ES2275844T3 - Compuesto de carbamato para la utilizacion para la prevencion o tratamiento de trastornos psicoticos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II): en la que: fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; estando sustituido opcionalmente el alquilo de C1-C4 con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). en un método para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos.
Description
Compuesto de carbamato para la utilización para
la prevención o tratamiento de trastornos psicóticos.
La presente solicitud reivindica beneficio de la
serie de solicitudes provisional número 60/271.889, registrada el
27 de febrero de 2001, que se incorpora en el presente documento
como referencia.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de carbamato para la fabricación de un medicamento para
la prevención o tratamiento de trastornos psicóticos. Más en
particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos
de monocarbamato o dicarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
halogenados.
Los trastornos psicóticos son aquellos que se
caracterizan predominantemente por psicosis. La psicosis es una
deficiencia del funcionamiento mental hasta el punto de interferir
en alto grado con la capacidad del individuo para satisfacer las
exigencias de la vida corriente. De acuerdo con la Asociación
Psiquiátrica Americana, psicótico significa afectado por trastorno
mental mayor en lo que se refiere a las pruebas de la percepción de
la realidad externa. Dichas pruebas de percepción de la realidad
externa definirían la existencia de trastorno mental mayor cuando
los individuos evalúan de manera incorrecta la precisión de sus
percepciones y pensamientos y realizan deducciones incorrectas
sobre la realidad externa, incluso de cara a la evidencia contraria.
El término psicótico también es apropiado cuando la conducta está
hasta tal punto desorganizada que es razonable deducir que los
resultados de la batería de pruebas sobre la realidad externa
podrían indicar que un individuo está perturbado en alto grado, por
ejemplo, por la existencia de un habla marcadamente incoherente sin
que la persona en cuestión sea aparentemente consciente de que su
habla resulta incomprensible o por una conducta desasosegada,
distraída y desorientada que se observa en el trastorno psicótico de
fenciclidina (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4ª ed, American Psychiatric Association, Washington, DC
1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry,
séptima edición, volumen I, Lippincott Williams & Wilkins;
Filadelfia, pp. 825, 2000).
Los trastornos psicóticos incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme,
trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico
breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a
un estado médico general, trastorno psicótico inducido por sustancia
o trastorno psicótico no especificado de otra forma (Diagnostics
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, American
Psychiatric Association, Washington, DC, 1994).
La esquizofrenia se encuadra dentro de un grupo
de trastornos psicóticos que se caracterizan normalmente por una
retirada de la realidad, esquemas de pensamiento ilógicos, delirios
y alucinaciones, que van acompañados en diversos grados de otros
trastornos emocionales, conductuales o intelectuales (Schizophrenia,
Decision Resources, Inc., diciembre 2000). Siendo una enfermedad
mental crónica permanente, la esquizofrenia presenta distintos
rasgos que incluyen síntomas positivos y negativos, carencias
cognitivas, declaración en el principio de la edad adulta y
deterioro desde el nivel de funcionamiento previo. Los síntomas
positivos reflejan una distorsión o exceso de las funciones
normales (v.g., habla desorganizada, delirios, alucinaciones). Los
síntomas negativos, por otra parte, reflejan una gama restringida
de conducta y emociones normales (v.g., apatía, deficiencia en el
habla e incongruencia o aplanamiento de las respuestas emocionales).
La esquizofrenia puede presentarse en diversas formas dependiendo
de los síntomas y signos. Las variedades de esquizofrenia incluyen
esquizofrenia paranoide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia
catatónica y esquizofrenia no diferenciada, así como depresión
post-esquizofrénica, esquizofrenia residual,
esquizofrenia simple y esquizofrenia no especificada.
Cada vez más, se conceptúa la esquizofrenia como
un trastorno biológico complejo en el que los genes desempeñan un
papel (pero no un papel exclusivo) y en el que el desarrollo del
cerebro tiende a ser anormal. La patopsicología de la esquizofrenia
se ha relacionado con diversas anormalidades, incluyendo
disfunciones serotoninérgicas y transmisión dopaminérgica anormal,
que tienen como resultado una deficiencia en el acceso sensomotor
(Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophernia: emerging
role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev. 2000,
31 (2-3), 302-12; Lieberman JA,
Mailman RB, Duncan G. Sikich L., Chakos M., Nichols D.E.; Kraus
J.E., Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in
schizophrenia; Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11),
1099-117; Veenstra-VanderWeele J.
Anderson G.M., Cook E.H., Pharmacogenetics and the serotonin
system: initial studies and future directions, Eur. J.
Pharmacol., 2000, 410 (2-3),
165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S.
Krimer and Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic
regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal
circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001 2 de enero;
98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham,
Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce,
Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper,
J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Marc
Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine
in schizophrenia, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 2000, 5
de julio, 97, 14, 8104-8109; y Geyer, M.A.,
Krebs-Thomson, K., Braff, D.L., Swerdlow, N.R.,
Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensomotor
gating deficits in schizophrenia: a decade in review,
Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156,
2-3, 117-154).
Los compuestos que presentan varias actividades,
incluyendo la exhibición de antagonismo de receptor
5-HT2A, son eficaces antipsicóticos (Carlsson A.
Waters N., Carisson M.L., Neurotransmitter interactions in
schizophrenia-therapeutic implications, Biol.
Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Por
ejemplo, los fármacos antipsicóticos como clozapina, olanzapina,
quetiapina, risperidona, sertindol y ziprasidona son potentes
antagonistas de receptor 5-HT2a (Meltzer HY, The
role of serotonin in antipsychotic drug action,
Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Suppl.),
106S-115S; y Lieberman J.A. Mailman R.B. Duncan G.,
Sikich L., Chakos M., Nichols. D.E. Kraus J.E., Serotonergic basis
of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol.
Psychiatry, 1998 1 de diciembre, 44 (11),
1099-1117).
DOI (hidrocloruro de
1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-aminopropano)
es un alucinógeno que presenta una alta actividad y selectividad
como agonista en receptores 5-HT2A/2C (Dowd CS,
Herrick-Davis K., Egan C. DuPre A. Smith C.,
Teitler M. Glennon R.A.,
1-[4-(3-Phenylalkyl)pheny]-2-aminopropanes
as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med.
Chem. 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS,
Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus
accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res.
Bull., 2000 51(1), 75-81;
Wettstein JG, Host M., Hitchcock J.M., Selectivity of action of
typical and atypical anti-psychotic drugs as
antagonists of the behavioural effects of
1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-amino-propane
(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol., Biol. Psychiatry,
1999, 23(3), 533-44). En el modelo
animal de sacudida de cabeza inducida por inducida por DOI, la
administración de DOI produce efectos en el comportamiento según la
dosis incluyendo sacudidas de cabeza. Dependiendo de la dosis, los
antipsicóticos como risperidona, haloperidool, clozapina y
olanzapina antagonizan los efectos DOI en el comportamiento.
Globalmente, los datos demuestran que los agentes antipsicóticos
como una clase de fármacos bloquean de manera eficaz los efectos de
DOI con una actividad selectiva y que los fármacos no
anti-psicóticos fueron inactivos por lo general
(Wettstein JG, Host M., Hitchock J.M., Selectivity of action of
typical and atypical anti-psychotic drugs as
antagonists of the behavioral effects of
1-[2,5-dimethoxy-4-iodo-phenyl]-2-aminopropano
(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol., Biol. Psychiatry,
1999, 23 de abril (3) 533-44).
El modelo animal de inhibición por prepulso
(PPI) (en el que se produce un menor reflejo de sobresalto en
roedores activados con dopamina cuando el estímulo de sobresalto va
precedido de un débil estímulo o prepulso 30a 500 msegundos) y es
predicitivo de la potencia antipsicótica clínica en un subgrupo de
pacientes con esquizofrenia que presentan déficits dopaminérgicos
(Vollenweider, Franz X. y Geyer, Mark, A. A systems model of
altered consciusness; integrating natural and
drug-induced psychoses, Brain Research
Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D.L.
Geyer, M.A., and Swerdlow, N.R. Human studies of prepulse inhibition
of startle; normal subjets, patient groups, and pharmacological
studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156,
2-3, 234-258; Geyer, M.A.,
Krebs-Thomson, K. Braff, D.L. and Swerdlow, N.R.,
Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensomotor
gating deficits in schizophrenia: a decade in review,
Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156,
2-3, 117-154; and Cilia, J.,
Reavill, C., Hagan, J.J. and Jones, D.N.C.,
Long-term evaluation of
isolation-rearing induced prepulse inhibition
deficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Ger),
2001, 156, 2-3, 327-337).
Dado que la esquizofrenia es una enfermedad de
origen multifacético, los diferentes modelos animales utilizados
para predecir la eficacia de un fármaco antipsicótico pueden hacer
pensar que el fármaco tiene un mecanismo de acción específico (por
ejemplo, que afecta a la transmisión serotoninérgica o
dopaminérgica) en diferentes poblaciones de pacientes.
Se han descrito compuestos de carbamato de fenil
alquilo sustituidos en la patente EE.UU. Nº 3.265.728 para
Bossinger, y cols., como útiles en el tratamiento del sistema
nervioso central, que tienen propiedades tranquilizantes, sedantea
y relajantes musculares, que presentan la fórmula:
en la que R_{1} es o bien
carbamato o bien carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos
de carbono en el grupo alquilo; R_{2} es o bien hidrógeno,
hidroxi, alquilo o bien hidroxi alquilo que contiene de 1 a 2
átomos de carbono; R_{3} es o bien hidrógeno o bien alquilo que
contiene de 1 a 2 átomos de carbono Y X puede ser halógeno, metilo,
metoxi, fenilo, nitro o
amino.
En la patente EE.UU. Nº 3.313.692 para Bossinger
y cols., se describe un método para calmar e inducir relajación
muscular con carbamatos, a través de la administración de un
compuesto de fórmula:
en la que W representa un radical
alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en la que
R_{1} representa un radical aromático, R_{2} representa un
hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de
carbono, y X representa hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales
alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el
radical:
en el que B representa un radical
de amina orgánica del grupo que consiste en radicales
heterocíclicos, ureido e hidrazino y el radical
–N(R_{3})_{2} en el que R_{3} representa
hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de
carbono.
Las formas ópticamente puras de monocarbamatos y
dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidos con halógeno también han sido descritas en la patente
EE.UU. Nº 6.103.759 para Choi, y cols., como eficaces para el
tratamiento y prevención de trastornos en el sistema nervioso
central incluyendo convulsiones, epilepsia, ataque y espasmo
muscular; y como útiles para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central, en particular, como anticonvulsivos,
antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares
que actúan centralmente de las fórmulas:
en las que predomina un enantiómero
y en las que el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan cada uno de ellos entre hidrógeno y grupos
alquilo lineales y ramificados con uno a cuatro átomos de carbono
sustituidos opcionalmente con un grupo fenilo seleccionándose los
sustituyentes del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se han descrito formas
enantiómeras puras y mezclas enantiómeras en las que predomina uno
de los enantiómeros en la mezcla para los compuestos representados
por las fórmulas anteriores; preferiblemente predomina uno de los
enantiómeros hasta el grado de aproximadamente 90% o superior,
siendo sobre todo preferible aproximadamente 98% o
superior.
Los compuestos de carbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidos con halógeno de fórmula (I) o fórmula (II) no han sido
descritos anteriormente como útiles para prevenir o tratar
trastornos psicóticos. Los estudios preclínicos recientes han
revelado propiedades farmacológicas no reconocidas anteriormente que
hacen pensar que el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) es útil
para prevenir o tratar trastornos psicóticos. Por consiguiente, uno
de los objetos de la presente invención consiste en utilizar un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto I ó II, a continuación, para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos:
\newpage
en la que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando
sustituido opcionalmente el alquilo de
C_{1}-C_{4} con fenilo (estando sustituido
opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
En los modos de realización de la invención, se
emplea una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II).
Entre los modos de realización de la invención
se incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) para la preparación de
un medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos en un
sujeto que lo necesita.
Entre los modos de realización de la invención
se incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla de
enantiómeros en la que un enantiómero se selecciona del grupo que
consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula (II). Para las
mezclas enantiómeras en las que uno de los enantiómeros se
selecciona del grupo que consiste en la fórmula (I) y predomina la
fórmula (II), preferiblemente, en las que el enantiómero se
selecciona del grupo que consiste en la fórmula (I) y predomina la
fórmula (II) hasta el grado de aproximadamente 90% o superior. Más
preferiblemente, en las que el enantiómero se selecciona del grupo
que consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula (II) hasta el
grado de aproximadamente 98% o superior.
La presente invención se refiere al uso en la
fabricación de un medicamento de un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II):
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando
sustituido opcionalmente el alquilo de
C_{1}-C_{4} con fenilo (estando sustituido
opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano)
para prevenir o tratar trastornos
psicóticos.
El método de la presente invención incluye el
uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (I) y la fórmula (II) en las que X es cloro; preferiblemente
X está sustituida en la posición orto del anillo de fenilo.
El método de la presente invención incluye
asimismo el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste
en la fórmula (I) y la fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan preferiblemente
de hidrógeno.
Un modo de realización de la presente invención
incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla
enantiomérica en la que uno de los enantiómeros se selecciona del
grupo que consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula (II),
siendo X cloro; preferiblemente, X está sustituido en la posición
orto del anillo de fenilo.
El método de la presente invención incluye
también el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla
enantiómera en la que el enantiómero se selecciona del grupo que
consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula (II),
seleccionándose R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} preferiblemente de hidrógeno.
Para las mezclas enantioméricas en las que uno
de los enantiómeros se selecciona del grupo que consiste en la
fórmula (I) y predomina la fórmula (II), preferiblemente el
enantiómero se selecciona del grupo que consiste en la fórmula (I)
y predomina la fórmula (II) hasta el grado de aproximadamente 90% o
superior. Más preferiblemente el enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula (II) hasta el
grado de aproximadamente 98% o superior.
Un modo de realización del método de la presente
invención incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (Ia) y la fórmula (Ia) o una mezcla
enantiómerica en la que uno de los enantiómeros se selecciona del
grupo que consiste en la fórmula (Ia) y predomina la fórmula
(IIa):
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando
sustituido el alquilo de C_{1}-C_{4}
opcionalmente con fenilo (estando sustituido opcionalmente el
fenilo con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
El método de la presente invención incluye el
uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (Ia) y la fórmula (IIa) o una mezcla enantiomérica en la que
uno de los enantiómeros se selecciona del grupo que consiste en la
fórmula (Ia) y predomina la fórmula (IIa), siendo X cloro;
preferiblemente, X está sustituido en la posición orto del anillo
de fenilo.
El método de la presente invención incluye
también el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (Ia) y la fórmula (IIa) o una mezcla
enantiomérica en la que uno de los enantiómeros se selecciona del
grupo que consiste en la fórmula (Ia) y predomina la fórmula (IIa)
seleccionándose preferiblemente R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} de hidrógeno.
Para las mezclas enantioméricas en las que uno
de los enantiómeros se selecciona del grupo que consiste en la
fórmula (Ia) y predomina la fórmula (IIa), preferiblemente, el
enantiómero se selecciona del grupo que consiste en la fórmula (Ia)
y predomina la fórmula (IIa) hasta el grado de aproximadamente 90%,
o superior. Más preferiblemente, el enantiómero se selecciona del
grupo que consiste en la fórmula (Ia) y predomina la fórmula (IIa)
hasta el grado de aproximadamente 98% o superior.
Uno de los modos de realización del método de la
presente invención incluye un método para prevenir o tratar
trastornos psicóticos que comprende la administración a un sujeto
que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ib) y
la fórmula (IIb) o una mezcla enantiomérica en la que uno de los
enantiómeros se selecciona del grupo que consiste en la fórmula
(Ib) y predomina la fórmula (IIb):
Para mezclas enantioméricas en las que uno de
los enantiómeros se selecciona del grupo que consiste en la fórmula
(Ib) y predomina la fórmula (IIb), preferiblemente, el enantiómero
se selecciona del grupo que consiste en la fórmula (Ib) y predomina
la fórmula (IIb) hasta el grado de aproximadamente 90% o superior.
Más preferiblemente, el enantiómero se selecciona del grupo que
consiste en la fórmula (Ib) y predomina la fórmula (IIb) hasta el
grado de aproximadamente 98% o superior.
Pueden existir otras formas de cristal de la
presente invención pretendiéndose que dichas formas se incluyan en
la presente invención.
Para las personas especializadas en la técnica
será evidente que los compuestos de la invención están presentes
como racematos, enantiómeros o mezclas enantiómeras de los mismos.
Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consiste en
la fórmula (I), la fórmula (II), la fórmula (Ia), la fórmula (IIa),
la fórmula (Ib) y la fórmula (IIb) contiene un átomo de carbono
quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono
alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el
asterisco en las fórmulas estructurales).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse tal como se ha descrito en la patente '728 de Bossinger,
la patente '692 de Bossinger, la patente '759 de Choi antes citadas
como referencia.
Se pretende que la definición de cualquiera de
los sustituyentes o variables en una localización en particular de
la molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra
parte de la molécula. Debe entenderse que los sustituyentes y los
patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención
puedan ser seleccionados por las personas especializadas en este
campo para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y
que se puedan sintetizar fácilmente a través de técnicas conocidas
en la especialidad, así como los métodos aquí expuestos.
Entre los trastornos psicóticos se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme,
trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico
breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a
un estado médico general, trastorno psicótico inducido por una
sustancia o trastorno psicótico no especificado de otro modo. Más
en particular, la esquizofrenia incluye, sin limitarse sólo a los
siguientes, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia hebefrénica,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, depresión
post-esquizofrénica, esquizofrenia residual,
esquizofrenia simple o esquizofrenia no especificada.
Un ejemplo de la presente invención comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) en una
composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II). El método de la
presente invención incluye asimismo el uso de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula
(II) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar
trastornos psicóticos.
Otro ejemplo de la presente invención comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en la fórmula (I) o la fórmula (II) o una
composición farmacéutica de los mismos en combinación con uno o más
agentes útiles para prevenir o tratar trastornos psicóticos.
Se puede administrar un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una
composición farmacéutica de los mismos a través de cualquier ruta de
administración convencional incluyendo, sin limitarse sólo a ellas,
oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv),
intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, bucal, nasal,
sublingual, ocular, rectal y vaginal. Por otra parte, la
administración directamente al sistema nervioso puede incluir sin
limitarse sólo a ellas, las rutas de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraespinal o peri-espinal
administrándose con agujas intracraneales o intravertebrales o
catéteres con o sin dispositivos de bomba. Para las personas
especializadas en la técnica será evidente que es adecuada cualquier
dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto
terapéutico aquí descrito para su uso en la presente invención.
La cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) o
la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo puede
oscilar entre 0,01 mg/kg/dosis y 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente,
la cantidad terapéuticamente eficaz puede oscilar entre 0,01
mg/kg/dosis y 25 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad
terapéuticamente eficaz puede oscilar entre 0,01 mg/kg/dosis y 10
mg/kg/dosis. Es sobre todo preferible, que la cantidad
terapéuticamente eficaz oscile entre 0,01 mg/kg/dosis y 5
mg/kg/dosis. Por consiguiente, la cantidad terapéuticamente eficaz
del ingrediente activo contenido por dosis unitaria (v.g., tableta,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada o similar), tal
como se describe en el presente documento, puede estar comprendida
entre 1 mg/día y 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tenga
un peso medio de 70 kg.
No obstante, las dosis pueden variar dependiendo
de las necesidades del sujeto (incluyendo factores asociados con el
sujeto en particular sometido a tratamiento, incluyendo la edad del
sujeto, su peso y la dieta, la concentración de la preparación, el
avance del estado patológico y el modo y tiempo de administración)
así como el uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) en
particular, o una composición farmacéutica de los mismos.
Las dosis óptimas que se administren pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en este
campo y dependerán de la necesidad de ajustar la dosis a un nivel
terapéutico apropiado. Puede aplicarse el uso de una administración
diaria o una dosis post-periódica. Preferiblemente,
se administra un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) o una
composición farmacéutica del mismo para tratar trastornos
psicóticos, por vía oral o parenteral.
De acuerdo con la presente invención, se puede
administrar por separado un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)
o una composición farmacéutica del mismo, tal como se ha descrito
aquí, en momentos diferentes durante el curso de la terapia o de
forma paralela en formas de una sola combinación o una combinación
dividida. Ventajosamente, se puede administrar un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula
(II) o composiciones farmacéuticas de los mismos en una dosis única
diaria o una dosis diaria total a través de un suministro continuo
o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias. Por
consiguiente, se puede considerar que la presente invención abarca
todos estos métodos y regímenes de tratamiento continuo, simultáneo
o alterno y que el término "administración" debe interpretarse
en correspondencia.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz", tal como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano,
pretendido por el investigador, veterinario, médico, u otro
especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la
enfermedad o trastorno que se está tratando.
Tal como se utiliza aquí, se pretende que el
término "composición" abarque un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que resulte directa o indirectamente de las
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica según
la presente invención, se mezclan a fondo un compuesto de fórmula
(I) o fórmula (II) como ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición farmacéutica
convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo una amplia gama de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración (v.g., oral o parenteral). Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados son muy conocidos en la
técnica. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos
vehículos farmacéuticamente aceptables en el The Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado por la American
Pharmaceutical Association of the Pharmaceutical Society of Great
Britain.
Los métodos de formulación de composiciones
farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones como por
ejemplo Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda
edición, revisado y ampliado, volúmenes 1-3,
editado por Lieberman y cols., Pharmaceutical Dosage Forms:
Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado
por Avis y cols; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems:
volúmenes 1-2, editado por Lieberman y cols.;
publicado por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
encuentra en una forma de dosis unitaria como una tableta, píldora,
cápsula, gota, gota de gel, pastilla, granulado, polvo, solución o
suspensión parenteral estéril, aerosol dosificado o pulverizador
líquido, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o supositorio para
administración por medios orales, intranasales, sublinguales,
intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, de
inhalación o insuflado. Alternativamente, la composición puede
presentarse en una forma adecuada para su administración semanal o
mensual o se puede adaptar para proporcionar una preparación para
inyección instramuscular.
En la preparación de una composición
farmacéutica que tiene una forma de dosis sólida para administración
oral como por ejemplo una tableta, píldora, cápsula, gota, gota de
gel, pastilla, granulado o polvo (incluyendo cada uno de ellos
formulaciones de liberación inmediata, liberación cronometrada y
liberación sostenida), entre los vehículos adecuados y aditivos se
incluyen sin limitarse sólo a ellos diluyentes, agentes de
granulado, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes
disgregantes, y similares. Si se desea, las tabletas pueden
recubrirse con azúcar, recubrirse con gelatina, recubrirse con
película o recubrirse entéricamente a través de las técnicas
normales.
Para la preparación de una forma de dosis
sólida, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico (v.g., ingredientes de tableteado convencionales como
diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes,
antiadherentes y deslizantes). Se pueden añadir edulcorantes y
aromatizantes a las formas de dosis sólidas masticables para
mejorar el gusto al paladar de la forma de dosis oral.
Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y recubrimientos o se
pueden aplicar en formas de dosis sólidas para mejorar la
identificación del fármaco o con fines estéticos. Dichos vehículos
se formulan con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis
precisa y apropiada del activo farmacéutico con un perfil de
liberación terapéutico.
En la preparación de una composición
farmacéutica con una forma de dosis líquida para administración
oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquier medio o
excipiente farmacéutico habitual. Por consiguiente, para formas de
dosis unitaria líquidas, como por ejemplo suspensiones (es decir,
coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, entre los
vehículos y aditivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a
ellos agentes de humectación, dispersantes, agentes de floculación,
espesantes, agentes de control del pH (es decir tampones), agentes
osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragancias,
conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano,
etc.) y vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables. No todos
los componentes enumerados serán necesarios para cada una de las
formas de dosis líquidas. Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
administración por vía oral o por inyección incluyen sin limitarse
solo a ellas soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente,
suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares.
Se evaluaron las actividades del compuesto de
fórmula (I) y fórmula (II) para su uso en la prevención o
tratamiento de trastornos psicóticos en el siguiente ejemplo
experimental cuyo fin es únicamente ilustrativo sin pretender
limitar la invención.
Ejemplo
1
Se ha utilizado la administración de DOI a
roedores como modelo para valorar la eficacia potencial de un
antipsicótico atípico en el tratamiento de psicosis y esquizofrenia
en determinadas poblaciones de pacientes con defectos directos o
indirectos en el sistema de serotonina.
Se obtuvieron ratones suizos macho NIH con un
peso de 18-21 gramos en el momento de la compra de
Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). Se los alojó
individualmente en jaulas de malla de alambre, a una temperatura
ambiente de 21 a 23ºC con un ciclo de claridad/oscuridad de 12/12
horas automático. Todas las ratas tenían acceso libre a alimento
para roedores 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) y agua
a excepción del período de las sesiones experimentales. Se
siguieron los principios del cuidado de animales de laboratorio
(publicación NIH Nº 85-23, revisada 1985).
Se disolvió DOI (adquirido de Sigma, St. Louis,
MO) en solución salina, se neutralizó a un pH \sim7,4 y se
inyectó ip en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se preparó
una nueva solución para inyección 30-45 minutos
antes de cada experimento. Se utilizó metil celulosa (0,5% Sigma)
como vehículo de dosis oral. Se llevaron a cabo todos los
experimentos entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde durante
el día. Se sometió a ayuno a los ratones la tarde anterior al
experimento.
Se administró por vía oral un enantiómero de
fórmula (Ib), fórmula (IIb) o vehículo a varias concentraciones
comprendidas entre 10 \mug y 100 mg/kg. A continuación, se inyectó
a los animales solución salina o DOI (ip, 5 mg/kg), 45 minutos
después de la administración de o bien vehículo o bien un
enantiómero de fórmula (Ib) o fórmula (IIb). Inmediatamente después
de la administración de DOI, se colocó a los ratones en cilindros
de observación aislados hechos de un policarbonato transparente (27
cm de diámetro y 55 cm de profundidad). Se registró el número de
sacudidas de cabeza al azar (o contracciones nerviosas) a través de
un observador con experiencia utilizando un contador mecánico
sostenido manualmente. Se hizo un recuento de las respuestas de
sacudida de cabeza en períodos consecutivos de 10 minutos.
Todos los datos se expresan como una media \pm
SEM. La media de las sacudidas de cabeza en el grupo al que se
administró vehículo se expresó como el 100%. Las sacudidas de cabeza
inducidas por DOI en los grupos tratados con un enantiómero de
fórmula (Ib) y fórmula (IIb) se expresaron como porcentaje de
supresión en comparación con el grupo al que se administró
vehículo. El análisis estadístico para las diferencias
significativas se realizó con la prueba Student t.
La media de las sacudidas de cabeza en el grupo
al que se administró vehículo fue 7,95 \pm 0,2, obtenido en
correspondencia con 5 mg/kg de DOI (ip) en 382 ratones. Un
enantiómero de fórmula (Ib) suprimió la frecuencia de las sacudidas
de cabeza inducidas por DOI dependiendo de la dosis con una
supresión máxima de 76% a la dosis de 100 mg/kg. Se observaron
efectos similares, pero menos potentes en ratones tratados con un
enantiómero de fórmula (IIb), que tenían una supresión máxima de
sacudidas de cabeza inducidas por DOI de 43% a 100 mg/kg.
En la tabla 1 se resumen los datos
experimentales (n es el número de animales por grupos):
Ejemplo
2
Se comparó el efecto de restauración de un
enantiómero de fórmula (Ib) en la inhibición por prepulso (PPI) con
el efecto PPI disruptivo de fenilciclidina (PCP). PCP es un
antagonista NMDA que tiene un amplio intervalo de efectos
psicotominéticos en los seres humanos. La disrupción de PPI causada
por PCP puede restaurarse mediante ciertos antipsicóticos atípicos,
como clozapina, olanzapina y quetiapina.
Se enjauló a ratas macho provenientes de
Sprague-Dawley en grupos de dos o tres y se
mantuvieron en un entorno de temperatura controlada en un ciclo de
luz 12 h:12 h. A excepción del período de las pruebas de conducta,
se dejó acceso libre a los animales a comida y agua. Se manejó a los
animales durante varios días para desensibilizarlos para manejar el
estrés antes del análisis de su conducta.
Se utilizó un sistema por sobresalto acústico
SR-LAB para controlar los estímulos auditivos y el
nivel de ruido de fondo y para llevar un seguimiento de las
respuestas de sobresalto (\pm un mseg). La amplitud media de la
respuesta fue la variable dependiente principal utilizada. Se agrupo
a los animales (n = 20) con arreglo a una PPI medio de referencia
determinado en una breve sesión de emparejamiento. Las pruebas de
PPI media de referencia consistieron en 12 estallidos de ruido a
118 dB[A] a lo largo de un período de tiempo de 40 mseg
seguido de 3 estallidos de ruido a 12 dB[A] a lo largo de un
período de tiempo de 40 mseg dos días antes de la prueba con
fármaco.
Se trató previamente a las ratas con un
enantiómero de fórmula (Ib), a 5, 15 y 45 mg/kg (p.o) 110 minutos
antes del tratamiento con PCT (1,5 mg/kg, s.c) en solución salina en
un volumen de 1 ml/kg. Se colocó a las ratas 10 minutos más tarde
en cámaras de sobresalto individuales para la prueba. Se utilizó
clozapina (7,5 mg/kg) como control positivo. Se realizó la prueba
con un ruido de fondo de 70 dB[A], seguido de una serie de
pruebas de sobresalto que consistieron en diversas condiciones: 1)
un estallido de ruido de 118 dB[A] a lo largo de un período
de tiempo de 40 mseg, o 2) un estallido de ruido de 118 db[A]
a lo largo de un período de tiempo de 40 mseg precedido de
pre-pulsos (estallidos de ruido de 118 dB[A]
a lo largo de un período de tiempo de 20 mseg) a intervalos de 100
mseg.
Se recogieron los datos on-line
simultáneamente de varias cámaras de sobresalto y se analizaron
utilizando el paquete estadístico Statview 5.0. Los resultados del
estudio demostraron que el tratamiento agudo con un enantiómero de
fórmula (Ib), hasta 45 mg/kg, no bloqueó significativamente los
efectos de interrupción de PPI de PCP. Un enantiómero de fórmula
(Ib) también careció de una reducción dependiente de dosis de forma
ordenada en la magnitud de sobresalto en este estudio.
Claims (10)
1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II):
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando
sustituido opcionalmente el alquilo de
C_{1}-C_{4} con fenilo (estando sustituido
opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
en un método para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos.
2. Uso de la reivindicación 1 en el que X es
cloro.
3. Uso de la reivindicación 1 en el que X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
4. Uso de la reivindicación 1 en el que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan entre
hidrógeno.
5. Uso de un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla
enantiómerica en la que uno de los enantiómeros se selecciona del
grupo que consiste en la fórmula (I) y predomina la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando
sustituido opcionalmente el alquilo de
C_{1}-C_{4} con fenilo (estando sustituido
opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
en un método para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos psicóticos.
6. Uso de la reivindicación 5 en el que X es
cloro.
7. Uso de la reivindicación 5 en el que X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
8. Uso de la reivindicación 5 en la que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan entre
hidrógeno.
9. Uso de la reivindicación 5 en el que el
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y
la fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (Ib) y la fórmula (IIb):
10. Uso según las reivindicaciones 1 ó 5
seleccionándose los trastornos psicóticos entre esquizofrenia,
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
de delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico
compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general,
trastorno psicótico inducido por una sustancia o trastorno
psicótico no especificado de otro modo.
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