KR102240400B1 - 베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물 - Google Patents

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전종호
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Abstract

본 발명은 수용성의 베타 아밀로이드 검출용 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 수용성의 특성이 우수하여, 베타-아밀로이드 검출을 위한 수용성 제제를 제공할 수 있다. 이에 따라 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드의 검출용 조성물로서 유용할 수 있는 효과가 있다.

Description

베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물{Water soluble compound for detection of beta-amyloid}
본 발명은 베타 아밀로이드 검출용 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 수용성 영상화제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
현대 의학의 발전으로 전 세계 노인인구가 증가하고 있으며, 이에 따라 노인성 질병인 치매환자의 수도 급격히 증가하고 있다. 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태로서, 기억 상실, 인식 및 거동 안정성에 의해 표시되는 진행성 신경변성 장애이다. 그 발병 원인은 아직 명확히 알려지지는 않았으나, 환자들의 사후 뇌조직을 분석한 결과, 신경세포 사이에 베타-아밀로이드(Aβ) 펩티드로 구성된 아밀로이드 플라크(amyloid plaques)와 신경세포 내의 과인산화된 타우 단백질 필라멘트에 의하여 형성된 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangles)의 축적이 보고되었다.
Aβ 펩티드를 포함하는 39개 내지 43개의 아미노산은 더 큰 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid Precursor Protein, APP)에서 유래된다. 아밀로이드 생성 경로에서, Aβ 펩티드는 β- 및 γ-세크레타제의 순차적 단백질 분해에 의해 APP로부터 절단된다. Aβ 펩티드는 가용성 단백질로서 유리되고, 정상의 노화된 뇌에서는 뇌척수액(CSF) 중 낮은 수준으로 검출될 수 있다. 알츠하이머가 진행되는 동안, Aβ 펩티드가 응집하여, 뇌 또는 혈관에서 아밀로이드 침착물을 형성하는 것이 알려졌다. 또한, 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 단백질이 상이한 기관 및/또는 조직에서 비정상적으로 침착되어 질환을 일으키는 아밀로이드증에서 소정의 역할을 하는 것으로도 알려져 있다.
이에 따라 알츠하이머병을 포함하여 아밀로이드 응집물을 정량적 검출하는 것에 의해 진단할 수 있는 질병들의 진단을 위하여, 베타 아밀로이드 응집물에 잘 결합하여 그 존재를 쉽게 나타내는 형광을 가진 화합물들이 많이 연구되어 왔다.
종래 개발된 알츠하이머 진단제는 베타-아밀로이드의 검출을 위한 PET(Positron Emission Tomography, 양전자단층촬영) 영상화제와 광학(Optical imaging) 영상화제가 다수를 차지하고 있다.
알츠하이머 유발 단백질로 알려진 베타-아밀로이드를 검출하는 기술로서, 종래 뇌 영상 기반 기술에서 최근 눈의 망막에서 검출하고자 하는 시도가 계속되고 있다. 예컨대, 미국에서는 망막의 영상화를 통한 알츠하이머의 진단에 대한 임상시험이 진행 중이다.
망막의 영상화를 위해서는 베타-아밀로이드의 진단제를 주사제 형태로 개발하여 혈관 주입하는 것이 가장 효율적이다. 하지만 기존의 베타-아밀로이드 검출용 진단제는 뇌-혈관 장벽(Blood Brain Barrier, BBB)의 투과를 목적으로 디자인 되어, 지용성의 특징을 보유하도록 설계되어 있다. 이러한 특성으로 인해 현재 진단제를 이용하여서는 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드의 검출 및 진단을 위한 수용성 주사제의 제조에 어려움이 있다.
이에 따라, 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드의 검출 및 진단을 위한 수용성 주사제의 제조에 이용할 수 있는 신규한 베타-아밀로이드 진단제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 베타-아밀로이드 검출용 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명은 수용성 주사제에 활용 가능한 베타-아밀로이드 검출용 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물을 이용하여 베타-아밀로이드를 검출하는 방법을 제공하고자 한다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020124218217-pat00001
상기 화학식 1에서,
상기 Y는 S 또는 O이며,
상기 A는 아미노아릴계 화합물 유래의 관능기이며,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C10의 알킬기이며,
상기 x는 1 내지 10의 정수이며,
상기 n 및 m은 각각 독립적으로 0 이상의 정수이며, 상기 n + m ≥ 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 베타-아밀로이드 검출용 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함하는, 베타- 아밀로이드의 검출 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 베타-아밀로이드에 대한 선택적인 결합력이 우수하여, PET-영상화, 광학 영상화, 및/또는 PET-MRI 융합 영상화 방법을 통해서 베타-아밀로이드를 검출하는 효과가 있다. 이에 따라 베타-아밀로이드 검출 및 베타-아밀로이드 과생성으로 인한 질환 진단을 위한 조성물로 유용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 수용성의 특성이 우수하여, 베타-아밀로이드 검출을 위한 수용성 제제를 제공할 수 있다. 이에 따라 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드의 검출용 조성물로서 유용할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 화학 구조의 특징을 모식화한 것이다.
도 2는 일 실시예에 따른 화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5의 흡광도를 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 3은 일 실시예에 따른 화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5의 베타-아밀로이드와의 결합 전, 후의 형광 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 형광신호부 및 형광신호부에 결합된 베타-아밀로이드에 대한 결합부 및 수용성 부여부를 포함하는 것을 구조적 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 수용성 부여부를 포함함으로써 수용성 조성물로 제제화될 때 조성물의 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 이를 이용한 수용성 조성물은 망막 영상화제로 이용될 수 있는 특징을 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020124218217-pat00002
상기 화학식 1에서,
상기 Y는 S 또는 O이며,
상기 A는 아미노아릴계 화합물 유래의 관능기이며,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C10의 알킬기이며,
상기 x는 1 내지 10의 정수이며,
상기 n 및 m은 각각 독립적으로 0 이상의 정수이며, 상기 n + m ≥ 1이다.
일 실시예에서, 상기 Y는 S이다.
다른 실시예에서, 상기 Y는 O이다.
일 실시예에서, 상기 아미노아릴계 화합물은 아닐린(aniline), 페닐피페라진(phenylpiperazine) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
구체적으로, 상기 아미노아릴계 화합물은 N-치환된 아닐린 또는 N,N-치환된 아닐린 일 수 있다. 이때, 상기 아닐린의 N-위치의 치환기는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄, 분기쇄 및 환상의 포화 지방족 탄화수소기 및 C1 내지 C6의 불포화 지방족 탄화수소기 중에서 선택되는 것일 수 있으며, 예를 들어 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥사디에닐, iso-프로페닐, iso-헥세닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐, 에티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐, iso-헥시닐, 시클로헥시닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 중에서 선택되는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 아미노아릴계 화합물은 N-메틸아닐린 또는 N,N-디메틸아닐린일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C10의 알킬기일 수 있다.
구체적으로, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C8의 알킬기 또는 C1 내지 C3의 알킬기일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 R1 및 R2는 메틸기일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 x는 1 내지 9의 정수, 1 내지 8의 정수, 1 내지 7의 정수, 1 내지 6의 정수, 1 내지 5의 정수, 2 내지 6의 정수 또는 3 내지 5의 정수일 수 있다.
구체적으로, 상기 x는 4일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 0 이상 10 이하의 정수일 수 있다.
구체적으로, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 0 이상 9 이하의 정수, 0 이상 8 이하의 정수, 0 이상 7 이하의 정수, 0 이상 6 이하의 정수, 0 이상 5 이하의 정수, 0 이상 4 이하의 정수, 0 이상 3 이하의 정수 또는 0 이상 2 이하의 정수일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 n + m ≥ 1을 만족하는 범위 내에서, 각각 독립적으로 상기 n은 0 또는 1의 정수이고, 상기 m은 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따라 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로 들 수 있는 화합물의 화학구조식을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
화합물 화학구조식
1 [화학식 2]
Figure 112020124218217-pat00003

(E)-4-(2-(4-(dimethylamino)styryl)-1,1-dimethyl-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
2 [화학식 3]
Figure 112020124218217-pat00004

(E)-4-(2-(2-(5-(4-(dimethylamino)phenyl)thiophen-2-yl)vinyl)-1,1-dimethyl-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
3 [화학식 4]
Figure 112020124218217-pat00005

(E)-4-(2-(2-(5'-(4-(dimethylamino)phenyl)-[2,2'-bithiophen]-5-yl)vinyl)-1,1-dimethyl-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
4 [화학식 5]
Figure 112020124218217-pat00006

(E)-4-(1,1-dimethyl-2-(4-(piperazin-1-yl)styryl)-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
5 [화학식 6]
Figure 112020124218217-pat00007

(E)-4-(1,1-dimethyl-2-(2-(5-(4-(methylamino)phenyl)thiophen-2-yl)vinyl)-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
6 [화학식 7]
Figure 112020124218217-pat00008

(E)-4-(1,1-dimethyl-2-(2-(5'-(4-(methylamino)phenyl)-[2,2'-bithiophen]-5-yl)vinyl)-1H-benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다니카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 베타-아밀로이드 검출용 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 상기 "베타-아밀로이드"는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로서 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36-43개의 아미노산 펩타이드를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 상기 "베타-아밀로이드 플라크"는 다양한 불용성 섬유상 단백질이 환자의 조직에 침착된 응집상태를 일컫는 것으로, 베타-아밀로이드 플라크는 아밀로이드 단백질이 응집하여 형성된 응집체(aggregate) 및/또는 아밀로이드 단백질의 추가적인 조합에 의하여 형성되는 아밀로이드 침착물(deposit)을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 상기 "베타-아밀로이드 플라크 검출" 또는 "베타-아밀로이드 플라크 과생성에 의한 질환 진단"은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시된느 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 베타-아밀로이드 및/또는 베타-아밀로이드 플라크 간의 결합에 의하여 이루어지며, 여기서 '결합'은 공유 결합, 이온 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 착화합물 결합 등과 같은 화학적 상호작용을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 상기 "베타-아밀로이드 플라크 과생성에 의한 질환"은 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드증, 더치(Dutch)형 아밀로이드증, 봉입체 근염, 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드 심근병증, 전신성 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 스크라피, 크로이츠 펠트-야콥병, 쿠루병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 갑상선 수질 암종, 근육쇠약병, 랑게르한스섬 Ⅱ형 당뇨병 등을 들 수 있다.
일 실시예에서, 상기 "검출용 조성물"은 PET 영상화제, 생체에서 생성된 가시광선 내지 근적외선 영역의 빛을 영상신호로 이용하는 광학 영상화제 및 PET-MRI 융합 영상화제 등의 영상화제로 제제화되어서, PET 영상화 방법, 광학 영상화 방법 또는 PET-MRI 융합 영상화 방법에 사용되는 것일 수 있다. 상기 조성물의 제제화 시, 상기 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 검출용 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 제제화할 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제 등을 사용하여 조제될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물은 수용성을 나타내므로, 상기 조성물은 용매로서 물을 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 조성물은 수용성 주사제로 제제화되는 것일 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 베타-아밀로이드의 검출 방법은, 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함하는 베타-아밀로이드의 PET 영상화 검출방법을 제공한다.
다른 실시예에서, 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함하는 베타-아밀로이드의 광학 영상화 검출방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함하는 베타-아밀로이드의 PET-MRI 융합 영상화 검출방법을 제공한다.
여기서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 베타-아밀로이드 및/또는 베타-아밀로이드 플라크에 대하여 높은 결합 친화성을 나타내어 특이적 결합을 형성한다.
상기 조성물을 대상체에 투여하는 단계는, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 검출 가능한 양을 조직 또는 대상체 내에 도입됨으로써 이루어질 수 있다. 상기 조직 또는 대상체 내로의 도입은 당업자에게 공지된 방법으로 조직 또는 대상체에 투여된다.
용어 "조직"은 대상체 신체의 일부를 의미한다. 조직의 예로는 망막, 혈관, 뇌, 심장, 간 및 동맥을 들 수 있다. "검출 가능한 양"은 선택된 검출 방법에 의해 검출되는데 필요한 조성물의 양이다. 검출되기 위해 환자 내로 도입되는 조성물의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 조성물 중의 유효 성분이 선택된 검출 방법에 의해 검출될 때까지 조성물의 양을 증가시키며 대상체에 투여할 수 있다. 용어 "대상체"는 인간 또는 기타 동물을 의미한다. 당업자는 본 발명에 따른 화합물이 아밀로이드 응집물과 결합하기 위한 필요한 시간은 상기 조성물을 검출 가능한 양으로 대상체에 도입한 뒤, 투여 후 다양한 시점에 표지물을 검출함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 검출용 조성물의 대상체 내의 투여는, 전신 또는 국소 투여 경로에 의해 이루어 질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구적, 직장내, 비경구적 (정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (분말, 연고 또는 점적) 또는 볼내 또는 비내 스프레이로 투여될 수 있다. 조성물은 신체를 통해 이동할 수 있도록 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 관심있는 특정 장기 또는 조직에 투여될 수 있다.
상기 검출용 조성물의 투여에 의해 생성되는 베타-아밀로이드 응집물의 검출 방법에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 검출 가능한 양으로 대상체 내에 도입하고, 화합물이 아밀로이드 응집물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 후, 형광 표지물을 대상체 내에서 비침습적으로 검출할 수 있다. 또한, 조직 샘플을 대상체로부터 분리하여 상기 조성물을 조직 샘플 내에 도입하고 조성물 중의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아밀로이드 응집물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 뒤, 형광 표지물을 검출할 수 있다.
본 발명에 따른 검출용 조성물을 이용하면, 최근 개발되고 있는 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드의 검출에 유용한 효과를 나타낼 수 있다. 이로써, 망막 영상화에 의한 베타-아밀로이드 플라크 과생성에 의한 질환의 진단과 치료, 특히 알츠하이머의 조기 진단과 이의 모니터링에 중요한 수단을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 도면과 실시예를 들어 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1. 화합물 1의 합성
화합물 1: ( E )-3-(2-(4-(디메틸아미노)스티릴)-1,1-디메틸-1 H -벤조[ e ]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트
{( E )-3-(2-4-(dimethylamino)styryl)-1,1-dimethyl-1 H -benzo[ e ]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate}
Figure 112020124218217-pat00009
화합물 1의 합성을 위해 화합물 7 (43 mg, 0.289 mmol)과 화합물 8 (100 mg, 0.289 mmol)을 부탄올(butanol)에 용해시키고, 24 시간동안 130 ℃에서 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 후 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1) 분리하여 화합물 1을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4, δ, ppm): 1.80-1.83 (2H, m), 1.93-1.96 (8H, m), 2.51-2.52 (2H, m), 3.13 (6H, s), 4.60-4.63 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 15.5 Hz).
실시예 2. 화합물 2 및 화합물 3의 합성
화합물 2: ( E )-4-(2-(2-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)티오펜-2-일)비닐)-1,1-디메틸-1 H -벤조[ e ]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트 {( E )-4-(2-(2-(5-(4-(dimethylamino)phenyl)thiophen-2-yl)vinyl)-1,1-dimethyl-1 H -benzo[ e ]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate}
화합물 3: ( E )-4-(2-(2-(5'-(4-(디메틸아미노)페닐)-[2,2'-비티오펜]-5-일)비닐)-1,1-디메틸-1 H -벤조[ e ]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트
{( E )-4-(2-(2-(5'-(4-(dimethylamino)phenyl)-[2,2'-bithiophen]-5-yl)vinyl)-1,1-dimethyl-1 H -benzo[ e ]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate }
Figure 112020124218217-pat00010
화합물 11 (167 mg, 0.7 mmol)과 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해하였다. 화합물 9 또는 10 (0.7 mmol)을 EtOH (8 mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 첨가를 하였다. 그리고 2 M K2CO3 (2 mL)을 첨가하고 5 시간동안 120 ℃에서 환류 후 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 혼합물은 크로마토그래피(Hexane:Ethyl acetate = 4:1)로 분리하여 화합물 12 또는 13을 합성하였다.
화합물 12 또는 13 (0.289 mmol)과 화합물 8 (100 mg, 0.289 mmol)을 부탄올에 용해시키고 24 시간동안 130 ℃에서 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 후 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1)로 분리하여 화합물 2 또는 3을 합성하였다.
화합물 2: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4, δ, ppm): 2.04-20.9 (8H, m), 2.18-2.19 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.06 (6H, s), 4.64-4.67 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.63 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.70-7.76 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 15.5 Hz)
화합물 3: 1H NMR
화합물 3: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.81-1.84 (2H, m), 2.0-2.01(8H, m), 2.54-2.57 (2H, m), 2.97 (6H, s), 4.72-4.75 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.9 Hz) 7.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.26 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 15.7 Hz)
실시예 3. 화합물 4의 합성
화합물 4: ( E )-4-(1,1-디메틸-2-(4-(피페라진-1-일)스티릴)-1 H -벤조[e]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트
{( E )-4-(1,1-dimethyl-2-(4-(piperazin-1-yl)styryl)-1 H -benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate}
Figure 112020124218217-pat00011
화합물 14 (84 mg, 0.289 mmol)와 화합물 8(100 mg, 0.289 mmol)을 부탄올에 용해시키고 24 시간동안 130 ℃에서 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 후 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1)로 분리하여 화합물 15을 합성하였다. 화합물 15를 CH2Cl2에 용해시키고 TFA를 첨가 후 상온에서 12시간 교반하여 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4, δ, ppm): 1.82-1.83 (2H, m), 1.97-1.99 (8H, m), 2.53-2.54 (2H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 3.69-3.71 (2H, m), 4.69-4.72 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15-8.22 (4H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 15.5 Hz).
실시예 4. 화합물 5 및 화합물 6의 합성
화합물 5: ( E )-4-(1,1-디메틸-2-(2-(5-(4-(메틸아미노)페닐)티오펜-2-일)비닐)-1 H -벤조[e]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트
{( E )-4-(1,1-dimethyl-2-(2-(5-(4-(methylamino)phenyl)thiophen-2-yl)vinyl)-1 H -benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate}
화합물 6: ( E )-4-(1,1-디메틸-2-(2-(5'-(4-(메틸아미노)페닐)-[2,2'-비티오펜]-5-일)비닐)-1 H -벤조[e]인돌-3-리움-3-일)부탄-1-설포네이트
{( E )-4-(1,1-dimethyl-2-(2-(5'-(4-(methylamino)phenyl)-[2,2'-bithiophen]-5-yl)vinyl)-1 H -benzo[e]indol-3-ium-3-yl)butane-1-sulfonate}
Figure 112020124218217-pat00012
화합물 16 (1 g, 5.43 mmol)을 THF에 용해시키고 Boc anhydride(2.36 g, 10.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12시간 환류 후 감압 하에서 농축하였다. 혼합물은 크로마토그래피(Hexane:Ethyl acetate = 9:1)로 분리하여 화합물 17을 합성하였다.
화합물 17 (200 mg, 0.7 mmol)과 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해하였다. 화합물 9, 10 (0.7 mmol)을 EtOH (8 mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 첨가를 하였다. 그리고 2 M K2CO3 (2 mL)을 첨가하고 5 시간동안 120 ℃에서 환류 후 감압 하에서 농축하였다. 형성된 혼합물은 크로마토그래피 (Hexane:Ethyl acetate = 4:1)로 분리하여 화합물 18 또는 19를 합성하였다.
화합물 18 또는 화합물 19 (0.289 mmol)와 화합물 8 (100 mg, 0.289 mmol)을 부탄올에 용해시키고 24 시간동안 130 ℃에서 환류 하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 후 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1)로 분리하여 화합물 20 또는 화합물 21을 합성하였다. 화합물 20 또는 화합물 21을 CH2Cl2에 용해시키고 TFA를 첨가 후 상온에서 12시간 교반하여 화합물 5 또는 6을 수득하였다.
화합물 5: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4, δ, ppm): 2.01-2.05 (8H, m), 2.16-2.19 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.64-4.67 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71-7.76 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 15.5 Hz)
화합물 6: 1H NMR
화합물 6: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.81-1.83 (2H, m), 2.0-2.01(8H, m), 2.54-2.57 (2H, m), 2.96 (3H, s), 4.71-4.73 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.9 Hz) 7.52 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.78-7.80 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24-8.27 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 15.7 Hz)
실험예 1. 화합물의 흡광도 측정
본 발명에 따른 화합물 1, 2, 4 및 5의 최대 여기(Excitation) 및 방출(emission) 파장 λmax를 SpectraMax M2(Molecular Devices)로 측정하였다. PBS 버퍼용액에 상기 방법에 의해 제조한 10 μM의 Ab42 피브릴, 5μM 의 각각의 화합물을 최종 농도로 사용하였다. 일반적으로 여기 λmax 는 고정된 첫 방출을 스캐닝하는 것에 의해 결정되고, 방출 λmax는 고정된 λem로 여기 스펙트럼을 스캐닝하는 것에 의해 결정된다.
상기에서 합성한 화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5 각각의 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
실험예 2. 베타-아밀로이드 결합 후 활성 평가
상기에서 합성한 화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5 각각에 대하여 베타-아밀로이드와의 결합 전, 후의 활성을 평가하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
또한, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5 각각에 대한 베타-아밀로이드와의 결합 전, 후의 흡수 파장을 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 베타-아밀로이드와의 결합 시 형광 세기가 현저히 증가하는 것으로 확인되었다. 특히, Aβ 펩티드에 대한 형광 반응성과 관련하여, 화합물 1, 2, 4 및 5의 FAβ/F0 수치가 각각 4.3, 11.6, 3.1, 9.6로 높은 형광특성을 가지는 것으로 나타났다(하기 표 2 참고).
또한, 도 3을 통해, 본 발명에 따른 화합물이 아밀로이드 플라크와 결합 전 후의 방출 파장이 확연한 차이가 있음을 확인하였다.
형광특성 화합물 1 화합물 2 화합물 4 화합물 5
λex(nm) 560 nm 805 nm 570 nm 575 nm
λem (nm) 620 nm 765 nm 620 nm 760 nm
베타-아밀로이드 결합 후 형광 세기 변화 (배) 4.3 11.6 3.1 9.6

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021032171348-pat00013

    상기 화학식 1에서,
    상기 Y는 S 또는 O이며,
    상기 A는
    Figure 112021032171348-pat00023
    ,
    Figure 112021032171348-pat00024
    또는
    Figure 112021032171348-pat00025
    이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 알킬기이며,
    상기 x는 3 내지 5의 정수이며,
    상기 n은 0 또는 1이고, 상기 m은 0, 1 또는 2이며, 상기 n + m ≥ 1이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 메틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 x는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 2]
    Figure 112020124218217-pat00014
  8. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 3]
    Figure 112020124218217-pat00015
  9. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 4]
    Figure 112020124218217-pat00016
  10. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 5]
    Figure 112020124218217-pat00017
  11. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 6]
    Figure 112020124218217-pat00018
  12. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 7]
    Figure 112020124218217-pat00019
  13. 청구항 1, 청구항 5 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 베타-아밀로이드 검출용 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 조성물은 용매로서 물을 포함하는 것인, 베타-아밀로이드 검출용 조성물.
  15. 청구항 13에 있어서,
    PET 영상화 방법, 광학 영상화 방법 또는 PET-MRI 융합 영상화 방법에 사용되는 것인, 베타-아밀로이드 검출용 조성물.
  16. 베타-아밀로이드를 포함하는 시료에 청구항 1, 청구항 5 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계; 및 베타-아밀로이드에 대한 형광 신호를 측정하는 단계;를 포함하는, 베타-아밀로이드의 검출 방법.
  17. 청구항 16에 있어서,
    베타-아밀로이드 플라크 과생성에 의한 질환의 진단을 위한 정보를 제공하기 위한 것인, 베타-아밀로이드의 검출 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 베타-아밀로이드 플라크 과생성에 의한 질환은, 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드 맥관벽증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드증, 더치(Dutch)형 아밀로이드증, 봉입체 근염, 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드 심근병증, 전신성 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 스크라피, 크로이츠 펠트-야콥병, 쿠루병, 게르스트만-스트라우슬러샤잉커 증후군, 갑상선 수질 암종, 근육쇠약병 및 랑게르한스섬 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것인, 베타-아밀로이드의 검출 방법.
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