TWI251486B - Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders - Google Patents

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1251486 Λ7 B7 五、發明說明（） 相關申請案之相互參考資料 本申請案之申請專利範圍係補充暫時申請案 (provisional application)案號 60/271,889，申請曰為 2001年2月27曰，附於附件中。 發明領域 本發明相關於一種用於預防或治療精神疾病之胺基 甲酸酯化合物。更特別的是，本發明相關於一種用於預 防或治療精神疾病之_化2-苯基-2-乙二醇單胺基甲酸 酯或二胺基曱酸酯化合物。 發明背景 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 精神異常是精神病的主要特徵之一。糈神病為一種 精神功能上的損傷，其程度會嚴重干擾一個人日常生活 的能力。依據美國精神病學會所認定，精神病指的是在 真實性測驗(reality test)中有嚴重損傷。此種測驗對於嚴 重損傷之定義為一個人無法正確評估感知與思考的準確 性，並對於外在事實下錯誤的推論，即使遇到相反的證 據也是。術語精神病亦指稱，其行為相當無秩序，並由 真實測驗之結果推論一個人受到嚴重的干擾，例如其談 話嚴重地前後不一致，但本人並未察覺；或是出現相當 激動、心不在焉、失去判斷力的類似天使塵*** (phecyclidine)之精神異常現象（精神異常之診斷與統計 手冊，第4版，美國精神病學會，華盛頓i>c，1994出 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 Λ7 B7 五、發明說明（2) 版；Kaplan與Sadock’s所著之精神病綜合教科書，第 7 版，第 1 冊，Lippincott Williams 與 Wilkins，費城， 第 825 頁，2000 年）。 精神疾病包括，但不侷限於，精神***症 (schizophrenia)、類精神***症樣症、情感性***症 (schizoaffective disorder)、妄想症、短暫性精神疾病、 共有型精神疾病、由一般藥物治療所引起之精神疾病、 物質引發的精神疾病’或非特定原因引起的精神疾病 (精神異常之診斷與統計手冊’第4版，美國精神病學 會，華盛頓DC，1994出版）。 ㈣***症為精神疾病中之-族，其特徵通常為脫 離現實’思考不合邏輯’ t出現幻想與幻覺，並伴隨有 其他不同程度情感上、行為上或智力上的干擾(精神分 裂症，Decision Resource 組織，2〇〇η 釦 μ "、 ，士、ι_、 w千12月）。精神分 裂症為-種慢性精神疾病’具有數個特徵包括正向與負 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 向症狀’認知不足、在成年初期便開始，並於開始之後 惡化。正向症狀反應-種扭曲或過度正常功能（如說話 無_'幻想或幻覺p另-μ ’負向症狀反應正常 行為與情緒之限制範圍（如冷漠、不說話與說話不__ 致’或是無情緒反應）。精神***症可以>多2形式表 現，端視其症狀與徵候。精神***症的種類包括妄想精 神***症(paranoid schizophrenia)、青春型精神***症 (hebephrenic schizophrenia)、僵直型精神八穸广 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱^ - 1251486 A7 B7 五、發明說明（3 ) (cataonic schizophrenia)、未分化型精神***症 (undifferentiated schizophrenia)、精神病症後憂鬱症 (post- schizophrenic depression)、殘餘型精神***症 (residual schizophrenia)、簡單型精神***症，或非特定 型精神***症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 愈來愈多的情況顯示，精神***症亦被認為是一種 複雜的生物性失調，其中基因亦為因素之一（但不是唯 一原因），且其腦部發育亦可能不正常。精神***症之 病理生理學亦包含多種不正常現象，包括血清素型功能 失調，以及多巴胺傳導不正常所引起之感覺運動柵損傷 (Aghajanian GK5 Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31(2-3), 302-12 ； Lieberman JA, Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，Nichols DE， Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia， Biol Psychiatry, 1998, 44(11), 1099-117； Veenstra-Weele j, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin systemiinitial studies and future directions，Eur. J. Pharmacol·，2000, 410(2-3)， 165-181 ； Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer and Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001 January 2; 98, 1, 295-300 ； Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, Davis Printz, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（4)

Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 2000 July 5; 97, 14, 8104-8109 ;以及 Geyer，M.A·， Krebs-Thomson，K·，Braff，D.L·，Swerdlow，N.R·， Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensoemotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, PsychopharmacologyiBerYm, Ger.), 2001,156,2-3, 117-154 )。 具有多種活性之化合物，包含具有5-HT2A受器抟 抗作用之化合物，為有效的抗精神病藥物（CadssonA， Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46(10)，1388-95)。例如，抗精神病藥物如氣氮平 (clozapine)、奥氮平（olanzapine)、奎石荒平（quetiapine)、 利培嗣（risperidone)、舍 躁（sertindole)、齊拉西酮 (ziprasidone)，為強效 5-HT2a 受器拮抗劑（Meltzer HY， The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 1999, 21( 2 Suppl), 106S-115S ;以及 Lieberman JA，Mailman RB，Duncan G， Sikich L，Chakos M，Nichols DE，Kraus JE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia，

Biol. Psychiatry, 1998, 44(11), 1099-1117) ° -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1251486 at B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（5) DOI(l-(2,5-二甲氧基-4-吲哚苯基)-2-胺基丙烷氣化 氫）為一***，為5-HT2A/2C受器之顯效劑，具高親 和性與選擇性（Dowd CS，Herrick-Davis K，Egan C，DuPre A，Smith C，Teitler M，Glennon RA，1[4_(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem^ 2000, 43(16), 3074-84 ； Yan QS, Activation if 5-HT2A/2C receptors within the nucleus acumbens increases dopaminergic transmission, Brain Res. Bull, 2000, 51(1), 75-81 ； Wettstein JG, Host M,

Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drug as antagonists of the behavioral effects of l[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI), Prog, NeuropsychopharmacoL Biol. 尸1999 Apr· 23(3)，533_44)。在 DOI 搖頭動物 模式中，投以DOI會產生與劑量相關之行為性效應， 包括搖頭。在劑量相關之情況中，抗精神病藥物如利培 酮（risperidone)、鹵培酮（haloperidol)、氯氮平 (clozapine)、奥氮平（olanzapine)會拮抗DOI之行為效 應。總之，該數據顯示作為藥物層級之抗精神病試劑可 有效阻斷DOI之選擇性活性效應，而非抗精神病藥物 則普遍不具活性（Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM， Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drug as antagonists of the behavioral effects of 1[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)5 Prog.

NeuropsychopharmacoL Biol. Psychiatry, 1999 Apr. 23(3), -7· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 Λ7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（6) 533-44) ° 在先前脈衝抑制（prepulse inhibition，PPI)動物模 式中（為一發生於經多巴胺活化之動物身上之驚嚇反 射，該驚嚇刺激前30至500毫秒前有一微弱之刺激或 先前脈衝），可預測其對於精神***症病患次族群中， 具多巴胺缺乏現象之病患之臨床抗精神病效用 (Vollenweider, Franz X. and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff，D.L·，Geyer，M.A. and Swerdlow， N.R.? Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies，Psychopharmacology (Berlin，Ger·)，2001，156, 2_ 3, 234-258; Geyer，M.A·，Krebs-Thomson，K·，Braff，D.L. and Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin，Ger·)，2001，156, 2-3, 117-154; and，Cilia，J·， Reavill, C., Hagan, J.J. and Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats，Psychopharmacology (Berlin，Ger·)，2001， 156, 2-3, 327-337)。 由於精神***症為一種具多種病因之疾病，使用不 同的動物模式預測其抗精神病效用，可推論出該藥物對 於不同之病患族群，具有特定之作用機制（例如，影響 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 Λ7 B7 五、發明說明（7) 血清素或多巴胺之傳導）。 具取代基之苯基烷基胺基甲酸酯已描述於美國專利 案號3,265,728中，Bossinger等人（請見參考資料），用 於治療中樞神經系統，該化合物具有平靜心靈、鎮靜情 緒與放鬆肌肉之特性： r2 r3 其中R!為胺基曱酸酯，或烷基中含有1至3個碳原子 之烷基胺基曱酸酯；R2為氫、羥基、烷基或含有1至2 個碳原子之羥基烷基；R3為氫或或含有1至2個碳原子 之烧基；X為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝'基或胺 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利案號3,313,692中，Bossinger等人揭示一 種以胺基曱酸酯引起鎮靜與肌肉放鬆之方法（請見參考 資料），藉由投以如下式之化合物··

X

Ri-C—W—X

I r2 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8) 其中w代表含有小於4個碳原子之脂肪族自由 基，其中R!代表芳香族自由基，R2代表氫或含有小 於4個碳原子之烷基自由基，χ代表氫、羥基、烷氧基 或含有小於4個碳原子之烷基自由基，或如下式之自由 基： 〇

II

-c——B 其中B代表由異環類、脲基、聯胺基自由基，與- N(R3)2自由基，其中R3代表氫或含有小於4個碳原子 之烷基自由基組成之有機胺自由基。 美國專利案號6，103,759中，Choi等人亦揭示（請見 參考資料)2-苯基-1，2-乙二醇單胺基甲酸酯與二胺基甲 酸S旨之選擇性純化合物，可有效治療與預防中樞神經系 統之失調，包括抽搐、癲癇、中風或肌肉痙攣；同時亦 可用於治療中樞神經系統疾病，尤其是作為抗抽搐劑、 抗癲癇劑、神經保護劑，主要作用於肌肉放鬆，其化學 式為：

0

N

A 〇

R4°TN： 〇 JR5 、R6 本紙張尺度剌巾關家賴CNS)A4^⑵Qx297公髮)- 1251486 Λ7 B7 五、發明說明（9) 其中一鏡相物佔大部分，且其中該該苯基之X位置被1 至5個鹵素原子取代，其選自由氟、氣、溴、碘組成之 族群；以及Rj、R2、R3、R4、R5、R6分別選自由鼠與 直鏈或支鏈之烷基，其具1至4個選擇性地被苯基取代 之碳原子，且該苯基亦選擇性地被氫、函素、烷基、烷 氧基、胺基、硝基或氰基取代。 所描述之單一鏡相物形式與鏡相物混合形式，其中 該化合物混合物中之一主要鏡相物如上式；較佳為該主 要鏡相物含量大於90%;更佳為大於98%或更多。 如式（I)或式（II)之2-苯基-1，2-乙二醇胺基甲酸酯鹵 素取代物並未曾揭露過可使用於預防或治療精神疾病。 最近的一些臨床前試驗透露之前未曾發現，該式（I)或式 (II)之化合物可使用於預防或治療精神疾病之療效特 性。因此，本發明之目的之一便在於揭示一種用於使用 如式（I)或式（II)之化合物以預防或治療精神疾病之方 法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明概要 本發明相關於提供一種用於預防或治療精神疾病之 方法，包含對於須治療之主體投以有效治療劑量之化合 物，該化合物選自由式（I)與式（II)組成之族群： -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 A7 五、發明說明

式⑴ 式（II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 自由氟、位置被1至5個ώ素原子取代，其選 R1、 /臭、碘組成之族群；以及 絲組成tH4 = ^分別選自由氮與Cl至C4 ^ rJ1 φ ^ ，/、Y 至h烷基選擇性地被苯基取 ^素0：^㈣地餘⑽取代，神代基選自 氰基組成之群^)4絲、M C4⑥氧基、胺基、墙基與 疾病之方=之=例之—包括—種用於預m療精神 之化合物，二s對於須治療之主體投以有效治療劑量 與式(耻二:=妾受之載體以及-選自_ 組成ίίΓ之霄施例之—包括使用選自由式⑴與式(π) 劑。、&合物’以製備可預防或治療精神疾病之藥 族群：二之實施例包括使用選自由式⑴與式(π)組成 、’兄目务，或選自由式（I)與式（II)組成族群之鏡相 __-12- 本紙張尺㈣时關 計 線 1251486

法 物 浪合物I之主要鏡相物。若為選自由式(1)與式⑼組成 族群之鏡相混合物中之主錢相物，其含量較佳大於 90%或更多。更佳為’選自由式⑴與式(II)組成族群之 鏡相混合物中之主要鏡相物，其含量較佳大於98%或更 多。 發明詳細敘述 本《X月相關於细於預防或治_神疾病之方 包含對於須轉之主體投以有效治療劑量之化合 該化合物選自由式⑴與式⑻組成之族群：

a 〇

r4

N

a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(i) 其中 該苯基之X位置被丨至5個_素原子取代，其選 自由氟、氣、溴、碘組成之族群；以及 Ri、R2、R3、r4、r5、仏分別選自由氫與a至c 烷基組成之族群；其中<^至C4烷基選擇性地被苯基耳 代（其中該苯基選擇性地被取代基取代，該取代基選自 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 A7 B7 五、發明說明 12 ^成^:絲、…4編、胺基、魏與 本發明方法亦包含使用-化合物，選自由 ⑻組成之族群，其中X為氯，·較佳為，Μ於苯^之式 鄰-位置上被取代。 本發明方法亦包含使用-化合物，選自由式 =组成之族群，其中該Rl、R2、R3、R4、R5、R6^ 自氫。 本發明方法亦包含使用選自由式⑴與式(【z)組成族 群兄相物，或選自由式⑴與式（II)組成族群之鏡相混 合物中之主要鏡相物，其中X為氣；較佳為，X係於苯 環之鄰-位置上被取代。 "本發明方法亦包含使用選自由式⑴與式⑻組成族 鮮之鏡相物，或選自由式⑴與式(11)組成族群之鏡相混 合物中之主要鏡相物，其中該Hm R6較佳選自氫。 若為選自由式⑴與式(11)組成族群之鏡相混合物中 主要鏡相物’較佳為，其含量較佳大於9⑽或更多。 更佳為’選自由式⑴與式⑻組成族群之鏡相混合物中 之主要鏡相物，其含量較佳大於_或更多。 本發明方法之—實例包括使用-鏡相物，選自由式 (Ia)與式(Ila)組成之族群： -14- 本紙張尺度_㈣國家標準(CNSwU^o χ 297"^ )_ 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251486 A7 B7 t7

式(la) 式(Ila) 其中 邊笨基之X位置被1至5個鹵素原子取代，其選自 由氟、氣、溴、碘組成之族群；以及

Ri、R2、R3、r4、r5、R6分別選自由氫與Ci至C4 燒基組成之族群；其中（^至C4烷基選擇性地被苯基取 代（其中該苯基選擇性地被取代基取代，該取代基選自 由_素、心至C4烷基、心至C4烷氧基、胺基、硝基與 氰基組成之群組）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明方法亦包含使用選自由式（la)與式（IIa)組成 族群之鏡相物，或選自由式（la)與式(Ila)組成族群之鏡 相混合物中之主要鏡相物，其中X為氯；較佳為，X係 於笨環之鄰-位置上被取代。 本發明方法亦包含使用選自由式（la)與式（IIa)組成 族群之鏡相物，或選自由式（la)與式（IIa)組成族群之鏡 相混合物中之主要鏡相物，其中該R,、r2、r3、R4、 R5、R6較佳選自氫。 若為選自由式（la)與式（IIa)組成族群之鏡相混合物 中之主要鏡相物，較佳為，其含量較佳大於9〇%或更 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1251486 A7 B7 五、發明說明（14) 多。更佳為，選自由式（la)與式（IIa)組成族群之鏡相混 合物中之主要鏡相物，其含量較佳大於98〇/〇或更多。 本發明之實施例之一包括一種用於預防或治療精神 疾病之方法，包含對於須治療之主體投以有效治療劑量 之鏡相物（enantiomer)，該鏡相物選自由式⑴與式（π)或 其鏡相混合物組成之族群，其中一鏡相物主要選自由式 (lb)與式（lib)組成之族群： 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若為選自由式（lb)與式（lib)組成族群之鏡相混合物 中之主要鏡相物，較佳為，其含量較佳大於9〇%或更 多。更佳為，選自由式（lb)與式（lib)組成族群之鏡相混 合物中之主要鏡相物，其含量較佳大於98%或更多。 本發明亦可使用結晶形式，此類形式亦包含於本發 明中。 熟習此技術領域者可認知到該化合物可為外消旋 物、鏡相物或其鏡相混合物。該選自由式⑴、式（π)、 式（la)、式（Ila)、式(ib)或式（IIb)之胺基甲酸g旨鏡相物， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1251486 A7 B7 五、發明說明（15) 於苯環位置上具-不對稱之不對稱中心碳原子，其中該 脂肪族碳原子係鄰近於該苯環（在結構式中以星號表 示）。 本發明之化合物可依據先前提及之B〇ssinger ‘728 號專利（明見參考資料）、B〇ssinger ‘692號專利（請見參 考資料）、Choi ‘759號專利（請見參考資料）。 取代基之定義或一分子特定位置上之替換係為各自 獨立，除非另有所定義。本發明之取代基或取代方法皆 選自習用技藝中可提供之化學性質穩定且易於合成之化 合物。 本發明提供一種對於需要主體進行預防或治療精神 疾病之方法。該精神疾病包括，但不侷限於，精神*** 症（schizophrenia)、類精神***症樣症、情感性***症 (schizoaffective disorder)、妄想症、短暫性精神疾病、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 共有型精神疾病、由一般藥物治療所引起之精神疾病、 物質引發的精神疾病，或非特定原因引起的精神疾病。 更佳之情況為’該精神***症（schizophrenia)選自妄喪目 精神***症（paranoid schizophrenia)、青春型精神分ρ 症（hebephrenic schizophrenia)、僵直型精神***症 (cataonic schizophrenia)、未分化型精神***症 (undifferentiated schizophrenia)、精神病症後憂變症 (post- schizophrenic depression)、殘餘型精神***症 (residual schizophrenia)、簡單型精神***症，或非特定 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 五、發明說明（16) 型精神***症。 神疾=3法種_防或治療精 一，包含 以製備 ⑴與式⑼組成族群之化合物。本發明方法之；;自由式 括使用選自由式⑴與式(11)組成麵之化合物，’、匕 可預防或治療精神疾病之藥劑。 本發明方法之實例之—包括—種用於預防或治療 ϊί:::法，包含對於須治療之主體投以有致治療: 里 σ ，包含—選自由式⑴與式（II)組成族群之化 合物’或-種❹種可預防或治療精神疾病 藥組合物。 面 濟 部 智 慧 財 產 局 員 費 合 作 社 印 製 、一選自由式（I)與式（II)或醫藥組合物之化合物，可 以任何習知方式投藥包括，但不侷限於，如口服、肺部 吸收腹膜内才又藥（ip)、靜脈内投藥（iv)、肌肉内投藥 (im)、皮下投藥、經皮投藥、口腔投藥、鼻腔投藥、舌 下杈藥、眼部投藥、直腸投藥與***投藥。此外，可直 接技於中樞神經系統之投藥方式為，但不侷限於，大腦 =細至内、大月自腔室内、腦膜内、intracisternai、 脊髓内投藥，或投藥於周邊脊髓源，如頭蓋骨内傳遞、 脊椎内牙刺、或裝有或不裝有幫浦系統之導管等方式。 力習此技術者可使用任何可提供療效之劑量或投藥方 式，皆可使用於本發明中。 18· 本纸張尺度適財關家標i(CNS)A4規格ϋ χ 297公爱)- 1251486

^自由式（I)與式（H)或醫藥組合物之化合物之有效 療七1 4為、、、勺母劑〇 〇 1叫/Kg至約每劑1 〇〇 mg/Kg。較 佳為’選自由式⑴與式（11)或醫藥組合物之化合物之有 效’口療劑1為約每劑0·01 mg/Kg至約每劑25 mg/Kg。 更佳為’選自由式⑴與式（II)或醫藥組合物之化合物之 有效治療劑量為約每劑0.01 mg/Kg至約每劑10 mg/Kg。更佳為，選自由式⑴與式⑼或醫藥組合物之 化合物之有效治療劑量為約每劑0.01 mg/Kg至約每劑5 mg/Kg。因此’於此所敘述之該活性成分之有效劑量包 含每一藥劑單位（藥錠、膠囊、粉末、注射液、栓劑、 茶匙f或其類似量），約1 mg每曰至約7〇〇 mg每曰， 該彡體重量如，具平均重量70公斤。 然而，該劑量係依據主體需要（包括與待治療主體 有關之因素如主體年齡、重量與飲食習慣，製劑之強 度，疾病狀抗之前處理，與投藥之模式與時間），以及 所伏用之式（I)或式（II)之化合物或其醫藥組合物而不 同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最適當之投藥劑量係可由熟係此技術者快速決定， 並依據適當療效需要而作調整。可使用每日投藥或後週 期劑量。較佳為用於治療精神疾病之該式⑴或式（II)之 化合物或其醫藥組合物為口服投藥或非腸胃投藥。 依據本發明方法，於此所敘述之式⑴或式（II)之化 合物或其醫藥組合物可分開投藥，在治療期間之不同時 -19- 本紙張尺度適$中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1251486 Λ7 B7 五、發明說明（18) 間投藥，或是分別以個別組合或單一組合形式投藥。其 優點為，選自式（I)或式（II)之化合物或其醫藥組合物可 以每日單一藥劑或總藥劑形式投藥，經由持續性傳輸系 統或將藥劑分為每日二次、三次或四次投藥。因此本發 明包含所有連續、同時與交替式的治療習慣，且術語 “投藥”亦依此解釋。 術語“主體”於此指稱一待治療、觀察或實驗之動 物，較佳為一哺乳類動物，最佳為人體。 術語“有效治療劑量”於此指稱該活性化合物與醫 藥試劑之劑量可引起一組織系統、動物體或人體之生物 性或藥性反應，係經由研究人員、獸醫、醫師活其他臨 床醫師研究，包含待治療之疾病或異常現象之減緩。 術語“組合物”於此包含一產品，其包含數種具特 定劑量之特定成分，可直接或間接地由數種具特定劑量 之特定成分組合成各種產品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 欲製備本發明之醫藥組合物，係以式（I)或式（II)之 化合物作為活性成分，並事先已習用醫藥化合物技術與 一醫藥可接受之載體混合，其中該載體可以各種形式製 備，取決於投藥之製劑形式（如口服或非腸胃吸收）。適 用之醫藥可接受載體系如習知技藝中所知。某些關於醫 藥可接受載體之資訊描述於醫藥輔藥手冊，由美國醫藥 學會與英國醫藥協會出版。 配製醫藥組合物之方法已描述於數種刊物中，如由 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486

五、發明說明

Leiberman等人所編著之醫藥華劑形式：藥錠，第二 版，修正與増編版；由Avis等人所編著之畺屋差里^ ^ 韭1屋-，第 1-2 冊；由 Leiberman 等人所 編者之置差系統，第1_2冊；Marcel Dekker出版社。 較佳為，該醫藥組合物為選自下列形式之單一藥劑 如藥片、藥丸、膠囊、橢圓藥鍵、凝膠、鍵劑、顆粒、 粉末、無菌非腸胃吸收溶液或懸浮液、定量氣霧或液體 噴劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置，或經由口服、鼻 内、舌下、眼内、經皮、非腸胃、直腸、***、吸氣或 吹氣裝置投藥之栓劑。另外，該組合物亦可以每周一次 或每月一次之方式投藥，或適用於製備肌肉内注射之製 劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備用於口服，具固體形式之醫藥組合物時，如 藥片、藥丸、膠囊、橢圓藥錠、凝膠、錠劑、顆粒、粉 末（每一種皆包括立即釋放、定期釋放與持續釋放之配 方），適用之載體與添加物包括，但不侷限於，稀釋 液、顆粒化試劑、潤滑劑、黏著劑、麥膠蛋白' 碎裂劑 及其類似物。若有需要，該藥片可以標準技術包覆糖 衣、明膠、薄膜或腸衣。 製備固體藥劑時，原則為將該活性成分與_醫藥載 體(如-般藥片成分如稀釋液、黏著劑、附著劑、碎裂 劑、潤滑劑、抗附著劑與麥膠蛋白）混合。甘味劑與香 -21« A7 1251486 B7 五、發明說明（2〇 ) 料亦可加入可嚼式固體藥劑中，以增加口服藥劑之味道 愉悅度。此外，色素與膜衣亦可加入固體藥劑中，以便 於分辨每一藥物或其達到美觀目的。這些載體係以可提 供準確、適當之醫藥活性方式製備。 在製備用於口服、局部與非腸胃投藥，具液體形式 之醫藥組合物時，可使用任何醫藥常用之醫藥介質或輔 藥。因此，在製備液體單元藥劑，如懸浮液(如膠體、 乳劑與分散液）與溶液時，適用之載體與添加物包括， 但不侷限於，濕劑、分散劑、凝聚劑、增稠劑、pH控 制試劑（如緩衝液）、滲透劑、色素、香味劑、香料、防 腐劑（如控制微生物生長）與一液體載體。並非所有上述 成分皆須使用於液體藥劑形式中。本發明之新穎組合物 中之液體形式可搭配口服或注射形式投藥，包括，但不 侷限於，水溶液、適用之調味糖漿、水或油懸浮液，以 及含有可食用之棉子油、芝麻油、椰子油或花生油之調 味乳劑，作為通用藥物與其類似醫藥載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1251486 五、發明說明（21 ) 生物實驗範例 用於預防或治療精神疾病之式（I)或式（II)化合物之 活性係以下列實驗範例進行評估，僅用於說明，並不侷 限本發明之範圍。 範例1 DOI-誘發之搖頭模式 對嚙齒類動物投以DOI作為評估非典型抗精神病 藥物對於某些直接或間接患有血清素系統缺陷之精神病 或精神***症病患族群之潛在效應。 雄性NIH Swiss小鼠，購買時重量為18-21克，購 自 Harlan Sparague Dawley 公司（Prattville，AL)。將其 飼養於網狀動物籠中，環境溫度為21-23°C，每12小時 白晝黑夜自動循環。所有的動物皆以5001嚙齒類飼料 (Purina Mills，Bretwood，MO)與水银養，除了實驗過程 中。係遵守實驗動物照護原則（NIH公開號85-23， 1985年修正）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DOI(購自Sigma，St.Louis，MO)溶於生理食鹽水 中，中和至pH約7.4，並以每公斤10毫升體積進行腹 膜内注射。注射液係於每一實驗前30-45分鐘新鮮配 製。甲基纖維素（0.5%，Sigma)用於口服試劑載體。所 有實驗皆於每日上午10點與下午4點之間進行。小鼠 皆於實驗前一個下午開始禁食。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 A7 B7 五、發明說明（22) 式（I)或式（II)之鏡相物或其載體係以濃度範圍為10 pg至100 mg/kg 口服投藥。該動物係於投以載體或式 (lb)或式（lib)之鏡相物後45分鐘，再注射生理食鹽水或 DOI(腹膜内注射，5 mg/kg)。投以DOI的同時，將小氛 單獨置放於由乾淨的聚碳酸酯製成之圓筒中（直徑27公 分，深為55公分）進行觀察。任意搖頭或抽搐之次數係 由實驗觀察者以手控機械式計數器紀錄之。搖頭反應連 續紀錄10分鐘。 DOL·誘發之搖頭模式分析 所有數據皆以平均值士 SEM值表示。以載體組之搖 頭次數之平均數作為100%。投以式（lb)或式（lib)之鏡相 物組之DOI-誘發之搖頭次數係以與載體組相較被抑制 之百分比表示。統計分析之明顯差異性係以Student ί test評估。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 載體組之搖頭次數之平均數為7.95±0.2，由382 小鼠，投以5 mg/kg(腹膜内注射）得之。式（lb)鏡相物抑 制DOI-誘發之搖頭頻率與劑量相關，最大抑制量為 76%，於劑量為1 〇〇 mg/kg時。同樣的影響，但效果較 小，亦發現於以式（lib)鏡相物處理時，最大抑制量為 43% DOI-誘發之搖頭次數，於劑量為100 mg/kg時。 表1摘錄此實驗數據(η為每一組之動物數目）·· 表1 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1251486 B7 五、發明說明（23 ) 抑制％ 劑董 式(lb) 式(lib) mg/kg 抑制％ N P值 抑制％ η Ρ值 0.01 11 6 0.20 1 6 0.50 0.1 20 6 0.08 11 6 0.25 1 41 6 <0.01 4 6 0.48 10 63 10 <0.001 41 6 <0.05 30 58 5 <0.01 36 6 <0.05 100 76 5 <0.001 43 6 <0.05 範例2 先前脈衝抑制模式 式（lb)鏡相物對於先前脈衝抑制（PPI)具有恢復效 果，與天使塵（PCP)之PPI破壞效果相較。PCP為 NMDA拮抗劑，對於人體廣效性之迷幻作用。由PCP 引起之PPI破壞效果可由某些非典型抗精神病藥，如氯 氮平（clozapine)、奥氮平（olanzapine)、奎硫平 (quetiapine)恢復。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Sparague Dawley系雄鼠以每組兩隻或三隻方式養於 溫度控制之環境中，12小時日夜循環。除進行行為測 試之外，皆供應足夠之食物與水分。每日訓練動物，持 續幾日以使其對於操作壓力失去敏感性，在行為分析之 前。 SR-LAB Startle系統使用於控制聽力刺激與背景噪 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 A7 B7 五、發明說明（24 ) 音值，以監測該驚嚇反應時間（±1毫秒）。該反應之平 均振幅為主要的相關變數。動物（n=20)係依據短暫配合 時間内之基線平均值之PPI決定。基線平均PPI含有12 個噪音央峰（noise burst)，於118 dB[A]40毫秒内測得， 之後有3個噪音尖峰（noise burst)，於12 dB[A]40毫秒 内測得，藥物測試前二曰。 大鼠係以式（lb)鏡相物進行前處理，劑量為5、15、 45 mg/kg(p.o·)，之後再以溶於生理食鹽水之 PCP(1.5mg/kg，s.c.)，以每公斤1毫升體積處理。10分 鐘後將老鼠置於單獨的驚嚇籠中準備測試。以氯氮平 (clozapine)作為陽性反應控制組。測試於背景噪音70 dB[A]下進行，之後進行一連串驚嚇試驗，包含下列狀 況：1)於118 dB[A]40毫秒内有一噪音尖峰(noise burst)，或2)已進行先前脈衝（118 dB[A]20毫秒内有一 噪音尖峰），並於118 dB[A]40毫秒内有一噪音尖峰 (noise burst)，於100毫秒試驗中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將來自數個驚嚇籠之數據，於線上同步收集分析’ 使用Stateview 5.0統計包進行統計。由此實驗結果顯 示，式（lb)鏡相物之準確治療，至多為45 mg/kg，並無 法明顯阻斷PCP之PPI-破壞效應。式（lb)鏡相物亦缺乏 原有的與劑量相關之驚嚇幅度之減緩。 上述說明書揭示本發明之内容，並以範例詳細說明 本發明之目的，熟習此技術領域者依此進行變化、改良 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1251486 B7 五、發明說明（25 ) 或修飾，皆不脫離本發明之專利申請範圍與其等效物之 範疇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 專利申請案第91 103972號 ROC Patent Appln. No.91103972 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel,(I) (民國94年3月日送呈） (Submitted on March >\ 5 2005) 一種用於預防或治療精神疾病之醫藥組成物，其係 包含有效治療劑量之化合物，該化合物選自由式（I) 與式（II)組成之族群： 〇

   OH

   〇 N

   ^5 sRe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 -

   該苯基之X位置被1至5個_素原子取代，其選 自由氟、氣、溴、蛾組成之族群；以及 Ri、R2、R3、R4、R5、R6分別選自由氫與q至c4 烧基組成之族群；其中（^至c4烷基選擇性地被苯 基取代（其中該苯基選擇性地被取代基取代，該取 代基選自由鹵素、Cl至c4烷基、Cl至C4烷氧 基、胺基、硝基與氰基組成之群組）。 2·如專利申請範圍第1項之醫藥組成物，其中該χ為 氣0 91085-claim-接 1251486 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 如專利申請範圍第1項之醫藥組成物，其中該X係 於苯環之鄰-位置上被取代。 4. 如專利申請範圍第1項之醫藥組成物，其中該R!、 R2、R3、R4、R5、R6 係選自氫。 5. —種用於預防或治療精神疾病之醫藥組成物，其係 包含有效治療劑量之鏡相物（enantiomer)，該鏡相物 選自由式（I)與式（II)或其鏡相混合物組成之族群，其 中一主要鏡相物選自由式（I)與式（II)組成之族群：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I) 式(II) 其中 該苯基之X位置被1至5個鹵素原子取代，其選 自由氟、氯、溴、碘組成之族群；以及 Ri、R2、R3、R4、R5、R6分別選自由氫與Ci至C4 烷基組成之族群；其中<^至C4烷基選擇性地被苯 基取代（其中該苯基選擇性地被取代基取代，該取 代基選自由鹵素、Q至C4烷基、q至C4烷氧 基、胺基、硝基與氰基組成之群組）。 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 六、申請專利範圍 6·如專利申請範圍第5項之醫藥組成物，其中該X、 氯。 為 7. 如專利中請範圍第5項之醫藥組成物，其中該 於本環之鄰-位置上被取代。 糸 8. 如專利申請範㈣5項之醫藥組成物，其中該r】、 R2、R3、R4、R5、r6 係選自氫。 1 9. 如專利申請範圍第5奴醫藥組成物，其中一選自 由式⑴與式（II)組成之族群之主要鏡相物含量約為 90%或更高。 … 10. 如專利申請範圍第5項之醫藥組成物，其中一選自 由式⑴與式（II)組成之族群之主要鏡相物含量約為 98%或更高。 11·如專利申請範圍第5項之醫藥組成物，其中該選自 由式⑴與式（II)組成之族群之鏡相物係選自由式（Ia) 與式（Ila)組成之族群： QH ^r 0、 〇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 χ-Ο^Τ 式(la) 、r2 0 N R4

   ，R5 其中 該本基之X位置被1至5個_素原子取代，其選 自由氟、氣、溴、峨組成之族群；以及 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251486 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1、R2、R3、R4、R5、R6分別選自由氮與Cl至c4 院基組成之族群；其中<^至C4烷基選擇性地被苯 基取代（其中該苯基選擇性地被取代基取代，該取 代基選自由_素、Cl至C4烷基、Ci至C4烷氧 基、胺基、硝基與氰基組成之群組）。 12·如專利申請範圍第11項之醫藥組成物，其中該X 為氣。 13·如專利申請範圍第11項之醫藥組成物，其中該X 係於苯環之鄰-位置上被取代。 14·如專利申請範圍第11項之醫藥組成物，其中該 Ri、R2、R3、R4、r5、r6係選自氫。 15·如專利申請範圍第11項之醫藥組成物，其中一選自 由式（la)與式（Iia)組成之族群之主要鏡相物含量約為 90%或更高。 16·如專利申請範圍第5項之醫藥組成物，其中一選自 由式（la)與式（Iia)組成之族群之主要鏡相物含量約為 98%或更高。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17.如專利申請範圍第5項之醫藥組成物，其中該選自 由式⑴與式（II)組成之族群之鏡相物係選自由式（Ib) 與式（lib)組成之族群： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   〇

   CI 0 nh2

   nh2 式(lb) 18. 如專利申請範圍第17項之醫藥組成物，其中一選自 由式（lb)與式（lib)組成之族群之主要鏡相物含量約為 90%或更高。 19. 如專利申請範圍第17項之醫藥組成物，其中一選自 由式（lb)與式（lib)組成之族群之主要鏡相物含量約為 98%或更高。 20·如專利申請範圍第1項或第5項之醫藥組成物，其 中該精神疾病選自精神***症（schizophrenia)、類精 神***症樣症、情感性***症（schizoaffective disorder)、妄想症、短暫性精神疾病、共有型精神 疾病、由一般藥物治療所引起之精神疾病、物質引 發的精神疾病，或非特定原因引起的精神疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21.如專利申請範圍第20項之醫藥組成物，其中該精神 ***症（schizophrenia)選自妄想精神***症（paranoid schizophrenia)、青春型精神***症（hebephrenic schizophrenia)、僵直型精神***症（cataonic schizophrenia)、 未分化型精神***症 (undifferentiated schizophrenia)、精神病症後憂鬱症 -32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1251486 = C8 _D8_ 六、申請專利範圍 (post- schizophrenic depression)、殘餘型精神***症 (residual schizophrenia)、簡單型精神***症，或非 特定型精神***症。 22.如專利申請範圍第1項或第5項之醫藥組成物，其 中該有效治療劑量為約每劑0.01 mg/Kg至約每劑 100 mg/Kg 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）