BRPI0406801B1

BRPI0406801B1 - Derivados de tieno-pirimidinodiona e uso dos mesmos na modulação de doenças autoimunes

Info

Publication number: BRPI0406801B1
Application number: BRPI0406801-7A
Authority: BR
Inventors: David Guile Simon
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-01-17
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2018-04-03
Also published as: US20080214579A1; BRPI0406801B8; HK1081959A1; ATE335748T1; CA2512441A1; PL378222A1; NO20053826L; IS7965A; RU2331647C2; KR101107486B1; PL214682B1; AU2004206012B2; EP1587812B1; BRPI0406801A; IS2376B; US7384951B2; US20060052400A1; IL169370A; DE602004001857T2; KR20110125256A

Abstract

"derivados de tieno-pirimidinodiona e uso dos mesmos na modulação de doenças autoimunes". a presente invenção se refere a derivados de tieno-pirimidinodiona de fórmula (1): em que r^ 1^ e r^ 2^ independentemente entre si, representam um grupo c~ 1-6~alquila, c~ 3-6~alquenila, c~ 3-5~cicloalquil-c~ 1-3~alquila ou c~ 3-6~cicloalquila; cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; r^ 3^ é um grupo- co-g ou so~ 2~-g, onde g é um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio e um segundo heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre adjacente ao nitrogênio; o anel sendo substituído por pelo menos um grupo conforme definido no relatório descritivo; q é cr^ 4^r^ 5^, onde r^ 4^ é hidrogênio, flúor ou c~ 1-6~ alquila e r^ 5^ é hidrogênio, flúor ou hidróxi; e ar é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros, em que até 4 átomos do anel podem ser heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos definidos no presente relatório descritivo; assim como sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. são também descritos processos para a preparação de tais compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso em procedimentos de terapia, particularmente, na terapia de imunossupressão.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE TIENO-PIRIMIDINODIONA E USO DOS MESMOS NA MODULAÇÃO DE DOENÇAS AUTOIMUNES (51) Int.CI.: C07D 513/04; A61K 31/519; A61P 37/02 (30) Prioridade Unionista: 17/01/2003 SE 0300119-5 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB (72) Inventor(es): GUILE, SIMON, DAVID >

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DERIVADOS DE TIENO-PIRIMIDINODIONA E USO DOS MESMOS NA MODULAÇÃO DE DOENÇAS AUTOIMUNES.

A presente invenção se refere a derivados de tieno-pirimidinodiona, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso em procedimentos de terapia. A invenção também se refere ao uso de tais compostos na modulação de doenças autoimunes.

As células T desempenham um importante papel na resposta imune, entretanto, nas doenças autoimunes, as células T são apropriadamente ativadas contra particulares tecidos e se proliferam, por exemplo, causando inflamação associada à artrite reumatóide. A inibição da proliferação das células T é benéfica na modulação de doenças autoimunes. A presente invenção se refere a compostos que são benéficos na modulação de doenças autoimunes.

De acordo com a presente invenção, se proporciona um composto de fórmula (1) :

Ar (1) em que;

- R¹ e R², independentemente entre si, representam um grupo

Ci-6 alquila, C3-6 alquenila, C₃-5CÍcloalquil-Ci-.₃alquila ou C₃-6 cicloalquila; cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;

►

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*	•	•	•	•	•	♦ ·'

- R³ é um grupo CO-G ou SCb-G, onde G é um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio e um segundo heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre adjacente ao nitrogênio; o anel sendo substituído por pelo menos um grupo selecionado de halogênio ou Ci-₄ alquila (que pode ser opcionaimente substituído por até cinco átomos de halogênio), e opcionalmente substituído posteriormente por até 4 grupos, independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C1-4 alquila (que pode ser opcionalmente substituído por até cinco átomos de halogênio);

- G é CFGR⁵, onde R⁴ é hidrogênio, flúor ou Ch-g alquila e R⁵é hidrogênio, flúor ou hidróxi;

- Ar é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros, em que até 4 átomos do anel podem ser heteroátomos, índependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes índependentemente selecionados de C1-4 alquila (opcionaimente substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, Ci-4alcóxi“Ci-₄alquila, Ci_₄alquiltio, Cú^alcóxicarbonila, C2-4 alcanoíla, oxo, tioxo, ciano, -N(R⁶)R⁷, - (CH2) PN (R⁸) R⁹, hidróxi, Ci-4 alquilssulfonila, Ci-₄ alquilssulfinila, carbamoíla, Ci_₄ alquilcarbamoíla, di(Ci^alquil)carbamoíla, carbóxi,

SO₂N(R°)R⁷;

- adicionalmente, Ar pode ser um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionaimente substituído, contendo até 4 heteroátomos índependentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionaimente ►

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substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ci_₄ alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi), Ci_₄ alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, Ci_₄ alcóxi-Ci-₄ alquila, Ci_₄ alquiltio, C_L_₄ alcoxicarbonila, C₂-₄ alcanoíia, oxo, tíoxo, nitro, ciano, -N(R°)R', - (CH₂) _PN (R⁸) R⁹, hidróxi,

Ci_4 alquílssulfonila, Ci_₄ alquilssulfinila, carbamoíla, Ci_₄alquilcarbamoíla, di (Ci_₄alquil) carbamoíla, carbóxi e SO₂N(R⁶)R⁷;

- p é 1, 2, 3 ou 4;

- R^ü e R⁷, independentemente entre si, representam um átomo de hidrogênio, um grupo CV₄ alcanoíia ou Ci-₄ alquila ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros; e

- R⁸ e R⁹, independentemente entre si, representam um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_₄ alcanoíia ou Ci_₄ alquila ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros;

e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os grupos alquila, caso tomados individualmente ou como parte de outro grupo, podem ser de cadeia reta ou ramificada. Geralmente, tais grupos podem conter de 1 a 6, adequadamente, de 1 a 4 átomos de carbono.

Exemplos de grupos haloalquila incluem os grupos halo-Ci-₄alquila, tais como, cloro- ou fluorometila. Exemplos de grupos dihaloalquila incluem os grupos dihaloCi_₄alquila, tais como, difluoro- ou diclorometila. Exemplos ·►

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de grupos trihaloalquila incluem os grupos de trihaloCi-₄alquila, tal como, trifluorometila.

Deverá ser entendido que um composto de fórmuia (1) ou um sal do mesmo poderá exibir o fenômeno do tautomerismo e que os desenhos dentro dessa especificação representam apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Deverá ser entendido que a invenção abrange quaisquer formas tautoméricas.

Certos compostos de fórmula (1) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Deverá ser entendido que a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (1) e misturas dos mesmos, incluindo os racematos. Estes também constituem um aspecto da presente invenção.

Preferencialmente, R é Ci_₆ alquila ou C₃_₆ cicloalquila. Mais preferencialmente, IV é etila, propila, butila ou ciclopropila. Mais preferencialmente, R¹ é etila, isobutila, isopropila ou ciclopropila.

Preferencialmente, R^z é Ci._₆ alquila, tal como, etila ou metila, mais preferencialmente, R² é metila.

Adequadamente, G no grupo representa um anel de 5 membros contendo um átomo de oxigênio, tal como, um anel de isoxazolidinila. Preferencialmente, o anel G é substituído por um grupo Ci_₄ alquila, tal como, metila.

Numa modalidade particular, o anel G é substituído por um grupo Ci_4 alquila, tal como, metila e por pelo menos um adicional substituinte, selecionado de halogênio, hidroxila e Ci_4 alquila (que pode ser opcionalmente substituído por até cinco átomos de halogênio) . Em particular, o anel G é

5/93 substituído por um grupo C1-4 alquila e um grupo hidróxi, preferencialmente, o anel G é substituído por metila e um substituinte hidróxi. Um substituinte hidroxila não pode ser fixado a um átomo de carbono do anel que está ligado a um heteroátomo do anel.

grupo G é preferencialmente ligado ao grupo CO ou SO? através do seu átomo de nitrogênio do anel. Exemplos particulares do grupo G incluem o composto de 4-hidróxi-4metil-isoxazolidin-2-ila.

Preferencialmente, R^J é um grupo CO-G conforme definido acima, em que o anel G está ligado através de um átomo de nitrogênio. Mais preferencialmente, R³ é um grupo CO-G, onde G é um anel de 5 membros, conforme descrito acima.

Mais preferencialmente, R^J é 4-hidróxi-4-metilisoxazolidin-2-il-carbonila.

Adequadamente, Q é CR⁵R^b, onde R° é hidrogênio, C1-6 alquila e R^c é hidrogênio. Preferencialmente, Q é CH₂.

Exemplos de sistemas de anel aromático mono- ou bicíclico de 5-10 membros para Ar incluem, tienila, furanila, pirrolila, pirrolopiridino, imidazolila, piridila, pirazinila, pirimidila, piridazinila, triazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila e quinolila. Exemplos particulares incluem os anéis de tienila, pirazolila, tiazolila ou triazolila, qualquer um destes podendo ser opcionalmente substituído.

Um adicional exemplo de Ar é fenila, que pode ser opcionalmente substituído, conforme descrito acima.

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Quando Ar for um sistema de anel aromático bicíclico, exemplos particulares incluem um anel de benzotriazol, pirrolo[2,3-b]piridina, anel de quinolina ou anel de imidazopiridinila e, em particular, um anel de benzotriazol, pirrolo[2,3-b]pirídina ou um anel de quinolina.

Adequadamente, Ar é um anel aromático de 5 membros contendo dois heteroátomos opcionalmente substituídos, conforme definido acima ou Ar é um anel bicíclico de 9 ou 10 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos e opcionalmente substituído conforme definido acima. Preferencialmente, Ar é um anel aromático de 5 membros, contendo dois heteroátomos opcionalmente substituídos, conforme definido acima.

Particulares . substituintes para o grupo Ar incluem um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila ou um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo até 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que podem ser opcionalmente substituídos, conforme descrito acima, mas, em particular, podem ser substituídos por oxo.

Por exemplo, Ar pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de metila, cloro, bromo, fluoro, trifluorometila, pirimidinila (tal como, 2-pirimidinila) , piridila (tal como, 2-piridila ou 4-piridila) ou fenila.

Numa modalidade particular, Ar é um anel de tienila, pirazol ou tiazol, cada qual substituído por dois

7/93 · · · ···♦♦········ ou três substituintes selecionados de alquila, halogênio, trifluorometila e/ou também substituídos por um grupo 2pirímidinila ou 2-piridila.

Um particular exemplo de Ar é um anel de pirazol opcíonalmente substituído. Preferencialmente, Ar é um anel de pirazol substituído.

Por exemplo, Ar é adequadamente um grupo de subfórmula (i):

Ví

N í

R (i)

- onde R¹⁰ e R^±x são independentemente selecionados dentre H, Ci^e alquila ou halo-Ci-e alquila e R¹^ é selecionado de H, Ci_6 alquila ou halo-Ci-c alquila ou um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros, em que até 3 átomos do anel· podem ser heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, cujo anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1.-4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi),

C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, Ci_₄ alcóxi-Ci_₄ alquila, Ci_₄ alquiltio, C1-4 alcoxicarbonila, C₂-₄ alcanoíla, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R⁶)R⁷, - (CH2) pN (R⁸) R\ hidróxi, Ci-4 alquilssulfonila, Ci-₄ alquilssulfinila, carbamoíla, Ci_₄ alquilcarbamoíla, di(Ci_ ₄alquil) carbamoíla, carbóxi ou SO₂N(R⁶)R⁷; onde R⁶, R⁷, R⁸, R^?e p são como definido acima.

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Os substituintes R¹⁰ e R^u são selecionados de H ou Ci -3 alquila, tal como, metila. Particularmente, ambos R^lue R^xl representam Ci-₃ alquila, tal como, metila.

Adequadamente, R¹^ é selecionado de H, C1-3 alquila (tal como, metila) ou um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros, em que até 3 átomos do anel podem ser heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, opcionalmente substituídos por oxo. Quando R~ for um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros, exemplos particulares de tais sistemas são fenila, piridila (tal como, 2-piridila ou 4-piridila), pirimidinila (tal como, 2pirimidinila) ou tiazolila (tal como, 2-tiazolila).

Preferencialmente, R¹ representa H, piridila ou pirimidinila e, mais preferencialmente, piridila ou pirimidinila.

Numa modalidade da invenção, R^ é um anel de pirazol substituído por alquila, tal como, Ci_₅ alquila ou halo-Ci-salquila, tal como um substituinte de trifluorometila e/ou também substituído por um grupo 2pirimidinila ou 2-piridila.

Ouando R⁶ e R⁷ e R⁸ e R⁹ formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, exemplos de anéis adequados incluem morfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina.

Os compostos preferidos de fórmula (I) incluem:

(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol“4-il)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2, 4-dioxo-tieno[2,3-d] pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,49/93

tetraidro-3-metil-l-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

l-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil]-5[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-35 metil-tieno[2, 3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-2-[[6-[{1H-1,2, 3-Benzotriazol-l-il)metil}-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

(S)-2-[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]10 1,2,3,4-tetraidro-l-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]~4-metil-4-isoxazolidinol;

5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(2-metilpropil)-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H, 3H)-diona;

- (4S)-4-metil-2-[[1,2,3,4-tetraidro-3-metil-2,4-dioxo-lpropil-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

(4S) -2- [ [6- [ (2,4-Dicloro-5-tiazolil)metilJ-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]20 pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- (4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2, 3,4-tetraidro-3metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

5-[ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-325 metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)diona;

- 6-[[3,5-Dimetil-l-(2-piridinil)-lH-pirazol-4-il]metil]-5[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-310/93

metil-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2, 4(ΙΗ,3H) diona;

5-[[ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil·)-6-[lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ, 3H)-diona;

(4S)-2-[C6-[[3,5-Dimetil-l-(4-piridinil)-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol;

(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-l-(2-pirimidinil)-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol;

5-[[ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona;

6-[ (8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5{[(4S)-4-hidróxi-4metil-isoxazolidin-2-il]carbonil}-l-isopropil-3-metiltieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona;

5-[[ (4S)-4-Hidróxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-1isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbenzii)-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona;

- 5-[ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridini1)-2-tienil)metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona;

6-[(1,3-Dimetil-lH-5-pirazolil)-metil]-5-[[<4S)-4hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(1metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona;

- 6- [ (3,5-Dimetil-4-isotiazolil)-metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi11/93

4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(1-metiletil)tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

5- [ [ (4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metii-1-(1-metiletil)-6- [[1-(2-tiazolii)-lH-pirazoi-45 íl]metil-tieno[2,3-d]-pirimidino-2, 4(1H,3H)-diona;

6- [ (4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2isoxazolidinillcarbonil]-3-metil-l-(1-metiletil)-tieno[2,3d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

5- [ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-310 metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metil]-5-[[(4S)-4hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(1metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H, 3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-isoxazolidin-2-il}carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenii]metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

(4S)-4-Metil-2-[[-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-6-[[5-metil-l-(2-pirimidinil)-320 (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol;

(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-l-(2-pirimidinil)-lH-pirazol-4il]metil1-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxotieno-[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-425 isoxazolidinol;

(4S)—2-[[6-[[1-(2,3-Diidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l(1-metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]-pirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

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• · · * · · · · 9

5- [ [ (4R) -4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil]-tieno-[2, 3-d]-pirimidino-2, 4(1H,3H)diona;

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os sais para uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser de utilidade na produção dos compostos de fórmula (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção, podem, por exemplo, incluir os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (I), conforme aqui anteriormente definido, que são suficientemente básicos para formação de tais sais. Estes sais de adição de ácido incluem, por exemplo, os sais formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que produzem ânions farmaceuticamente aceitáveis, tais como, com halogenetos de hidrogênio (especialmente, ácido clorídrico ou bromídrico, dos quais o ácido clorídrico é particularmente preferido) ou com ácido sulfúrico ou fosfórico ou com ácido trifluoroacético, cítrico ou maléico. Os sais adequados incluem os cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrogênio, alquilssulfonatos, arilssulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, sucinatos, lactatos e tartratos. Além disso, quando os compostos de fórmula (I) forem suficientemente acídicos, poderão ser formados os sais farmaceuticamente aceitáveis com uma base inorgânica ou orgânica, que produz um cátion farmaceuticamente aceitável. Tais sais com bases inorgânicas ou orgânicas

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• · · incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou, por exemplo, um sal com metiiamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris(2-hidróxietil)amina.

Os sais preferidos incluem um sal de adição de ácido, tal corão, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato ou um sal de metal alcalino, tal como, um sal de sódio ou potássio.

Os compostos da invenção podem ser preparados por meio de rotas análogas àquelas conhecidas na técnica. Exemplos particulares são apresentados abaixo.

Em um adicional aspecto, a invenção proporciona um processo para preparação de um composto de fórmula (I) , cujo processo compreende:

a) quando IU for um grupo COG, reagir um composto de fórmula (10):

com G-H;

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b) quando Q for metileno, reagir um composto de fórmula (11) :

R2

R³

D

CH₂L

O' M

I

R¹ (Π) com um composto de fórmula Ar-H;

c) quando Q for metileno, reduzir um composto de fórmula (12) :

(12)

d) reagir um composto de fórmulas (11) ou (13) para formar Ar, através de sintese do anel principal:

(13)

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e) reagir um composto de fórmula (14) com R^l-L²:

ou

f) quando R^J for SO₂G, reagir um composto de fórmula (15) :

(15) com um composto G-H;

(14) onde L^â, L, L¹ e L^z são grupos de saída e R¹, R², R³, G, Q e 10 Ar são como definido acima ou são derivados protegidos do mesmo e, opcionalmente, após as etapas (a) , (b) , (c) , (d) ,

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• · · ·· • · · · · • · · · * (e) ou (f) , converter o composto de fórmula (1) em um adicional composto de fórmula (1) e/ou formar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em particular, no composto de fórmula (15), Q é metileno.

Adequados grupos de saída para L^a, L, L¹ e L se tornam evidentes para um químico especialista na técnica, dependendo da natureza da reação conduzida. Exemplos de grupos de saída podem incluir halogênios, tais como, cloro, bromo ou iodo, grupos de anidridos, tal como, anidrido acético, ésteres, tais como, mesilato ou tosilato e grupos hidróxi.

A reação mostrada entre um composto de fórmula (10) e o composto G-H, onde G representa um átomo de nitrogênio fixado ao átomo de hidrogênio, é convenientemente realizada sob condições reacionais formadoras de ligação de amida, em cujo caso, L^â é hidróxi, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento, tal como, dicicloexilcarbodiimida ou l-etil-3- (3— dimetilaminopropil)etilcarbodiimida. Opcionalmente, pode ser usada uma base, preferencialmente, uma base orgânica, tal como, trietilamina. Adequados solventes são normalmente solventes apróticos, por exemplo, dimetilformamída ou solventes clorados, por exemplo, diclorometano ou triclorometano. Adicionalmente, um composto que catalisa esse tipo de reação de formação de ligação de amida, tal como, 1-hidróxi-benzotriazol, pode estar presente. A temperatura se situa normalmente na faixa de cerca de -30°C a cerca de 60°C, preferencialmente, próximo à temperatura

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ambiente .

A reação entre um composto de fórmula (11) e Ar é normalmente realizada na presença de uma base forte, tal como, hidreto de sódio. Adequados grupos de saída incluem os halogênios, em particular, bromo. A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte, tai como, tetraidrofurano, preferencialmente, à temperatura ambiente ou próximo de tal temperatura. Em algumas circunstâncias, por exemplo, quando Ar contém átomos de nitrogênio no anel que não precisam ser desprotonados, uma base mais branda, tal como, bicarbonato de sódio, pode ser usada. Essa reação é convenientemente usada para preparar os compostos em que Ar é ligado através de um átomo de nitrogênio do anel. No entanto, é possível se utilizar esse processo para preparar um composto em que Ar é ligado através de um átomo de carbono do anel. Isso pode ser obtido mediante uso de uma base forte e um sal de zinco, tal como, cloreto de zinco e, opcionalmente, iodeto de sódio como catalisador.

Um composto de fórmula (12) pode ser reduzido ao correspondente composto de metileno usando condições de reação padrão para os grupos hidróxi conhecidos na técnica. Por exemplo, tal composto pode ser desprotonado com um ácido, tal como, ácido trifluoroacético e reduzido com um composto de trialquilsilano. Alternativamente, o grupo hidróxi pode ser convertido em um grupo de saída mais forte, tal como, mesilato ou tosilato e o composto resultante hidrogenado em um solvente não-hidroxílico, preferencialmente, tetraidrofurano, com um catalisador, tal como, paládio sobre carvão vegetal, numa temperatura

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variando de 0°C a 50°C, preferencialmente, sob a temperatura ambiente e sob uma pressão de 1 a 5 bar.

O grupo Q é convenientemente formado em um composto de fórmula (11) ou (13) , através de síntese do anel principal. Aqui_r se faz referência às publicações The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E.C. Taylor e A. Weissberger (publicado por John Wiley and Sons) e Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky e C. W. Rees (publicado por Pergamon Press (Elsevier) . Para exemplos da preparação de um composto de fórmula (1) , onde Ar é 3,5-dimetilpirazol-4-ila ou 1,3,5-trimetilpirazol-4ila, ver os exemplos (11) e (12) nos exemplos específicos.

Um composto de fórmula (14) pode ser reagido com um composto de fórmula R¹-L², na presença de uma base branda, tal como, carbonato de potássio, em um solvente aprótico dipolar, tal como, DMF, numa faixa de temperatura variando da temperatura ambiente para 170°C.

Exemplos particulares de 1/ na fórmula (15) incluem cloro.

Um composto de fórmula (1) pode ser preparado a partir de outro composto de fórmula (1) através de modificação química. Por exemplo, um composto de fórmula (1) onde Q representa metileno, pode ser oxidado a um composto de fórmula (1) onde Q é carbonila. Um agente oxidante preferido é 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4benzoquinona (DDQ) em um solvente orgânico inerte, tal como, tetraidrofurano. Em algumas circunstâncias, a oxidação pode ser efetuada mediante exposição do composto de metileno ao ar.

19/93

Alternativamente ou adicionalmente, os compostos de fórmula (1) onde Ar é um grupo de sub-fórmula (1) acima, onde R·'·² é hidrogênio, podem ser convertidos em compostos de fórmula (i) onde R^llL é diferente de hidrogênio, mediante reação com um composto de fórmula (XV) :

R¹²'-L (XV) onde R¹² é um grupo R¹² diferente de hidrogênio e L' é um grupo de saida, tal como, halogênio, em particular, bromo. Tal reação pode ser realizada em um solvente orgânico, tal como, acetonitrila ou dioxano. Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de uma base, tal como, carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de potássio e na presença de um catalisador, tal como, sal de cobre, preferencialmente, iodeto de cobre. Também, se necessário, a reação pode ser efetuada sob uma atmosfera inerte, tal como, nitrogênio.

Os intermediários de fórmula (10) podem ser formados a partir de um composto de fórmula (16):

R¹ (16) onde R²⁰ é Ci-β alquila, por exemplo, metila ou etila, e R²¹é -CH₂L (onde L é como definido acima) ou -CH(OH)Ar.

Um composto de fórmula (16) onde R^2± é CH^L pode

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ser reagido com Ar sob condições similares àquelas descritas para o processo (b) acima.

Quando Ar é ligado através de um átomo de carbono do anel, um composto de fórmula (15), onde R^r± é -CH(OH)Ar, pode ser reduzido, usando condições similares àquelas descritas para o processo (c) acima.

Um composto de fórmula (12) ou (16), onde R^{17 * * * 21} é -CH(OH)Ar, pode ser formado mediante reação de um composto de fórmula (17):

R¹ (17) (onde R²² é R³ ou -CO₂R²⁰, conforme apropriado) , com um composto de fórmula Ar-CHO, na presença de uma base forte, tal como, dialquilamida de lítio, por exemplo, diisopropilamida de lítio, em um solvente orgânico inerte, tal como, tetraidrofurano e, inicialmente, sob uma baixa temperatura, tal como, -78°C, deixando em seguida aquecer para a temperatura ambiente.

Os compostos intermediários são preparados, em gerai, a partir de um composto de fórmula (18):

21/93

ι

R¹ onde R^2z é hidrogênio ou metila.

Quando R^2± for -CH(OH)Ar, R^zo será hidrogênio e o composto de fórmula (17) pode ser reagido com Ar-CHO, conforme descrito acima, para formar o composto de fórmula (16) .

Quando R^{19 * 21 *} for -CH2L, R^ZJ será metila, que será convertido a -CH2L, por exemplo, mediante halogenação. Quando L for bromo, o grupo metila pode ser bromado usando um agente de bromação padrão, tal como, N-bromosucinimida, sob condições padrão.

Um composto de fórmula (18), onde R²³ é hidrogênio, pode ser formado, primeiramente, mediante reação de um composto de fórmula (19):

(19) com um composto de alquil-bromopiruvato, tal como, etilbromopiruvato, na presença de uma base branda, tal como, um

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carbonato alcalino, por exemplo, carbonato de potássio em um solvente polar, por exemplo, DMF, a uma temperatura entre 5°C e 50°C e, depois, tratando o aduto resultante com um ácido de Lewis, preferencialmente, tetracloreto de titânio, em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura entre -20°C e 50°C, preferencialmente, entre 0°C e 25°C.

Um composto de fórmula (18) , onde R²³ é metila pode ser formado, primeiramente, mediante reação de um composto de fórmula (19) com um composto de alquil-3-bromo2-oxobutanoato, tal como, metil-3-bromo-2-oxobutanoato, na presença de uma base branda, tal como, um carboxilato alcalino, por exemplo, acetato de sódio em um solvente polar, por exemplo, DMF, ou preferencialmente água, a uma temperatura entre 5°C e 50 °C e, depois, tratando o aduto resultante com um ácido de Lewis, preferencialmente, tetracloreto de titânio, em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura entre -2Q°C e 50°C, preferencialmente, entre 0°C e 25°C.

Um composto de fórmula (18) pode ser formado mediante reação de um composto de fórmula (20):

R¹HN

TO„R^2Í' (20) (onde R²⁴ é Ci_₄ alquila, por exemplo, etila) com cianato de etila em um solvente inerte, por exemplo,

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tolueno, a uma temperatura entre 0°C e 50°C, com posterior tratamento do produto dessa conversão com uma solução de um alcóxido de metal e alcanol (por exemplo, metóxido de sódio em metanol), sob uma temperatura entre 0°C e 30°C, na presença de um composto de fórmula R²-L¹ (onde 1/ é um grupo de saída, por exemplo, iodeto).

Um composto de fórmula (20) pode ser preparado mediante reação de um composto de fórmula (21):

R¹-N=C=S com um composto de Wittig, por exemplo, um composto de fórmula (22) :

O

(22) (onde R' é fenila ou fenila substituído, tal como, tolila), em um solvente inerte, por exemplo, THE, a uma temperatura variando de 20°C a 80°C e tratamento do aduto resultante in situ, com um composto de fórmula (23):

_R23

Br O

0' ._R2Q

O (23) sob uma temperatura variando entre -78°C e 60°C.

Um composto de fórmula (19) pode ser formado mediante reação de um composto de fórmula (24):

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(24)

com um tiol de metal alcalino, tal como, tiol de sódio, em um solvente polar, tal como, álcool, por exemplo, etanol, sob uma temperatura variando entre 10°C e 50°C.

Um composto de fórmula (23) pode ser formado mediante reação de um composto de fórmula (25):

Com um composto de fórmula R¹-!/, sob as condições descritas para o processo (e) acima.

Um composto de fórmula (15) pode ser preparado mediante reação de um composto de fórmula (26):

(2Ó)

25/93

Onde L' ' ' é um grupo de saída e, em particular, um grupo halo, tal como, bromo, com um reagente de Grignard, seguido de adição de SO₂, oxidação e cloração. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como, THF, a uma temperatura variando entre -70°C e 30°C, preferencialmente, de -20°C a 20°C. O ácido sulfônico resultante pode ser oxidado ao ácido sulfônico correspondente e clorado, por exemplo, usando PCI5.

Os compostos de fórmula (26) podem ser preparados mediante tratamento do correspondente derivado halo, tal como, derivado de bromo, com uma base forte, tal como, diisopropilamida de lítio, sob uma temperatura reduzida, seguido de tratamento com um composto ArCHO. A reação é adequadamente realizada a uma temperatura variando de -70°C a 30°C, preferencialmente, de -50°C a 0°C.

Os compostos halo anteriores são preparados mediante halogenação, em particular, mediante bromação de um composto de fórmula (27):

A reação pode ser realizada usando, por exemplo, bromo em clorofórmio, a uma temperatura variando de -10°C a 60°C, preferencialmente, próximo da temperatura ambiente.

Os materiais de partida conforme definido acima,

26/93 μ Μ b b V são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos químicos usuais conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (1) acima podem ser convertidos em um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os isômeros podem ser decompostos ou separados através de técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser isolados mediante separação de uma mistura racêmica ou outra mistura de compostos, usando técnicas convencionais (por exemplo, Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC)). Alternativamente, os desejados isômeros ópticos podem ser produzidos através da reação de apropriados materiais de partida oticamente ativos, sob condições que não irão causar racemização ou através de formação de derivados, por exemplo, com um ácido monoquirálico seguido de separação dos derivados diastereoméricos através de meios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia sobre sílica) ou podem ser produzidos através de materiais de partida não-quirálicos e reagentes quírálicos. Todos os estereoisômeros são incluídos dentro do escopo da invenção.

Os compostos da invenção podem ser isolados de

27/93 suas misturas reacionais usando técnicas convencionais.

Os compostos da invenção são de utilidade pelo fato de possuírem atividade farmacológica em seres humanos e em animais. Tais compostos são indicados como agentes farmacêuticos para uso no tratamento (profilático) de doenças autoimunes, inflamatórias, proli ferativas e hiperproliferativas e em doenças imunologicamente mediadas, incluindo a rejeição a órgãos ou tecidos transplantados e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS).

Exemplos de tais condicionamentos doentios incluem:

(1) Trato respiratório - doenças das vias aéreas, incluindo a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); asma, como dos tipos de asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca e asma decorrente de poeira, particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, hiperssensibilidade à última asma e às vias aéreas); bronquite; rinite aguda, alérgica, atrófica e rinite crônica, incluindo a rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinite medicamentosa; rinite membranosa, incluindo rinite crupal, fibrinosa e pseudomembranosa e rinite escrofulosa; rinite sazonal, incluindo rinite nervosa (febre de feno) e rinite vasomotora; sarcoidose, doença do pulmão de fazendeiro (tipo de pneumonia) e doenças correlacionadas, pneumonia de pulmão fibróide e pneumonia intersticial idiopática.

(2) Ossos e juntas - artrite reumatóide, espondilartropatias de soro negativo (incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren e esclerose sistêmica.

(3) Pele psoríase, dermatite atópica, dermatite de

28/93 contato e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica, líquen plano (erupção semelhante ao líquen), pênfigo, pênfigo bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculites, eritemas, eosinofilia cutânea, uveíte, alopecia circunscrita e conjuntivite vernal.

(4) Trato gastrintestinal - doenças de cólicas, proctite ou inflamação da mucosa do reto, gastrenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, alergias correlacionadas a alimentos que apresentam efeitos distantes do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema.

(5) Outras doenças de tecidos e sistêmicas - esclerose múltipla, arteriosclerose, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) , lúpus eritematoso, lúpus sistêmico eritematoso, tiroidite de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótica, fascite eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary e púrpura trombocitopênica idiopática.

(6) Rejeição a aloenxertos - aguda e crônica, após, por exemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea; e enxertos crônicos versus doença do hospedeiro.

(7) Câncer.

Consequentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente aqui definido, para uso em procedimentos de terapia.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona

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uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal mesmo, fabricação conforme de um farmaceuticamente aceitável do anteriormente aqui definido, na medicamento para uso em procedimentos de terapia.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo terapia também inclui a profilaxia, a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos terapêutico e terapeuticamente devem ser considerados de forma análoga.

A profilaxia é esperada de ser particularmente relevante para o tratamento de pessoas que tenham sofrido um episódio prévio ou, então, estejam em grande risco de sofrer a doença ou condicionamento em questão. As pessoas que se encontram em risco de desenvolvimento de uma particular doença ou condicionamento geralmente incluem aquelas que apresentam uma história familiar da doença ou condicionamento ou aquelas que foram identificadas por teste genético ou seleção, como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença ou condicionamento.

A invenção ainda proporciona um método de efetuar imunossupressão (por exemplo, no tratamento de rejeição a aloenxertos), que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido.

A invenção também proporciona um método de tratamento ou de redução de risco de uma doença das vias aéreas (por exemplo, asma ou COPD), em um paciente que está

30/93 acometido ou em risco de adquirir as ditas doenças, cujo método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente aqui definido.

Para os usos terapêuticos acima mencionados, a dosagem administrada, logicamente, irá variar conforme o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. No entanto, em geral, para efetuar a imunossupressão, a dosagem diária do composto de fórmula (1) irá variar de 0,1 mg/kg, preferencialmente, de 0,3 mg/kg, mais preferencialmente, de 0,5 mg/kg e ainda mais preferencialmente, de 1 mg/kg até e inclusive 30 mg/kg. Para o tratamento de doenças aéreas, a dosagem diária do composto de fórmula (I) irá tipicamente variar de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.

Os compostos de fórmula (1) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados isoladamente, porém, serão normalmente administrados na forma de uma composição farmacêutica, em que o composto/sal/solvato (ingrediente ativo) de fórmula (1) está associado com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente, menos de 80% em peso, por exemplo, de 0,10 a 70% em peso e, ainda mais preferencialmente, menos de 50% em peso do ingrediente ativo, em que todas as percentagens em peso são tomadas com base no total da

31/93 • · ·· · • · · · · · ·*···· · ········· • · · · * · · • · · · composição .

Portanto, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteríormente aqui definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção ainda proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo processo compreende a mistura de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada topicamente (por exemplo, ao pulmão e/ou às vias aéreas ou à pele), na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, mediante administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos ou mediante administração parenteral, na forma de soluções ou suspensões, ou através de administração subcutânea ou por administração retal, na forma de supositórios ou pela via transdermal.

A capacidade dos compostos que podem inibir a proliferação celular mononuclear do sangue periférico estimulada por PMA/ionomicina pode ser examinada, por exemplo, usando o procedimento estabelecido abaixo.

A invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes, em que, a menos que indicado em contrário:

32/93 • · · • · * · · ······ • · ··· · · • · · · · • · · ·· · • · · • · · • · · · • · · · • · (i) as evaporações foram realizadas mediante evaporação rotativa a vácuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção dos resíduos sólidos, tais como, agentes de secagem, através de filtração;

(ii) as operações foram realizadas sob temperatura ambiente, isto é, numa faixa de temperatura de 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como, argônio ou nitrogênio;

(iii) os rendimentos são fornecidos apenas a título de ilustração, não sendo, necessariamente, os máximos rendimentos possíveis de ser obtidos.

(iv) as estruturas dos produtos finais de fórmula (1) foram confirmadas por meio de técnicas de ressonância magnética nuclear (NMR) (geralmente de próton) e de espectro de massa; os valores dos desvios químicos de ressonância magnética de próton foram medidos na escala delta e as multíplicidades de picos são mostradas como segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo; q, quarteto; quin, quinteto;

(v) os intermediários não foram totalmente caracterizados e a pureza foi analisada por meio de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), espectrometria de massa (MS), infravermelho (IR) ou análise por meio de NMR.

Abreviações:

- 2,3-Dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona: DDQ

- Dimetilformamída: DMF

- Tetraidrofurano: THF.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente

33/93

invenção .

Exemplo 1 (S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-!,2,3,4tetraídro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno- [2,35 d] pirimidin-5-il] carboni 1 ] - 4-metil--4-isoxazoliciinol

a) 2-[ [2(2S)-2-Metiloxiranil]metóxi]-lH-isoindol-1, 3(2H)diona

Uma mistura de N-hidróxi-ftalimida (5,3 g) , [(2S)-2-metiloxiran-2-il]-metil-3-nitrobenzenossulfonato (5,9 g) e trietilamina (10,6 ml) em diclorometano (15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura reacional foi vertida sobre uma coluna de sílica e eluida com diclorometano, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (3,1 g) .

MS (APCI) 234 [M+H]⁺ δ Kcn 1,63 (3H, s) , 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H,

d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m) , 7,82-7, 87 (2H, m) .

b) 2 - [ [(2R)-3-cloro-2-hidróxi-2-metilpropil]óxi]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona produto do item (a) (3,0 g) foi tratado com ácido clorídrico concentrado (12 ml) e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi dividida

34/93

entre água e diclorometano, os extratos orgânicos foram secos e purificados por cromatografia (EtOAc) , de modo a proporcionar o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (3,3 g).

ô ^χΗ_ΟΜ3ο 1,29 (3H, S), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H,

d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (lH,s).

c) Éster metílico do ácido 2-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-benzóico

Preparado a	partir	de	uma solução	do produto	da
etapa (b) (3,3 g)	em	metanol (25 ml) , a	qual foi tratada
com trietilamina	(3,4	ml) e	aquecida sob	uma atmosfera	de
nitrogênio, sob	refluxo,	por	1 hora.	A	mistura	foi
concentrada até	a	secura	e	purificada	por meio	de
cromatografia, eluindo com	um	gradiente	de	diclorometano

para 5% de metanol em diclorometano. A pureza quirálica do produto foi aumentada mediante duas vezes recristaiização a partir de acetonitrila, de modo a proporcionar o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (1,92 g) .

HPLC: (9010THIP.M) Coluna de 50 mm Chiracel AD, ee >99% ô ¹H_CDci3 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H,

d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t) , 8,00 (1H, d).

d) Cloridrato de (4,S)-4-metil-4-isaxazolidinol

Preparado a partir de uma solução do produto da etapa (c) (4,9g) em ácido clorídrico 2N (30 ml), a qual foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, o precipitado foi removido por meio de filtração e os licores foram concentrados até a secura sob vácuo, O resíduo foi triturado com acetonitrila,

35/93

• * · · « de modo a proporcionar o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (1,79 g) .

ô ^dmso 1/42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dD) , 3,37 (1H,

d) , 4,05 (1H, dd) .

e) Éster metílico do ácido 6-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4il)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2metilpropil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido 6(bromometil)-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2metilpropil)2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico (1,0 g) em clorofórmio (25 ml) foi adicionado acetilacetonato de zinco hidratado (0,73 g) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura foi vigorosamente agitada com bicarbonato de sódio saturado, os extratos orgânicos foram depois coletados e tratados com hidrazina aquosa a 35% (1,0 ml), sendo então a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi lavada com água e purificada por meio de cromatografia (acetato de etila), produzindo o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (1,04 g) .

δ ^;H_dmso 0,93 (6H, d), 2,21-2,26 (1H, m) , 2,21 (6H, s) , 3,39 (3H, s), 3,68 (2H, d), 3,90 <2H, s) , 3,96 (3H, s) .

f) Sal monossódico do ácido 6-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4il) metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2metilpropil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir de uma solução do produto da etapa (e) (19,0 g) e hidróxido de sódio (2,52g) em THF (400 ml), água (35 ml) e metanol (60 ml). Após agitação à

36/93 ·♦ » * · · ··· ·· * ···«···« · ♦ · ·······»«·« • · » · · · · temperatura ambiente por 24 horas, o precipitado foi filtrado e lavado com THF frio, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (17,2 g) .

δ ^020 0,90 (6H, d), 2,18 (6H, s) , 2,20 (1H, nada), 3,34 (3H, s) , 3, 72-3, 77 (2H, d), 3,89 (2H, s).

g)_(4S) -2- í [6- [ (3, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -metil] 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]-pirimidin-5-il]-carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol

Uma suspensão do produto da etapa (f) ¢200 mg), o produto da etapa (d) (81 mg) e Pybrop (332 mg) em diclorometano (10 ml) foram tratados com trietilamina (0,20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi depois purificada por meio de cromatografia de fase normal (0% a 10% de metanol em diclorometano) e de fase reversa (5% a 95% de metanol em acetato de amônio aquoso 0,1%), proporcionando composto do título na forma de um sólido branco (90 mg).

δ hWo 130°C, 0,90 (6H, d), 1,41 (3H, s) , 2,08 (6H, s),

2,18 (1H, nada), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,59-3,72 (3H,

m) , 3,77-3, 82 (1H, m) , 3,78 (2H, s) , 4, 92 (1H, s) , 11, 67 (1H, s) .

Exemplo 2 (S) -2- [ [ 6- [ (3, 5-Dimetii-lH-pirazal-4-il) metil] -1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-dlpirimidin-5-il]carbonil]-4-metii-4-isoxazolidinol

37/93

a) Éster metílico do ácido 6-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4il) metilj-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(2-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado conforme o exemplo 1, etapa (e), usando o éster metílico do ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetraidro3-metil-l-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5carboxílico.

ô Hcdcis 1,53 (6H, d), 2,21 (6H, s), 3,36 (3H, s) , 3,89 (2H,

s) , 3,96 (3H, s), 4,47 (lH,s).

b) Sal monossódico do ácido 6-[(3,5-dimetil-lH-pirazQl-4il)-metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado usando o método do exemplo 1, etapa (f) e o produto da etapa (a) .

δ H_DMS0 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s) , 3,17 (3H, s) , 3,72 (2H,

s), 4,32 (1H, s).

c) (4S)-2-[[6-[(3, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)metilj-1,2,3,4tetraidro-3-metii-l-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]20 pirimidin-5-il]-carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado usando o método do exemplo 1, etapa (g) , usando o produto da etapa (b) e o exemplo 1, etapa (d) .

38/Sí

δ ^dmso 130°C, 1,41 (3H, s) , 1,46 (6H, d) , 2,09 (6H, s) , 3,20 (3H, s), 3,60-3,72 (3H, m) , 3,78-3,82 <lH,m), 3,77 (2H, s), 4,46 (1H, septeto), 4,94 (1H, s), 11,71 (1H, s) .

Exemplo 3 l-Ciclopropil-6-[ (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ii)metil]-5[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)diona

a) Éster 3-etil-4-metílico do ácido 2-(ciclopropilamino)-5metil-3,4-tiofeno-dicarboxílico do

A uma solução de éster etílico (trifenil-fosforanilideno) -acético (15 tetraidrofurano anidro (100 ml) foi isotiocianato-ciclopropano (4,4 g) e a ácido

g) em adicionado mistura foi (4,4 submetida a refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas. Após permitir o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada na temperatura de -78°C e depois foi adicionada uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo-2-oxo-butanóico (8,7g) em tetraidrofurano anidro (10 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e depois foi submetida a refluxo por 20 horas, e finalmente à temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi vertida em água e extraída com éter dietílico. 0 extrato orgânico coletado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida.

39/93

H b b b b coluna em de etila dietílico

O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo com acetato de i-hexano/acetato (95:5), depois, triturado com i-hexano/éter (8:2), proporcionando o composto do subtítulo na forma de 5 um sólido (7,5 g) .

δ ^j'Hcdci3 0, 66 (2H, m) , 0,75 (2H, m) , 1,26 (3H, t) , 2,27 (3H, s), 2,56 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, quarteto), 7,55 (1H, bs).

b) Éster metílico do ácido 1-ciclopropil-l,2,3,4-tetraidro10 6-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma suspensão de isocianato de prata (4,4 g) em tolueno anidro (30 ml) foi adicionado cloreto de acetila 1,8 ml) na forma de gotas, durante 5 minutos, e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 35 minutos. A solução do produto da etapa (a) (7,5 g) em tolueno anidro (5 ml) foi depois adicionada e a mistura foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A reação foi diluída com éter dietílico e o precipitado foi filtrado. 0 filtrado resultante foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo resultante (9 g) foi tratado com uma solução de metóxido de sódio (21 ml de uma solução a 25% em peso da solução em metanol) e a reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de água foi separada e filtrada, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (3,16 g).

40/93 • · * * ι :

• ·· · · · ······!

·······

MS (ESI) 281 [M+Hl⁺ 'δ ¹Hdmso 0,96 (2H, m) , 1,06 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,01 (1H,

m) , 3,78 (3H, s) , 11,26 (1H, bs).

c) Éster metílico do ácido 1-ciclopropil-l,2,3,4-tetraidro5 3,6-diitietil-2,4-dioxo-tieno[2, 3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução do produto da etapa (b) (3,15 g) em dimetilformamida anidra (40 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,9 g) e iodeto de metila (0,84 ml) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 3 dias. Depois, a mistura foi vertida em água e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (2,8 g) .

MS (ESI) 295 [M+H]^T ô^dmso 1,01 (2H, m), 1,05 (2H, m) , 2,39 (3H, s) , 3,07 (1H,

m), 3,18 (3H, s), 3,80 (3H, s).

d) Éster metílico do ácido 6-(bromometil)-1-ciclopropiI1,2,3,4-tetraidro-3-metil-2, 4-dioxo-tienQ[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

A uma suspensão do produto da etapa (c) (2,8g) em acetato de etila (50 ml) foi adicionado N-bromosucinimida (1,9 g) e azobis-isobutironitrila (0,1 g). A mistura resultante foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas e depois foi deixada resfriar. Essa mistura foi lavada sucessivamente com uma solução de hidróxido de sódio 0,5M fria, depois água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado a partir de

41/93

éter dietílico frio, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (2,8 g).

ôhícDcu 1,10 (2H, m) , 1,24 (2H, m) , 3,03 (1H, m) , 3,37 (3H,

s) , 3, 99 (3H, s) , 4, 68 (2H, s) .

e) Éster metílico do ácido l-ciclopropil-6-[(3,5-dimetillH-pirazol-4-il)metil]-1,2, 3, 4-tetraidro-3-metil-2,4-dioxotíeno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (d) , de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido.

MS (ESI) 389 [M+H]' ô^umso 0,93 (2H, m), 1,04 (2H, m) , 2,07 (6H, m) , 3,02 (1H,

m) , 3,17 (3H, s) , 3,78 (3H, s) , 3,81 (2H, s) , 12,12 (1H, bs) .

f) Sal monossòdico do ácido l-ciclopropil-6-[(3,5-dimetillH-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (e) , de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa (f) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido.

MS (ESI) 375 [M+H]⁺ δ ’H_dmso 0,84 (2H, m), 1,02 (2H, m) , 2,06 (6H, s) , 2,94 (1H,

m), 3,17 (3H, s), 3,75 (2H, s), 11,98 (1H, bs).

g) l-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-lH-pirazoI-4-il)metil]-5metil-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (f) , de

42/93

acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa (g), proporcionando o composto do título na forma de um sólido. MS (ESI) 460 [Μ+ΗΓ

S ‘Hdmso 0,93 (2H, m) , 1,03 (2H, m) , 1,31-1,42 (3H, m) , 2,08 5 (6H, bs), 3,02 (1H, m), 3,15 (3H, m) , 3, 58-3, 80 (6H, m) ,

5,41 {1H, br s) .

Exemplo 4 (S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-l-il)metil]-1,2,3,4tetraídro-3-metil-l-(l-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,310 d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinoI

Preparado pelo método do exemplo 1, etapa (g) , usando o ácido 6-[(1H-1,2, 3-benzotriazol-l-il)metil)1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(l-metiletil·)-2, 4-dioxo-tieno15 [2,3d]-pirimidino-5-carboxílico (0,15 g) , de modo a proporcionar uma espuma (0,042 g).

ό’δΉΜ 1,51 (9H, m, inc. H₂0), 3,34 (3H, s) , 3,47 (1H, d),

3,82 (1H, d), 3,97 (1H, d), 4,52 (1H, bm) , 4,54 (1H, d),

5,34 (lH,s), 6,00 (2H, dd), 7,38 (1H, t), 7,49 (1H, t).

43/93 • *

Exemplo 5 (S)-2-[ [6-[(4,5-Dicloro-2-metil-lH-imidazQÍ-l-il)metil]1,2,3,4-tetraidro-l-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno(2,3-d]5 pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado pelo método do exemplo 1, etapa (g) , usando o ácido 6-[(4,5-dicloro-2-metil-lH-imidazol-líl)metil]-1,2,3,4-tetraidro-l-etil-3-metil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico, proporcionando o .composto do título (0,094 g) ; ponto de fusão: 130-133°C ô³H_CDCi3 1,38 (3H, t), 1,52 (3H, s), 2,40 (3H, s) , 3,39 (3H, s), 3,43 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,96 (1H, d), 4,00 (2H, m) , 4,46 (1H, d), 5,23 (2H, dd) , 5,27 (1H, s) .

Exemplo 6

5-[[(4S)“4“Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidiniI]carbonil]-3metil-1-(2-metilpropil)-6-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3il] metil)tieno[2,3-d]pirimidino-2,4-(1H,3H)-diona

44/93

a) Éster metílico do ácido 1, 2, 3, 4-tetraidro-3-metil-l-(2metilpropil)-2,4-dioxo-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)tieno[2,3-dj-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução da 7-azaindol (0,78 g) em THF anidro (30 ml) foi adicionado n-Bu-Li 2,5M em hexano (2,6 ml) na forma de gotas, à temperatura de 10°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação da mistura por 15 minutos, foi adicionado cloreto de zinco 1M em éter (6,61 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo diluído com tolueno anidro (20 ml), depois, foi adicionada uma solução da éster metílico do ácido 6-(bromometil)-l,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3d]-pirimidino-5-carboxílico (2,0 g) em tolueno anidro (10 ml) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e a mistura reacional· agitada sob nitrogênio por 48 horas. O solvente foi decantado, diluído com água e extraído com acetato de etila, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síiica, eluindo com ihexano/acetato de etila (1:1), proporcionando o composto do subtítulo (1,37 g).

MS (ESI) 427 [M+Hf

b) Ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4dioxo-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-iImetii)tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

A uma solução do produto da etapa (a) em THF (15 ml) e metanol (7,5 ml), foi adicionado hidróxido de sódio

45/93 ·· » • · · · • ·* · • · · · · • · * · ·

IN (7,5 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Depois, foi acidificada com ácido clorídrico 2,5N e extraída com diclorometano, os extratos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (1,22 g) .

MS (ESI) 413 [M+H] ⁺ .

c) 5- [ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-310 metíl-1-(2-metilpropil)-6-[[lH-pirrolo(2, 3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (b) , pelo método do exemplo 1 etapa (g), proporcionando o composto do título na forma de um sólido.

MS	(APCI) 427	[M+H]⁺
δ ’Hdmso 0/ 82-0,	85 (6H, m)	, 1,33-1,45 (3H	, m)	, 2,04-2,12	(1H,
m) ,	3,16-3,20	(3H, m),	3,37-3,99 (6H,	m)	, 4,13-4,23	(2H,
m) ,	5,45-5,48	(1H, m),	6, 99-7,02 (1H,	m)	, 7,42-7,43	(1H,
m) ,	7,91-7,96	(1H, m),	8, 18-8,19 (1H,	m) ,	11,52-11,55	(1H,

m) .

Exemplo 7 (4S)-4-metil-2-[[1,2,3,4-teLraidro-3-metil]-2,4-dioxo-lpropil-6-(4-quinolinilmetil)tieno-(2,3-d]pirimidin-5ii]carbonil]-4-isoxazolidinol

46/93

Preparado usando o método do exemplo 1, etapa (g) , usando o sal de sódio do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3metíl-2,4-dioxo-l-propil-6-(4-quinolinilmetil)-tieno-[2,3d]pirimidino-5-carboxílico e o produto do exemplo 1, etapa (d) .

ô 'Hdmso 120°C, 0,85 (3H, t), 1,39 (3H, s) , 1,66 (2H, sex),

3.23 (3H, s) , 3, 63-3, 87 (6H, m) , 4,59 (2H, s) , 5, 03 <1H,

s), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, t) , 7,74 (1H, t) , 8,04 (1H, d),

8.23 (1H, d), 8,83 (1H, s).

Exemplo 8 (4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tíazolil)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isQxazolidinal

OH

a) Éster metílico do ácido 6-((2,4-dicloro-5-tiazolil)hidróximetil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)2.4- dioxo-tieno(2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução de etil 3-metil-l-(2-metilpropil)2.4- dioxo-l,2,3,4-tetraidro-tieno-[2,3-d]pirimidino-520 carboxilato (1,5 g) , 2,4-diclorotiazol-5-carboxaldeído (1,75 g) e DMPU (1,2 ml) em THF (25 ml) á temperatura de -78°C, foi adicionado LDA (10 mmol). Depois, foi adicionado ácido acético (3 ml) e a mistura deixada aquecer á temperatura ambiente. A mistura foi depois dividida em acetato de etila e água, os extratos orgânicos foram

47/93

coletados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal [(3:1), i-hexano:acetato de etila)], de modo a proporcionar o composto do subtítulo na forma de uma espuma de cor amarela (0,45 g).

0,98 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,40 (3H, t) , 2,22-2,35 (IH, m) , 3,40 (3H, s) , 3,76 (IH, d), 3,81 (IH, d), 4,404,47 (2H, m), 6,30 (IH, s).

b) Éster_etílico___do_ácido_6- [ (2,4-dicloro-510 tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2metilpropil)-2,4-dioxo-tieno-(2,3-d]pirimidino-5carboxílico

Uma solução do produto da etapa (a) (0,45 g) em diclorometano (2 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 ml) e trietilsilano (1,5 ml). A solução foi depois aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia em S1O2 (4:1, i-hexano:acetato de etila), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor amarela ( 2 9 4 mg) .

õ^cb 0,98 {6H, d), 1,42 (3H, t) , 2,27 (IH, non) , 3,39 (3H,

s), 3,75 (2H, d), 4,24 (2H, s), 4,46 (2H, q) .

c) Sal de sódio do ácido 6-[(2,4-dicloro-5-tia2olil)metill1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo25 tieno-(2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado pelo	método	do exemplo	1, etapa (f) ,
usando 0 produto da etapa	(b) .
δ 'H_Dmso 0,92 (6H, d), 2,18	(IH,	nada) , 3,27	(3H, s), 3,75
(2H, d) , 4,50 (2H, s) .

48/93 • * • · · · • * · • · · · • · * ♦

d)_(4, 5)-2-[[6-1 (2, 4--Dicloro-5-tiazolil) metil] -1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3d] pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil]-4-isoxazolidinol

Preparado usando o método do exemplo 1, etapa (g) , usando o produto da etapa (c) e o produto do exemplo

1, etapa (d).

δ'Hdmso 120°C, 0,93 (6H, d), 1,40 (3H, s), 2,22 (1H, non),

3,23 (3H, s), 3,65-3,81 (6H, m) , 4,25 (2H, s) , 5,02 (1H,

s) .

Exemplo 9 (4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-djpirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

a)_Éster_etílico_do_ácido_6- [ (3-Bromo-2tienil)hidróximetil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l- (2metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidino-5carboxílico.

Preparado de acordo	com o método do	exemplo 8,
etapa (a), usando	o	composto	de	3-bromo-2-
tiofenocarboxaldeído.
δ‘Hcdob 0,96 (3H, d), 0,97	(3H,	d), 1,38	<3H, t)	, 2,27 (1H,
non) , 3,39 (3H, s) , 3,66	Í1H,	d), 3,71	(1H, dd)	, 3,79 (1H,

49/93

dd),	4,38-4,46 (2H,	m),	6,38	(1H, d) , 6,98	(1H, d) _r 7,35
(1H,	d) .
b)	Éster etílico	do	ácido	6- [ (3-Bromo-2-	-tienil)metil]-

1.2.3.4- tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2,4-dioxo5 tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado de acordo com o método do exemplo 8, etapa (b), usando o produto da etapa (a) .

δ Ήαχΐ3 0, 96 (6H, d), 1,4,2 (3H, t) , 2,25 (1H, nada), 3,39 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,32 (2H, s) , 4,47 <2H, q) , 6,96 (1H, d) , 7,23 (1H, d) .

c) Sal de sódio do ácido 6-[ (3-bromo-2-tienil)-metilj1.2.3.4- tetraidro-3-metil-l-(2-metilpropil)-2, 4-dioxotieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado pelo método do exemplo 1, etapa (f) , usando o produto da etapa (b) .

δ ^{* 1}H_DMSo 0,87 (6H, d), 2,16 (1H, non) , 3,21 (3H, s), 3,66 (2H,

d) , 4,20 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,53 (1H, d).

d) (4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil))metil]-1,2,3,4-tetraidro3-metil-l-(2-metilpropil) -2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidin20 5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

1, etapa (d).

δ 'Hdmso 120°C, 0,91 (6H, d), 1,40 (3H, s) , 2,19 (1H, nada),

3 , 23 ( 3H, s) , 3, 65-3,81 (6H, m) , 4,24 <2H, s) _f 5,00 (1H,

s) , 7,01 (lH,d) , 7,51 (1H, d) .

50/93

Exemplo 10

5- [ [ (45) -4-Hidrôxi“4“metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil] -tieno [2, 3d]pirímídino-2,4 (1H, 3H) -díona

a) Ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-6-[[5metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-iljmetil]-2,4-dioxotieno [2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

A uma suspensão de éster metílico do ácido βίο (bromometil)-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d)pirimidino-5-carboxílico (1, 4 g) em clorofórmio (15 ml) foram adicionados acetato de zinco (0,82 g) e 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (0,55 ml). A mistura foi submetida a refluxo por 3 horas, depois deixada resfriar, diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a fração aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos misturados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em etanol (15 ml) e tratado com hidrazina monoidratada (0,24 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em acetonitrila (10 ml) , tratada com uma solução de HCI 2M (10 ml) e submetida a refluxo por 20 horas. 0 sólido resultante foi coletado por

51/93

• * · ♦ ♦ « · ·** · η · · ♦ meio de filtração, lavado com água e depois éter dietílico, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (0,68 g) .

MS (ESI) 431 [M+H]^T δΉ_Μ0 1,44 (6H, d), 2,22 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,20 (2H,

s) , 4,36 (1H, bs), 13,44 (1H, bs).

b) 5- [ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lHpirazol-4-il]metil]-tieno-[2, 3-d]-pirimidino-2,4[1H,3H)10 diona

A uma suspensão do produto da etapa (a) (0,2 g) em dimetilformamida anidra (3 ml), foi adicionado trietilamina (0,29 ml), 1-hidróxi-benzotriazol (0, 078 g) , seguido de clorofosfato de dietila (0,075 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora e 15 minutos. Em seguida, foi adicionado cloridrato de (4S)-4-metil-4-isoxazolidinol (0,07 g) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Depois, foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica, eluindo com diclorometano/metanol (98:2), seguido de diclorometano/metanol (96:4), proporcionando o composto do título na forma de um sólido (0,11 g) .

MS (ESI) 516 [Μ+ΗΓ

52/93

*** 5 : : :

2,20 (3H, s), 3,18

3, 82 (2H, m) , 4,37 bs.

ô'H_DMSo 1,24-1,38 (3H, m) , 1,44 (6H, s) , (3H, s) , 3,62 (2H, m) , 3,75 (2H, m) , (1H, bs), 5,23-5,42 (1H, m) , 13,38 (1H,

Exemplo 11

6-[[3,5-Dimetil-l-(2-piridinil)-lH-pirazol-4-il)metil-5( ( (4S) -4-hidrôxi-4-metil-2-isoxazolidinil·] carbonil] -3metil-1-(l-metiletil)-tieno[2,3d]pirimidino-2,4-(1H,3H)diona

a) Éster metílico do ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(2-piridii-lHpirazo1-4-il]metil-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l- (1metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do composto de éster metílico do ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico, acetilacetonato de zinco hidratado e 2-hidrazinopiridina, pelo método do exemplo 1, etapa (e), proporcionando o composto do subtítulo.

MS (ESI) 468 [M+H]⁺ δ’ΗοΜεο 1/45 (6H, d), 2,16 (3H, s) , 2,56 (3H, s), 3,18 (3H,

s), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,40 (1H, s, br), 7,31-7,34

53/93 • · • · • · »· ·· • ♦ • · «

• · » • · • « *

(1Η, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m) , 8,45-8, 47 (I H, m) .

b)_Ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(2-piridil)-lH-pirazol-4il]metil-1,2,3,,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,45 dioxotieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (a) , pelo método do exemplo 6, etapa (b) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido.

MS (ESI) 454 [M+H] ' .

c) 6-[[3,5-Dimetil-l-(2-piridinil)-lH-pirazol-4-il] metil]5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4-(1H,3H)diona

Preparado a partir do produto da etapa (b) pelo 15 método do exemplo 1, etapa (g) , proporcionando o composto do titulo na forma de um sólido.

MS (APCI) 539 [M+H]⁷ δΉ_ΒΜ5Ο 1,23-1,46 (9H, m) , 2, 17-2,18 (3H, m) , 2, 55-2,58 (3H, m) , 3,18-3,19 (3H, m), 3,57-3,94 (6H, m), 4,38 (1H, s, br),

5, 42 (1H, d), 7,30-7, 34 (1H, m) , 7,81 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 8,45-8,47 (1H, ml.

Exemplo 12

5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1- (1-metiletil)-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-325 ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

54/93

a) Sal de sódio do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-6-(lH-pirrolo-[2, 3b]-piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do éster metílico do ácido 6(bromometil)-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico (0,45 g, 1,20 mmol) e 7-azaindol (0,17g, 1,44 mmol) , usando o método do exemplo 6, etapa (a). 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 50% de acetato de etila em isoexano a 100% de acetato de etila, de modo a proporcionar um óleo sem cor (0,27 g) . A seguir, 0,1 g desse óleo foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de sódio 1M (0,8 mL) e 0,5 mL de metanol. Após 5 horas, surgiu um precipitado que foi filtrado, lavado com THF, depois com éter, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido de cor amarelo pálido

MS (ES) 399 [M+H]A

b)_5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metilisoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-(lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(IH,3H)-diona

55/93

Preparado a partir do produto do exemplo 12, etapa (a) <0,2g) e do produto do exemplo 1, etapa (d) (0,08g), usando o método do exemplo 1, etapa (g). O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (95% a 50% de acetato de amônio aquoso a 0,1% em acetonitrila), proporcionando o composto do título na forma de uma espuma branca (0,1 g).

MS (APCI) 484,1642 [M+H] * δ ^!H_dmso 1,23-1,44 (9H, d+s), 3,18 (3H, s) , 3,4-4,4 (7H, em nível de ppm), 5,45 (1H, bs), 77,06 (1H, m) , 7,43 (1H, s) ,

7,93-7, 99 (1H, m) , 8,18-6,20 (1H, d), 11,53 (1H, s) .

Exemplo 13 (4S)-2-[[6-[[3,5-DimetiI-l-(4-piridinil)-lH-pirazol-4-il] metil3-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxo15 tieno[2,3-dlpirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinoi

a) Éster etílico do ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(4-piridinil)lH-pirazol-4-illmetil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(120 metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

A uma solução do produto do exemplo 2, etapa (a) (500 mg), em acetonitrila (5 ml), foi adicionado cloridrato de 4-cloropiridina (550 mg) . A mistura foi depois irradiada

56/93 por microondas em 100W e 140°C por 20 minutos. A mistura foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em Sí0₂ (EtOAc a 20%, MeOH em EtOAc) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (200mg).

δ'Hcdcd 1,55 (6H, d), 2,27 (3H, s) , 2,41 (3H, s) , 3,37 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 3,96 (2H, s) , 4,4 6 (1H, s) , 7,49 (2H, dd) , 8, 69 (2H, dd) .

b) Sal de sódio do ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(4-piridinil)lH-pirazol-4-i1]metil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l- (110 metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2, 3-d]-pirimidino-5-carboxílico

	Preparado pelo método do exemplo	1, etapa	(f) z
usando	o produto da etapa (a).
	1,45 (6H, d), 2,21 (3H, s), 2,46 (3H,	s), 3,17	(3H,
s) _f 3,	85 (2H, s), 4,32 (1H, s) , 7,62 (2H,	dd) , 8,63	(2H,
dd) .

cj_(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-l-(4-piridinil)-lH-pirazol-4illmetil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol

Preparado usando o método do exemplo 1, etapa (g) , usando o produto da etapa (b) e o produto do exemplo 1, etapa (d).

δ ¹h_dmso	120	°C, 1,	40 (3H, s), 1,	48 (6H, d), 2,18	(3H, s),	2,39
(3H,	S) /	3,21	(3H, s), 3,65	(1H, S), 3,70	(2H, d),	3, 80
25 (1H,	d) ,	3,89	(2H, s), 4,47	(1H, sep), 7,55	(2H, d),	8, 62

(2H, d).

Exemplo 14 (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-l-(2-pirimidinil)-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,457/93

dioxo-tieno- [2, 3-d]pirimidin-5il] -carbonil] -4-metil-4isoxazolidinol

a) Éster etílico do ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(25 pirimidinil)-lH-pirazol-4-il]metil]-1,2,3, 4-tetraidro-3metil-1-(1-metiletil)-2, 4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5carboxílico

Preparado de acordo com o método do exemplo 13, etapa (a), usando o composto de 2-cloropirimidina.

ô¹Hcdci3 1,52 (6H, d) , 2,31 (3H, s) , 2,65 (3H, s) , 3,37 (3H,

s), 3,98 (5H, s), 4,45 (1H, s), 7,19 (1H, t) , 8,78 (2H, d).

b) Sal de sódio do ácido 6-[[3,5-dimetil-l-(4-pirimidinil)lH-pirazol-4-il]metilj-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-tieno(2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico 15 Preparado pelo método do exemplo 1, etapa (f) , usando o produto da etapa (a) .

õ ⁱH_D2O 1,49 (6H, s) , 2,27 (3H, s) , 2,54 (3H, s) , 3,31 (3H,

s), 3,98 (1H, s), 4,45 (1H, s) , 7,51 (1H, s) , 8,86 (2H, s) .

c) (4S)-2-[[6-[[3, 5-Dimetil-l-(4-pirimidinil)-lH-pirazol-420 il] metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxortieno(2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil)-4-metil-4isoxazolidinol

58/93

	Preparado pelo	• · • método do exemplo
• · · « 1, etapa	• (f),
usando o	produto da etapa	(b) .
S‘H_dmso 120°C 1,40 (3H, s),	1,47 (6H, d), 2,18	(3H, s),	2,52
(3H, s),	3,21 (3H, s), 3,	633, 72 (3H, m) , 3,78	-3,83 (1H,	m) ,
4,45 (1H	, septeto) , 4,98	(1H, s) , 7,38 (1H,	t), 8,81	(2H,

Exemplo 15

5- [ [ <4S) -4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolicLinil] carbonil] -3metil-1-(1-metiletii)-6-[(l-fenil-lH-pirazol-4-il·)metil]10 tieno-(2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

a) Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-6-[hidróxi-(1feni1-1-pirazol-4-il)metil]-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução de éster etílico do ácido 1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(l-metiietil)-2,4-dioxotieno-[2,3d] pirimidino-5-carboxílico (2,0 g), 1-fenil-lH-pirazol-4carboxaldeído (1,39 g) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-

2 (1H) -pirimidinona	(1,63	ml)	em	THF anidro	(35 ml) foi
20 adicionado uma solução de	LDA	2M	(3,72 ml) ,	á temperatura
de -78 °C, sob uma	atmosfera	de	nitrogênio	e a mistura

ί

59/93 resultante foi agitada por 3 horas. Depois, foi adicionado ácido acético glacial (1,5 ml), a mistura deixada aquecer á temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síiica, eluindo com ihexano/acetato de etila (4:1), seguido de i-hexano/acetato de etila (1:1), proporcionando o composto do subtítulo (2,32 g) .

MS (ESI) 469 [M+H]^T

b) Éster etílico do ácido 1, 2, 3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-6-[(l-fenil-lH-pirazol-4-il) metil] tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Uma solução do produto da etapa (a) (2,32 g) , ácido trifluoroacético (10 ml) e trietilsilano (5 ml/ em diclorometano (5 ml) foi aquecida á temperatura de 40°C sob atmosfera de nitrogênio por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo diluído com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síiica, eluindo com i-hexano/acetato de etila (9:1), seguido de i-hexano/acetato de etila (4:1), proporcionando o composto do subtítulo (2,11 g) .

MS (ESI) 453 [M+H]⁺ δ 'Hdmso 1,26 (3H, t) , 1,47 (6H, d), 3,19 (3H, s) , 4,04 (2H,

s), 4,29 (2H, q) , 4,37 (1H, s, br), 7,28-7,32 (1H, m) ,

60/93

···*····*····

7,47-7,51 (2Η, m) , 7,65 (1H, s) , 7,78-7,81 (2H, m) , 8,40 < 1H, s’) .

c) Ácido 1,2, 3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-6-[(l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]-tieno-[2,3-d]5 pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (b) pelo método do exemplo 6, etapa (b) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido.

MS (ESI) 425 [M+H]⁺

d) 5—[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(l-fenil-lH-pirazol-4-il)-metill]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução do produto da etapa (c) (0,5 g) , do produto do exemplo 1, etapa (d) (0,18 g) , e 1-hidróxi15 benzotriazol (0,36 g) em diclorometano (10 ml), foi adicionado trietilamina (0,36 ml) e cloridrato de N-(3dimetil-aminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0,45 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Depois, foi diluída com água e extraída com diclorometano, os extratos orgânicos foram lavados sucessivamente com hidróxido de sódio IN e água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com acetato de etila/metanol (99:1), seguido de acetato de etila/metanol ¢49:1), proporcionando o composto do título na forma de um sólido (0,14 g) .

MS (APCI) 496 [M+H]^T

61/93 δ^ιΗ_ΟΜ3Ο 1,46-1,52 (6Η, m), 3,18-3,20 (3Η, m) , 3,51-4,12 (6Η, πι) , 4,41-4,54 (1Η, πι) , 4,62-4,79 (1Η, m) , 5,48-5, 56 (1Η, m), 7,30 (1Η, t), 7,49 (2Η, t) , 7,64-7, 68 (1Η, m) , 7,79 (2Η, d) , 8,39 (1Η, s) .

Exemplo 16

6-((8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hldróxi-4metilísoxazolidin-2-il]-carbonil}-l-isopropil-3-metiltieno[2,3-dj-pírimidino-2,4(1H,3H)-diona

a) 8-Fluoro-4-metil quinolina

A uma solução de 2-fluoroanilina (25 ml) em etanol (185 ml), foi adicionado ácido clorídrico concentrado (21 ml), cloreto de ferro(III) hexaidratado (111 g) e cloreto de zinco (II) (4,1 g) e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 60°C. Em seguida, foi adicionado metil-vinil cetona (25 ml) na forma de gotas, durante um período de 45 minutos, depois, a mistura foi submetida a refluxo por 2horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, depois evaporada sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi basificado a um pH 12 com uma solução de hidróxido de sódio 2M, filtrado através de arbocel e depois a fase aquosa foi extraída com acetato de etila

62/93

Λ (2χ) . Os extratos orgânicos misturados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com i5 hexano/éter dietílico (3:1), seguido de i-hexano/éter dietílico (2:1), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (8,25 g).

MS (ESI) 162 [M+H] ⁺ δ’Η_Μ 2,72 <3H, s), 7,28 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,49 (1H,

m), 7,77 (1H, d), 8,83 (1H, d).

b) 8-Fluoro-4-quinolino-carboxaldeido

A uma solução do produto da etapa (a) (825 g) em dioxano (20 ml) á temperatura de 70^ôC, foi adicionado na forma de gotas no curso de 20 minutos, uma solução de dióxido de selênio em dioxano (15 ml) e água (5 ml) . A misrura reacionai foi submetida a refluxo durante 2,5 horas, e, depois, á temperatura ambiente por 20 horas. A uma mistura resultante, foi adicionado acetato de etila e a suspensão foi decantada a partir do metal de selênio sólido. A camada orgânica foi depois evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com DCM/éter dietílico (1:1), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (3,61 g).

' 25 MS (ESI) 176 [M+Hf δ'Ηοοοη 7,54 (1 H, m) , 7,67 (1 H, m) , 7,03 (1 H, d), 8,82 (1

H, d), 9,26 (1 H, d), 10,52 (1 H, s).

c_)_Éster_etílico_do_ácido_6- [ (8-Fluoro-4quinolinil·)hidróximetil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(163/93

* 15 metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2, 3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução de éster etilico do ácido 1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3d]pirimidino-5-carboxílico (1,5 g) , do produto da etapa (b) (1,2 g) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (1,3 ml) em THF anidro (20 ml), foi adicionada uma solução recém-preparada de LDA (2,4 ml de n-BuLi 2,5M, 0,92 ml de diisopropilamina em THF anidro (10 ml) á temperatura de -78 °C sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas. Em seguida, foi adicionado ácido acético glacial (3 ml) e a mistura foi deixada aquecer á temperatura ambiente, diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (2x) . Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com i-hexano/acetato de etila (80:20), seguido de ihexano/acetato de etila (60:40) e depois de ihexano/acetato de etila (25:75), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (0,81 g).

MS (ESI) 472 [Μ+ΗΓ òjhDffi 1,40 (3H, t), 1,46 (6H, d), 3,35 (3H, s) , 3,76 (1H,

d), 4,36 (1H, bs), 4,48 (2H, quarteto), 6,74 (1H, d), 7,44 (2H, m) , 7,72 (1H, d), 7,93 (1H, d), 9,06 (1H, d).

d) Éster etilico do ácido 6-((8-fluoro-4-quinolinil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno [2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução desgaseifiçada do produto da etapa (c) (0,8 g) em THF anidro (15 ml) , sob atmosfera de

64/93

nitrogênio,' foi adicionado trietilamina (0, 85 ml) e anidrido trifluoroacético (0,4 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, foi adicionado paládio a 10% em carvão vegetal (0,1 g) á mistura, sob uma atmosfera de nitrogênio e depois a mistura foi hidrogenada sob pressão de 4 bar, sob temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de um meio de filtração Celite, sob atmosfera de nitrogênio, lavada com acetato de etila e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Depois, o óleo resultante sólido foi triturado com éter dietílico:acetato de etila (95:5), filtrado sob atmosfera de nitrogênio, lavado com éter dietílico e seco a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (0,42 g).

MS (ESI) 456 [M+H] δ ‘Ho™ 1,37 (3H, t), 1,54 (6H, d), 3,37 (3H, s) , 4,42 (2H, quarteto) , 4,45 (1H, bs) , 4,60 (2H, s) , 7,38 (1H, d), 7,43 (1H, m) , 7,56 (1H, m) , 7,92 (1H, d), 8,95 (1H, d).

e) Sal de sódio do ácido 6-[(8-Fluoro-4-quinolinil)-metil]20 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno][2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução desgaseifiçada do produto da etapa (d) (0,42 g) em THE (6 ml)/metanol (1 ml) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio IN (1,4 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, tornada azeotrópica com éter dietílico (2x) e depois triturada com éter dietílico, filtrada e seca a vácuo, proporcionando o composto do

65/93 ♦ · ·····*·· « subtítulo na forma de um sólido (0,36 g).

MS (ESI) 428 [Μ+ΗΓ

0'Hdmso 1/38 (6H, d), 4,25 (1H, bs), 4,56 (2H, s) , 7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,47 (1H, m), 8,86 (1H, d).

f) 6-((8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidróxi-4metil]isoxazolidin-2-il]carbonily-l-isopropil-S-metiltieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H, 3H)-diona

A uma suspensão do produto da etapa (e) (175 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado o composto de ΙΙΟ hidróxi-benzotriazol (66 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 minutos. Em seguida, foi adicionado cloridrato de N-(3dimetilaminopropil)-N^T-etilcarbodiimide (95 mg) e a mistura foi agitada por 1 hora. O produto do exemplo 1, etapa (d) (70 mg) e trietilamina (0, 07 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 72 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com diclorometano/metanol (98:2) e foi posteriormente purificado por HPLC de fase reversa (95% a 50% de acetato de amônio aquoso a 0,1% em acetonitrila), proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (45 mg).

MS (ESI) 513 [M+H]⁺

0‘Hdmso 1,16-1,35 (3H, m) , 1,43 (6H, m) , 3,19 (3H, m) , 3,573,82 (4H, m) , 4,37 (1H, bs), 4,60 (2H, m) , 5,22-5,48 (1H,

m) , 7,61 (3H, m) , 8,11 (1H, m) , 8,91 (1H, d).

66/93

Exemplo 17

5- {[(4S)-4-Hidróxí-4-metílisoxazolidin-2-il]carbonil)-1isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbenzil)tieno-[2,3d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

a) 4-(2-Pirimidinil)-benzaldeido

A uma suspensão desgaseifiçada de ácido 4-formilfenil-borônico (100 mg), 2-bromopirimidina (107 mg) e carbonato de sódio (212 mg) em acetonitrila (2 ml)/água (2 ml) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) recém-preparado (40 mg) e a mistura foi submetida ao refluxo sob atmosfera de nitrogênio por 20 horas. A mistura de· reação resfriada foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com isoexano/acetato de etila (75:25), de modo a produzir o composto do subtítulo na forma de um sólido (90 mg).

b) Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-6-[hidróxi[4(2-pirimidinil)fenil]metil]-3-metil-l-(1-metiletil)-2,467/93 »· · ♦ · * · · · · * · · * · · »·· · · · · * ♦♦ « «*·····» * · · • · · 4 ··· ···*··«· ’ · · ······ dioxo-tieno [2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (a) , peio método do exemplo 16, etapa (c) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de uma espuma.

MS (ESI) 481 [M+H]~ δ‘Hcdcb 1,36 (3H, t), 1,55 (6H, d), 3,36 (3H, s) , 3,50 (1H, d), 4,39 (2H, quarteto), 4,51 (1H, bs), 6,19 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,60 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,82 (2H, d).

c) Éster etilico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(110 metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2pirimidinil)fenii]metil]tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxilico

Uma solução do produto da etapa (b) (1,37 g) em diclorometano (10 mi) , foi tratada com ácido trifluoroacético (10 ml) e trietilsilano (10 ml). A solução foi depois aquecida ao refluxo por 48 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada resfriar, concentrada até a secura e tornada azeotrópica com diclorometano. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução saturada de carbonato de sódio (4x), depois água (lx), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em isoexano durante 24 horas, filtrado e lavado com isoexano, proporcionando um sólido (800 mg).

A uma solução rapidamente agitada do sólido (800 mg) em acetona (15 ml) foi adicionado, na forma de gotas, uma solução saturada de permanganato de potássio em acetona (1 ml), até ser mantida uma suspensão de cor marrom escuro.

A mistura foi agitada ao ar livre, à temperatura ambiente, por 15 minutos. Depois, foi adicionada uma solução saturada

68/93 • · · · · ·· • · « · · · · · • · ·»«····· • · · ··· · » · · • ·· ··«·« de permanganato de potássio em acetona (0,5 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos (repetido duas ou mais vezes). A mistura resultante foi filtrada através de arbocel e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O meio de arbocel foi homogeneizado em acetona, filtrado e combinado com o resíduo acima e evaporado sob pressão reduzida. O

resíduo foi purificado por	cromatografia	de coluna	em
sílica, eluindo com isoexano/acetato de	etila (1:	D ,
proporcionando o composto do	subtítulo na	forma de	um
sólido (400 mg).
MS (ESI) 465 [Μ+ΗΓ
δΉ^Β 1,38 (3H, t), 1,55 (6H,	d), 3,37 (3H,	s) , 4,19 (	2H,
s), 4,46 (2H, quarteto), 4,50	(1H, bs) , 7, 18	(1H, t), 7	,39

* 25 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,78 (2H, d).

d) Monocloridrato do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2-pirimidinil)fenil] metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma suspensão do produto da etapa (c) (560 mg) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 2M (5 ml) e a mistura foi submetida a refluxo por 4 horas. A mistura foi deixada resfriar e o sólido foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco em um forno a vácuo sob temperatura de 50°C por 20 horas, de modo a proporcionar o composto do subtítulo na forma de um sólido (440 mg).

MS (ESI) 437 [M+H]^T

8'H_dmso 1,45 (6H, d), 3,23 (3H, s) , 4,35 (2H, s), 4,44 (1H, bs), 7,45 (3H, m) , 8,36 (2H, d), 8,90 (2H, d).

e) 5-{[(4S)-4-Hidróxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-169/93 'X¹ • · • · * • · · · • · · · · • · · isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbenzil)tieno[2,3-d] pirimidino-2,4(IH,3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (d) pelo método do exemplo 16, etapa (f), proporcionando o composto do título na forma de um sólido.

MS (ESI) 522 [M+H]⁺ δ ‘Η™ 1,33-1,38 (3H, m) , 1,46 (6H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,644,15 < 6H, m) , 4,44 (IH, bs) , 5,45 (IH, bs) , 7,4 4 (3H, m) ,

8,33(2H, d), 8,89 (2H, d).

Exemplo 18

5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]-carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4(IH,3H)-diona

a) Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-6-[hidróxi-[(5(2-piridinil)-2-tienil)metil]-3-metil-l-(1-metiletil·)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15 (a), usando o composto de 5-(2-piridinil)-2-tiofenocaboxaldeído.

MS (ESI) 486 [M+H]

70/93 ô^!H_Dm_So 1,35 (3H, t), 1,58 (6H, d), 3,37 (3H, s) , 3,42 (1H,

d), 4,40 (2H, q), 4,55 (1H, b) , 6,37 (1H, d), 7,07 <1H, d),

7,15 (1H, m) , 7,4 5 (1H, d) , 7,63 (1H, d) , 7, 69 (1H, td) ,

8,55 (1H, m) .

b) Éster etílico do ácido 1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil) metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (a) , de acordo com o procedimento do exemplo 15 etapa (b) .

MS (ESI) 470 [M+H]^v δ ¹H_DMso 1,40 (3H, t), 1,55 (6H, d), 3,37 (3H, s) , 4,34 (2H,

s) ,	4,4-4,5	(1H, b), 4,45 (2H, s, q) , 6,94 (1H, d), 7,14
(1H,	m) , 7,	43 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, td) , 8,54
(1H,	d) .
15 c)	Ácido	1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-

dioxo-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metill-tieno- [2,3-d] pirimidino-5-carboxílico

MS (ESI) 442 [M+H]^T ^0__Ξ^υ£11§^^24^2Η2^3Γ0χΪ242ΚίθΙύΐ222νί3€2£ηζο1ί^ύηΰ3₁£θ37£0οηί1_Ρ23^ metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]tieno-[2,3-d]pirímidino-2,4 (1H, 3H)diona

Preparado a partir do produto da etapa (c) pelo método do exemplo 15, etapa (d).

MS (APCI) 540 [M+H]

71/93

δ ^Hdmso 1,48 (3H, s) , 1,53 (6H, t) , 2,32	(3H, s),	2,26	(3H,
s) , 3,35 (3H, s) , 3,43 (1H, d) , 3,86	(1H, d),	3, 97	(2H,
dd), 4,52 (2H, m) , 5,41 (1 H, s) , 7,19	(1H, t),	8,77	(2H,

Exemplo 19

6-[(1,3-Dimetil-lH-S-pirazolil)metil]-5-[[(4 S)-4-hidrôxi-4metil-2isoxazolidinií]carbonil]-3-metil-l-(1-metiletil)tieno-[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

a)Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-6-[(1,3-dimetillH-5-pirazolil)metil]-3-metil-l-(lmetil-etil)-2,4-dioxotieno [2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa (a), usando o composto de 1,3-dimetilpirazol-515 carboxaldeído.

MS (ESI) 421 [Μ+ΗΓ δ ^!H_dmso 1,33 (3H, t), 1,58 (6H, m) , 2,24 (3H, s) , 3,37 (3H,

s), 3,77 (3H, s), 4,35 (2H, m) , 4,56 (1H, b), 6,06 (1H, s),

6, 13 (1H, d) .

b) Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-6-[(1,3-dimetil-lH-5-pirazolil)metil]72/93

tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (a), de

acordo com o procedimento do exemplo 15,	etapa	(b) .
MS (ESI) 405	[M+H]+
5 ô^dmso 1,39	(3H, t), 1,55 (6H, d), 2,24	(3H,	s), 3,37 (3H,
s), 3,72 (3H	, s), 4,12 (2H, s), 4,43 (2H,	, q),	4,50 (1H, b) ,

5, 94 (1H, s) .

c) Ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil“l-(1-metiletil)-2,4dioxo-6-[(1,3-dimetil-lH-5-pirazolil)metil]-tieno[2,3-d]10 pirimidino-5-carboxilico

Preparado a partir do produto da etapa (b) pelo método do exemplo 6, etapa (b) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido,

MS (ESI) 377 [M+H]d

d) 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-[(1,3-dimetil-lH-5-pirazolil)-metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona

MS (APCI) 462 [M+H]^T δΉ^ο 1,42 (3H, s) , 1,48 (6H, t) , 2,08 (3H, s) , 3,18 (3H,

s) , 3,29 (1H, m), 3,63 (3H, s) , 3,74 (3H, m), 4,08 (2H, m), 4,44 (1H, bm) , 5,42 (1H, s) , 5,92 (1H, s) .

Exemplo 20

6-((3,5-Dimetil-4-isotiazolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi-4metil·-2-iΞoxazolidinil·]carbQnil·j-3-metil-l-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(ΙΗ,3H)-diona

73/93

a) Éster etílico do ácido 6-((3,5-dimetil-4-isotiazolil)hidróximetll]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)2,4-dioxQ-tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílio

Preparado pelo método do exemplo 15 etapa (a) , usando o éster etílico do ácido 1,2,3, 4-tetraidro-3-metil1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2, 3-d]pirimidino-5carboxílico e 3,5-dimetil-4-isotiazol-carboxaldeido.

MS (ESI) 438 [M+H] ⁺ δ Xmso 1/04 (3H, t), 1,51-1,54 (6H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3, 683, 88 (2H, m) , 4,61 (1H, s, br), 6,01 (1H, d), 6,75 (1H, d),

b) Éster etílico do ácido 6-[(3,5-dimetil-4-isotiazolil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2, 4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (a) pelo método do exemplo 15, etapa (b).

MS (ESI) 422 [M+H] δ 'Hdmso 1,25 <3H, t) , 1,45 (6H, d), 2,29 (3H, s) , 2,46 (3H,

s), 3,17 (3H, s), 4,07 (2H, s) , 4,21 (2H, q) , 4,40 (1H, s, br) .

c) Ácido 6-[(3,5-dimetil-4-isotiazolil)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil]-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno [2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

74/93

Uma solução do produto da etapa (b) (0,26 g) em acetonitrila (10 ml) e ácido clorídrico 2,5N (10 ml) foi aquecida sob refluxo por 6 horas. Depois, foi concentrada a vácuo, diluída com água e extraída em diclorometano, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do subtítulo.

MS (ESI) 394 [M+H]\

d) 6- [ (3,5-Dimetil-4-isotaozolil) metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi10 4-metil-2-isoxazolidinii]carbonil]-3-metil-l-(1-metiletil)tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (c) pelo método do exemplo 10, etapa (b).

MS (APCI) 479 [M+H]⁺>

ô ‘Hdmso 1,31-1,46 (9H, m) , 2,30-2,32 (3H, m) , 2,47-2, 48 (3H,

m), 3,17-3,18 (3H, m), 3,42-4,02 (6H, m), 4,36 (1H, s, br), 5,41 (1H, d) .

Exemplo 21

5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-320 metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-lH-pirazol-4il] metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4-(1H,3H)-diona

75/93 al Éster etílico do ácido 1-(difenilmetil)-lH-pirazol-4carboxílico

Uma suspensão de éster etílico do ácido 1Hpirazol-4-carboxílico (1,0 g) , cloreto de benzidrila (1,9 ml) e carbonato de potássio (1,48 g) em l-metil-2pirroiidinona anidro (10 ml) foi aquecida á temperatura de 100sob atmosfera de nitrogênio por 6 horas. Depois, foi diluída com água e extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com i-hexano/acetato de etila (4:1), seguido de i-hexano/acetato de etila (2:1), proporcionando o composto do subtítulo (2,18 g) .

5'Hdmso 1,32 (3H, t), 4,27 (2H, q) , 6,77 (1H, s) , 7,10-7,12 (4H, m) , 7,32-7,40 (10H, m) , 7,74 (1H, s) , 7,99 (1H, s).

b) 1-(Difenilmetil)-lH-pirazol-4-carboxaldeído

A uma solução do produto da etapa (a) (2,18 g) em

THF anidro (40 ml) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio 1,1M em THF (10 ml), na forma de gotas, a uma temperatura de 0°C, sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois foi cuidadosamente vertida em água, misturada com acetato de etila e filtrada. Em seguida, foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (6 ml) e a solução resfriada para a temperatura de 10°C, depois tratada com uma solução de trióxido de

76/93 cromo (0,66 g) em água (4 ml) e ácido sulfúrico (0,53 ml), agitada à temperatura ambiente por 2 horas e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com ihexano/acetato de etila (9:1), seguido de i-hexano/acetato de etila (3:1) , proporcionando o composto do subtítulo (l/2g) .

δ ^lH_DMS0 7,05 (1H, s) , 7,19-7,22 (4H, m) , 7,32-7,42 (6H, m) ,

8,08 (1H, s), 9,81 (1H, s).

c) Éster etílico do ácido 6-[[1-(difenilmetil)-lH-pirazol4-il ]hidróximetil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do produto da etapa (b) e do éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico, pelo método do exemplo 15, etapa (a).

MS (ESI) 559 [M+H]M

d) Éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l- (1metiletil)-2,4-dioxo-6-(lH-pirazol-4-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carbóxilico

Preparado a partir do produto da etapa (c) pelo método do exemplo 15, etapa (b) .

MS (ESI) 377 [M+H]^v

5'Hdmso 1,28 (3H, t) , 1,46 (6H, d), 3,19 (3H, s), 3,96 (2H, S) , 4,30 (2H, q) , 4,48 (1H, s, br), 7,51 (2H, s) .

77/93

e) Ácido 1,2, 3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-6-[[1-(2-tiazolil)-lH-pirazol-4-ilmetil]tieno-[2,3d]-pirimidino-5-carboxílico

A uma solução do produto da etapa (d) (500 mg) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado 2-bromotiazol (0,24 ml). A mistura foi então irradiada por microondas a 200W e 140°C por 20 minutos. Depois, foi resfriada, diluída com acetonitrila (5 ml), adicionado HCI 2,5N (5 ml·) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Depois, a mistura foi resfriada, o precipitado sólido coletado por meio de filtração e recristalizado a partir de DMF, proporcionando o composto do subtítulo (0,1 g).

MS (ESI) 432 [Μ+ΗΓ.

f) 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil1-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-lH-pirazol-4il]metil]-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4-(1H, 3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (e) pelo método do exemplo 10, etapa (b) .

MS (APCI) 517 [M+Hf δ 'H_dmso 1,31-1,48 (9H, m) , 3,19-3,20 (3H, m) , 3,36-4,06 (6H, m) , 4,48 (1H, s, br), 5,43-5,46 (1H, m) , 7,52 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,74-7,80 (1H, m), 8,37-8,44 (1H, m) .

Exemplo 22

6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-3-meti1-1-(1-metiletil)tieno[2,3d]-piri mldino-2,4(1H,3H)-diona

78/93

a) Éster etílico do ácido 6- [ (4-fluorofenil)hidróximetil]1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2, 4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado pelo método do exemplo 15 etapa (a) , usando o éster etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil1-(1-metiletil)-2, 4-dioxotieno-[2, 3-d]pirimidino-5carboxílico e o composto de 4-fluorobenzaldeído.

MS (ESI) 421 [M+H] ⁺ .

b) Éster etílico do ácido 6-[(4-fluorofenil)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2, 4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

MS (ESI) 405 [M+H]

Ô^dmso 1,18 (3H, t), 1,45 (6H, d), 3,18 (3H, s) , 4,10 (2H,

s), 4,28 (2H, q), 4,43 (1H, s, br), 7,15-7,19 (2H, m) ,

7,29-7,33 (2H, m).

c) Ácido 6-[(4-fluorofenil)metil]-1,2,3, 4-tetraidro-320 metil-1-(1-metiletil)-2, 4-dioxotieno[2, 3-d]-pirimidino-5carboxílico

79/93

Preparado a partir do produto da etapa (b) pelo método do exemplo 20, etapa (c).

MS (ESI) 377 [Μ+ΗΓ.

d)_6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S) -4-hidróxi-4-metil-25 isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(l-metiletil)tieno[2,3d]-pirimidino-2,4-(1H,3H)-diona

MS (APCI) 462 [M+H]~

5^lH_DMS0 1,23-1,26 (9H, m) , 3,19-3,24 (3H, m) , 3,56-4,10 (6H, m) , 4,45 (1H, s, br), 5,43 (1H, s) , 7,15 (2H, t) , 7,30-7,37 (2H, m) .

Exemplo 23

5-[[(4S)-4-Hidrôxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil·]-315 metil-1-(l-metiletil)-6-(1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil)tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4-(1H, 3H)diona

a) Éster metílico do ácido 6-(Azidometil)-1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(l-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]20 pirimidino-5-carboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido 6(bromometil)-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(l-metiletil·)-2,480/93

• « » · · · • · ··« · · » · · « «

A dioxotieno-[2,3-d)pirimidino-5-carboxílico (0,5 g) em acetonitrila (4 ml) foi adicionado uma solução de azida de sódio (0,95 g) em acetonitrila (1 mi) e água (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Depois, foi diluída com água e extraída em acetato de etila, os extratos orgânicos lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido (0,39 g) .

MS (ESI) 338 [M+Hf

5'¹H_DMSo 1/63 (6H, d), 3,38 (3H, s) , 3,98 (3H, s) , 4,54 (2H,

s), 4,68 (1H, s, br).

b) É ster metílico do ácido 6-[(4,5-dimetil-lH-l,2,3triazol-l-il) metil]-1,2, 3,4-tetraidro-3-metil-l- (1metiletil)-2,4-dioxo-tieno-{2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Uma mistura do produto da etapa (a) (0,39 g) , sulfóxido de fenilvinila (1,0 g) e clorobenzeno (10 ml) foi aquecida á temperatura de 130°C por 8 horas. Depois, foi resfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica, eluindo com ihexano/acetato de etila (4:1), seguido de i-hexano/acetato * 25

de etila (1	:D /	proporcionando o composto	do	subtítulo
(0,39 g) .
MS (ESI) 364	[M+H]^T
6 ''Hdmso 1,48	(6H,	d), 3,18 (3H, s), 3,86 (3H,	s) ,	4,51 (1H,
s, br), 5,82	(2H,	s), 7,76 (1H, s), 8,13 (1H,	s) .

c) Ácido 6-[(4,5-dimetil-lH-l,2,3-triazol-1-il)metil]1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxo81/93 » · · • · · · · «···*· • · ··· · * • · · · « • · · tieno [2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

MS (ESI) 350 [M+H]‘^r.

d) 5- [ [ (4S) -4-Hidrôxi-4-metil-2-isoxazolidinilj carbonil] -3metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4-(1H,3H)-diona

MS (APCI) 435 [M+H]^T δ ¹H_Dmso 1,23-1,49 (9H, m) , 3,18-3,19 (3H, m) , 3,37-3, 99 (4H, m) , 4,49 (1H, s, br), 5, 43-5, 52 (1H, m) , 5,70-5,81 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,07-8,18 (1H, m) .

Exemplo 24

6-[(6-Clorimidazo-[1, 2-a]piridin-3-il)metí11-5-[[(4S)-4hidróxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(1metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

a) Éster etílico do ácido 6-[(6-clorimidazo[1,2-a]piridin20 3-il)hidróximetil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir do éster etílico do ácido

82/93

1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l- (1-metiletil) -2, 4-dioxotieno[2,3-d)-pirimidino-5-carboxílico e do composto de 6clorimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxaldeído, pelo método do exemplo 15, etapa (a).

MS (ESI) 477 e 479 [M+H]^T

S^dmso 1,02 (3H, t), 1,52 (6H, dd) , 3,91-3,99 (2H, m) , 4,58 (1H, s, br), 6,49 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,36 (1H, dd) ,

7,48 (1H, s), 7,67 (1H, d), 8,55 (1H, s).

b) Éster etílico do ácido 6-[(6-Clorimidazo[1,2-a]piridin10 3-il)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

MS (ESI) 461 e 463 [M+H] ^T ô ‘Hdmso 1,18 (3H, t) , 1,44 (6H, d) , 3,18 (3H, s) , 4,2 6 (2H,

q) , 4,43 (1H, s, br), 4,54 (3H, s) , 7,32 (1H, dd) , 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,57 (1H, s).

c) Ácido_6- [ (6-Clorimidazo [ 1,2-a] pirdin-3-il) metil ] 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno20 [2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

MS (ESI) 433 e 435 [M+H]P

d) 6-[(6-Clorimidazo]-1,2-a]piridin-3-il)metil]-5-[[(4S)-425 hidròxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-l-(1metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

Preparado a partir do produto da etapa (c) pelo método do exemplo 10, etapa (b.) .

MS (APCI) 518 e 520 [M+H] ⁺

83/93

S^dmso 1,32-1, 44 (9H, m) , 3,18-3,19 (3H, m) , 3, 64-3, 83 (4H,

m) , 4,35-4,53 (3H, m), 5, 45-5,4 6 (1H, m), 7,30 (111, dd) ,

7,59-7, 65 (2H, m) , 8,64-8,71 (1H, m) .

Exemplo 25

5-[[(4S)-4-Hidrôxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)6- [[4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-digna

a) Éster etílico do ácido 1,2, 3, 4-tetraidro-6-[hidróxi[410 (2-piridinil)fenil]metil1-3-meti1-1-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

O composto de diisopropil·amida de lítio, recémpreparado mediante adição de n-butil-lítio (1,1 mL, 2,5M em hexano) a uma solução de diisopropilamina (0,46 mL) em tetraidrofurano anidro, sob uma atmosfera de nitrogênio, à temperatura de 0°C e com agitação por 20 minutos, foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 1,2,3,4tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidino-5-carboxílico (0,7 g) , 4-(2-piridil)benzaldeído (0,52 g) e DMPU (0,57 mL) em tetraidrofurano anidro, sob atmosfera de nitrogênio à temperatura de -78°C. A mistura reacional· foi agitada à temperatura de -78°C por 4 horas, depois rapidamente resfriada com ácido acético glacial (10

84/93 mL) e deixada alcançar a temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado água e a mistura foi extraída com acetato de etila (duas vezes}. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO₄ e concentrados a vácuo, proporcionando um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com isoexano/acetato de etila (1/1), proporcionando o composto do subtítulo na forma de uma espuma amarelo claro (0,47 g) .

MS (ES) 480 [M+H]¹ δ ‘Hdwso 1,15-1,23 (3H, t) , 1,47-1, 53 <6H, d) , 3,17 (3H, s) ,

4,	16-4,24	(2H, q), 4,55	(1H, bs) , 5,97-5, 98 (1H,	d) ,	6, 82-
6,	84 (1H,	d), 7,32-7,37	(1H, m), 7,47-7,50 (2H,	d) ,	7,84-
7,	96 <2H,	m), 8,05-8,08	(2H, d), 8, 64-8, 66 <!H,d)	•
b)	Éster	etílico do ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil*	-1-(1-

metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico produto da etapa (a) (0,47 g) dissolvido em diclorometano (2 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 mL) e trietilsilano (1 mL) e agitado à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, os compostos de diclorometano e ácido trifluoroacético foram evaporados. Eoi adicionado água e a mistura reacional foi basificada com carbonato de sódio, depois extraída com diclorometano (duas vezes). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO₄ e concentrados a vácuo, proporcionando um sólido branco que foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com isoexano/acetato de etila (3/2), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor, que se solidificou (0,39 g).

85/93

			• *	• · · ·
MS (ES) 464 [M+H]'
δ Pdmso 1, 23-1,28 (3H,	t) ,	1,44-1,46 (6H,	d), 3,18	(3H, s),
4,16 (2H, s), 4,27-4	,31	(2H, q) , 4,33 (	PH, bs),	7,32-7,36
(1H, m), 7,36-7,38	(2H,	d) , 7,85-7,89	(1H, t),	7,93-7,95

(1Η, d), 8,04-8,06 (2H, d), 8,64-8, 66 (1H, d).

c) Ácido 1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(l-metiletil)-2,4dioxo-6-[ [4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]~ pirimidino-5-carboxílico

Preparado a partir de uma solução do produto da etapa (b) (0,39 g) em acetonitrila (15 mL) , a qual foi tratada com ácido clorídrico 2M (4 mL) e aquecida ao refluxo por 15 horas. A mistura foi concentrada até secar. O resíduo foi triturado com água, filtrado e lavado com éter, depois, seco em um forno a vácuo ã temperatura de

55°C, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (0,22g).

MS (ES) 436 [M+H]⁺.

d) 5- [ [ (4S)-4-Hidróxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3metil-1-(l-metiletil)6—[[4 —(2-piridinil)fenil]metil]-tieno20 [2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona

A uma solução do produto da etapa (c) (0,22 g) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalila (0,132 mL), seguido de 2 gotas de dimetilformamida sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois, concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, depois, adicionado a uma solução de cloridrato de (4S)-4-hidróxi-4metilisoxazolidina (0,14 g) e trietilamina (0,3 mL) em diclorometano. A mistura reacional foi agitada à

86/93

temperatura ambiente por 2 horas. Foi adicionado água e a mistura reacional foi dividida, os extratos orgânicos foram secos sobre MgSCLj, depois concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 4% de metanol em diclorometano, depois, novamente com acetato de etila. Finalmente, outra purificação por meio de HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila/NH₃ 0,2¾ em água, proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (0,1 g) .

MS (APCI) 521,1860 [M+H]' δ ’Ηοπσΰ 1,52-1,56 (9H, m) , 3,35 <3H, s) , 3, 42-3, 4 6 (1H, d) ,

3, 86-4,01 (2H, ABq) , 4,18 (2H, s) , 4,52-4,56 (2H, d+bs) ,

5,42 (1H, s), 7,21-7,24 (1H, m) , 7,34-7,42 (2H, d), 7,697,78 (2H, m) , 7, 78-7, 94 <2H, d), 8, 67-8, 69 (1H, d).

Exemplo 26 (4S)-4-Metil-2-[[1,2, 3, 4-tetraidro-3-metil]-1-(1metiletil)-6-[[5-metil-l-(2-pirimidinil)-3(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol

Uma mistura do produto do exemplo 10, etapa (b) (279 mg), 2-bromopirimidina (300 mg), iodeto de cobre (I) (95 mg) , trans-cicloexanodiamina (55 mg) e carbonato de

87/93

potássio (300 mg) em dioxano (2 ml) foi aquecida à temperatura de 100°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de acetato de etila a metanol 10%/acetato de etila, seguido de RPHPLC, proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (105 mg).

MS (APCI+ve) 494 [M+H]* ô¹H_dmso120°C 1,40 (3H, s) , 1,47 (6H, d), 2,53 (3H, s) , 3,21 (3H, s), 3,64-3, 72 (3H, m) , 3,80 (ÍH, d), 4,07 (2H, s),

4,46 (septeto, 1H), 7,59 (1H, t), 8,94 <2H, d).

Exemplo 27 (4S)-2-[[6-[(3,5-dimetil-l-(2-pirimidinil)-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,415 dioxotieno-[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4isoxazolidinoi

a) (S)-([2-Etiloxiranil]metil)-3-nitro-benzenossulfonato

Uma mistura de 2-etilprop-2-en-l-ol (l,5g), peneiras moleculares em pó 3A° (620 mg) e (-)-Ddietiltartrato (177 μΐ) foi agitada em diclorometano (35 ml) sob atmosfera de nitrogênio por 24 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura de -20°C e foi adicionado

88/93

tetraisopropóxido de titânio (265 μΐ) . Após agitação por 2 horas à temperatura de -20°C, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (6,4 ml) e, depois de mais 2 horas, a reação foi deixada aquecer à temperatura de -5°C, antes de ser rapidamente resfriada através da lenta adição de fosfito de trimetila (3,4 ml).

Em seguida, foram adicionados de forma sequencial, trietilamina (3,7 ml), DMAP (265 mg) e uma solução de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (3,95 g) em diclorometano (25 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi vertida em silica e eluída com diclorometano, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo amarelo (4,8 g) .

δ ¹Hcdc!3	0,91	(3H, t), 1,61 (1H,	sexteto),	1,81	(1H, sexteto),
2, 68	<1H,	d), 2,70 (1H, d),	4,09 (1H,	d) ,	4,31 (1H, d) ,
7,81	(1H,	t), 8,25 (1H, ddd),	8,53 (1H,	ddd) ,	8,77 (1H, t).

b) _2- [ [ (2S)-2-Etiloxiraníl]metóxi]-lH-isoindol-1,3(2H)diona

O composto do subtítulo foi preparado usando o método do exemplo 1, etapa (a) , usando o produto da etapa (a) .

^lHç_DC,3 1,04 (3H, t), 1,89 (1H, dq) , 2,11 (1H, dq) , 2,72 (1H, d) , 2,75 (1H, d) , 4,22 (1H, d) , 4,25 (1H, d) , 7,72-7,77 (2H, m), 7, 82-7,87 (2H, m) .

c) _2- [ [ (2R) -3-Cloro-2-hidróxi-2-etilpropil] óxi j -1Hisoindol-1,3(2H)-diona

O composto do subtítulo foi preparado usando o método do exemplo 1, etapa (b) , usando o produto da etapa b) .

89/93

ô^cb 1,01 (3H, t), 1,71 (IH, dq) , 1,75 (IH, dq) , 3,70 (IH,

d) , 3, 75 (IH, d) , 4, 05 (IH, d) , 4,50 (IH, d) , 7,7 5-7,8 0 (2H, m) , 7,84-7,88 (2H, m).

d) Éster metílico do ácido 2-[[(4S)-4-Hidróxi-4-etil-25 isoxazolidinil]carbonil]-benzóico

O composto do subtítulo foi preparado usando o método do exemplo 1, etapa (c) , usando o produto da etapa (c) .

ôdícDCB 1,09 (3H, t),	1,82 (2H,	q) , 2, 01 (IH,	s) ,	3,59	(IH,
10 d) , 3,	.84 (IH, d), 3,	92 (3H, s)	, 3,94 (IH, d) ,	4,32	(IH,	d) ,
7, 45	(IH, d), 7,49	(IH, t),	7,62 (IH, t),	7,99	(IH,	d) ;
HPLC:	(901 0IHIP.M)	Coluna	kromasil DMB,	4,6x250mm,	ee

>99%.

e) Cloridrato de (4S)-4-Etil-4-isoxazolidinQl

0 composto do subtítulo foi preparado usando o método do exemplo 1, etapa (d) , usando o produto da etapa (d) .

δ 'Hdmso o, 94 (3H, t) , 1, 66-1, 79 (2H, M) , 3,28 (IH, d) , 3,38 (IH, d), 3,90 (IH, d), 4,05 (IH, d).

f) (4S)-2- [ [6-[¢3,5-Dimetil-l-(2-pirimidiniI)-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l-(1-metiletil)-2,4dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-illcarbonil]-4-etil-4isoxazolidinol

0	composto do título	foi	preparado	a	partir do
produto do	exemplo 11, etapa	(b)	, usando	o	método do
exemplo 15,	etapa (d).
MS (APCI+ve)	554 [M+H] ⁺
δΉ_ΟΜ3ο, 120°C	0,94 (3H, t), 1,47	(6H,	d), 1,71	(2H	, q) , 2,18
(3H, s), 2,52 (3H, s), 3,20 (3H,	s) ,	3,64 (IH,	m)	, 3,74-3,8

90/93 • · · *· · · ··« ··· ····· ········ · · · ·····»*······ (3Η, m) , 3,89 (2H, s) , 4,4 6 (sep, 1H) , 7, 38 (1H, t) , 8,81 (2H, d) .

Exemplo 28 (4S)-2-[[6-[[1-(2,3-diidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,55 dimetil-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3, 4-tetraidro-3-metil-l(1-metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazoiidinoi

ed_Ácido_6- [ [1- (2,3-diidro-2-oxo-4-pirimidinil) -3, 510 dímetil-lH-pirazol-4-il]metilj-1,2, 3, 4-tetraidro-3-metil-l(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidino-5-carboxílico

Uma mistura do produto do exemplo 2, etapa (b) (400 mg), 2,4-dicloropirimidina (160 mg) e trietilamina (310 μΐ) em acetonitrila (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi lavada com água e os extratos orgânicos concentrados até a secura, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo marrom (50 mg). δ 1,45 (6H, d), 2,18 (3H, s) , 2,57 (3H, s), 3,22 (3H,

s) , 4,12 (2H, s) , 4,35 (s, 1H) , 5,44 (1H, d) , 7, 34-7,41 (1H, m).

b)_(4S) -2 [ [ 6- [ [ 1- (2,3-DiídrO“2-oxo-4-pirimidinil) - 3,591/93

dimetil-lH-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-l(1-metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil] -4-metil-4-ísoxazolidinol composto do título foi preparado a partir do 5 produto da etapa (a), usando o método do exemplo 15, etapa (d) .

MS (APCI+ve) 556 [M+H]⁺

5¹H_DMSoz120°C 1,40 (3H, s), 1,47 (6H, d), 2,17 <3H, s) , 2,54 (3H, s) , 3,20 (3H, s), 3,66-3, 80 (4H, m) , 3,88 (2H, s) ,

4, 46 (septeto, 1H) , 6,13 (1H, d), 7,87 (2H, d).

Exemplo 29

5-[[ (4R)-4-Hidrôxi-4-metil-2-isoxazQlidinilj carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(tritluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4 (1H,3H)15 diona

5-[[(4R)-4-Hídróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6[[5-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)20 diona

A uma suspensão do produto do exemplo 10, etapa (a) (0,130 mg) e cloridrato de (4R)-4-metil-4isoxazolidinol (42 mg, preparado pelo método do. exemplo 1, etapas (a) a (d), usando o composto de [(2R)-2-metiloxiran92/93

2—il]-metil-3-nitrobenzenossulfonato) em THF anidro (6ml), foi adicionado trietilamina (120 mg) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo, depois, adicionado hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N*tetrametilurônio (120 mg) e a mistura foi deixada aquecer, após o que foi agitada por 3 horas. Todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi cromatografado (Si0₂/l:l CH₂Cl₂-EtOAc) para efetuar a primeira purificação. Uma outra purificação por RPHPLC produziu o composto do título na forma de um sólido (35mg).

MS (ESI) 516 [M+H] δ 'Hdmso (120°C) 1,40 (3H, s), 1,46 (6H, d), 2,18 (3H, s) , 3,20 (3H, s), 3,6-3,75 (3H, br s+d) , 3,81 (1H, d), 3,94 (2H, s), 4,5 (1H, m) , 4,95-5, 05 (1H, br s) .

CHN encontrado: C: 47,98%, H: 4,69%, N: 13,48%, S: 5,98% C21H24F3N5O5.0,5H₂0 requer: C: 48,09%, H: 4,8%, N: 13,35%,

S: 6,11%.

Dados Farmacológicos

Inibição da Proliferação Celular Mononuclear do Sangue Periférico estimulada por PMA/ionomicina

O ensaio para a proliferação celular mononuclear do sangue periférico estimulada por PMA/ionomicina foi executado em placas de microtitulação de base plana de 96 poços. Os compostos foram preparados como soluções de estoque com concentração de 10 mM em sulfóxido de dimetila. Uma diluição de 50 vezes dessa solução foi preparada em um meio de RPMI e foram preparadas diluições em série dessa solução. Em seguida, 10 μΐ da solução de estoque diluída 50 vezes ou diluições da mesma foram adicionados ao poço para

93/93 • · · ·· · · «·· ··· ·····

proporcionar concentrações no ensaio começando de 9,5 μΜ e decrescendo. Em cada poço foram colocadas 1 x 10⁵ PBMC (PBMC - sigla em Inglês, significando célula mononuclear de sangue periférico) , preparadas a partir de sangue periférico humano de um único doador, em um meio de RPMI 1640, suplementado com 10% de soro humano, 2mM de glutamina e penicilina/estreptomicina. Acetato de miristato de forbol (PMA) (concentração final de 0,5 ng/mi) e ionomicina (concentração finai de 500 ng/mi) foram adicionados a essas células em um meio suplementado de RPMI 1640 (conforme acima), de modo que o volume final do ensaio foi de 0,2 ml. As células foram incubadas à temperatura de 37 °C em uma atmosfera umidificada com 5% de dióxido de carbono, durante 72 horas. Em seguida, foi adicionado ³H-timidina (0,5 μθΐ) durante as últimas 6 horas de incubação. 0 nível de radioatividade incorporado pelas células foi depois determinado e isto representa uma medida de proliferação.

Os compostos dos Exemplos foram encontrados como exibindo um valor de IC₅o inferior a 1 x 10“° M no teste acima. Nos exemplos específicos apresentados, os exemplos 5, 7 e 8 apresentaram um valor de PIA₅₀ de 7,4, 8,6 e 9,0 respectivamente, no teste acima.

1/8

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (1):

caracterizado pelo fato de que:

5 - R¹ e R², independentemente entre si, representam um grupo

Ci-6 alquila, C₃_₆ alquenila, C₃-₅ cicloalquil-Ci_₃ alquila ou C₃-₆ cicloalquila; cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;

- R³ é um grupo CO-G, em que G é o nitrogênio de um anel de 10 isoxazolidinil; o anel sendo substituído por C1-4 alquila, que pode ser opcionalmente substituído por até cinco átomos de halogênio, e opcionalmente substituído posteriormente por até 4 grupos, independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, que pode ser

15 opcionalmente substituído por até cinco átomos de halogênio;

- Q é CR⁴R⁵, em que R⁴ é hidrogênio, flúor ou C1-6 alquila e R⁵ é hidrogênio, flúor ou hidróxi;

- Ar é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros, em 20 que até 4 átomos do anel podem ser heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados

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2/8 de C_1-4 alquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, C_1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, C_1-4 alcóxi-C_1-4 alquila, C_1-4alquiltio, C_1-4 alcóxicarbonila, C_2-4 alcanoíla, oxo, tioxo,

5 ciano, -N(R⁶)R⁷, -(CH2)pN(R⁸)R⁹, hidróxi, C1-4 alquilssulfonila, C1-4 alquilssulfinila, carbamoíla, C1-4 alquilcarbamoíla, di(C1-4alquil)carbamoíla, carbóxi,

SO2N(R⁶)R⁷;

- adicionalmente, Ar pode ser um anel aromático de 5 ou 6 10 membros opcionalmente substituído, contendo até 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, opcionalmente substituído por

15 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, C1-4 alquiltio, C1-4 alcóxicarbonila, C2-4 alcanoíla, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R⁶)R⁷, -(CH2)pN(R⁸)R⁹, hidróxi, C1-4 alquilssulfonila, C1-4 alquilssulfinila, carbamoíla, C1-4

20 alquilcarbamoíla, di(C1-4alquil)carbamoíla, carbóxi e

SO₂N(R⁶)R⁷;

- p é 1, 2, 3 ou 4;

- R⁶ e R⁷, independentemente entre si, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alcanoíla ou C1-4 alquila ou

25 junto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros; e

- R⁸ e R⁹, independentemente entre si, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alcanoíla ou C1-4 alquila ou

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3/8 junto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros;

e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

5 2. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é etila, propila, butila ou ciclopropila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R² representa metila.

10 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é CH2.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R⁴ é

15 um anel aromático de 5 membros contendo 2 heteroátomos opcionalmente substituídos, conforme definido na reivindicação 1, ou Ar é um anel bicíclico de 9 ou 10 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos e opcionalmente substituído, conforme definido na

20 reivindicação 1, ou fenila, opcionalmente substituído, conforme definido na reivindicação 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ar é um anel de tienila, pirazol ou tiazol, cada qual substituído por dois ou três

25 substituintes de alquila, halogênio, trifluorometila e/ou também substituído por um grupo 2-pirimidinila ou 2piridila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ar é um grupo de sub-fórmula

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4/8 (i) em que R¹⁰ e R¹¹ são independentemente selecionados de H, C₂6 alquila ou halo-Ci-6 alquila e R¹² é selecionado de H, Ci-6
5 alquila ou halo-Ci-6 alquila ou um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros, em que até 3 átomos do anel podem ser heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, cujo anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente

10 selecionados de C1-4 alquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, C1-4 alcóxi-Ci-4 alquila, C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxicarbonila, C2-4 alcanoíla, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R⁶)R⁷, - (CH₂) _PN (R⁸) R⁹, hidróxi,

15 C1-4 alquilssulfonila, C1-4 alquilssulf inila, carbamoíla, C1-4 alquilcarbamoí la, di (Ci-4alquil) carbamoíla, carbóxi ou SO₂N(R⁶)R⁷, em que R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ e p são conforme definido na reivindicação 1.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,

20 caracterizado pelo fato de que R¹⁰ e R¹¹ representam metila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que R¹² é selecionado de H, C1-3 alquila, tal como metila, ou um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros, em que até 3 átomos do anel

25 podem ser heteroátomos independentemente selecionados de

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5/8 oxigênio, enxofre e nitrogênio, opcionalmente substituídos por oxo.

10. Composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que é selecionado entre os seguintes compostos:

5 - (S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- (S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]10 pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- 1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- (S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,415 tetraidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- (S)-2-[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]1,2,3,4-tetraidro-1-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

20 - 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- (4S)-4-metil-2-[[1,2,3,4-tetraidro-3-metil-2,4-dioxo-1propil-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidin-525 il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- (4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4tetraidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- (4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-3Petição 870170100025, de 20/12/2017, pág. 10/13
6/8 metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

- 6-[[3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-35 metil-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)diona;

- 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

10 - (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol;

- (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-415 il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4isoxazolidinol;

- 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]20 tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5{[(4S)-4-hidróxi-4metil-isoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metiltieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-125 isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbenzil)-tieno[2,3-d] pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

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7/8

- 6-[(1,3-Dimetil-1H-5-pirazolil)-metil]-5-[[(4S)-4hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 6-[(3,5-Dimetil-4-isotiazolil)-metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi5 4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4il]metil-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

10 - 6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-tieno[2,3d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)15 tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metil]-5-[[(4S)-4hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1metiletil)-tieno[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- 5-[[(4S)-4-hidróxi-4-metil-isoxazolidin-2-il]carbonil]-320 metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona;

- (4S)-4-Metil-2-[[-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-1-(1metiletil)-6-[[5-metil-1-(2-pirimidinil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno25 [2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol;

- (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4dioxotieno-[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4isoxazolidinol;

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8/8

- (4S)-2-[[6-[[1-(2,3-Diidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetraidro-3-metil-1(1-metiletil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]-pirimidin-5il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol;

5 - 5-[[(4R)-4-Hidróxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]metil]-tieno-[2,3-d]-pirimidino-2,4(1H,3H)diona;

e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
10 11. Composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que é 5-[[(4S)-4-Hidróxi-4-metil-2isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]tieno[2,3d]-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona.
15 12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em associação com um veículo farmacêutico.

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