agente sean
compatibles.
compatibles.
De manera alternativa, podría formarse un
gránulo de velocidad de liberación reducida utilizando una matriz
de liberación inmediata con un recubrimiento de velocidad de
liberación reducida sobre los gránulos formados. Aunque la
descripción de la invención describe una matriz de "no
liberación" en una forma de realización, resulta posible que se
produzca alguna filtración de antagonista opioide donde se
especifica "no liberación". Esto resulta aceptable siempre que
la velocidad de liberación sea muy reducida (inferior a la necesaria
para presentar un efecto farmacológico significativo). Esto resulta
particularmente significativo en los casos en los que el opioide
presenta una elevada biodisponibilidad oral y puede afectar a la
acción terapéutica de la tableta, en caso de ser
liberado.
liberado.
De esta manera, la definición de no liberación,
tal como se utiliza en la presente memoria, debería incluir
cualquier matriz de liberación reducida que permite una liberación
inferior al 30% de un antagonista opioide durante un período de 12
horas bajo condiciones normales de administración oral.
Por supuesto, ninguna de las matrices de "no
liberación" descritas en la presente memoria están destinadas a
encapsular completamente el antagonista opioide u otros agentes con
el fin de evitar la liberación cuando la tableta es triturada o es
disuelta.
Además, puede formarse un recubrimiento de no
liberación adecuado utilizando conjuntamente varios recubrimientos
conocidos en una matriz granulada que contiene el antagonista
opioide.
Por ejemplo, los gránulos que contienen el
agonista pueden ser recubiertos con un recubrimiento que permite la
liberación de material sólo a un valor de pH inferior a 5 (o
inferior a 3), que a continuación es cubierto con un recubrimiento
que permite la liberación de material sólo a un valor de pH superior
a 5 (o superior a 7 o incluso superior a 9).
De esa manera, cuando la tableta es ingerida, el
recubrimiento exterior evitará la liberación de agonista mientras
los gránulos permanezcan en el estómago, y el recubrimiento interior
evitará la liberación de material una vez que la tableta ha pasado
a través del estómago hasta los intestinos, donde el pH se
incrementa lo suficiente para disolver el recubrimiento exterior.
Un experto en la materia podría formular una matriz adecuada para
la utilización en la tableta de la presente invención.
La cantidad de antagonista utilizada en la
tableta variará con la cantidad de agonista opioide utilizada (es
decir, con la rigidez de la tableta), la dosis terapéutica del
antagonista y la ruta de administración a evitar. En el caso de
administración por inyección o administración intranasal, sólo se
necesitan aproximadamente de 0,2 mg a 0,4 mg de naloxona para
antagonizar el efecto opioide, para inducir la abstinencia en
personas dependientes y para evitar el abuso.
Sin embargo, debido a la reducida eficacia de la
naloxona cuando es tomada oralmente, se necesitan cantidades
sustancialmente mayores para evitar el abuso oral cuando la naloxona
es utilizada como el antagonista aislado.
Por lo tanto, debería haber por lo menos
aproximadamente 0,1 mg, preferentemente por lo menos 1,0 mg, más
preferentemente por lo menos aproximadamente 5.0 mg, y más
preferentemente por lo menos aproximadamente 20 mg por tableta para
evitar el abuso oral. Pueden utilizarse pequeñas cantidades de
antagonistas con una mayor biodisponibilidad oral.
La cantidad de naloxona en cada tableta variará
con la rigidez de la tableta, debido a que una mayor cantidad de
opioide en la tableta puede requerir una mayor cantidad de
antagonista para contrarrestarlo, pero también porque con tabletas
de una mayor rigidez, los abusadores pueden dividir las tabletas en
varias dosis más pequeñas, y sería muy deseable asegurar que cada
dosis presente la suficiente cantidad de antagonista para evitar el
abuso.
\newpage
De esta manera, una tableta de oxicodona de 160
mg debería presentar más antagonista opioide que una tableta de
oxicodona de 10 mg o de 20 mg. La proporción de opioide:antagonista
opioide puede variar desde 1:3 hasta 2:1 porque la naloxona es
utilizada en una matriz de velocidad de liberación reducida, o en
una matriz de no liberación, permitiendo la incorporación de
grandes cantidades de naloxona en la tableta.
De esta manera, una tableta podría incorporar
100 mg de naloxona o más en un formato de no liberación.
En relación a los antagonistas opioides, lo
anterior ha sido descrito con respecto a la naloxona, pero la
presente invención pretende abarcar la utilización de cualquier
antagonista opioide conocido adecuado, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos: naloxona, naltrexona, nalorfina, diprenorfina,
levalorfano, pentazocina, metazocina, ciclazocina, etazocina,
N-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-14-hidroxinormorfinona,
o 21-ciclopropil
z,-(1-hidroxi-1-metiletil)-6,14-endo-etano-tetrahidrooripavina
(o diprenorfina) y las sales de adición de ácido de los mismos,
farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, el antagonista es un
antagonista que, tal como la naloxona, presenta una eficacia
sustancialmente mayor cuando se administra mediante una inyección
que cuando se administra oralmente.
En una forma de realización adicional de la
presente invención, el antagonista opioide no se encapsula ni se
dispersa en el cuerpo de la tableta, sino que está contenido en el
centro de la tableta y está rodeado por una matriz de liberación
controlada. La matriz circundante contiene un agonista opioide.
Cuando la tableta es tragada entera, la matriz circundante libera
opioide a una velocidad controlada.
La velocidad es seleccionada de manera que la
tableta es eliminada del cuerpo previamente a la liberación del
antagonista en el centro de la tableta. De manera alternativa,
pueden utilizarse capas adicionales para controlar adicionalmente
la liberación del opioide. Por ejemplo, el nivel más exterior puede
liberar una gran dosis de opioide, para proporcionar un alivio
rápido del dolor, seguido de una liberación lenta para proporcionar
un alivio continuado a lo largo del tiempo. Las capas podrían, de
manera alternativa, liberar agonista opioide y antagonista
opioide.
Por ejemplo, la tableta podría ser estratificada
para producir una liberación lenta de opioide seguida de un pico
rápido de antagonista, seguido de una liberación lenta de opioide y
a continuación un pico rápido de antagonista. De esta manera, la
liberación lenta de opioide ocupará primeramente los receptores y el
pico de antagonista se producirá en una cantidad insuficiente y
experimentará un metabolismo más rápido, y de esta manera no
afectará la acción del opioide. Si la tableta es triturada, se
liberaría un gran bolo de antagonista, interfiriendo con la acción
del agonista, impidiendo un abuso futuro.
Los siguientes ejemplos, aunque no pretenden en
modo alguno ser limitativos de la invención, son ilustrativos de la
presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
1
- 1.
- Mezclar naloxona y celulosa microcristalina.
- 2.
- Pulverizar Eudragit RS30D (suspensión al 30%) al polvo en un secador de lecho fluido. Secar a 60ºC.
- 3.
- Pulverizar Surelease (suspensión al 15%) a los gránulos en el secador de lecho fluido. Secar a 60ºC.
- 1.
- Mezclar todos los excipientes de la capa de no liberación excepto el ácido esteárico y el estearato de magnesio.
- 2.
- Mezclar el ácido esteárico y el estearato de magnesio con los gránulos.
- 3.
- Comprimir para formar la tableta.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Disolver naloxona HCl en una suspensión de Opadry rosa (al 15%).
- 2.
- Pulverizar sobre la tableta A.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución se llevó a cabo según la
especificación USP XXIV para aparatos de tipo II (método paleta) a
75 rpm utilizando HCl 0,1 N como medio de disolución. La temperatura
del baño se fija a 37,5ºC. Los parámetros de HPLC se fijan como
sigue: Columna - Inertsil ODS 3,50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula:
3 \mum. Fase móvil: hexanosulfonato de sodio 30 mM al 80% y pH
3,0 \pm 1, acetonitrilo al 20%. El volumen de inyección es de 75
\mul. La temperatura de la columna es de 35ºC, el caudal se fija a
1,0 ml/min. La longitud de onda se fija a 225 nm. El tiempo de
ejecución es de 5,5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- 1.
- Mezclar naloxona y fosfato dicálcico.
- 2.
- Pulverizar Eudragit L30D-55 (suspensión al 30%) sobre el polvo en un secador de lecho fluido. Secar a 60ºC.
- 3.
- Pulverizar Eudragit R30D (suspensión al 30%) a los gránulos en un secador de lecho fluido. Secar a 60ºC.
- 1.
- Mezclar todos los excipientes de la capa de no liberación excepto el estearato de magnesio.
- 2.
- Mezclar el estearato de magnesio con los gránulos.
- 3.
- Comprimir para formar la tableta.
- 1.
- Mezclar todos los excipientes de la capa de liberación inmediata excepto el estearato de magnesio.
- 2.
- Añadir y mezclar el estearato de magnesio a la mezcla de liberación inmediata.
- 3.
- Comprimir la capa de liberación inmediata sobre la capa de no liberación de la tableta B para formar tabletas bicapa.
- 4.
- Curar la tableta a 80ºC durante 12 horas.
La disolución se llevó a cabo según la
especificación USP XXIV para aparatos de tipo I (método canastilla)
a 100 rpm utilizando fluido gástrico simulado a pH 1,2 (HCl 0,1 N
con cloruro sódico) sin enzimas durante la primera hora y fluido
intestinal simulado a pH 6,8 (tampón de fosfato 10 mM sin enzimas)
desde la hora 2 a la hora 12 como medio de disolución. La
temperatura del baño se fija a 37,5ºC. Los parámetros HPLC se fijan
como sigue: Columna - Inertsil ODS 3,50 mm x 4,6 mm, tamaño de
partícula: 3 \mum. Fase móvil: hexanosulfonato de sodio 30 mM al
80% y pH 3,0 \pm 1, acetonitrilo al 20%. El volumen de inyección
es de 75 \mul. La temperatura de la columna es de 35ºC, el caudal
se fija a 1,0 ml/min. La longitud de onda se fija a 225 nm. El
tiempo de ejecución es 5,5 minutos.
Claims (12)
1. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso que comprende:
una primera matriz que incluye un primer
antagonista opioide en el que la matriz proporciona una velocidad
de liberación reducida o una liberación nula del antagonista;
una segunda matriz que incluye un agonista
opioide; y
un recubrimiento que incluye un segundo
antagonista opioide en una forma de liberación inmediata.
2. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso que comprende:
una primera matriz que incluye un primer
antagonista opioide en el que la matriz proporciona una velocidad
de liberación reducida o una liberación nula del antagonista;
una segunda matriz que incluye un agonista
opioide; y
una tercera matriz que incluye un segundo
antagonista opioide en una forma de liberación inmediata.
3. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la
que dicha forma de dosificación es una tableta que, cuando se
encuentra intacta, está adaptada para liberar por lo menos el 30%
del total de antagonista opioide en la primera hora, en base a la
disolución según la especificación USP XXIV para aparatos de tipo
I, método canastilla, a 100 rpm utilizando HCl 0,1 N como medio de
disolución a 37,5ºC (preferentemente por lo menos el 40% en la
primera hora y no más del 65% en 12 horas).
4. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 3 en la que cuando dicha
forma de dosificación es una tableta, está adaptada para liberar,
cuando es triturada, por lo menos el 75% del total de antagonista
opioide en la primera hora, en base a la disolución según la
especificación USP XXIV para aparatos de tipo I, método canastilla,
a 100 rpm utilizando HCl 0,1 N como medio de disolución a
37,5ºC.
5. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 4 en la que dicho
agonista opioide se selecciona de entre el grupo que consiste de
codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol,
meperidina, buprenorfina, fentanilo, derivados de fentanilo,
dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina,
butorfanol, oxicodona, oximorfona, metadona, morfina y propoxifeno y
las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
6. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 5 en la que por lo menos
uno de dichos antagonistas opioides es seleccionado de entre el
grupo que consiste de naloxona, naltrexona, nalorfina,
diprenorfina, levalorfano, pentazocina, metazocina, ciclazocina,
etazocina,
N-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-14-hidroxinormorfinona
y 21-ciclopropil z,
-(1-hidroxi-1-metiletil)-6,14-endo-etano-tetrahidrooripavina
(o diprenorfina).
7. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 6 en la que dicho primer
antagonista opioide y dicho segundo antagonista opioide son el mismo
o son diferentes.
8. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicación 7 en la que dicho primer
antagonista opioide es naltrexona y dicho segundo antagonista
opioide es naloxona.
9. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 8 en la que cuando dicha
forma de dosificación es una tableta, está adaptada para la
liberación de por lo menos aproximadamente el 50% del total de
antagonista en la primera hora.
10. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 9 en la que dicha
primera matriz es dispersada en dicha segunda matriz.
11. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicaciones 1 a 10 en la que dicha
primera matriz está recubierta para evitar la liberación de dicho
primer antagonista opioide.
12. Forma de dosificación farmacéutica oral para
evitar el abuso según reivindicación 1 y reivindicaciones 3 a 11 en
la que dicho recubrimiento incluye un antagonista opioide
adicional.
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