ES2274973T3 - Inhibidores de la agregacion de placas amiloides y agentes de obtencion de imagenes diagnosticas. - Google Patents
Inhibidores de la agregacion de placas amiloides y agentes de obtencion de imagenes diagnosticas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula III'': o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A, B y D son CH o N, siempre que no más de dos de A, B y D sean N; R3 es Br, I, F, 125I, 131I, 123I, 18F, 76Br, 77Br, haloalquilo, Sn(alquilo)3 o -L-Ch; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aminoalquilo C2-4, haloalquilo C1-4, halo(aril C6-12)alquilo, -L-Ch, o R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente O, S o NR5 en dicho anillo, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-4. L es un enlace covalente, -(CH2)n- o -(CH2)n-C(O)- en la que n es 0-5; y Ch es un ligando tetradentado que puede complejarse con un metal; con la condición de que sólo uno de R1, R2 y R3 puede ser -L-Ch.
Description
Inhibidores de la agregación de placas amiloides
y agentes de obtención de imágenes diagnósticas.
Esta invención se refiere a compuestos
bioactivos novedosos, a métodos de obtención de imágenes
diagnósticas utilizando compuestos radiomarcados y a métodos para
obtener los compuestos radiomarcados.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
neurodegenerativo progresivo caracterizado por disminución
cognitiva, pérdida irreversible de la memoria, desorientación y
deterioro del lenguaje. El examen postmortem de cortes de cerebro
con EA revela abundantes placas seniles (PS) compuestas de péptidos
\beta-amiloides (\betaA) y numerosos ovillos
neurofibrilares (ONF) formados por filamentos de proteínas tau
altamente fosforiladas (para revisiones recientes y menciones
adicionales, véase Ginsberg, S. D., et al., "Molecular
Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders", en
Cerebral Cortex: Neurodegenerative and
Age-related Changes in Structure and Function of
Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), páginas
603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V.,
et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in
Alzheimer’s Disease", Alzheimer’s Disease, Lippincot,
Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), páginas
359-372). La EA familiar (EAF) está producida por
múltiples mutaciones en los genes de la proteína precursora de
amiloide (PPA), la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2)
(Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of
Alzheimer’s Disease and Related Disorders", en Cerebral
Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in
Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer
Academic/Plenum, NY (1999), páginas 603-654;
Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell
Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s
Disease", Alzheimer’s Disease, Lippincot, Williams &
Wilkins, Philadelphia, PA (1999), páginas
359-372).
Aunque no se comprenden completamente los
mecanismos exactos que subyacen a la EA, todas las mutaciones
patógenas en la EAF estudiadas aumentan la producción de más forma
larga de 42 - 43 aminoácidos amiloidogénicos del péptido \betaA.
Por tanto, al menos en la EAF, la alteración de la producción de
\betaA parece ser suficiente para inducir una cascada de
acontecimientos que conducen a la neurodegeneración. De hecho, la
hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la formación de
agregados de \betaA fibrilar extracelular en el cerebro podría
ser un acontecimiento fundamental en la patogénesis de la EA
(Selkoe, D. J., "Biology of B-amyloid Precursor
Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease", Alzheimer’s
Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA
(1999), páginas 293-310; Selkoe, D. J., J. Am.
Med. Assoc. 283: 1615-1617 (2000); Naslund, J.,
et al., J. Am. Med. Assoc. 283:
1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al.,
Biochimica et Biophysica Acta 1502: 172-187
(2000)).
En la actualidad se están evaluando diversos
enfoques para intentar inhibir la producción y reducir la
acumulación de \betaA fibrilar en el cerebro como posibles
tratamientos para la EA (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends
Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000); Vassar, R.,
et al., Science 286: 735-741 (1999);
Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:
6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med.
Chem. 43: 3434-3442 (2000); Findeis, M. A.,
Biochimica et Biophysica Acta 1502: 76-84
(2000); Kuner, P., Bohmann, et al., J. Biol. Chem.
275: 1673-1678 (2000)). Por tanto, es de gran
interés desarrollar ligandos que se unan específicamente a los
agregados de \betaA fibrilar. Dado que las PS extracelulares son
dianas accesibles, estos nuevos ligandos podrían utilizarse como
herramientas diagnósticas in vivo y como sondas para
visualizar la deposición progresiva de \betaA en estudios de
amiloidogénesis de la EA en pacientes vivos.
Para este fin, se han notificado varios enfoques
interesantes para desarrollar ligandos específicos para los
agregados de \betaA fibrilar (Ashburn, T. T., et al.,
Chem. Biol. 3: 351-358 (1996); Han, G., et
al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507
(1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35: 627
(1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:
541-548 (1995); Klunk, W. E., et al.,
Society of Neuroscience Abstract 23: 1638 (1997); Mathis, C.
A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem.,
Uppsala, Suecia: 94-95 (1997); Lorenzo, A. y
Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:
12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J.
Med. Chem. 42: 2805-2815 (1999)). El enfoque
más atractivo se basa en crisamina G (CG) altamente conjugada y
Congo rojo (CR) y se ha utilizado este último para la tinción
fluorescente de las PS y los ONF en cortes de cerebro con EA
postmortem (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:
351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J.
Histochem. Cytochem. 37: 1273-1281 (1989)). Las
constantes de inhibición (K_{i}) para la unión a los agregados de
\betaA fibrilar de CR, CG, y 3’-bromo y 3’-yodo derivados de CG
son de 2.800, 370, 300 y 250 nM, respectivamente (Mathis, C. A.,
et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem.,
Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)). Se ha demostrado
que estos compuestos se unen selectivamente a los agregados
peptídicos de \betaA (1-40) in vitro así
como a los depósitos de \betaA fibrilar en cortes de cerebro con
EA (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp.
Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95
(1997)).
La amiloidosis es un estado caracterizado por la
acumulación de diversas proteínas fibrilares insolubles en los
tejidos de un paciente. Un depósito amiloide se forma por la
agregación de proteínas amiloides, seguido por la combinación
adicional de agregados y/o proteínas amiloides.
Además del papel de los depósitos amiloides en
la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado la presencia de
depósitos amiloides en enfermedades tales como la Fiebre
mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma
idiopático, polineuropatía amiloidótica, cardiomiopatía
amiloidótica, amiloidosis senil sistémica, polineuropatía
amiloidótica, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis,
síndrome de Down, encefalopatía espongiforme ovina, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de
Gerstamnn-Straussler-Scheinker,
carcinoma medular de tiroides, depósitos amiloides aislados en la
aurícula (Isolate atrial amyloid), amiloide
\beta_{2}-microglobulina en pacientes en
diálisis, miositis por cuerpos de inclusión, depósitos
\beta_{2}- amiloides en enfermedad degenerativa muscular, e
insulinoma de los islotes de Langerhans en diabetes tipo II.
Por tanto, se ha buscado con avidez un método
simple no invasivo para detectar y cuantificar los depósitos
amiloides en un paciente. En la actualidad, la detección de los
depósitos amiloides supone análisis histológicos de materiales de
biopsia o autopsia. Ambos métodos tienen inconvenientes. Por
ejemplo, una autopsia sólo puede utilizarse para un diagnóstico
postmortem.
La obtención de imágenes directa de los
depósitos amiloides in vivo es difícil, ya que los depósitos
tienen muchas de las mismas propiedades físicas (por ejemplo,
densidad y contenido en agua) que los tejidos normales. Los
intentos para obtener imágenes de los depósitos amiloides utilizando
resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía computerizada (TC)
han sido decepcionantes y han detectado depósitos amiloides sólo en
ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para marcar
los depósitos amiloides con anticuerpos, proteína P amiloide sérica
u otras moléculas sonda, han proporcionado cierta selectividad en la
periferia de los tejidos, pero han proporcionado escasa obtención
de imágenes del interior de los tejidos.
Los posibles ligandos para detectar agregados de
\betaA en el cerebro vivo deben atravesar la barrera
hematoencefálica intacta. Por tanto, la captación en el cerebro
puede mejorarse utilizando ligandos con tamaño molecular
relativamente pequeño (en comparación con Congo rojo) y
lipofilicidad aumentada. Las tioflavinas altamente conjugadas (S y
T) se utilizan comúnmente como colorantes para teñir los agregados
de \betaA en el cerebro de personas con EA (Elhaddaoui, A., et
al., Biospectroscopy 1: 351-356 (1995)).
Estos compuestos se basan en benzotiazol, que es relativamente
pequeño en su tamaño molecular. Sin embargo, las tioflavinas
contienen una amina cuaternaria iónica, que está cargada
permanentemente y que es desfavorable para la captación por el
cerebro.
Por tanto, sería útil tener una técnica no
invasiva para la obtención de imágenes y la cuantificación de los
depósitos amiloides en un paciente. Además, sería útil tener
compuestos que inhiben la agregación de las proteínas amiloides
para formar depósitos amiloides y un método para determinar la
capacidad de un compuesto para inhibir la agregación de las
proteínas amiloides.
La presente invención proporciona compuestos
novedosos de fórmula III o III’ que se unen preferentemente a los
agregados amiloides.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
III o III’, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona
composiciones diagnósticas que comprenden un compuesto radiomarcado
de fórmula III o III’, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La invención proporciona adicionalmente el uso
de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula III o III’ y un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable para la fabricación de un medicamento para inhibir la
agregación de placas amiloides.
La invención proporciona además el uso de una
composición diagnóstica que comprende un compuesto radiomarcado de
fórmula III o III’ y un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable para la fabricación de un agente para la obtención de
imágenes de los depósitos amiloides.
Un aspecto adicional de esta invención se
refiere a métodos y productos intermedios útiles para sintetizar
amiloide inhibiendo y obteniendo imágenes de los compuestos de
fórmula III o III’ descritos en el presente documento.
La figura 1A y la figura 1B representan
compuestos representativos de la presente invención y los datos de
unión para estos compuestos.
En una primera realización, la invención se
refiere a compuestos de fórmula III’:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
A, B y D son CH o N,
siempre que no más de dos de A, B y D sean
N;
R^{3} es Br, I, F, ^{125}I, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, ^{77}Br, haloalquilo,
Sn(alquilo)_{3} o -L-Ch;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aminoalquilo
C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4},
halo(aril C_{6-12})alquilo,
-L-Ch, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico
de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente O, S o NR^{5} en dicho
anillo, en la que
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
L es un enlace covalente,
-(CH_{2})_{n}- o
-(CH_{2})_{n}-C(O)- en la que n es
1-5; y
Ch es un ligando tetradentado que puede
complejarse con un metal, tal como un ligando seleccionado del grupo
que consiste en:
y
en las que R^{9} es hidrógeno o
un grupo protector de azufre, tal como metoximetilo,
metoxietoximetilo, p-metoxibencilo o
bencilo;
con la condición de que sólo uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueda ser
-L-Ch.
En esta realización, los compuestos que tienen
ligandos Ch, tales como los de fórmulas VIII, IX, X y XI se
complejan con 99m-pertecnetato, tal como se describe
en el presente documento para formar quelatos metálicos en los que
Ch\bulletTc se selecciona del grupo que consiste en:
y
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, un radioisótopo de renio puede
complejarse con el ligando de Ch.
Valores útiles de R^{3} son Br, I, F,
^{125}I, ^{131}I, ^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, ^{77}Br o
^{18}F/fluoroalquilo (C_{1-5}). Valores
especialmente adecuados de R^{3} son ^{18}F/fluorometilo,
^{18}F/fluoroetilo, ^{18}F/fluoropropilo, ^{18}F/fluorobutilo
o ^{18}F/fluoropentilo. Las realizaciones preferidas también
incluyen productos intermedios útiles en la preparación de
compuestos de fórmula III’ en la que R^{3} es
Sn(alquilo)_{3}.
En un grupo preferidos de compuestos, A y B son
CH, y D es N. En otro grupo preferido de compuestos, A y D son CH,
y B es N. En otro grupo preferido de compuestos, B y D son CH, y A
es N.
Compuestos preferidos son los de fórmula III’ en
la que R^{1} y R^{2} son independientemente uno de hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, halofenilalquilo
(C_{1-4}), o se toman junto con el nitrógeno al
que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros que tiene opcionalmente O o NR^{6} en dicho anillo, en
la que R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
valores útiles de R^{1} y R^{2} incluyen, independientemente,
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo,
isobutilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo, o 4-fluorobencilo,
o R^{1} y R^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de piperidinilo que tiene NR^{6} en
dicho anillo, en la que R^{6} es hidrógeno o metilo. Lo más
preferiblemente R^{1} y R^{2} son metilo.
Otro grupo preferido de compuestos son
compuestos de fórmula III’ en la que R^{1} es
-L-Ch, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es
I o metilo. Un Ch preferido es de fórmula IV. Un L preferido es
-(CH_{2})n- en la que n es 1, 2 ó 3.
En una realización separada, los compuestos de
fórmula III’ tienen grupos R^{1} y R^{2} tal como se definió
anteriormente, y R^{3} es -LCh, en la que L es un enlace
covalente, -(CH_{2})_{n}- o
-(CH_{2})_{n}-C(O)- en la que n
es 0 - 5, y Ch es un ligando tetradentado que puede complejarse con
un metal, tal como se definió anteriormente. Lo más
preferiblemente, L es -(CH_{2})_{n}-, en la que n es 0,
Ch es de fórmula XI, y R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. En esta realización,
lo más preferible es que R^{1} y R^{2} sean ambos metilo.
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que:
R^{3} es Br, I, F, ^{125}I, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, ^{77}Br o
Sn(alquilo)_{3};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aminoalquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
halo(aril C_{6-12})alquilo, o
R^{1} y R^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
tiene opcionalmente O, S o NR^{5} en dicho anillo, en la que
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
Valores útiles de R^{3} son Br, I, F,
^{125}I, ^{131}I, ^{123}I, ^{18}F ^{76}Br, o ^{77}Br.
Valores especialmente adecuados de R^{3} son ^{125}I, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, o ^{77}Br, más preferiblemente
^{123}I, ^{131}I, ^{76}Br o ^{77}Br, y lo más
preferiblemente ^{123}I o ^{125}I. Las realizaciones preferidas
también incluyen productos intermedios útiles en la preparación de
compuestos de fórmula III en la que R^{3} es
Sn(alquilo)_{3}.
Compuestos preferidos son los de fórmula III en
la que R^{1} y R^{2} son independientemente uno de hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4},
halofenil(C_{1-4})alquilo, o se
toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente O o
NR^{6} en dicho anillo, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}. Valores útiles de R^{1} y R^{2}
incluyen, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
butilo, t-butilo, isobutilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo, o 4-fluorobencilo,
o R^{1} y R^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de piperidinilo que tiene NR^{6} en
dicho anillo, en el que R^{6} es hidrógeno o metilo. Lo más
preferiblemente, R^{1} y R^{2} son metilo.
También debe entenderse que se considera que la
presente invención incluye estereoisómeros así como isómeros
ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros así como individual
enantiómeros y diastereómeros, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en los compuestos seleccionados de las
presentes series.
Los compuestos de fórmula III o III’ también
pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación
puede producirse durante la fabricación de los compuestos o de las
composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede
producirse a lo largo del tiempo debido a la naturaleza higroscópica
de los compuestos. Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la
presente invención.
Cuando cualquier variable se da más de una vez
en cualquier constituyente o en la fórmula III o III’, su definición
en cada aparición es independiente de su definición en cualquier
otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o
variables sólo son permisibles si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
métodos para preparar los compuestos de fórmula III o III’.
Los complejos de Tc-99m pueden
prepararse tal como sigue. Una pequeña cantidad de compuesto no
radiomarcado (1 - 2 mg) se disuelve en 100 \muL de EtOH y se
mezcla con 200 \muL de HCl (1 N) y 1 mL de disolución de
Sn-glucoheptonato (que contiene 8 - 32 \mug de
SnCl_{2} y 80 - 320 \mug de Na-glucoheptonato,
pH 6,67) y 50 \muL de disolución de EDTA (0,1 N). Entonces se
añaden [^{99m}Tc]Pertecnetato (100 - 200 \muL; que
oscila desde 2-20 mCi) y solución salina. La
reacción se calienta durante 30 minutos a 100ºC, después se enfría
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analiza en CCF
(EtOH : NH_{3} conc. 9:1) para la determinar la formación del
producto y comprobar la pureza. La mezcla puede neutralizarse con
tampón fosfato hasta pH 5,0.
\newpage
La presente invención se refiere además a un
método para preparar un complejo de tecnecio-99m
según la presente invención haciendo reaccionar
tecnecio-99m en la forma de un pertecnetato en
presencia de un agente reductor y opcionalmente un quelante
adecuado con un compuesto apropiado que contiene Ch.
El agente reductor sirve para reducir el
Tc-99m pertecnetato que se eluye de un generador de
molibdeno-tecnecio en una solución salina
fisiológica. Agentes reductores adecuados son, por ejemplo,
ditionita, formamidina, ácido sulfínico, disulfinato de
diaminoetato o agentes reductores metálicos adecuados tales como
Sn(II), Fe(II), Cu(I), Ti(III)
o Sb(III). Se ha demostrado que Sn (II) es particularmente adecuado.
o Sb(III). Se ha demostrado que Sn (II) es particularmente adecuado.
Para la reacción de formación de complejo
mencionada anteriormente; el tecnecio-99m se hace
reaccionar con un compuesto apropiado de la invención como una sal
o en la forma de tecnecio unido a quelantes relativamente débiles.
En este último caso, el complejo deseado de
tecnecio-99m se forma mediante intercambio de
ligandos. Ejemplos de quelante adecuados para el radionúclido son
los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido ortoftálico, ácido
málico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido salicílico o derivados de estos ácidos; compuestos
de fósforo tales como pirofosfatos; o enolatos. Él ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido glucoheptónico o un
derivado de los mismos son quelantes particularmente adecuados para
este fin, porque un quelato de tecnecio-99m con uno
de estos quelantes experimenta el intercambio de ligandos de manera
particularmente fácil.
El procedimiento utilizado más comúnmente para
preparar complejos de [Tc^{V}O]^{+3}N_{2}S_{2} se
basa en la reducción de cloruro de estaño (II) de
[^{99m}Tc]pertecnetato, el material de partida común. El
procedimiento de marcaje normalmente se basa en una reacción de
intercambio de ligandos de Tc-99m entre
Tc-99m (Sn)-glucoheptonato y el
ligando de N_{2}S_{2}. La preparación de cloruro de estaño (II)
y su conservación en una forma de estaño (II) concordante es
fundamentalmente importante para el éxito de la reacción de marcaje.
Para estabilizar el ion estannoso sensible al aire, es una práctica
común en la medicina nuclear utilizar un kit liofilizado, en el que
el ion estannoso está en una forma de polvo liofilizado mezclado con
una cantidad en exceso de glucoheptonato en un gas inerte como
nitrógeno o argón. La preparación de los kits de cloruro estannoso
liofilizado / glucoheptonato de sodio garantiza que la reacción de
marcaje es reproducible y predecible. Los ligandos de N_{2}S_{2}
normalmente son sensibles al aire (los tioles se oxidan fácilmente
por el aire) y hay reacciones posteriores que conducen a la
descomposición de los ligandos. El método más conveniente y
predecible para conservar los ligandos es producir kits
liofilizados que contienen 100 - 500 \mug de los ligandos bajo
argón o nitrógeno.
Un séptimo método caracterizado por la formación
de imidazo[1,2a]piridina de fórmula III haciendo
reaccionar
2-amino-5-bromo-piridina
con cualquiera de: a) una
4’-halo-1-halo-benzofenona
en un disolvente en presencia de bicarbonato de sodio para formar
un producto intermedio de imidazo[1,2a]piridina, y
recoger el producto de la reacción; seguido por hacer reaccionar
dicho producto intermedio con una monoalquilamina, diaquilamina o
amina heterocíclica en presencia de óxido de paladio II para formar
una imidazo[1,2a]piridina de fórmula III, o b) una
4’-amino-1-halo-acetofenona
en un disolvente en presencia de bicarbonato de sodio para formar
una imidazo[1,2a]piridina de fórmula III, y recoger el
producto de la reacción; y opcionalmente hacer reaccionar una
imidazo[1,2a]piridina de fórmula III con
(alquil)_{3}Sn en un disolvente en presencia de óxido de
paladio II para formar una
trialquilestannil-imidazo[1,2a]piridina
de fórmula III, y recoger el producto de esta reacción; y
opcionalmente hacer reaccionar una
trialquilestannil-imidazo[1,2a]piridina
de fórmula III con cualquiera de: a) yodo en un disolvente a
temperatura ambiente, y extraer el producto; o b) NaI o
Na[^{125}I]I en presencia de peróxido de hidrógeno,
y extraer el
producto.
producto.
El término "alquilo", tal como se emplea en
el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se
refiere tanto a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 8
carbonos, preferiblemente 6 carbonos, más preferiblemente 4
carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, e isobutilo.
El término "alcoxilo" se utiliza en el
presente documento para referirse a un radical de alquilo de cadena
lineal o ramificada, tal como se definió anteriormente, a menos que
la longitud de la cadena esté limitada a ella, unida a un átomo de
oxígeno, incluyendo, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo, y similares.
Preferiblemente, la cadena de alcoxilo es de 1 a 6 átomos de carbono
de longitud, más preferiblemente de 1 - 4 átomos de carbono de
longitud.
El término "monoaquilamina", tal como se
emplea en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro
grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo
alquilo, tal como se definió anteriormente.
El término "diaquilamina", tal como se
emplea en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro
grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido con dos
grupos alquilos, tal como se definió anteriormente.
El término "halo", empleado en el presente
documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a
cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "arilo", tal como se emplea en
el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se
refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen
desde 6 hasta 12 carbonos en la parte del anillo, preferiblemente 6
- 10 carbonos en la parte del anillo, tal como fenilo, naftilo o
tetrahidronaftilo.
El término "heterociclo" o "anillo
heterocíclico", tal como se utiliza en el presente documento
excepto cuando se observe lo contrario, representa un sistema de
anillo monoheterocíclico estable de 5 a 7 miembros que puede estar
saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y desde
uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en
N, O, y S, y en el que el heteroátomo de nitrógeno y de azufre pude
estar opcionalmente oxidado. Especialmente útiles son los anillos
que contienen un nitrógeno combinado con un oxígeno o azufre, o dos
heteroátomos de nitrógeno. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos
incluyen piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo,
tiazolidinilo, isotiazolilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, y pirazolidinilo, lo más preferiblemente
tiamorfolinilo, piperazinilo, y morfolinilo.
El término "heteroátomo" se utiliza en el
presente documento para referirse a un átomo de oxígeno ("O"),
un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N").
Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar
un resto de NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son,
independientemente de uno a otro, hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, aminoalquilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, halobencilo, o R^{1} y
R^{2} se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que tiene opcionalmente O, S o NR^{c} en dicho anillo,
en el que R^{c} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
La presente invención se refiere adicionalmente
a métodos para preparar los compuestos de la fórmula III ó III’
anterior. Los compuestos de esta invención pueden prepararse
mediante las reacciones descritas en los esquemas siguientes.
Los esquemas 13 a 17 se refieren a derivados de
imidazo[1,2,a]piridina de la presente invención.
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Esquema
13
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Esquema
14
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Esquema
15
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Esquema
16
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Esquema
17
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El esquema 20 representa la síntesis de los
complejos quelados con metal de la presente invención, en los que
R^{9} es tal como se definió anteriormente, y Ar es un sistema
bicíclico seleccionado del grupo que comprende:
imidazo[1,2a]piridilo
Esquema
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas 21 a 23 se refieren a derivados de
imidazo[1,2a][1,3]diazepina de fórmula III’.
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Esquema
21
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\newpage
Esquema
22
Esquema
23
Cuando los compuestos de esta invención van a
utilizarse como agentes de obtención de imágenes, deben marcarse
con isótopos de halógeno radiactivos adecuados. Aunque los isótopos
^{125}I son útiles para las pruebas de laboratorio, generalmente
no serán útiles para fines diagnósticos reales debido a la semivida
relativamente larga (60 días) y a la baja emisión gamma (30 - 65
KeV) del ^{125}I. El isótopo ^{123}I tiene una semivida de
trece horas y una energía gamma de 159 KeV y, por tanto, se espera
que el marcaje de los ligandos que van a utilizarse para fines
diagnósticos será con este isótopo. Otros isótopos que pueden
utilizarse incluyen ^{131}I (semivida de 2 horas). Los isótopos
de bromo adecuados incluyen ^{77}Br y ^{76}Br.
Los compuestos radiohalogenados de esta
invención se prestan por sí mismos fácilmente a la formación de
materiales que podrían facilitarse a los usuarios en kits. Los kits
para la formación de los agentes de obtención de imágenes pueden
contener, por ejemplo, un vial que contiene una disolución
fisiológicamente adecuada de un producto intermedio de fórmula III
en una concentración y a un pH adecuados para las condiciones de
complejación óptimas. El usuario añadiría al vial una cantidad
apropiada del radioisótopo, por ejemplo, Na^{123}I, y un
oxidante, tal como peróxido de hidrógeno. El ligando marcado
resultante puede administrarse entonces por vía intravenosa a un
paciente, y pueden obtenerse imágenes de los receptores en el
cerebro mediante la medición de los rayos gamma o las fotoemisiones
de los mismos.
Dado que la composición radiofarmacéutica según
la presente invención puede prepararse de manera fácil y simple, la
preparación puede llevarse a cabo fácilmente por el usuario. Por
tanto, la presente invención también se refiere a un kit, que
comprende:
(1) Un compuesto no radiomarcado de la
invención, estando el compuesto opcionalmente en un estado seco; y
teniendo también opcionalmente un vehículo inerte, farmacéuticamente
aceptable, y/o sustancias auxiliares añadidas al mismo; y
(2) un agente reductor y opcionalmente un
quelante;
en el que los componentes (1) y (2) pueden
combinarse opcionalmente; y
además, en el que pueden incluirse instrucciones
para el uso con una receta para llevar a cabo el método descrito
anteriormente haciendo reaccionar los componentes (1) y (2) con
tecnecio-99m en forma de una disolución de
pertecnetato.
Ejemplos de agentes reductores y quelantes
adecuados para el kit anterior se han enumerado anteriormente. La
disolución de pertecnetato puede obtenerse por el usuario a partir
de un generador de molibdeno-tecnecio. Tales
generadores están disponibles de varias instituciones que realizan
procedimientos de radiodiagnóstico. Tal como se observó
anteriormente, los componentes (1) y (2) pueden combinarse, siempre
que sean compatibles. Un kit de monocomponente de este tipo, en el
que los componentes combinados están preferiblemente liofilizados,
es adecuado de manera excelente para que el usuario lo haga
reaccionar con la disolución de pertecnetato de una manera
simple.
Cuando se desee, el agente de diagnóstico
radiactivo puede contener cualquier aditivo, tales como agentes de
control del pH (por ejemplo, ácidos, bases, tampones),
estabilizadores (por ejemplo, ácido ascórbico) o agentes
isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio).
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se
refiere a aquellas sales de carboxilato o sales de adición de
ácidos de los compuestos de la presente invención que son adecuados,
dentro del alcance del criterio médico responsable, para su uso en
contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación,
respuesta alérgica excesivas, y similares, acorde con una razón
beneficio / riesgo razonable, y eficaz para su uso deseado, así
como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los
compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a
las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos,
relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente
invención. También se incluyen aquellas sales derivadas de ácidos
orgánicos no tóxicos, tales como los ácidos alifáticos mono y
dicarboxílicos, por ejemplo, el ácido acético, los ácidos
alcanoicos fenil-sustituidos, los ácidos
hidroxialcanoicos y alcanodioicos, los ácidos aromáticos y los
ácidos alifáticos y aromáticos sulfónicos. Estas sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales
de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente el compuesto
purificado en su forma base libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Sales
representativas adicionales incluyen las sales de bromhidrato,
clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato,
valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato,
lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato,
tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y
laurilsulfonato, propionato, pivalato, ciclamato, isetionato y
similares. Éstas pueden incluir cationes a base de metales alcalinos
y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio,
magnesio, y similares, así como, cationes no tóxicos de amonio,
amonio cuaternario y amina incluyendo, pero sin limitarse a amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Véase, por
ejemplo, Berge S. M., et al., Pharmaceutical Salts,
J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) que se
incorpora al presente documento como referencia).
En la primera etapa del presente método de
obtención de imágenes, se introduce un compuesto marcado de fórmula
III o III’ en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El
compuesto normalmente forma parte de una composición farmacéutica y
se administra al tejido o al paciente mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto puede administrarse o
por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
intravesical, local (polvos, pomadas o gotas), o como un
pulverizador oral o nasal.
En una realización preferida de la invención, el
compuesto marcado se introduce en un paciente en una cantidad
detectable y una vez que ha transcurrido tiempo suficiente para que
el compuesto llegue a asociarse con los depósitos amiloides, el
compuesto marcado se detecta de forma no invasiva dentro del
paciente. En otra realización de la invención, se introduce un
compuesto marcado de fórmula III o III’ en un paciente, se deja
tiempo suficiente para que el compuesto llegue a asociarse con los
depósitos amiloides, y después se extrae una muestra del tejido del
paciente y se detecta el compuesto marcado en el tejido fuera del
paciente. En una tercera realización de la invención, se extrae una
muestra de tejido de un paciente y se introduce un compuesto marcado
de fórmula III o III’ en la muestra de tejido. Una vez que ha
transcurrido una cantidad de tiempo suficiente para que el
compuesto llegue a unirse a los depósitos amiloides, se detecta el
compuesto.
La administración del compuesto marcado a un
paciente puede realizarse mediante una vía de administración
general o local. Por ejemplo, el compuesto marcado puede
administrarse al paciente de manera que se reparta por todo el
organismo. Alternativamente, el compuesto marcado puede
administrarse a un órgano o tejido específico de interés. Por
ejemplo, es deseable ubicar y cuantificar los depósitos amiloides en
el cerebro con el fin de diagnosticar o seguir el progreso de la
enfermedad de Alzheimer en un paciente.
El término "tejido" significa una parte del
organismo de un paciente. Ejemplos de tejidos incluyen el cerebro,
corazón, hígado, vasos sanguíneos y arterias. Una cantidad
detectable es una cantidad de compuesto marcado necesaria para que
se detecte por el método de detección escogido. La cantidad de un
compuesto marcado, que va a introducirse en un paciente con el fin
de proporcionar la detección, puede determinarse fácilmente por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden administrarse a un
paciente cantidades crecientes del compuesto marcado hasta que el
compuesto se detecte mediante el método de detección de elección. Se
introduce un marcador en los compuestos para proporcionar la
detección de los compuestos.
El término "paciente" significa seres
humanos u otros animales. Los expertos en la técnica también están
familiarizados con la determinación de la cantidad de tiempo
suficiente para que un compuesto llegue a asociarse con los
depósitos amiloides. La cantidad de tiempo necesaria puede
determinarse fácilmente introduciendo una cantidad detectable de un
compuesto marcado de fórmulas III-III’ en un
paciente y después detectando el compuesto marcado en varias
ocasiones tras la administración.
El término "asociado" significa una
interacción química entre el compuesto marcado y el depósito
amiloide. Ejemplos de asociaciones incluyen enlaces covalentes,
enlaces iónicos, interacciones hidrófilos - hidrófilos,
interacciones hidrófobos - hidrófobos, y complejos.
Los expertos en la técnica están familiarizados
con las diversas formas de detectar compuestos marcados. Por
ejemplo, pueden utilizarse la resonancia magnética nuclear (RMN), la
tomografía por emisión de positrones (TEP), o la tomografía
computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT) para detectar los
compuestos radiomarcados. El marcador que se introduce en el
compuesto dependerá del método de detección deseado. Por ejemplo, si
se selecciona TEP como un método de detección, el compuesto debe
poseer un átomo que emita positrones, tal como ^{11}C o
^{18}F.
El agente de diagnóstico radiactivo debe tener
radiactividad y concentración de radiactividad suficientes que
puedan garantizar el diagnóstico fidedigno. Por ejemplo, en el caso
de que el metal radiactivo sea el tecnecio-99m,
puede incluirse normalmente en una cantidad de 0,1 a 50 mCi en
aproximadamente de 0,5 a 5,0 mL en el momento de la administración.
La cantidad de un compuesto de las fórmulas III-III’
puede ser suficiente como para formar un compuesto de quelato
estable con el metal radiactivo.
El compuesto de quelato así formado como un
agente de diagnóstico radiactivo es suficientemente estable y, por
tanto, puede administrarse inmediatamente como tal o almacenarse
hasta su uso. Cuando se desee, el agente de diagnóstico radiactivo
puede contener cualquier aditivo, agentes de control del pH (por
ejemplo, ácidos, bases, tampones), estabilizadores (por ejemplo,
ácido ascórbico) o agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de
sodio).
La obtención de imágenes de los depósitos
amiloides también puede llevarse a cabo cuantitativamente, de manera
que pueda determinarse la cantidad de depósitos amiloides.
Los compuestos preferidos para la obtención de
imágenes incluyen un radioisótopo tal como ^{123}I, ^{125}I,
^{131}I, ^{18}F, ^{76}Br o ^{77}Br.
La presente invención también se refiere a un
método para la obtención de imágenes de depósitos amiloides. Uno de
los prerrequisitos clave para un agente de obtención de imágenes
in vivo del cerebro es la capacidad para atravesar la
barrera hematoencefálica intacta tras una inyección i.v. en bolo.
Los compuestos de esta invención poseen un sistema de anillo
central comprendido por varios anillos aromáticos sustituidos,
condensados y de 5 a 6 miembros. Varios compuestos de esta
invención contienen un núcleo de benzotiazol y son derivados de
tioflavinas. Estos compuestos no contienen el ion de amonio
cuaternario, por lo que son de tamaño relativamente pequeño,
neutros y lipófilos (coeficiente de partición = 70 y 312 para 3 y
6a, respectivamente).
Para probar la permeabilidad a través de la
barrera hematoencefálica intacta se inyectaron varios compuestos de
fórmula I o III en ratones normales. La captación inicial del
cerebro de 3 y 6a en ratones tras una inyección i.v. fue del 0,67 y
el 1,50% de dosis/órgano, respectivamente (véase la tabla 1). La
captación en el cerebro adquiere un pico a los 60 min para ambos
compuestos con una captación en el cerebro máxima del 1,57 y el
1,89% de dosis/órgano, respectivamente. Los niveles de sangre son
relativamente bajos en todos los tiempos evaluados. Para esta serie
de ligandos, la captación específica en el cerebro es relativamente
alta y la retención en el cerebro es larga.
Otro aspecto de la invención es un método para
inhibir la agregación de la placa amiloide. La presente invención
también proporciona un método para inhibir la agregación de
proteínas amiloides para formar depósitos amiloides, administrando
a un paciente una cantidad de inhibición de amiloide de un compuesto
de la fórmula III o III’ anterior.
Los expertos en la técnica pueden determinar
fácilmente una cantidad de inhibición de amiloide administrando
simplemente un compuesto de fórmula III o III’ a un paciente en
cantidades crecientes hasta que el crecimiento de los depósitos
amiloides disminuya o se detenga. La tasa de crecimiento puede
evaluarse utilizando obtención de imágenes tal como se describió
anteriormente o tomando una muestra de tejido de un paciente y
observando los depósitos amiloides en ella. Los compuestos de la
presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de
dosis en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000
mg por día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso
corporal de aproximadamente 70 kg, es suficiente una dosis en el
intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis
específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede
depender de varios factores, incluyendo las necesidades del
paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y la actividad
farmacológica del compuesto que se esté utilizando. La
determinación de las dosis óptimas para un paciente en particular se
conoce bien para los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero
no limitativos, del método y las composiciones de la presente
invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la
variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente y
obvios para los expertos en la técnica están dentro del espíritu y
el alcance de la invención.
Se agitó a reflujo durante 2 h una mezcla de
2-bromo-4’-dimetilaminoacetofenona,
(968 mg, 4 mmol) y
2-amino-5-bromo-piridina
(692 mg, 4 mmol) en EtOH (25 mL). Se añadió NaHCO_{3} (500 mg)
una vez que la mezcla se había enfriado. Se agitó a reflujo durante
4,5 h la mezcla resultante. Se enfrió la mezcla y se filtró para dar
655 mg de producto 17 (52%).
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
3,00 (s, 6H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d,d, J = 9,5, 1,7 Hz,
1H), 7,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 8,21 (d,d, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H). Anal.3a,
(C_{15}H_{14}BrN_{3})
A una disolución de
6-bromo-2-(4’-dimetilamino-)fenil-imidazo[1,2-a]piridina,
17, (80 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y
trietilamina (2 mL) se añadió (Bu_{3}Sn)_{2} (0,2 mL) en
neto seguido por Pd(Ph_{3}P)_{4} (20 mg). Se
agitó la mezcla a 90°C durante la noche. Se eliminó el disolvente y
se purificó el residuo mediante CCFP (cromatografía en capa fina
preparativa) (Hex : EtOAc = 1 : 1 como disolvente de desarrollo)
para dar 23 mg de producto 18 (17%).
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
0,90 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,10 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,33 (hex, J =
7,1 Hz, 6H), 1,54 (pen, J = 7,2 Hz, 6H), 3,00 (s, 6H), 6,78 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
EMAR: m/z Calculado para C_{27}H_{42}N_{3}Sn(M++H):
528,2400; Encontrado: 528,2402. Análisis 4,
(C_{27}H_{41}N_{3}Sn.2H_{2}O)
Se agitó a reflujo durante 2 h una mezcla de
2-bromo-4’-dimetilaminoacetofenona,
(484 mg, 2 mmol) y
2-amino-5-yodo-piridina
(440 mg, 2 mmol) en EtOH (25 mL). Se añadió NaHCO_{3} (250 mg)
una vez que la mezcla se había enfriado. Se agitó a reflujo durante
4 h la mezcla resultante. Se enfrió la mezcla y se filtró para dar
348 mg de producto 3b (48%).
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d,d, J = 9,4, 1,5 Hz,
1H), 7,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,32 (d, J = 0,7 Hz, 1H). Análisis 3b,
(C_{15}H_{14}IN_{3}).
Se preparó el compuesto [^{125}I]18
utilizando reacciones de yododesestannilación con el precursor de
tributilestaño 17. Se añadió peróxido de hidrógeno (50 \muL, 3%
p/v) a una mezcla de 50 \muL del precursor de tributilestaño
correspondiente (1 \mug/\muL EtOH), 50 \muL de HCl 1 N y
[^{125/123}I]NaI (1-5 mCi) en un vial
sellado. Se dejó que la reacción continuara durante 10 min a
temperatura ambiente y se terminó mediante la adición de 100 \muL
de NaHSO_{3} saturado. Se extrajo la mezcla de reacción o bien
directamente (estirilbencenos) con acetato de etilo (3 x 1 mL) o se
extrajo tras la neutralización con disolución saturada de
bicarbonato de sodio (tioflavinas). Los extractos combinados se
evaporaron hasta la sequedad. Para los estirilbencenos, se
disolvieron los residuos en 100 \muL de EtOH y se purificaron
mediante HPLC utilizando una columna en fase inversa (Waters
ubondpad, 3,9 x 300 mm) con un disolvente isocrático del 65% de
acetonitrilo - 35% de ácido trifluoroacético (0,1%) con una
velocidad de flujo de 0,8 mL/min. Se purificaron las tioflavinas en
una columna C4 (Phenomenex Inc., Torrance, CA), se eluyeron con un
disolvente isocrático del 80% de acetonitrilo - 20% de ácido
3,3-dimetilglutárico (5 mM, pH 7,0) con una
velocidad de flujo de 0,8 mL/min. Se recogieron las fracciones
deseadas que contenían el producto, se condensaron y se volvieron a
extraer con acetato de etilo. Se evaporaron hasta la sequedad los
productos añadidos sin vehículo y se volvieron a disolver en EtOH
al 100% (1 \muCi/\muL). El ^{125}I 18 final, con una actividad
específica de 2.200 Ci/mmol y una pureza radioquímica superior al
95%, se almacenó a -20°C hasta 6 semanas para los estudios de
autorradiografía y unión in vitro.
Se midieron los coeficientes de partición
mezclando el [^{125}I]indicador con 3 g de cada uno de
1-octanol y tampón (fosfato 0,1 M, pH 7,4) en un
tubo de ensayo. Se agitó el tubo de ensayo con vórtex durante 3 min
a temperatura ambiente, seguido por centrifugación durante 5 min. Se
contaron dos muestras pesadas (0,5 g cada una) procedentes de las
capas de 1-octanol y tampón en un contador de pozo.
Se determinó el coeficiente de partición calculando la razón de
cpm/g de 1-octanol con respecto a ese tampón. Se
volvieron a dividir las muestras procedentes de la capa de
1-octanol hasta que se obtuvieron valores constantes
de los coeficientes de partición. Se realizó la medición por
triplicado y se repitió tres veces.
Las formas sólidas de los péptidos
\betaA(1-40) y
\betaA(1-42) se adquirieron de Bachem (King
of Prussia, PA). Se llevó a cabo la agregación de los péptidos
disolviendo suavemente el péptido [0,5 mg/mL para
\betaA(1-40) y 0,25 mg/mL para
\betaA(1-42) en una disolución tampón (pH
7,4) que contenía fosfato de sodio 10 mM y EDTA 1 mM. Se incubaron
las disoluciones a 37°C durante 36 - 42 h con agitación suave y
constante. Se llevaron a cabo los estudios de unión en tubos de
vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm según el procedimiento descrito
con algunas modificaciones (Klunk, W. E., et al., Biol.
Psychiatry 35:627 (1994)). Se añadieron a la mezcla las
fibrillas agregadas (10-50 nM en la mezcla final del
ensayo) que contenían 50 mL de radioligandos (0,01 - 0,5 nM) en
EtOH al 40% y EtOH al 10% en un volumen final de 1 mL para los
estudios de saturación. Se definió la unión no específica en
presencia de tioflavina T 2 mM para las tioflavinas. Para los
estudios de inhibición, 1 mL de la mezcla de reacción contenía 40
mL de inhibidores (10^{-5} - 10^{-10} M en EtOH al 10%) y 0,05
nM de radioindicador en EtOH al 40%. Se incubó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h y se separó la radiactividad libre
y unida mediante filtración a vacío a través de filtros Whatman GF/B
utilizando un colector de células Brandel M-24R,
seguido por lavados de 2 x 3 mL de etanol al 10% a temperatura
ambiente. Los filtros que contenían el
^{125}I-ligando unido se contaron en un contador
gamma (Packard 5000) con una eficacia de recuento del 70%. Los
resultados de los experimentos de saturación e inhibición se
sometieron a análisis de regresión no lineal utilizando el software
EBDA52 por el que se calcularon los valores de K_{d} y K_{i}.
Los valores adicionales de K_{i} para los compuestos de la
invención se facilitan en la figura 1A y la figura 1B.
Los valores son la media \pm EEM de tres
experimentos independientes, cada uno por duplicado.
Mientras se les mantenía bajo anestesia con
éter, se inyectaron 0,15 mL de una solución salina que contenía
agentes marcados (5-10 mCi) directamente en la vena
de la cola de ratones ICR (2-3 meses de edad, peso
promedio 20-30 g). Los ratones se sacrificaron
mediante escisión cardíaca en diversos tiempos tras la inyección. Se
extrajeron los órganos de interés y se pesaron, y se contó la
radiactividad con un contador gamma automático (Packard 5000). Se
calculó la dosis en porcentaje por órgano mediante una comparación
de los recuentos del tejido con alícuotas diluidas adecuadamente
del material inyectado. Se calcularon las actividades totales de la
sangre y el músculo con la suposición de que constituían el 7% y el
40% del peso corporal total, respectivamente.
\begin{minipage}{153mm}% de dosis/órgano,
promedio de 3 ratones \pm DE; Los pesos promedio de los órganos
son: sangre, 2 g; músculo, 12 g; hígado, g; cerebro 0,4 g; a partir
de los cuales puede calcularse el valor de % de dosis/g para cada
órgano o tejido.\end{minipage}
*(% de dosis/órgano, promedio de 3 ó 4 ratones
\pm DE)
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula III’:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que
A, B y D son CH o N,
siempre que no más de dos de A, B y D sean
N;
R^{3} es Br, I, F, ^{125}I, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, ^{77}Br, haloalquilo,
Sn(alquilo)_{3} o -L-Ch;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aminoalquilo
C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4},
halo(aril C_{6-12})alquilo,
-L-Ch, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico
de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente O, S o NR^{5} en dicho
anillo, en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
L es un enlace covalente,
-(CH_{2})_{n}- o
-(CH_{2})_{n}-C(O)- en la que
n es 0-5; y
Ch es un ligando tetradentado que puede
complejarse con un metal;
con la condición de que sólo uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} puede ser -L-Ch.
2. Compuesto según la
reivindicación 1, que tiene la fórmula III:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en el que:
R^{3} es Br, I, F, ^{125}I, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, ^{77}Br o
Sn(alquilo)_{3}; y
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aminoalquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
halo(aril C_{6-12})alquilo, o
R^{1} y R^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
tiene opcionalmente O, S o NR^{5} en dicho anillo, en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
3. Compuesto según la
reivindicación 2, en el que R^{3} es ^{125}1, ^{131}I,
^{123}I, ^{18}F, ^{76}Br, o ^{77}Br
4. Compuesto según la
reivindicación 3, en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, o
4-fluorobencilo.
5. Compuesto según la
reivindicación 2, en el que:
R^{3} es ^{123}I o ^{125}I; y
R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
6. Compuesto según la
reivindicación 2, en el que:
R^{3} es Sn(alquilo)_{3};
y
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, o 4-fluorobencilo.
7. Compuesto según la
reivindicación 6, en el que R^{1} y R^{2} son alquilo
C_{1-4}.
8. Compuesto según la
reivindicación 7, en el que R^{1} y R^{2} son metilo.
9. Compuesto según la
reivindicación 1, en el que A y B son CH; y D es N.
10. Compuesto según la reivindicación 1,
en el que A y D son CH; y B es N.
11. Compuesto según la reivindicación 1,
en el que B y D son CH; y A es N.
12. Compuesto según la reivindicación 9,
10 u 11, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
13. Compuesto según la reivindicación
12, en el que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
14. Compuesto según la reivindicación
13, en el que R^{3} es Br, I, F, ^{125}I, ^{131}I, ^{123}I,
^{18}F, ^{76}Br ^{77}Br,
^{18}F/fluoroalquilo(C_{1-5}) o
Sn(alquilo)_{3}.
15. Compuesto según la reivindicación
14, en el que R^{3} es ^{18}F/fluorometilo,
^{18}F/fluoroetilo, ^{18}F/fluoropropilo,
^{18}F/fluorobutilo, o ^{18}F/ fluoropentilo.
16. Compuesto según la reivindicación 9,
10 u 11, en el que R^{3} es L-Ch.
17. Complejo de Tc de un compuesto según
la reivindicación 16, en el que Ch\bulletTc se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
y
y n es
cero.
18. Complejo según la reivindicación 17,
en el que Ch\bulletTc es:
19. Complejo de Tc según la
reivindicación 18, en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
20. Complejo de Tc según la
reivindicación 19, en el que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
21. Composición farmacéutica, que
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 - 5 ó 9 - 20; y
un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
22. Composición diagnóstica para la
obtención de imágenes de depósitos amiloides, que comprende un
compuesto radiomarcado según una cualquiera de las reivindicaciones
3 - 5 ó 14 - 20; y
un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
23. Uso de una composición según la
reivindicación 21 para la fabricación de un medicamento para inhibir
la agregación de la placa amiloide.
24. Uso de una composición según la
reivindicación 22 para la fabricación de un agente para la obtención
de imágenes de los depósitos amiloides.
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