ES2269994T3 - Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc. - Google Patents

Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc. Download PDF

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Abstract

Reivindicaciones 1. Utilización de un inhibidor de c-kit para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de SNC.

Description

Utilización de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del SNC.
La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de los trastornos del SNC, más particularmente los seleccionados de entre el grupo constituido por depresión, esquizofrenia, ansiedad, migraña, pérdida de memoria, dolor y enfermedades neurodegenerativas, que comprende la administración de un compuesto capaz de agotar los mastocitos en un ser humano necesitado de tal tratamiento. Tales compuestos se pueden seleccionar de entre los inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente los inhibidores de c-kit potentes, selectivos y no tóxicos. Preferentemente, dicho inhibidor es incapaz de promocionar la muerte de las células dependientes de la IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
Las neuronas propagan las señales en forma de potenciales de acción a lo largo de los axones hacia otras neuronas o células efectoras. Muchas señales positivas y negativas se intercambian entre neuronas y se integran para generar un patrón significativo disparos. La comunicación entre dos neuronas se basa en la acción de múltiples neurotrasmisores sobre receptores específicos situados en las sinapsis. La perturbación de la regulación de la neurotransmisión es responsable de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Además, la actividad de los neurotrasmisores sobre sus respectivos receptores normalmente está limitada en el tiempo de modo que los receptores pueden responder repetidamente a las siguientes ondas de estímulos. Con respecto a esto, existen diversos mecanismos que impiden la acción de los neurotrasmisores: pueden ser bombeados de vuelta en las terminaciones nerviosas presinápticas mediante procesos activos (readmisión), pueden ser destruidos mediante enzimas o simplemente pueden difundirse en la zona circundante.
Según "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 14, Neurologic Disorders", los cambios en la síntesis de neurotrasmisores, su almacenamiento, liberación o degradación o los cambios en el número y la afinidad de los receptores pueden afectar la neurotrasmisión y producir trastornos clínicos.
Entre los neurotrasmisores, se pueden citar el glutamato y el aspartato, que son los principales neurotrasmisores excitatorios, mientras que el ácido aminobutírico (GABA) es el principal neurotrasmisor inhibitorio en el cerebro. Sin embargo, la primera teoría sobre la depresión se refirió al sistema noradrenérgico (NS) [Shildkraut J., et al., Am. J. Psychiat. 122:509-522 (1965)]. A continuación se observó que los compuestos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la monoamina-oxidasa modificaban los niveles de la noradrenalina. Más adelante, en el 1978, Sulser F. et al., Biochem. Pharmacol. 27:257-261 demostraron que dichos antidepresivos generaban una disminución en el número de los receptores \beta-adrenérgicos postsinápticos. Por consiguiente, se pensó que la depresión era debida a la desregulación de los estímulos presinápticos noradrenérgicos así como también de los receptores postsinápticos [Siever L.J. et al., Am. J. Psychiat. 142:1017-1031 (1985)]. En el 1986, Rasmussen et al., [Brain Res. 385:395-400 (1986)] demostraron la presencia de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en las neuronas NA. En Sugrue M.F. et al., [Pharmacol. Ther. 13:219-247 (1981)] se demostró que el tratamiento con ADT provocaba también la regulación negativa de los receptores 5-HT2. Como consecuencia, parece que el sistema de NA y el de 5-HT tienen una función crucial en la regulación del estado de ánimo y el comportamiento.
En los noventa, la investigación se enfocó en el descubrimiento de inhibidores específicos de la readmisión de la serotonina (SSRI), tales como la fluoxetina, parxetina o sertralina [Pinder R.M. et al., Med. Res. Rev. 13:259-325 (1993)]. Los niveles de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se controlan mediante la readmisión de triptófano y la actividad monoamina-oxidasa intraneuronal.
Entretanto, se observó una disminución del nivel de HVA, la principal catabolito de la dopamina (DA), en los pacientes deprimidos [Kapur S. et al., Biol. Psychiat. 32:1-17 (1992)]. También se demostró que el GABA estaba implicado en la fisiopatología de la depresión ya que (i) los pacientes unipolares mostraban niveles inferiores de GABA, (ii) algunos antidepresivos inducen la liberación de GABA in vivo y (iii) los agonistas de los receptores de GABA tienen efectos antidepresivos [Lloyd K.G. et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 13:341-351 (1989)].
Más recientemente, se ha descrito que otros factores pueden estar implicados en los trastornos del SNC. Por ejemplo, se ha observado que entre el 30 y el 70% de los pacientes afligidos con melancolía presentan niveles elevados de cortisol plasmático y se escapan en el ensayo con dexametosona descrito por Caroll B.J. et al., Arch. Gen. Psychiat. 38:15 (1981).
Además, los corticosteroides modifican (i) la expresión de los receptores serotoninérgicos y (ii) la actividad de la triptofano hidroxilasa, que es el enzima clave en la síntesis de 5-HT [Biegon A., Ann. NY Acad. Sci. 600:427-431 (1990)].
En lo que respecta a la depresión postparto o postmenopausia, la administración repetida de estrógeno induce una regulación negativa de los receptores dopaminérgicos D2 [Munemura M. et al., Endocrinology 124:346-355 (1989) y Roy E.J. et al., Brain Res. Bull. 25:221-227 (1990)].
Entre otros neurotrasmisores se incluye la bien conocida acetilcolina, norepinefrina que interactúa con los receptores adrenérgicos y que está regulada por la tirosina hidroxilasa y la monoamina oxidasa, endorfinas, que son polipéptidos que actúan sobre muchas neuronas centrales e interactúa con los receptores opioides, encefalinas, dinorfinas, histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosita, bradiquinina, colecistoquinina, bombesina, somatostatina, factor de liberación de corticotropina, neurotensina y adenosina.
Tal como se mencionó anteriormente, cualquier desequilibrio en estos neurotrasmisores o cualquier desregulación de los receptores asociados puede resultar en el desarrollo de trastornos del SNC, desde enfermedades psiquiátricas a migrañas, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas.
Hasta el momento, los tratamientos disponibles incluyen los inhibidores de la readmisión de la serotonina (SSRIs) tales como la fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina. Otros compuestos incluyen la nefazodona que bloquea el receptor de 5-HT2 e inhibe la readmisión de 5-HT y de norepinefrina, trazodona que es un bloqueador del receptor de 5-HT2 y un bloqueador l-noradrenérgico, la mirtazapina que bloquea los receptores 2-adrenérgicos así como también los receptores de 5-HT2, 5-HT3 y H1, los compuestos tricíclicos tales como la imipramina y la desipramina, los compuestos tetracíclicos que incrementan el nivel de norepinefrina libre y de 5-HT y los inhibidores de la monoaminoxidasa (MAOI) que inhiben la desaminación oxidativa de la noreprinefina, la dopamina y 5-HT. También se pueden citar los antidepresivos de litio para el tratamiento de los trastornos bipolares.
Sin embargo, tales compuestos solamente son efectivos en aproximadamente el 65% de los pacientes de depresión, lo que implica que existe una gran población afligida de "depresión-refractaria". En algunos casos, la vida del paciente está en peligro, ya que son necesarias la hospitalización y la terapia electro convulsiva. Ello muestra la seriedad de estos trastornos. Además, los compuestos anteriormente mencionados muestran numerosos efectos secundarios tales como la taquicardia, la sedación y el aumento de peso.
La esquizofrenia también es un trastorno mental grave que aflige a aproximadamente al 1% de la población en los países occidentales. Los fármacos antipsicóticos (neurolépticos) incluyen la clorpromacina y el aloperidol que muestran afinidad por el receptor 2 de la dopamina. Pero, se han observado frecuentemente efectos secundarios adversos tales como la sedación, distonia, temblores y akatisia y un porcentaje significativo de los pacientes no responde al tratamiento.
Por consiguiente, el problema es encontrar soluciones alternativas para proporcionar alivio y curación a los numerosos pacientes afligidos de tales enfermedades.
En relación con la presente invención, se propone que los mastocitos están implicados en, o contribuyen a, los trastornos del SNC. Los mastocitos (MC) son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células progenitoras hematopoyéticas que expresan los antígenos CD34, c-kit y CD13 [Kirshenbaum et al., Blood. 94:2333-2342 (1999) y Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol., 5:937-43 (1993)]. Los progenitores MC inmaduros circulan por la corriente sanguínea y se diferencian en los tejidos. Dichos procesos de proliferación y diferenciación están influenciados por las citoquinas, una de gran importancia es el Factor de Células Progenitoras (SCF), también conocido como ligando Kit (KL), factor Steel (SL) o Factor de Crecimiento de los Mastocitos (MCGF). El receptor SCF está codificado por el protooncogen c-kit, que pertenece a la subfamilia de receptores de tirosina quinasa tipo III [Boissan and Arock, J. Leukoc. Biol., 67:135-48 (2000)]. Este receptor también se expresa en otras células hematopoyéticas y no hematopoyéticas. La unión del receptor c-kit por al SCF induce su dimerización seguida de su transfosforilación, lo que conduce al reclutamiento y la activación de múltiples sustratos intracitoplasmáticos. Estos sustratos activados inducen diversas sendas de señalización intracelular responsables de la proliferación celular y la activación (Boizzan and Arock, 2000). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no solamente en lo que respecta a su localización en los tejidos y estructuras sino también a nivel funcional y bioquímico [Aldenborg and Enerback., Histochem. J., 26:587-96 (1994); Bradding et al., J. Immunol., 155:297-304 (1995); Irani et al., J. Immuol., 147:247-53 (1991); Millar et al., Curr. Opin. Immunol., 1:637-42 (1989) y Welle et al., J. Leukoc. Biol. 61:233-45 (1997)].
En este caso, se postula que la activación de los mastocitos mediante diferentes estímulos tales como la tensión, trauma, infecciones así como también por los neurotrasmisores, participa en la exacerbación del desequilibrio bioquímico causante de los trastornos del SNC.
Más específicamente, la desgranulación de los mastocitos se estimula mediante los neurotrasmisores comunes tales como la neurotensina, somatostatina, sustancia P y acetilcolina, factores de crecimiento y sobre vivencia, notablemente el NG, TGF\beta-1 (ver Figura 1). Los mastocitos implicados en la respuesta a tales estímulos pueden ser mastocitos cerebrales pero también otros mastocitos que liberan el contenido de sus gránulos en la corriente sanguínea que finalmente alcanza las neuronas sensoriales y motoras. La tinción de los mastocitos cerebrales es similar a la tinción CTMC pero muestra el patrón de secreción de MMC lo que implica que constituyen un subconjunto particular que muestra especificidades de mastocito.
A continuación de la activación de los mastocitos, los gránulos de liberación liberan diversos factores capaces de modular y alterar la neurotrasmisión y la sobre vivencia de las neuronas. Entre tales factores, la serotonina es importante ya que en los pacientes deprimidos se ha observado un incremento en el nivel de serotonina libre. Por el contrario, el incremento súbito de serotonina libre puede estar seguido de un período de falta de serotonina, que produce dolor y migrañas. Como consecuencia, se cree que los mastocitos exacerban de modo autocrino o paracrino la desregulación de la neurotrasmisión. Por ejemplo, la ansiedad o la liberación de neurotrasmisores inducida por la tensión, tales como la serotonina activan los mastocitos, que a su vez, liberan el contenido de sus gránulos, contribuyendo todavía más al desequilibrio químico cerebral que conduce a los trastornos del SNC. Otros mediadores liberados por los mastocitos se pueden caracterizar como vasoactivos, nocioceptivos, proinflamatorios y otros neurotrasmisores. Entre todos, estos facto-
res son capaces de inducir grandes disturbios en la actividad de las neuronas, ya sean sensoriales, motoras o de SNC.
Hemos observado que los pacientes afligidos con mastocitosis son más propensos al desarrollo de trastornos del SNC que la población normal. Ello se puede explicar por la presencia de mutaciones activadoras del receptor c-kit, que induce la desgranulación de los mastocitos y explosiones de factores que contribuyen al desequilibrio químico y a las alteraciones de la neurotrasmisión. En algunos casos, los mastocitos activados también pueden participar en la destrucción de los tejidos neuronales mediante la liberación de un cocktail de proteasas diferentes y mediadores caracterizados en tres grupos: mediadores asociados a gránulos preformados (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversos citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-\alpha, GM-CSF, MIP-Ia, MIP-Ib, MIP-2 y IFN-\gamma). En consecuencia, la liberación por los mastocitos activados de mediadores (TNF-\alpha, histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc.) así como también de proteasas, se propone aquí que i) induce la inflamación y vaso dilatación y que ii) participa en el proceso de destrucción del tejido neuronal.
En consecuencia, la presente invención propone agotar a los mastocitos utilizando compuestos que son esencialmente específicos para los mastocitos. En relación con esto, se proponen los inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente los inhibidores específicos de la quinasa c-kit, para inhibir la proliferación, sobre vivencia y activación de los mastocitos.
Se proporciona una nueva vía para el tratamiento de los trastornos del SNC, que consiste en destruir los mastocitos implicados en, y que contribuyen a, la patogénesis de tales trastornos. Se ha descubierto que los inhibidores de las tirosina quinasa y más particularmente los inhibidores de c-kit son especialmente adecuados para alcanzar dicho objetivo.
Descripción
La presente invención se refiere a un procedimiento destinado al tratamiento de los trastornos del SNC que comprende administrar un compuesto capaz de agotar los mastocitos de un ser humano que necesita dicho tratamiento.
Dicho procedimiento para tratar los trastornos del SNC puede comprender la administración de un inhibidor de la tirosina quinasa de un ser humano que necesita dicho tratamiento.
Los inhibidores de la tirosina quinasa se seleccionan de entre, por ejemplo, compuestos arílicos bis monocíclicos, bicíclico o heterocíclicos (WO 92/20642), derivados de vinilen-azaindol (WO 94/14808) y 1-ciclopropil-4-piridil-quinolonas (US nº 5.330.992), compuestos de estirilo (US 5.217.999), compuestos de piridilso estiril-sustituidos (US nº 5.302.606), selenoindoles y selénidos (WO 94/032427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (WO 92/21660) y compuestos de ácido bencilfosfónico (WO 91/15495), derivados de la pirimidina (US nº 5.521.184 y WO 99/03854), derivados de indolinona e indolinonas pirrolsustituidas (US nº 5.792.783, EP 934 931, US nº 5.834.504, US nº 5.883.116, US 5.883.113, US 5.886.020, WO 96/40116 y WO 00/38519), así como también los compuestos arílicos y heteroarílicos bis monocíclicos y bicíclicos (EP 584 222, US nº 5.656.643 y WO 92/20642), derivados de quinazolina (EP 602 851, EP 520 722, US nº 3.772.295 y US 4.343.940) y quinazolina arílica y heteroarílica (US nº 5.721.237, US nº 5.714.493, US nº 5.710.158 y WO 95/15758).
Preferentemente, dichos inhibidores de la tirosina quinasa son incapaces de promocionar la muerte de los cultivos celulares dependientes de IL-3 en presencia de IL-3.
En otra forma de realización, la presente invención está dirigida a un procedimiento destinado al tratamiento de los trastornos de SNC que comprende la administración de un inhibidor de c-kit a un ser humano que necesita dicho tratamiento.
Preferentemente, dicho inhibidor de c-kit es un inhibidor de c-kit no tóxico, selectivo y potente. Dicho inhibidor se puede seleccionar de entre el grupo constituido por indolinonas, derivados de pirimidina, derivados de pirrolopirimidina, derivados de quinazolina, derivados de quinoxalina, derivados de los pirazoles, compuestos arílicos bis monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos, derivados de vinilen-azaindol y derivados de piridil-quinolonas, compuestos de estirilo, compuestos de piridilo estéril-sustituidos, selenoindoles, selénidos, compuestos polihidroxílicos tricíclicos y compuestos del ácido bencilfosfónico.
Entre los compuestos preferidos, es de interés concentrarse en los derivados de la pirimidina tales como los N-fenil-2-pirimidin-amino derivados (US nº 5.521.184 y WO 99/03854), los derivados de indolinona y las indolinonas pirrol-sustituidas (US nº 5.792.783, EP 934 931, US nº 5.834.504, US nº 5.883.116, US nº 5.883.113, US nº 5.886.020, WO 96/40116 y WO 00/38519 así como también los compuestos arílicos y heteroarílicos bis-monocíclicos y bicíclicos (EP 584 222, US nº 5.656.643 y WO 92/20642), los derivados de quinazolina (EP 602 851, EP 520 722, US nº 3.772.295 y US nº 4.343.940), las quinazolinas 4-amino-sustituidas (US nº 3.470.182), 4-tienil-2-(1H)-quinazolonas, 6,7-dialcoxiquinazolinas (US nº 3.800.039), aríl y heteroaríl quinazolina (US nº 5.721.237, US nº 5.714.493, US nº 5.710.158 y WO 95/15758) compuestos de 4-anilinoquinazolina (US nº 4.464.375) y las 4-tienil-2-(1H)-quinazolonas (US nº 3.551.427).
Así, preferentemente, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de los trastornos del SNC que comprende la administración de un inhibidor de c-kit, no tóxico, potente y selectivo que es un derivado de la pirimidina, más particularmente N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R1 es pirazinilo, 1-metil-1H-pirrolilo, amino- o amino sustituido con fenilo sustituido con alquil inferior en el que el grupo amino en cada caso está libre o está en forma de un alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior o bezoilamino inferior, 1H-indolilo o 1H-imidazolilo unido a un carbono de un anillo de cinco miembros, o no sustituido, o un piridilo alquil-sustituido unido a un átomo de carbono de un anillo y no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno,
R2 y R3 son los dos independientemente uno del otro H o alquilo inferior,
uno o dos de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno nitro, alcoxi inferior sustituido con fluor o un radical de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
(II),-N(R9)-C(=X)-(Y)_{n}-R10
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R9 es hidrógeno o alquilo inferior,
X es oxo, tio, imino, N-alquilamino inferior, hidroximino o O-alquil-hidroximino inferior,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 ó 1 y
R10 es un radical de hidrocarburo alifático de entre 5 y 22 átomos de carbono, un radical fenilo o naftilo cada uno de los cuales no está sustituido o esta sustituido con ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior no sustituido o sustituido, o fenil alquilo inferior en el que el radial fenilo no está sustituido o está sustituido como se indica anteriormente, un radical cicloalquilo o cicloalquenilo de hasta 30 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo inferior o cicloalquenil-alquilo inferior cada un con hasta 30 átomos de carbono en la parte cicloalquilo o cicloalquenilo, o un radical monocíclico de entre 5 y 6 miembros en el anillo y 1 a 3 átomos del anillo seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, al que uno o dos radicales de benceno pueden estar unidos, o alquilo inferior sustituido por dicho radical monocíclico, y los radicales restantes R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente de los demás hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o sustituido por amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o por morfolinilo o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi o alcoxicarbonilo inferior, el término "inferior" en cada caso se refiere a un radical que tiene hasta 7 átomos de carbono, inclusive, o a una sal de dicho compuesto con por lo menos un grupo que forma la sal.
\newpage
Preferentemente, el derivado N-fenil-2-pirimidinamino está seleccionado de entre el grupo de compuestos correspondientes a la fórmula II:
2
en la que
R1, R2 y R3 son independientemente elegidos de entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, un alquilo C_{1}-C_{5} o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 se eligen independientemente de entre el grupo consistente en H, F, Cl, Br, I, un alquilo C_{1}-C_{5} o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo metilo;
y R7 es un grupo fenilo con por lo menos un sustituyente, que a su vez posee por lo menos un lugar básico, tal como una función amino:
3
de entre estos compuestos, son preferidos los definidos como sigue:
R1 es un grupo heterocíclico, especialmente un grupo piridilo
R2 y R3 son H,
R4 es un alquilo C_{1}-C_{3}, especialmente un grupo metilo,
R5 y R6 son H,
y R7 es un grupo fenilo que lleva por lo menos un sustituyente, que a su vez posee por lo menos un
lugar básico, tal como una función amino, por ejemplo el grupo:
4
Por consiguiente, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para tratar los trastornos de SNC que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto conocido en la materia como CGP57148B:
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida corres- pondiente con la siguiente fórmula:
5
La preparación de este compuesto se describe en el Ejemplo 2l del documento EP 564 409 y la forma \beta, que es de particular utilidad se describe en WO 99/03854.
Por el contrario, el inhibidor de c-kit se puede seleccionar de entre:
-
derivados de indolinona, más particularmente indolinonas sustituidas con pirrol,
-
compuestos monocíclicos, bicíclicos arílicos y heteroarílicos, derivados de quinazolina y,
-
derivados de quinazolinas, tales como 2-fenil-quinazolina, por ejemplo 2-fenil-6,7-dimetoxi quinazolina.
En una forma de realización preferida, la presente invención contempla el procedimiento mencionado anteriormente, en el que dicho inhibidor de c-kit es incapaz de promocionar la muerte de células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
Los trastornos del SNC a que se refiere la presente memoria incluyen, pero sin quedar limitados, a los trastornos psiquiátricos, migrañas, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas.
Más particularmente, el procedimiento según la presente invención es de utilidad en el tratamiento de los siguientes desórdenes:
-
La depresión incluye los trastornos distímicos, desórdenes ciclotímicos, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome postmenopáusico.
-
Otros síndromes tales como el retraso mental y la pérdida de concentración, preocupación pesimística, inquietud, auto-culpabilización, pérdida de libido.
-
Dolor, que incluye dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor crónico, dolor nocioceptivo, dolor oncológico, dolor neuropático, síndrome de dolor psicogénico.
-
Trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada a la hiperventilación y arritmias cardíacas, trastornos fóbicos, trastornos obsesivos-compulsivos, trastorno de tensión postraumática, trastorno de tensión aguda, trastorno de ansiedad generalizada.
-
Emergencias psiquiátricas tales como ataques de pánico, incluyendo psicosis, trastornos imaginarios, trastornos de conversión, fobias, manías, delirios, episodios disociadores que incluyen amnesia disociadora, fuga disociadora y trastornos de disociadores de la identidad, despersonalización, catatonia y convul- siones.
-
Emergencias psiquiátricas graves que incluyen comportamiento suicida, descuido personal, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad marginal y psicosis aguda.
-
Esquizofrenia, que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada.
-
Enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de priones, la enfermedad de Neuronas Motoras (MND) y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS).
Por consiguiente, en una forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de la depresión.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento del dolor.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de los trastornos de ansiedad.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de los trastornos psiquiátricos.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de la esquizofrenia.
En otra forma de realización preferida, el tratamiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos.
El procedimiento tal como se describió anteriormente también es de utilidad en el tratamiento de la pérdida de memoria.
En todavía otra forma de realización preferida, el procedimiento de la presente invención se puede aplicar al tratamiento de la migraña.
En todavía otra forma de realización de la presente invención, los inhibidores de c-kit tal como se describió anteriormente son inhibidores del c-kit activado. Según la invención, la expresión "c-kit activado" se refiere a un c-kit mutante constitutivamente activado que incluye por lo menos una mutación seleccionada de entre mutaciones puntuales, eliminaciones, inserciones, pero también modificaciones y alteraciones de la secuencia de c-kit natural (SEC. ID nº 1). Tales mutaciones, eliminaciones, inserciones, modificaciones y alteraciones pueden tener lugar en el dominio de transfosforilasa, en el dominio adyacente a la membrana así como también en cualquier dominio directa o indirectamente responsable de la actividad de c-kit. La expresión "c-kit activado" también se refiere en la presente memoria a c-kit activado por SCF. Las concentraciones preferidas y óptimas de SCF para activar c-kit se encuentran comprendidas entre 5\cdot10^{-7} M y 5\cdot10^{-6} M, preferentemente aproximadamente 2\cdot10^{-6} M. en una forma de realización preferida, el c-kit mutante activado en la etapa a) tiene por lo menos una mutación próxima a Y823, más particularmente entre el aminoácido 800 y 850 de SEC. ID nº 1 implicada en la autofosforilación de c-kit, notablemente los mutantes D816V, D816Y, D816F y D820G. En otra forma de realización preferida, el mutante activado de c-kit en la etapa a) tiene una delección en el dominio de c-kit adyacente a la membrana. Dicha delección está, por ejemplo, entre el codon 573 y el 579 denominada c-kit d(573-579). La mutación puntual V559G próxima al dominio adyacente a la membrana de c-kit también es de interés.
En tal respecto, la presente invención contempla un procedimiento para tratar los trastornos del SNC, tal como se definieron anteriormente, que comprende administrar a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, un compuesto que es un inhibidor selectivo, potente y no tóxico del c-kit activado, obtenible mediante un procedimiento de selección que comprende:
a)
poner en contacto (i) c-kit activado y (ii) por lo menos uno de los compuestos que deben ser ensayados; bajo condiciones que permiten que los componentes (i) y (ii) formen un complejo,
b)
seleccionar los compuestos que inhiben la actividad de c-kit,
c)
ensayar y seleccionar un subconjunto de compuestos identificados en la etapa b), que no son capaces de inducir la muerte de las células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
Este procedimiento de selección puede comprender además la etapa que consiste en ensayar y seleccionar un subconjunto de compuestos identificados en la etapa b) que son inhibidores del c-kit mutante activado (por ejemplo en el dominio de transfosforilasa), que son además capaces de inhibir el c-kit silvestre activado por CSF.
Por el contrario, en la etapa a) el c-kit activado es c-kit silvestre activado por SCF.
Una de las mejores formas de practicar este procedimiento consiste en ensayar los inhibidores putativos a una concentración superior a 10 \muM en la etapa a). Las concentraciones relevantes son, por ejemplo, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 \muM.
En la etapa c), IL-3 está presente preferentemente en el medio de cultivo de las células dependientes de IL-3 a una concentración comprendida entre 0,5 y 10 ng/ml, preferentemente entre 1 y 5 ng/ml.
Los ejemplos de células dependientes de IL-3 incluyen, pero sin ser limitativos:
-
las líneas celulares que naturalmente expresan y dependen de c-kit para su crecimiento y supervivencia. Entre tales células, se pueden establecer mastocitos humanos utilizando el siguiente proceso: Se pueden infectar mastocitos humanos con vectores retrovíricos que contienen secuencias codificantes de c-kit mutado que comprenden la secuencia del péptido señal de c-kit y una secuencia TAG que permite diferenciar los mutantes de c-kit del c-kit silvestre expresado en las células hematopoyéticas mediante anti- cuerpos.
Tal procedimiento es ventajoso porque no induce la mortalidad celular y la transferencia genética es estable y produce rendimientos satisfactorios (aproximadamente del 20%). Los mastocitos humanos puros se pueden obtener de modo rutinario cultivando células precursoras originarias de la sangre obtenida de la vena umbilical humana. En relación a esto, la sangre heparinizada de la vena umbilical se centrifuga en un gradiente de Ficoll de modo que se aíslan las células mononucleares de los demás componentes de la sangre. A continuación se purifican los precursores CD34+ de las células purificadas anteriormente mencionadas utilizando el sistema de selección inmunogenética MACS (Miltenyi biotech). Las células CD34+ se cultivan a continuación a 37ºC en una atmósfera de 5% CO_{2} a una concentración de 105 células/ml en medio MCCM (\alphaMEM suplementado con L-glutamina, penicilina, estreptomicina, 5\cdot10^{-5} M \beta-mercaptoetanol, 20% suero bovino fetal, 1% albúmina bovina y 100 ng/ml SCS humano recombinante. Se cambia el medio cada 5 a 7 días. El porcentaje de mastocitos presentes en el cultivo se determina cada semana, utilizando la coloración de Giemsa May-Grünwald o azul de Toluidina. Los anticuerpos anti-triptasa se pueden utilizar también para detectar mastocitos en cultivo. Después de 10 semanas de cultivo, se obtiene una población pura de mastocitos (>98%).
Utilizando procedimientos estándar es posible preparar vectores que expresan c-kit para transfectar las líneas celulares establecidas tal como se mencionó anteriormente. El cADN del c-kit humano ha sido descrito por Yarden et al., EMBO J., 6(11):3341-3351 (1987). La región codificante de c-kit (3000 bp) se puede amplificar mediante PCR y clonar, utilizando los siguientes oligonucleótidos:
5'AAGAAGAGATGGTACCTCGAGGGGTGACCC3' (SEC. ID nº 2) sentido
5'CTGCTTCGCGGCCGCGTTAACTCTTCTCAACCA 3' (SEC. ID nº 3) antisentido
El producto de la PCR digerido con NotI y XhoI, se inserta utilizando T4 ligasa en el vector pFLAG-CMV (Sigma), vector que se digiere con NotI y XhoI y desfosforila utilizando CAP (Biolabs). El pFLAG-CMV-c-Kit se utiliza para transformar el clon bacteriano Xl1-blue. La transformación de los clones se verifica utilizando los siguientes cebadores:
- 5'AGCTCGTTTAGTGAACCGTC3' (SEC. ID nº 4) sentido
- 5'GTCAGACAAAATGATGCAAC3' (SEC. ID nº 5) antisentido
Se realiza mutagénesis dirigida utilizando los casetes relevantes mediante procedimientos de rutina conocidos en la materia.
El vector Migr-I (ABC) se puede utilizar como la base para la construcción de los vectores retrovíricos utilizados con el fin de transfectar los mastocitos maduros. Dicho vector es ventajoso debido a que contiene la secuencia que codifica GFP en el extremo 3' y de un IRES. Tales características permiten seleccionar las células infectadas por el retrovirus utilizando un análisis directo con un fluorocitómetro. Tal como se mencionó anteriormente, la secuencia N-terminal del cADN de c-kit se puede modificar para introducir una secuencia FLAG que será de utilidad para discriminar el c-kit heterólogo del endógeno.
Otras líneas celulares dependientes de IL-3 que se pueden utilizar incluyen, sin quedar limitadas, a:
-
células de ratón BaF_{3} que expresan c-kit silvestre o c-kit mutante (en la zona adyacente a la membrana o en la región catalítica) descritas por Kitayama et al, Blood, 88:995-1004 (1996), Tsujimura et al., Blood, 93:1319-1329 (1999).
-
células de ratón IC-2 que expresan c-kit^{wt} silvestre o c-kit^{D814Y} descritas en Piao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14665-14669 (1996).
Las líneas celulares independientes de IL-3 son:
-
HMC-1, una línea celular dependiente de factor derivada de un paciente con leucemia mastocítica, que expresa una mutación del polipéptido c-kit en la región adyacente a la membrana que tiene actividad constitutiva de quinasa (Furitsu T. et al., J. Clin. Invest. 92:1736-1744 (1993); Butterfield et al., Establishment of an immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia. Leuk. Res., 12:345-355 (1988) y Nagata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:10560-10564 (1995).
-
Línea celular P815 (mastocitoma que expresa naturalmente una mutación c-kit en la posición 814) ha sido descrita por Tsujimura et al., Blood, 83:2619-2626 (1994).
La extensión a la que el componente (ii) inhibe el c-kit activado se puede medir in vitro o in vivo. Cuando se miden in vivo, las líneas celulares que expresan un mutante activado de c-kit, que tiene por lo menos una mutación próxima a Y823, más particularmente entre los aminoácidos 800 y 850 de la SEC. ID nº 1, implicada en la auto fosforilación de c-kit, son particularmente preferidos los mutantes D816V, D816Y, D816F y D820G.
Los ejemplos de líneas celulares que expresan un mutante de c-kit activado son los mencionados anteriormente.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento comprende además la etapa que consiste en ensayar y seleccionar los compuestos capaces de inhibir c-kit silvestre en concentraciones inferiores a 1 \muM. Lo que se puede medir in vivo o in vitro.
Por consiguiente, los compuestos que se identifican y seleccionan según el procedimiento descrito anteriormente son inhibidores de c-kit silvestre potentes, selectivos y no tóxicos.
Por el contrario, el procedimiento de selección tal como se describió anteriormente se puede practicar in vitro. En relación con ello, la inhibición de c-kit mutante activado/o del c-kit silvestre se puede medir utilizando procedimientos bioquímicos estándar tales como la inmunoprecipitación y la transferencia Western. Preferentemente, se mide la cantidad de fosforilación de c-kit.
En todavía otra forma de realización, la presente invención contempla un procedimiento para tratar los trastornos del SNC tal como se describió anteriormente, en el que la selección comprende:
a)
realizar un ensayo de proliferación con células que expresan un c-kit mutante (por ejemplo en el dominio de transfosforilasa), mutante que consiste en un c-kit permanentemente activado, utilizando una multiplicidad de compuestos de ensayo destinados a identificar un subconjunto de compuestos candidatos dirigidos a c-kit activado, cada uno con un IC50 < 10 \muM, mediante la medición de la cantidad de mortalidad celular.
b)
realizar un ensayo de proliferación con células que expresan c-kit silvestre, el subconjunto de compuestos candidatos identificados en la etapa a), dichas células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3, con el fin de identificar un subconjunto de compuestos candidatos dirigidos específicamente a c-kit activo,
c)
realizar un ensayo de proliferación utilizando células que expresan c-kit, con el subconjunto de los compuestos identificados en la etapa b) y seleccionando el subconjunto de compuestos candidatos dirigidos a c-kit silvestre, que tienen cada un IC50 < 10 \muM, preferentemente IC50 < 1 \muM, mediante la medición de la cantidad de mortalidad celular.
En este caso, la cantidad de mortalidad celular se puede medir mediante la incorporación de ^{3}H timidina, el procedimiento de exclusión de azul de trypan o mediante citometría de flujo con yoduro de propidio. Estos son procedimientos de aplicación rutinaria en la materia.
El procedimiento según la presente invención incluye evitar, retardar la aparición y/o el tratamiento de los trastornos del SNC en los seres humanos. En lo que respecta a la enfermedad de los priones, la presente invención incluye el tratamiento de los mamíferos tales como las especies de bóvidos y óvidos.
En el procedimiento descrito anteriormente, se puede utilizar cualquier compuesto capaz de agotar los mastocitos. Tales compuestos pueden pertenecer a, tal como se explicó anteriormente, los inhibidores de la tirosina quinasa, tales como los inhibidores de c-kit, pero no queda limitado a una familia en particular mientras dichos compuestos muestren capacidad para agotar los mastocitos. Se puede valorar la agotación de los mastocitos utilizando por ejemplo una de las líneas celulares de mastocitos descritas anteriormente utilizando procedimientos de rutina.
Los mejores compuestos son los compuestos que muestran mayor selectividad.
Las líneas celulares control incluyen otras células hematopoiéticas que no son mastocitos o células o líneas celulares relacionadas. Tales líneas celulares control incluyen las células humanas normales CD34+ expandidas independientes de SCF. Tales líneas celulares control también incluyen, pero sin quedar limitadas, la línea de linfocitos T humanos Jurkat (ATCC nº TIB-152 y las líneas mutantes derivadas de la misma), las líneas humanas de linfocitos B Daudi o Raji (ATCC nº CCL-213 y CCL-86, respectivamente), la línea de monocitos B humanos U937 (ATCC nº CRL-1593.2) y la línea humana HL-60 (ATCC nº CCL-240) y las líneas celulares mutantes derivadas de las mimas CRL-2258 y CRL-2392).
Dichos compuestos se pueden seleccionar mediante un procedimiento para identificar compuestos capaces de agotar los mastocitos, siendo dicho compuesto no tóxico para tipos celulares otros que los mastocitos, que comprende las etapas de:
a)
cultivar mastocitos in vitro en medio de cultivo para mastocitos,
b)
añadir a dicho medio de cultivo por lo menos uno de los compuestos que se debe ensayar e incubar dichas células durante un período de tiempo prolongado,
c)
seleccionar los compuestos que inducen la muerte de los mastocitos,
d)
identificar un subconjunto de compuestos seleccionados en la etapa c) que son incapaces de promocionar la muerte de las células seleccionadas de entre el grupo de líneas celulares controles mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la invención incluye la utilización de los compuestos definidos anteriormente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de SNC tales como los trastornos psiquiátricos, la migraña, el dolor, la pérdida de memoria y la degeneración de las células nerviosas.
La presente invención también está dirigida a la utilización de los compuestos definidos anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos seleccionados de entre el subgrupo consistente en:
-
Depresión, que incluye trastornos distímicos, trastornos ciclotímicos, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome post menopáusico.
-
Otros síndromes tales como el retraso mental y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, inquietud, auto destrucción, disminución de la libido.
-
Dolor, que incluye dolor agudo, dolor post operativo, dolor crónico, dolor nocioceptivo, dolor oncológico, dolor neuropático, síndromes de dolor psicogénico.
-
Trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad asociada con la hiperventilación y la arritmia cardíaca, trastornos fóbicos, trastornos obsesivos-depresivos, trastornos de la tensión postraumática, trastornos de la tensión aguda, trastornos generalizados de la ansiedad.
-
Urgencias psiquiátricas tales como ataques de pánico, incluyendo la psicosis, trastornos imaginarios, trastornos de conversión, fobias, manías, delirios, episodios disociadores que incluyen amnesia disociadora, fuga disociadora y trastornos disociadores de la identidad, despersonalización, catatonia, convulsiones.
-
Urgencias psiquiátricas graves que incluyen comportamiento suicida, auto abandono, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad marginal y psicosis aguda.
-
Esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada.
-
Trastornos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de los priones, la Enfermedad de las Neuronas Motoras (MND) y la Esclerosis Lateral Amiotrofica (ALS).
Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente invención se pueden administra mediante cualquier vía que incluye, pero sin ser limitante, la vía oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intracecal, intraventricular, transdermal, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual o rectal.
Además de los ingredientes activos, la presente composición puede comprender vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. En la última edición de Pharmaceutical Sciences de Remington (Maack Publishin Co., Easton, Pa.) se pueden hallar procedimientos adicionales para la formulación y la administración.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden formular utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la materia en formas de dosis adecuadas para la administración oral. Tales vehículos permiten que las composiciones farmacéuticas se puedan formular como tabletas, píldoras, cápsulas, grageas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y semejantes, destinados a la ingestión por el paciente.
Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica destinada a la administración oral.
En relación con el tratamiento del dolor, la administración tópica puede ser la más adecuada en algunos casos. Aquí, las composiciones según la presente invención se pueden presentar como una gelatina, pasta, ungüento, crema, loción, suspensión acuosa líquida, suspensión alcohólica acuosa, o disoluciones oleosas, o dispersiones de la loción de tipo suero, o de géles anhidros o hidrófobos, o emulsiones de consistencia líquida o semisólida de tipo lechoso obtenidas mediante la dispersión de una fase grasa en una fase acuosa o lo contrario, o una suspensión o emulsión de consistencia blanda semisólida de tipo crema o gelatina, o por el contrario de microemulsiones, de micro cápsulas o micropartículas, o de dispersiones de vesículas de tipo iónico y/o no iónico. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos estándar.
Las composiciones según la presente invención comprenden cualquier ingrediente comúnmente utilizado en la dermatología y la cosmética. Puede comprender por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes gelatinizantes hidrófobos o hidrófilos, agentes activos hidrófobos o hidrófilos, preservantes, emolientes, polímeros para incrementar la viscosidad, humectantes, tensoactivos, conservantes, antioxidantes, disolventes, rellenos, antioxidantes, disolventes, perfumes, rellenos, agentes apantallantes, bactericidas, absorbentes de los olores y materiales colorantes.
Como aceites que se pueden utilizar en la presente invención se puede mencionar los aceites minerales (parafina líquida), aceites vegetales (fracción líquida de sebo marino, aceite de girasol), aceites animales, aceites sintéticos, aceites de siliconas (ciclometicona) y aceites fluorados. Los alcoholes grasos, ácidos grasos (ácido esteárico) y las ceras (parafina, carnauba, cera de abeja) también se pueden utilizar como sustancias grasas.
Como emulgentes que se pueden utilizar en la presente invención se contemplan estearato de glicerol, polisorbato 60 y la mezcla de estearato de PEG-6/PEG-32/glicol.
Como agentes hidrófilos gelatinizantes se pueden mencionar los polímeros de carboxivinilo (carbómero), copolímeros acrílicos tales como los copolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos tales como la hidroxipropilcelulosa, arcillas y gomas naturales y como agentes gelatinizantes hidrófobos se pueden mencionar las arcillas modificadas tales como las bentonitas, las sales metálicas de los ácidos grasos tales como el estearato de aluminio y la sílice hidrófoba, o por el contrario la etilcelulosa y el polietileno.
Como agentes hidrófilos activos se pueden utilizar las proteínas o los hidrolizados de proteínas, aminoácidos, polioles, urea, alantoina, azúcares y derivados de los azúcares, vitaminas, almidón y extractos de plantas, en particular los de Aloe vera.
Como agentes hidrófobos activos se puede utilizar retinol (vitamina A) y sus derivados, tocoferol (vitamina E) y sus derivados, ácidos grasos esenciales, cerámidos y aceites esenciales. Dichos agentes añaden a la piel características adicionales de humidificación y suavidad cuando se utilizan.
Además, se puede incluir en la composición un tensioactivo con el fin de proporcionar una penetración más profunda de los compuestos capaces de agotar los mastocitos, tales como un inhibidor de la tirosina quinasa, preferentemente un inhibidor de c-kit.
De entre los ingredientes contemplados la presente invención comprende agentes que incrementan la penetración seleccionados de entre, por ejemplo, el grupo que consiste en aceite mineral, agua, etanol, triacetina, glicerina y propilenglicol; agentes cohesionates seleccionados de entre por ejemplo el grupo que consiste en poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol polivinílico y agentes espesantes.
Los procedimientos químicos para incrementar la absorción tópica del fármaco son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, los compuestos con propiedades que incrementan la penetración incluyen el lauril sulfato sódico (Dugard, P.H. and Sheuplein, R.J., "Effects of ionic surfactants on the permeability of human epidermis: An electrometric study", J. Invest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de laurilamina (Johnson et al., patente US nº 4.411.893), azona (Rajadhyaksha, patente US nº 4.405.616 y US nº 3.989.816) y decilmetil sulfóxido (Segura, D.L. and Scala, J., "The percutaneous absortion of alkilmetil sulfides", Pharmacology of de skin, Advances in Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V.12, pp. 257-69, 1972). Se ha observado que incrementando la polaridad del grupo de cabeza en las moléculas anfotéricas se incrementan su capacidad para incrementar la penetración pero a cambio de incrementar sus capacidad para irritar la piel [Cooper, E.R. and Berner, B., "Interaction of surfactants with epidermal tissue: Physiochemical aspects", Surfactant Science Series, V.16, Reiger, M.M. ed., (Marcel Dekker, Inc.) pp.195-210, 1987].
A una segunda clase de amplificadores químicos se los refiere generalmente como co-disolventes. Dichos materiales se absorber tópicamente con relativa facilidad y, mediante múltiples mecanismos, logran amplificar la penetración de algunos fármacos. El etanol (Gale et al., patente US nº 4.615.699 y Campbell et al., patente US nº 4.460.372 y 4.379.454), dimetilsulfóxido (patente US nº 3.740.420; 3.743.727 y patente US nº 4.575.515) y los derivados de la glicerina (patente US nº 4.322.433) son algunos ejemplos de compuestos que han demostrado tener la capacidad de amplificar la absorción de diversos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la utilización en la presente invención incluyen composiciones en las que los compuestos para agotar los mastocitos, tales como los inhibidores de la tirosina quinasa y los inhibidores del c-kit, se encuentran en una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La determinación de la dosis efectiva se encuentra entre las capacidades de los expertos en la materia. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de ingrediente activo, que disminuye los síntomas o la enfermedad. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, p.ej. ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La proporción entre la dosis tóxica y la terapéutica es el índice terapéutico, que se puede expresar como la proporción LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestra una gran índice terapéutico. Tal como se mencionó anteriormente, un inhibidor de la tirosina quinasa y más particularmente un inhibidor de c-kit según la presente invención son incapaces de inducir la muerte de las células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
La presente invención también contempla un producto que comprende por lo menos un compuesto capaz de agotar los mastocitos, tal como un inhibidor de la tirosina quinasa, más particularmente un inhibidor de c-kit potente, no tóxico y selectivo y por lo menos un antidepresivo, antipsicótico o anxiolítico para su utilización simultanea, separada o secuencial en el tratamiento de los trastornos del SNC tal como se definió anteriormente.
<110> AB Science
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<120> Utilización de inhibidores de la tirosina quinasa destinada al tratamiento de los trastornos del SNC
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<130> D20044 NT
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<150> US 60/359.652
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<151> 2002-02-27
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<160> 5
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<170> PatenIn ver. 2.1
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<210> 1
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<211> 976
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
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<220>
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<223> c-kit humano
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<400> 1
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6
7
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9 
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<210> 2
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<211> 30
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<212> ADN
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<220>
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<223> Cebador
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<400> 2
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aagaagagat ggtacctcga ggggtgaccc 
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30 
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<210> 3
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<211> 33
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<212> ADN
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<213> Homo Sapiens 
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ctgcttcgcg gccgcgttaa ctcttctcaa cca 
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33 
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<210> 4
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<213> Homo Sapiens 
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agctcgttta gtgaaccgtc 
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20 
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gtcagacaaa atgatgcaac 
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20

Claims (20)

1. Utilización de un inhibidor de c-kit para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de SNC.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor se selecciona de entre el grupo constituido por los derivados de la N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula general I:
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10 
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en la que
R1 es piracinilo, 1-metil-1H-pirrolilo, amino- o amino-fenilo sustituido con alquilo inferior en el que el grupo amino en cada caso está libre o está en forma de un alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior o benzoilamino, 1H-indolilo o 1H-imidazolilo unido a un átomo de carbono de anillo de 5 miembros, o piridilo no sustituido o sustituido con alquilo inferior unido a un átomo de carbono del anillo y no sustituido o sustituido por oxígeno en el átomo de nitrógeno,
R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior,
uno u dos de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno de ellos nitro, alcoxi inferior fluorosustituido o un radical de fórmula II
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(II),-N(R9)-C(=X)-(Y)_{n}-R10
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en la que
R9 es hidrógeno o alquilo inferior,
X es oxo, tio, imino, N-alquilamino inferior, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 ó 1 y
R10 es un radical de hidrocarburo alifático de entre 5 y 22 átomos de carbono, un radical fenilo o naftilo cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o alquilo inferior no sustituido o sustituido, o fenilo-alquilo inferior en el que el radical fenilo está no sustituido o sustituido tal como se indicó anteriormente, un radical cicloalquilo o cicloalquenilo que presenta hasta 30 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo inferior o cicloalquenilo-alquilo inferior presentando cada uno hasta 30 átomos de carbono en la parte cicloalquilo o cicloalquenilo, un radical monocíclico con un anillo de entre 5 ó 6 miembros y entre 1 y 3 átomos del anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, radical al que pueden estar unidos uno o dos radicales bencénicos, o alquilo inferior sustituido por dicho radical mono-
cíclico,
y el resto de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o sustituido con amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi o alcoxicarbonilo inferior, refiriéndose el término "inferior" en cada caso a un radical con hasta 7 átomos de carbono, inclusive, o una sal de dicho compuesto con por lo menos un grupo que forma la sal.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor se selecciona de entre el grupo constituido por los derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula general II:
11
en la que
R1, R2 y R3 están independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un alquilo C_{1}-C_{5} o un grupo cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un alquilo C_{1}-C_{5}, especialmente un grupo metilo;
y R7 es un grupo fenilo con por lo menos un sustituyente, que a su vez puede poseer por lo menos un lugar básico, tal como una función amino.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la que R7 es:
12
5. Utilización según la reivindicación 3, en la que dicho inhibidor es 4-(4-metilpiperacin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2 ilamino)fenil]-benzamida.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de c-kit se puede obtener mediante un procedimiento de selección que comprende:
a) realizar un ensayo de proliferación con células que expresan un mutante de c-kit (por ejemplo en el dominio de transfosforilasa), cuyo mutante es c-kit permanentemente activado, con una pluralidad de compuestos que se deben ensayar para identificar un subconjunto de compuestos candidatos dirigidos al c-kit activado, cada uno de los cuales tiene un IC50 < 10 \muM, mediante la medición de la cantidad de muerte celular,
b) realizar un ensayo de proliferación con células que expresan c-kit silvestre, dicho subconjunto de compuestos candidatos identificados en la etapa (a), dichas células que son dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3, para identificar un subconjunto de compuestos candidatos dirigidos específicamente a c-kit,
c) realizar un ensayo de proliferación con células que expresan c-kit, con el subconjunto de compuestos identificados en la etapa (b) y seleccionar un subconjunto de compuestos candidatos dirigidos a c-kit silvestre, teniendo cada uno de ellos un IC50 < 10 \muM, preferentemente un IC50 < 1 \muM, mediante la medición de la cantidad de muerte celular.
7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6 destinada a evitar, retardar el comienzo y/o tratar los trastornos del SNC en humanos.
8. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas.
9. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de la depresión que incluye trastornos distímicos, trastornos ciclotímicos, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome postmenopáusico.
10. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento del retraso mental y la pérdida de la concentración, preocupación pesimista, intranquilidad, autodesaprobación y la libido reducida.
11. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento del dolor que incluye el dolor agudo, el dolor postoperatorio, el dolor crónico, el dolor nocioceptivo, el dolor oncológico, el dolor neuropático y los síndromes de dolor psicogénico.
12. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de los trastornos de ansiedad, que incluyen la ansiedad asociada a la hiperventilación y a las arritmias cardíacas, a los trastornos fóbicos, a los trastornos obsesivos-compulsivos, a los trastornos de tensión postraumática, a los trastornos de tensión aguda y a los trastornos de ansiedad generalizada.
13. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de los trastornos psiquiátricos tales como los ataques de pánico, incluyendo la psicosis, los trastornos imaginarios, los trastornos de conversión, las fobias, las manías, los delirios, los episodios disociadores incluyendo la amnesia disociadora, la fuga disociadora y los trastornos disociadores de la identidad, despersonalización, catatonia y convulsiones.
14. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de los trastornos psiquiátricos que incluyen comportamiento suicida, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad marginal y psicosis aguda.
15. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de la esquizofrenia incluyendo la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia desorganizada, la esquizofrenia catatónica y la esquizofrenia indiferenciada.
16. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades de prión, la enfermedad de las neuronas motoras (MND) y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS).
17. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de la pérdida de memoria.
18. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento de la migraña.
19. Utilización según la reivindicación 7, destinada al tratamiento del dolor.
20. Utilización según la reivindicación 19, en la que el medicamento es adecuado para la administración tópica.
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