ES2268800T3 - Formulacion farmaceutica que comprende glicina como estabilizador. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica isotónica acuosa adecuada para la inyección intravenosa que comprende: un compuesto antiulceroso que tiene la **fórmula**, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno; X es un miembro seleccionado del grupo constituido por - O-, -S- o en el que R3 es un miembro seleccionado del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, fenilo, bencilo, y alcoxicarbonilo C1-6.
Description
Formulación farmacéutica que comprende glicina
como estabilizador
La presente invención se refiere a la
preparación de formulaciones farmacéuticas con propiedades
antiulcerosas, y especialmente formulaciones que se reconstituyen
para la administración por vía intravenosa.
Souda y cols., en la patente estadounidense
número 5,045,552, describen compuestos que inhiben una
H^{+}/K^{+}-ATPasa que está presente en el
estómago. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de úlceras
pépticas y otros trastornos asociados con la secreción de ácido
gástrico, tales como acidez y reflujo gastroesofágico. Por ejemplo,
uno de tales compuestos tiene la estructura siguiente:
e incluye sales farmacéuticamente
aceptables del compuesto. A este compuesto se le hace referencia en
el presente documento como compuesto
I.
El documento JP 05 194225 A describe una
disolución acuosa de omeprazol, glicina y Na_{2}HPO_{4} que se
usa para preparar comprimidos para administración oral.
El documento
EP-A-0268956 describe compuestos de
bencimidazol, incluyendo el omeprazol. También se describe una
formulación de estos compuestos adecuada para inyección
intravenosa.
El documento JP 56 065816 A describe el uso de
lisina de la forma DL para estabilizar un polvo farmacéutico que
contiene el principio activo acetilsalicilato.
El documento
DE-A-3000743 describe el uso de
glicina para estabilizar una formulación sólida de acetilsalicilato.
La formulación sólida puede disolverse posteriormente y
administrarse a los pacientes.
El documento
EP-A-0082481 describe el uso de
glicina para estabilizar formulaciones sólidas de interferones. Las
formulaciones pueden reconstituirse con agua antes de la
administración.
Al preparar disoluciones reconstituidas de tales
compuestos antiulcerosos que son adecuados para administración
intravenosa, es deseable que los compuestos solubilizados muestren
una estabilidad física y química durante al menos entre 6 y 12
horas a temperatura ambiente. Los presentes inventores han
encontrado que los compuestos antiulcerosos tales como el compuesto
1 y los compuestos descritos por la fórmula general I a continuación
cambian de color cuando se reconstituyen, es decir, se disuelven,
en disoluciones acuosas, especialmente en disoluciones adecuadas
para administración intravenosa, por ejemplo, dextrosa al 5% o
solución salina al 0,9%. Tales disoluciones se vuelven rápidamente
de amarillas a amarillo-parduscas.
Se ha determinado que los compuestos de la
presente invención son inhibidores de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa más potentes que el
omeprazol sódico. Sin embargo, para poder proporcionar formulaciones
farmacéuticas clínicamente útiles de los compuestos que se
describen en el presente documento para la administración
intravenosa, es necesario primero proporcionar formulaciones para
la liofilización y la administración intravenosa que no se degraden
físicamente, químicamente y/o que no muestren un cambio de
color.
La figura 1 es un gráfico que muestra los
cambios en el espectro de absorción del compuesto 1 a una
concentración de 4 mg/ml en solución salina al 0,9% a pH 10 en
función del tiempo tras la disolución, con almacenamiento a
temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad.
La figura 2 es un gráfico que muestra el cambio
en el espectro de absorción del compuesto 1, a una concentración de
4 mg/ml, en solución salina al 0,9%/tampón
glicina-NaOH 50 mM a pH 10 en función del tiempo
tras la disolución, con almacenamiento a temperatura ambiente
(25ºC) en la oscuridad.
La figura 3 es un gráfico que muestra el cambio
en el espectro de absorción del compuesto 1, a una concentración de
4 mg/ml, en una disolución que contiene tampón
glicina-NaOH 5, 10, 25 y 50 mM, indicando un cambio
de color.
La figura 4 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a
temperatura ambiente (25ºC) con luz, en función del tiempo.
La figura 5 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a
temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad, en función del
tiempo.
La figura 6 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a
10ºC en la oscuridad, en función del tiempo.
La figura 7 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y
tampón glicina-NaOH 10 mM, a temperatura ambiente
(25ºC) con luz, en función del tiempo.
La figura 8 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y
tampón glicina-NaOH 10 mM, a temperatura ambiente
(25ºC) en la oscuridad, en función del tiempo.
La figura 9 es un gráfico que muestra el cambio
en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600
nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y
tampón glicina-NaOH 10 mM, a 10ºC en la oscuridad,
en función del tiempo.
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente e
inesperada que si los compuestos liofilizados de la fórmula general
I a continuación se reconstituyen en disoluciones isotónicas
adecuadas para la administración intravenosa, tales como dextrosa
al 5% o cloruro sódico al 0,9%, que se han llevado a un pH de entre
9 y 12, preferiblemente entre pH 10 y 11, mediante un tampón
glicina-hidróxido sódico, tales formulaciones son
química y físicamente estables, y no cambian el color de manera
significativa, al menos durante entre 6 y 12 horas a temperatura
ambiente. También se descubrió que los compuestos disueltos en tales
disoluciones isotónicas son estables contra el cambio de color
durante desde entre 24 y 48 horas si se mantiene a 5ºC. También se
ha descubierto que el uso de tampones de glicina con un pH de entre
9 y 12, preferiblemente entre un pH de 10 y 11, es beneficioso en
la preparación de muestras liofilizadas de los compuestos de la
invención.
Por tanto, la presente invención proporciona
formulaciones farmacéuticas adecuadas para la inyección intravenosa
que comprenden un agente antiulceroso que tiene la fórmula general
siguiente:
en la que R^{1} y R^{2} son,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo
C_{1-6} o carboxilo, o un átomo de
halógeno;
X es O, S o
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}---
(en el que R^{3} significa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
fenilo, bencilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}); y Z
se selecciona
desde:
- (1)
- un grupo según la fórmula:
-O(CH_{2})_{p}-O-R^{4}
- en la que p es un número entero de 1 a 3 y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo;
- (2)
- un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{q}-R^{5}
- en la que q es un número entero de 1 a 3 y R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo;
- (3)
- un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{r}-O(CH_{2})_{s}-R^{6}
- en la que r y s son cada uno independientemente un número entero de 1 a 5 y R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
- (4)
- un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (6)
- un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (7)
- un grupo según la fórmula general:
---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{ {}\hskip-0.1cm (O) _{t} }}--- A;
- en la que t es un número entero de 0 a 2 y A es un grupo alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilmetilo, piridilo o furilo, o un grupo según la fórmula general:
- en la que P se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -O- o –S-; o un grupo según la fórmula general:
- en la que R^{7} es un hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, y w es desde 0 hasta 3;
- (8)
- un grupo según la fórmula general:
- en la que R^{8} es un grupo acetoxi o alquilo C_{1-6}; y
- (9)
- un grupo según la fórmula general: -OR^{9}
- en la que R^{9} es un grupo metilo;
- n es un número entero desde 0 hasta 2; m es un número entero desde 2 hasta 10, y
- J y K son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando Z es un grupo que pertenece a la categoría (9) anterior, R^{9} es un grupo metilo y m significa un número entero desde 3 hasta 10, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas contienen
también un sistema de tampón glicina-hidróxido
sódico, y un agente que imparte tonicidad a la formulación (un
"agente de tonicidad"). Tales agentes son bien conocidos en la
técnica, e incluyen cloruro sódico, dextrosa, manitol, glicerina,
sacarosa y lactosa. Las disoluciones isotónicas poseen la misma
presión osmótica que el plasma sanguíneo, y se pueden por tanto
administrar por vía intravenosa en un sujeto sin cambiar la presión
osmótica del plasma sanguíneo del sujeto.
Las definiciones para R^{1}, R^{2}, X, n, J,
K, Z y m se usan de manera constante a lo largo de la memoria
descriptiva a continuación y en las reivindicaciones adjuntas.
En la definición de los compuestos de la fórmula
general (I), el grupo alquilo inferior definido anteriormente con
respecto a R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, A, R^{7},
R^{8}, J, y K en el compuesto (I) de la presente invención pueden
ser grupos alquilo de cadena recta o ramificada con de 1 a 6 átomos
de carbono. Los ejemplos incluyen grupos metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, isopropilo,
isobutilo, 1-metilpropilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-etilpropilo, isoamilo, n-hexilo,
entre los que los grupos metilo y etilo son los más preferidos.
El grupo alcoxi inferior y el radical alcoxi
inferior del grupo alcoxicarbonilo inferior definido anteriormente
con respecto a R^{1} y R^{2} puede ser un grupo alcoxi obtenido
a partir del grupo alquilo inferior definido y ejemplificado
anteriormente. Los grupos metoxi y etoxi son los grupos alcoxi más
preferidos.
El átomo de halógeno definido anteriormente
incluye cloro, bromo, iodo o flúor. El grupo arilo definido
anteriormente con respecto a R^{4} y R^{5} puede ser fenilo,
tolilo, xililo, naftilo que pueden estar sustituidos con un grupo
alcoxi C_{1-6} o hidroxilo, un átomo de
halógeno.
El grupo aralquilo definido anteriormente con
respecto a R^{4} se selecciona de entre grupos bencilo y
fenetilo.
El grupo heteroarilo definido anteriormente con
respecto a R^{5} se selecciona de entre grupos piridilo, furilo,
y tienilo.
En la definición de Z en la fórmula general (I),
se prefieren los grupos (1), (2), (3), (4), (5) y (9); el grupo (9)
es el más preferido. R^{1} y R^{2} son preferiblemente ambos
átomos de hidrógeno; otra configuración preferida de R^{1} y
R^{2} es cuando R^{1} es un alquilo C_{1-6},
por ejemplo metilo, y R^{2} es un átomo de hidrógeno. X es
preferiblemente –NR^{3} en el que R^{3} es un átomo de
hidrógeno. Un valor preferido para n es 1. Los sustituyentes
preferidos para J y K son ambos átomos de hidrógeno o, cuando J es
un alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo, K es
preferiblemente un átomo de hidrógeno, y cuando J es un átomo de
hidrógeno K es preferiblemente un alquilo C_{1-6},
por ejemplo metilo. Por tanto, J o K son por separado
preferiblemente un átomo de hidrógeno o un metilo, más
preferiblemente J es un metilo y K es un átomo de hidrógeno.
Una primera clase preferida de compuestos
incluidos en las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención está dentro de los compuestos de la fórmula general (I)
que se representa según la fórmula (A) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo
carboxilo, y un átomo de halógeno; R^{9} es metilo, J se
selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; m es un número entero desde 2
hasta 10; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la
fórmula A, se prefiere que R^{1} y R^{2} sean ambos átomos de
hidrógeno; también se prefiere cuando R^{1} es
5-alcoxi C_{1-6},
5-alquilo C_{1-6} o
5-alquilo C_{1-6} halogenado y
R^{2} es un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes preferidos en J
son hidrógeno o metilo; los valores preferidos de m son desde 3
hasta 10, siendo 3 el más
preferido.
En un grupo de compuestos preferidos de la
fórmula A, R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, J es
metilo, m es 3 y R^{9} es metilo.
En un segundo grupo de compuestos preferidos que
entran dentro de la fórmula A, R^{1} y R^{2} son ambos átomos
de hidrógeno, J es un átomo de hidrógeno, m es 3 y R^{9} es
metilo.
Una segunda clase de compuestos que entran
dentro de la fórmula general (I) para su inclusión en las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención se representan
según la fórmula (B) de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo
carboxilo, y un átomo de halógeno; R^{4} se selecciona del grupo
constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, y aralquilo; J se selecciona del
grupo constituido por un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}; m es un número entero desde 2 hasta 10;
p es un número entero desde 1 hasta 3; y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En los compuestos de la fórmula (B), los
sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son ambos átomos de
hidrógeno; también se prefieren los compuestos en los que R^{1} es
5-alcoxi C_{1-6},
5-alquilo C_{1-6} o
5-alquilo C_{1-6} halogenado y
R^{2} es un átomo de hidrógeno. Los valores preferidos de m son 2
ó 3; los valores preferidos de p son 2 ó 3; y los sustituyentes
preferidos en R^{4} son metilo o bencilo. Los más preferidos son
los compuestos de la fórmula (B) en los que R^{1} es
5-metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, J es
metilo, m es 2, p es 2 y R^{4} es metilo.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como
clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato; aquellos con ácidos
orgánicos, tales como acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, y toluensulfonato; y aquellos con aminoácidos
tales como arginina, ácido aspártico y ácido glutámico.
Algunos de los compuestos según la presente
invención pueden formar una sal con un metal tal como Na, K, Ca o
Mg. Estas sales metálicas están incluidas también entre las sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención. Por ejemplo,
los compuestos representados por la fórmula general (I), en los que
X es un grupo de
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}---
y R^{3} es un átomo de hidrógeno,
o compuestos representados por la fórmula general (I), en los que Z
es un grupo de la categoría (7) y B es un grupo NH, pueden estar
presentes como una sal
metálica.
Los compuestos de la presente invención también
pueden tomar la forma de hidratos, o estereoisómeros. Los expertos
medios en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y
modificaciones evidentes a la invención que se reivindica en el
presente documento, estando dichas variaciones y modificaciones
dentro del alcance de la invención reivindicada.
Los procedimientos para la preparación de los
compuestos de las formulaciones estabilizadas de la invención se
describen en Souda y cols., patente estadounidense 5,045,552.
La presente invención proporciona también
procedimientos para la estabilización de compuestos según la fórmula
general I anterior, tanto en el transcurso de la preparación de
muestras liofilizadas para reconstitución, como en formulaciones
reconstituidas adecuadas para la administración intravenosa. Antes
de la presente invención, la utilidad de la glicina como
estabilizador de color para disoluciones de los compuestos de la
invención no se conocía en la técnica, ni en el contexto de la
preparación de disoluciones para liofilización, ni para preparar
disoluciones para administración intravenosa.
Para preparar muestras liofilizadas para
reconstitución, una cantidad deseada de un compuesto de la invención
se disuelve en una cantidad suficiente de una disolución acuosa (es
decir, una cantidad de disolución en la que el compuesto se
disolverá por completo) que comprende también un tampón
glicina-hidróxido sódico de modo que el pH de la
disolución esté entre 9 y 12, preferiblemente entre pH 10 y 11. La
concentración de glicina en la disolución está entre 1 y 300 mM,
preferiblemente entre 10 y 150 mM. La concentración del compuesto
de la invención en tales disoluciones está normalmente desde entre 1
mg/ml y 50 mg/ml. Entonces la disolución se liofiliza en un
recipiente sellable, tal como un vial, y el recipiente se sella de
modo que no sea posible el intercambio de aire entre el interior
del recipiente sellable y el entorno exterior del recipiente. El
recipiente normalmente contendrá entre 1 y 100 mg del compuesto de
la invención, preferiblemente entre 20 y 60 mg del compuesto de la
invención, y más preferiblemente aproximadamente 40 mg del compuesto
de la invención.
Según la presente invención, las disoluciones
reconstituidas para administración intravenosa pueden prepararse
disolviendo inicialmente una cantidad de un compuesto liofilizado
deseado (junto con otros solutos cualquiera, tales como tampón
glicina-NaOH, que se liofilizaron con el compuesto)
en una cantidad suficiente de una disolución acuosa, estéril, para
disolver completamente el compuesto liofilizado. Tales disoluciones
inicialmente disueltas contienen el sistema original de tampón
glicina-NaOH, sustancialmente sin diluir, y tienen
un pH desde entre 10 y 11,5. En estas condiciones, tal como se
determina en la presente invención, los compuestos antiulcerosos de
la invención son química y físicamente estables.
Para administrar los compuestos de la presente
invención por vía intravenosa, pueden disolverse en disoluciones
estériles adecuadas para la administración intravenosa, tales como
solución salina normal (solución salina al 0,9%) o dextrosa al 5%.
Tales disoluciones tienen normalmente un pH de entre 4 y 5,
respectivamente. Cuando se diluye el sistema de tampón
glicina-NaOH residual en la disolución adecuada para
la administración intravenosa, por ejemplo una disolución a 50
veces de 2 ml de una disolución inicial de 20 mg/ml de un compuesto
antiulceroso, el pH de la disolución obtenida queda por debajo del
intervalo de pH 9 a 12 en el que los compuestos antiulcerosos son
más estables. Por tanto, según la presente invención, se puede
añadir o incluir glicina-NaOH adicional en la
disolución final que se va a administrar por vía intravenosa. La
concentración de tampón glicina-NaOH en la
disolución final para la administración intravenosa debería estar
entre 1 mM y 300 mM, preferiblemente entre 10 mM y 150 mM, más
preferiblemente entre 10 y 50 mM, y lo más preferiblemente entre 10
mM y 25 mM. El pH de la disolución obtenida debería ser alcalino,
preferiblemente entre pH 9 y 12, más preferiblemente entre pH 10 y
11.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes.
Ejemplo
1
La estabilidad química y física del compuesto 1
a 8 mg/ml en un agua para inyección (API), ajustado con dilución de
NaOH 6 M (6 N) hasta pH 9,5, 10, 11 y 11,5, se evaluó a temperatura
ambiente, 5ºC, y -20ºC. La estabilidad química se controló
evaluando los niveles residuales de potencia e impurezas durante 48
horas mediante HPLC. La estabilidad física se evaluó midiendo la
velocidad de formación de color a 405 nm y mediante observaciones
visuales.
El orden de la estabilidad química y física es
pH 11,5 > pH 11 > pH 10,5 > pH 10 > pH 9,5 a 5ºC y a
temperatura ambiente. Es decir, que la estabilidad química y física
del compuesto 1 es lo más elevada a pH 11,5, y se reduce con el pH;
este efecto ocurre a temperatura ambiente y a temperaturas bajas.
Las disoluciones a pH 9,5 comenzaron a adquirir un color amarillo a
los 30 minutos; el color se intensificó rápidamente. A temperatura
ambiente, las disoluciones a pH 10,5 fueron marginalmente estables a
las 24 horas con respecto a la estabilidad química y física; sin
embargo, a temperaturas frías (5ºC), el pH 10,5 se encontró adecuado
para una estabilidad de 24 horas.
A pH 11 o superior y a temperaturas frías, las
disoluciones del compuesto 1 parecen ser adecuadamente estables
para la fabricación y manejo en preparación para la liofilización.
Se concluyó que deberían evitarse los niveles de pH por debajo de
10,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Es deseable que el pH de las disoluciones del
compuesto 1 y otros compuestos de la invención en dextrosa al 5% o
en disolución salina normal permanezcan en un intervalo cercano a
aproximadamente pH 10 para proporcionar un periodo de uso aceptable
en un entorno clínico. Se probaron sistemas de tampón fosfato y
glicina. Se encontró que el fosfato era un tampón eficaz en el
intervalo de pH deseado, pero, tal como se indica a continuación,
se precipitaba durante la liofilización de las muestras que lo
contenían; la glicina-NaOH era un tampón eficaz y
tenía un efecto estabilizador sobre el cambio de color y puede
afectar la turbidez cuando se evalúa con el compuesto
1.
1.
Las disoluciones del compuesto 1 en tampón
fosfato 50 mM se comportaron con respecto a la formación de color
de manera similar a las disoluciones del compuesto 1 sin tampón (es
decir, no se inhibió la formación de color). En glicina/NaOH 100 mM
a valores de pH por encima de 10, el cambio de color era
sustancialmente más lento. La liofilización de disoluciones del
compuesto 1 en tampones fosfato y glicina proporcionó tapones
blancos, bien formados. La reconstitución de los tapones que
contienen fosfato produjo disoluciones nebulosas, es decir,
precipitación. Basados en esta propensión a precipitarse, se
descalificó el fosfato como tampón para los compuestos de la
inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto 1 a 8 mg/ml en glicina a 0 mM, 100
mM, y 150 mM se evaluó a pH 10,5 hasta 11 a temperatura ambiente,
5ºC, y -20ºC. La estabilidad química se controló midiendo los
niveles residuales de potencia e impurezas durante 48 horas. La
estabilidad física se evaluó midiendo la velocidad de formación del
color a 405 nm y mediante observaciones visuales. Los resultados
para la formación de color se muestran en las tablas 1, 2 y 3 a
continuación. A, B y C contienen 7,5 mg/ml de glicina, igual a
glicina 100 mM. D y E tienen 11,25 mg/ml de glicina, igual a
glicina 150 mM. F es el control sin glicina. El pH de la disolución
se indica entre paréntesis; los valores en las tablas son la
absorbancia a 405 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
A(11,0) | B(10,76) | C(10,5) | D(11,0) | E(10,5) | F(10,5) | |
0 horas | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,008 | 0,011 | 0,012 |
6 horas | 0,034 | 0,048 | 0,066 | 0,032 | 0,056 | 0,188 |
12 horas | 0,053 | 0,076 | 0,107 | 0,047 | 0,089 | 0,349 |
24 horas | 0,101 | 0,145 | 0,200 | 0,091 | 0,162 | 0,838 |
48 horas | 0,163 | 0,245 | 0,333 | 0,152 | 0,269 | 2,396 |
\global\parskip0.980000\baselineskip
A(11,0) | B(10,76) | C(10,5) | D(11,0) | E(10,5) | F(10,5) | |
0 horas | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,008 | 0,011 | 0,012 |
12 horas | 0,015 | 0,016 | 0,020 | 0,012 | 0,017 | 0,052 |
24 horas | 0,051 | 0,021 | 0,026 | 0,016 | 0,022 | 0,073 |
48 horas | 0,019 | 0,025 | 0,030 | 0,017 | 0,027 | 0,098 |
A(11,0) | B(10,76) | C(10,5) | D(11,0) | E(10,5) | F(10,5) | |
Inicial | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,008 | 0,011 | 0,012 |
24 horas | 0,011 | 0,012 | 0,0175 | 0,010 | 0,012 | 0,022 |
48 horas | 0,010 | 0,013 | 0,015 | 0,010 | 0,014 | 0,027 |
No se notó ninguna diferencia sustancial en
estabilidad química entre las formulaciones de glicina 0 mM, 100 mM
y 150 mM. Las disoluciones con concentraciones de glicina superiores
cambiaron de color más lentamente. Las disoluciones sin glicina
cambiaron de color muy rápidamente sin importar las condiciones de
temperatura. A 5ºC, pH 10,5 hasta 11 las disoluciones pueden
mantenerse durante 24 horas sin aumentos mensurables en los niveles
de impureza. A temperatura ambiente, hay un aumento en impurezas
<0,5% para la disolución a pH 11, pero a pH 10,5 se midieron
>1% impurezas a las 24 horas. La formación de color a 5ºC se
retarda significativamente comparada con la temperatura ambiente.
Las temperaturas frías, es decir, aquellas a o cerca de 5ºC, también
se prefieren para la fabricación del compuesto 1 y los otros
compuestos de la invención.
Ejemplo
4
El cambio de color en una disolución a 4 mg/ml
del compuesto 1 en solución salina al 0,9% a pH 10, con y sin
tampón glicina-NaOH 50 mM se evaluó midiendo la
absorción a 405 nm en función del tiempo. Se disolvieron 200 mg del
compuesto 1 en 50 ml de solución salina al 0,9%, y se almacenó a
temperatura ambiente, es decir, a 25ºC, en la oscuridad. Se tomaron
mediciones de absorción al tiempo origen, y a las 2, 4, 6 y 8 horas
después de la disolución. Tal como se puede ver en las figuras 1 y
2, el compuesto 1 cambió de color a una velocidad mucho más rápida
en la disolución sin glicina que en la disolución que contenía
glicina 50 mM.
La dependencia del cambio de color del compuesto
1 con la concentración de glicina se evaluó a las 5 horas después
de la disolución. El compuesto 1 se disolvió a una concentración de
4 mg/ml en solución salina al 0,9% a pH 10, que contenía tampón
glicina-NaOH 5, 10, 25, y 50 mM. Tal como puede
verse a partir de la figura 3, a las 5 horas después de la
disolución hubo poca diferencia en el espectro de absorbancia entre
las disoluciones, aunque hay una absorbancia notablemente mayor
para la disolución que contiene tampón glicina-NaOH
5 mM.
Ejemplo
5
Se evaluó el efecto de exposición a la luz y a
la temperatura en función del tiempo para disoluciones salinas al
0,9% que contenían 2 mg/ml del compuesto 1, con o sin tampón
glicina-NaOH 10 mM, evaluado por control de la
absorbancia a 400, 450, 500, 600, y 650 nm. Tal como se puede ver a
partir de las figuras 4 a 6, en las disoluciones sin tampón
glicina-NaOH, temperaturas de almacenamiento mayores
ocasionaron un aumento en un desarrollo de color no deseable. Los
experimentos revelan también que la exposición a la luz no tiene un
efecto perjudicial sobre el desarrollo del color en las
disoluciones que contienen el compuesto 1. Estos resultados se dan
también con las disoluciones del compuesto 1 que sí contienen tampón
glicina-NaOH 10 mM. Sin embargo, tal como se puede
ver a partir de las figuras 7 a 9, la presencia de tampón
glicina-NaOH reduce la absorción en todas las
longitudes de onda, temperaturas, y condiciones de iluminación, es
decir, que el tampón glicina-NaOH reduce el
desarrollo de color en disoluciones del compuesto 1.
Claims (17)
1. Formulación farmacéutica isotónica acuosa
adecuada para la inyección intravenosa que comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo
carboxilo, y un átomo de
halógeno;
X es un miembro seleccionado del grupo
constituido por -O-, -S- o
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}---
en el que R^{3} es un miembro
seleccionado del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo, y
alcoxicarbonilo C_{1-6};
y
Z se selecciona del grupo constituido por:
- (1)
- un grupo según la fórmula:
-O(CH_{2})_{p}-O-R^{4}
- en la que p es un número entero de 1 a 3 y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo;
- (2)
- un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{q}-R^{5}
- en la que q es un número entero de 1 a 3 y R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo;
- (3)
- un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{r}-O(CH_{2})_{s}-R^{6}
- en la que r y s son cada uno independientemente un número entero de 1 a 5 y R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
- (4)
- un grupo según la fórmula:
- (5)
- un grupo según la fórmula:
- (6)
- un grupo según la fórmula:
- (7)
- un grupo según la fórmula general:
---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{(O) _{t} }}--- A;
- en la que t es un número entero de 0 a 2 y A es un grupo alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilmetilo, piridilo o furilo, o un grupo según la fórmula general:
- en la que P se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -O- o –S-; o un grupo según la fórmula general:
- en la que R^{7} es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, y w es desde 0 hasta 3;
- (8)
- un grupo según la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{8} es un grupo acetoxi o alquilo C_{1-6}; y
- (9)
- un grupo según la fórmula general: -OR^{9}
- en la que R^{9} es un grupo metilo;
n es un número entero desde 0 hasta 2; m es un
número entero desde 2 hasta 10, y
J y K son, independientemente, un átomo de
hidrógeno o un alquilo C1-6, con la condición de que
cuando Z es un grupo que pertenece a la categoría (9) anterior,
R^{9} es un grupo metilo y m significa un número entero desde 3
hasta 10, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
un tampón glicina con un pH de entre 9 y 12, en
un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en la que "arilo" significa un grupo
fenilo, tolilo, xililo o naftilo que puede estar sustituido con un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxilo, o un
átomo de halógeno; "aralquilo" significa un grupo bencilo o
fenetilo; "heteroarilo" significa un grupo piridilo, furilo o
tienilo.
2. Formulación farmacéutica acuosa según la
reivindicación 1 adecuada para la inyección intravenosa que
comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula
siguiente:
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo
carboxilo, y un átomo de
halógeno;
en la que R^{9} es metilo;
en la que J se selecciona del grupo constituido
por un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6};
en la que m es un número entero desde 3 hasta
10;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
glicina, hidróxido sódico; y
un agente de tonicidad.
3. Formulación farmacéutica acuosa según la
reivindicación 1 adecuada para la inyección intravenosa que
comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula
siguiente:
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo
carboxilo, y un átomo de
halógeno;
en la que R^{4} se selecciona del grupo
constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, y aralquilo;
en la que J se selecciona del grupo constituido
por un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6};
en la que m es un número entero desde 2 hasta
10;
en la que p es un número entero desde 1 hasta
3;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
glicina, hidróxido sódico; y
un agente de tonicidad;
en la que los términos "arilo" y
"aralquilo" son como se define según la reivindicación 1.
4. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicho
agente de tonicidad se selecciona del grupo constituido por cloruro
sódico, glicerina, manitol, sacarosa, lactosa y dextrosa.
5. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicho
compuesto es
6. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según las reivindicaciones 2, 3 ó 5 en la
que dicho agente de tonicidad se selecciona del grupo constituido
por cloruro sódico y dextrosa.
7. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según la reivindicación 6 cuando es
dependiente de la reivindicación 5 en la que dicho agente de
tonicidad es cloruro sódico y dicho cloruro sódico está presente en
dicha formulación a una concentración de aproximadamente un 0,9% en
peso.
8. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según la reivindicación 6 en la que dicho
agente de tonicidad es dextrosa y dicha dextrosa está presente en
dicha formulación en una concentración de aproximadamente un 5% en
peso.
9. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para
la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicha
formulación tiene un pH alcalino, y en la que dicha glicina en dicha
formulación está presente en una concentración de entre 1 mM y 300
mM.
10. Formulación farmacéutica acuosa adecuada
para la inyección intravenosa según las reivindicaciones 4 ó 6 en
la que dicha formulación tiene un pH de entre 9 y 12, y en la que
dicha glicina en dicha formulación está presente en una
concentración de entre 10 mM y 300 mM.
11. Procedimiento para estabilizar formulaciones
antiulcerosas adecuadas para la inyección intravenosa que
comprende:
proporcionar un compuesto según la
reivindicación 1 ó 5, y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
proporcionar una disolución adecuada para la
inyección intravenosa que tiene un pH de entre 10 y 11 y que
comprende glicina; y
mezclar dicho compuesto y dicha disolución hasta
que dicho compuesto se disuelva en dicha disolución.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 en
el que dicha disolución contiene un soluto seleccionado del grupo
constituido por dextrosa y cloruro sódico.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 en
el que dicha glicina está presente en dicha solución en una
concentración de entre 10 y 300 mM.
14. Procedimiento según la reivindicación 13 en
el que dicha disolución contiene un soluto seleccionado del grupo
constituido por dextrosa y cloruro sódico, y en el que dicha
disolución es isotónica con el plasma sanguíneo.
15. Formulación según la reivindicación 1, que
comprende un agente de tonicidad.
16. Formulación según la reivindicación 1, que
comprende hidróxido sódico.
17. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dicho pH alcalino está entre 9 y 12.
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